HU203336B - Process for producing benzo/b/pyranes and pyrano-pyridines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing benzo/b/pyranes and pyrano-pyridines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203336B
HU203336B HU882400A HU240088A HU203336B HU 203336 B HU203336 B HU 203336B HU 882400 A HU882400 A HU 882400A HU 240088 A HU240088 A HU 240088A HU 203336 B HU203336 B HU 203336B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
hydroxy
benzopyran
dimethyl
trans
Prior art date
Application number
HU882400A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50151A (en
Inventor
Stefan Blarer
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT50151A publication Critical patent/HUT50151A/hu
Publication of HU203336B publication Critical patent/HU203336B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzo[b]piránok és pirano-piridinek, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új benzo[b]piránokat és pirano-piridineket az (I) általános képlettel jellemezhetjük. Az (I) általános képletben
A. V jelentése Ri-C, T jelentése R2-C, W jelentése H-C, ahol Rí jelentése hidrogénatom, ciancsoport, vagy -NHR8, -CO2R6 vagy -CONR6R7 általános képletú csoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy -NHRg általános képletű csoport, ahol Ró és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportot, és Re jelentése alkil-, formil-, vagy acetilcsoport, vagy Rl és R2 közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másiké a fenti, vagy
Β. V jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő Noxid, T jelentése R2-C, ahol R2 jelentése a fenti és W jelentése HC, vagy
C. V jelentése Ri’-C, T jelentése H-C és W jelentése nitrogénatom, ahol Rf jelentése hidrogénatom, vagy
R3 és R4 egymástól függetlenül jelenthet, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy R3 és R4 együtt (CH2)n-csoportot képez, ahol n értéke 2, 3, 4 vagy 5,
R5 jelentése hidrogénatom, vagy OH-csoport,
R9 és Rio együtt 0x0-, vagy tiocsoportot képeznek, m értéke 1, 2 vagy 3,
X jelentése oxigénatom, vagy -NRn-csoport, ahol Rll jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, formil-, acetilcsoport,
Y jelentése -CH-, -CH-halogén, nitrogénatom, -CHformil, vagy -CH-hidroxil-metilcsoport és
Z jelentése -CH2, oxigén-, vagy kénatom, CH-halogén, vagy NRó, ahol Ró jelentése a fenti, valamint N-oxidjaik és gyógyászatilag elfogadható sóik és kvaterner ammóniumsóik.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) általános képletű vegyületek, ahol Aa. Va jelentése Ria-C, T8 jelentése R28-C és W8 jelentése H-C, ahol Ria jelentése hidrogénatom, cianocsoport, -NHR8, vagy -CO2R6 vagy -CONR6R7 általános képletű csoport és R2a jelentése hidrogénatom, vagy NHRs, ahol Ró, R7 és Re jelentése a fenti, vagy Ria és R2b közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másik Ria és R2a jelentése a fenti, vagy
Β8. Va jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő Noxid, T® jelentése R2a-C, ahol R2a jelentése a fenti és Wa jelentése H-C, vagy
Ca. Va jelentése Ria’-C, T® jelentése H-C és Wa jelentése nitrogénatom, ahol Rí* jelentése hidrogénatom, vagy
R3a és R4a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R3a és R4a együtt -(CH2)na csoportot képez, ahol n“ értéke 3, vagy 4, vagy 5 R9# és Rio* együtt oxocsoportot képeznek.
ma értéke 1 vagy 2,
X® értéke oxigénatom, vagy NRn, ahol R11 jelentése a fenti és
Ya jelentése CH, C-halogén, C-hidroxil-metil, C-formil és
Za jelentése oxigénatom, NRó, ahol Ró jelentése a fenti, CH2, CH-halogén vagy kénatom, valamint ide tartoznak ezen vegyületen N-oxidjai, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói és kvatemer ammóniumsói.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az (Ib) általános képletű vegyületek, ahol Ab. Vb jelentése Rib-C, Tb jelentése R2-C, ahol Rib jelentése hidrogénatom, ciano-, vagy NRóRs.
CO2R6 vagy CONRóR7 általános képletű csoport, ahol R2b jelentése hidrogénatom, vagy NRóRe általános képletű csoport, ahol Ró, R7 és Rs jelentése a fenti vagy Rib és R2b közül az egyik nitrocsoportot jelent és a másik Rib és R2b jelentése a fenti, vagy
Bb. Vb jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő Noxid, 1* jelentése R2b-C, ahol Rr jelentése a fenti, R3b és R4b jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R3b és R4 b együtt -(CH2)nb képletű csoportot képez, ahol nb értéke 3, 4 vagy 5, mb értéke 1 vagy 2 és
Xb értéke oxigén vagy NR11, ahol R11 jelentése a fenh ti’
Y jelentése CH, C-halogén, C-hidroxi-metil, C-formil és
Zb jelentése CH2, oxigén-, vagy kénatom, vagy NRó, ahol Ró jelentése a fenti, valamint ezen vegyületek N-oxidjai és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sói és kvaterner ammóniumsói.
Az (I) általános képletben a halogén jelentése fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatom, előnyösen fluor-, bróm-, vagy jódatom, különösen fluor-, vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport jelentése metoxi-, etoxi-, Npropoxi-, vagy izo-propoxi-, η-butoxi-, izo-butoxi-, terc-butoxi-csoport, különösen metoxicsoport, és az 14 szénatomos alkilcsoport jelentése metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n -butil-, izo-butil-, terc-butil-, különösen metil-, vagy etilcsoport.
A 107 423 sz. európai szabadalmi leírásban olyan benzopiránokat írnak le, amelyekben az oldal csoport közvetlenül kötődik a benzopirán-gyűníhőz, nem pedig oxigén vagy nitrogén hídon keresztül mint esetünkben. A találmány szerint előállított vegyületek egyúttal előnyösebb gyógyhatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és N-oxidjaikat és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit, valamint kvaterner ammóniumsóit úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet - ahol V, T, W, R3 és R« jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyülettel - ahol R9, Rio, X, Y, Z és m jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakció termelése 60-70 %-os. Az így kapott vegyületeket adott esetben további reakcióknak vethetjük alá, például N-oxidjaikká és/vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikká és kvatemer ammóniumsóikká alakíthatók.
A fenti eljárást a 107 423 sz. európai szabadalmi bejelentésben közzétett eljárás szerint végezhetjük.
HU 203 336 Β
Eszerint a (II) általános képletű epoxidot (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, melyek anionos formában találhatók. Ez az anionos só in situ keletkezik, erős bázis, például nátrium-hidrid hatására.
A találmány szerinti eljárás megvalósításakor gyakran célszerű a reakció katalizálása, például katalitikus, vagy sztöchiometrikus mennyiségű réz (1) bromidot, magnézium-bromidot vagy titán-alkoxidokat használhatunk, vagy pedig az epoxid fehasítását katalizálhatjuk katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségű Lewis-savval, például BF3‘OEt2-tal. Areakciót előnyösen inért oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, dimetil-propilénkarbamidban, vagy ezek elegyeiben hajthatjuk végre alacsony, közepes vagy magas hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, azaz 20-25 *C-on. Gyakran a kapott vegyületeket további reakcióknak vethetjük alá. Például a ciklo-pentenil-gyűrűhöz jódot adagolhatunk, mint ahogy azt a 3. és 4. példában bemutatjuk, vagy a ciklopentenil gyűrűhöz a 18. és 19. példák szerint klórt vagy brómot adagolhatunk. A fenti eljárásban használt kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból a 107 423 sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással vagy a jelen bejelentés példáiban közölt módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek racém formában és optikailag aktív formában is előfordulhatnak. A fent leírt eljárásoknál optikailag nem aktív kiindulási anyagokat használunk, és ez a reakció valamennyi forma elegyéhez vezet Az egyes izomereket egymástól ismert módon, például kromatográfiásan, aszimetrikus fázis alkalmazásával választhatjuk külön. Ha az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív változatait kívánjuk előállítani, rendszerint optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk, vagy a szintézist asszimmetrikusan végezzük. Ha az (I) általános képletű vegyületekben Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor az -X-C-Y-csoport Rj-höz képest transz-helyzetű.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis formáit sókká alakíthatjuk. így például ismert módon savaddíciós sókat állíthatunk elő, ha megfelelő savval reagáltatjuk, és fordítva. A sóképzéshez előnyös savak például a sósav, hidrogén-bromid, malonsav, maleinsav, fumársav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav, almasav, borkősav, kámforszulfonsav, hangyasav, oxálsav, foszforsav, kénsav, trifluor-ecetsav és trifluor-metánszulfonsav.
Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsóit ismert módon állíthatjuk elő, például metiljodiddal reagáltatva. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjait ismert módon állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek szintézisének végén, például az (I) általános képletű vegyületet oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal, m-klór- perbenzoesavval, vagy Collin-féle reagenssel (CrO3«Py2) kezeljük vagy az oxidált intermedierekből indulunk ki. Természetesen a savaddíciós sók, a kvaterner ammóniumsók és az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai egyaránt farmakológiailag elfogadhatók.
A találmány további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be.
1. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-1 -ciklopent- l-enil-oxi)-2H- l-benzopirán-6-karbonitril
10,1 g 1,3 ciklopentadiont feloldunk 1000 ml tetrahidrofuránban védőgáz alatt és 2,7 g 80 %-os nátriumhidridet adunk lassan hozzá. Fél óra múlva 18,5 g réz(I)bromid-dimetil-szulfid-komplexet adunk az elegyhez. Az oldathoz 12,1 g 3,4-epoxi-3,4-dihidro2.2- dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitriI 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük [J.M. Evans és társai, J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)]. 67 óra múlva a reakciót vízzel befagyasztjuk, az oldatot ezt követőén diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlón bepároljuk. Sárgás anyagot kapunk, amelyet gyorskromatografálással tisztítunk (szilika-gél/diklór-metán, 1 % metanol). Diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítva 199-201 ’C-on olvadó fehér kristályokat kapunk.
2. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4(3-oxo-l-ciklohex-1 -enil-oxi)-2H- l-benzopirán-6-karbonitril
1,01 g 1. példa szerinti epoxidot az 1. példa analógiájára 225 mg 80 %-os nitrátum-hidriddel, 1,54 g réz(l)bromid-dimetil-szulfid komplexszel és 841 mg
1.3- ciklohexadionnal reagáltatunk. A szokásos feldolgozás után kapott terméket diklór-metán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 168-170 ’C-on olvadó fehér kristályokat kapunk.
3. és 4. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(4-jód-3-oxo-1 -ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-ó-kar- t bonitril
2,0 g 1. példa szerinti telítetlen észtert 21 óra hosszat éterezünk szobahőmérsékleten 60 ml diklórmetánban 3,3 g 3,4-dihidro-2H-piránnal 168 mg piridin-p-toluolszulfonát jelenlétében. Ezután vízzel és dietil-éterrel kirázzuk, a szerves fázist mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehéres színű anyagot kapunk, melyet közvetlenül feldolgozunk.
Argonáram alatt 15 ml tetrahidrofuránban lítítkn-diizopropil-amidot állítunk elő 1,01 g diizopropil-aminból és 6,25 ml, hexánnal készített 1,6 mólos butil-lítiumból. Az oldatot -78 ’C-on 3 ml dimetil-propilén-karbamiddal hígítjuk és a fent kapott éterrel összekeverjük 10 ml tetrahidrofuránban. 1 óra hosszat -78 ’C-on állni hagyjuk, majd az oldatot -78 ’C-ra lehűtött 1,7 g jód 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk. A szokásos feldolgozással pirosas-barnás gyantát kapunk, melyet gyorskromatografálással tisztítunk (szilikagél/diklór-metán, 0(2 % metanol). ~
Az így kapott intermediereket 5 napig 35- ’C-os fürdőhőmérsékleten 10 ml etanolban, 0,5 ml vízben
HU 203 336 Β és 69 mg piridin-para-toluolszulfonátban keverjük. A szokásos feldolgozás és kromatografálás után (szilikagél/diklór-metán 0,2 % metanol) a nyerstermék két, 4-helyzetben jódozott diasztereoizomert eredményez.
3. Példa:
A diasztereoizomer
Apoláros; op. 167-168 ‘C (diklór-metán és dietiléter elegyéből)
4. Példa:
B diasztereoizomer
Poláros; op. 167-169 ’C (etil-acetátból)
5. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2^2-dimetil-4-(3-oxo-l-ciklopent-1 -enil-amino)-2H- l-benzopirán-6-karbo-nitril
2,41 g 1. példa szerinti epoxidot feloldunk 36 ml dimetilszulfoxidban védőgázban és 360 mg nátriumhidridet adunk hozzá. A kevert szuszpenzióhoz 1,71 g 3-amino-ciklopent-2-en-l-ont adunk részletekben [Chem. Bér. 103, 2403 (1970)]. 21 óra múlva az oldatot vizes úton feldolgozzuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szokásos további feldolgozás és a tennék etilacetátból történő átkristályosítása után 174-176 ’C-on olvadó fehér kristályokat kapunk.
ó. Példa:
(+)-(3R,4S)-transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-1 -ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril
33,8 g transz-3-bróm-2,2-dimetil-4-hidroxi-2H-lbenzopirán-6-karbonitrilt [J.M. Evans és társai, J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] 300 ml piridinben argon alatt feloldunk és az oldathoz lassan hozzáadunk 28 g(-) kamfánsavat 120 ml metilén-kloridban oldva. 2 óra múlva az oldatot 2N sósavba óntjük és metilén- kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 0,5N sósavval, vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárlással diasztereoizomer-elegyet kapunk. Szilikagélen metilén-kloriddal végzett kromatografálás után A diasztereoizomert kapunk [op. metilén-klorid/metanolból átkristályosítva 193-194 ’C, [α]έ°—41,3’ (c-1, CHjCh), NMR tiszta diasztereoizomer ds 99 %], B diasztereoizomert [op. 154-155 ’C metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítva, [a]g* -+38’ (c-1, CH2CU), ds>99 %] és A/B elegyet is kapunk
185 g A apoláros észtert 88 ml In vizes nátriumhidroxiddal szappanosítunk 100 ml dioxánban 90 percig. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal száritjuk és bepárlás után (+)-3,4-dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-kaibonitrilt kapunk, op. 144-145 ’C éter és hexán elegyéből átkristályosítva. [α]έ°-+86,6* (c-1,2, CH2CI2). A vizes fázist 2n sósavval megsavanyítva és éterrel extrahálva nyerhetjük ki a (-) kamfánsavat.
706 mg 1,3-ciklopentadiont feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, védőgázban és 216 mg 80 %-os nátriumhidridet adunk hozzá. 45 percig keverjük, majd 1,21 g fenti (+) epoxidot feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és 0,8 ml bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk az oldathoz. 3 óra múlva az oldatot híg vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Szokott módon feldolgozva a cím szerinti vegyület fehér kristályait kapjuk, op. 154-150 ’C (diklór-metánból és éterből átkristályosítva) és [a]i°-+129,9’ (c-1,0 etanol).
7. Példa:
(-)-(3S,4R)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-l-ciklopent-l-enil-oxi)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A B diasztereoizomer-észterből kapott (-)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3,4-epoxi-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt a 6. példa analógiájára ekvivalens mennyiségű 1,3ciklopentadionnal reagáltatunk. A kapott cím szerinti vegyület diklór-metán és észter elegyéből átkristályosítva 154-156 ’C-on olvad, [a]&°—129,1’ (c-1,0 etanol).
8. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-oxo-furán-4(5H)-il-amino]-2H-benzopirán-6-karbonitril
34,5 mg 1. példa szerinti epoxidot és 17 mg (CAS 92 089-08-2) alatt referált 4-amino-2-(5H)-furanont az 5. példa analógiájára reagáltatunk nátrium-hidriddel dimetil-szulfoxidban. A szokásos feldolgozással sárgás, cím szerinti kristályokat kapunk, op. 182 ’C (etanol és diklór-metán elegyéből) bomlik.
9. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-oxo-furán-4(5H)-il-oxi]-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril
601 mg tetronsavat és 1,01 g 1. példa szerinti epoxidot a 6. példa szerint reagáltatunk 180 mg 80 %-os nátriumhidriddel és 747 mg bór-trifluorid-dietil-éteráttal tetrahidrofuránban a szokott módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában. Op. 111-114 ’C (diklór-metán és éter elegye).
10. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-metil-N-(3-oxo-ciklopent-l-enil)amino]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
1,12 g 3-metoxi-ciklopent-2-en-l-ont 15 ml metilaminnal reagáltatunk (33 %-os etanolos oldat) 23 óra hosszat 100 ’C-on egy autoklávban. Gyorskromatografálással (szilikagél/diklór-metán, metanol 5 %) a koncentrált nyersanyagból N-metil-3-amino-ciklopent2-en-l-ont kapunk, amely 130-131 ’C-on olvad.
4,02 g 1. példa szerinti epoxidot az 5. példa analógiájára reagáltatunk 2,44 g N-metil-3-amino-ciklopent-2-en-l-onnal és 660 mg 80 %-os nátrium-hidriddel dimetilszulfoxidban. A szokásos feldolgozás során a cím szerinti vegyület kristályait kapjuk, amelyek 271-274 ’C-on olvadnak.
HU 203 336 Β
11. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-22-dimetil-4-(N-metil-N-[2-oxofurán-4(5H)-il]-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitril g aceto-ecetsav-etil-észter 180 ml diklór-metán- 5 nal készített oldatához 48 mg brómot csepegtetünk O’C-on 15 ml diklór-metánban védőgáz alatt. Hidrogén-bromid keletkezik. 25 perc múlva 17 ’C-on oxigénáramot fuvatunk a reakcióelegyen keresztül 1 óra hosszat. 90 mg kálium-acetátot adunk hozzá egy rész- 10 letben, majd 300 ml jégecetet csepegtetünk hozzá tíz perc alatt. A belső hőmérsékletet 40 ’C alatt tartjuk Ezután a reakció hőmérséklete lassan 80 ’C-ra emelkedik, ezáltal a diklór-metán ledesztillál. További 5 óra múlva 80 ‘C-on az oldatot rotációs bepárlón bepároljuk és a 15 maradékot, miután kétszer extraháltuk toluollal, feloldjuk 300 ml diklór-metánban. Az oldatot 4 ’C-on egész éjjel állni hagyjuk 78-85 ’C-on desztilláljuk 0,2 bar nyomáson és így halványsárgás 4-acetil-oxi-acetilecetsav-etil-észtert kapunk. 20
Egy Soxhlet-féle extrahálókészüléket 3A molekulaszitával töltünk meg és 1,88 g fenti észter 20 ml etanollal készített oldatát, katalitikus mennyiségű paratoluolszulfonsavat és 1,87 ml metil- amin-oldatot (33 %-os etanol) visszafolyató hűtű alatt melegítünk egy 25 óra hosszat. A koncentrált intermediert 25 ml metanolban felvesszük, majd 400 mg vízmentes káliumkarbonáttal összekeverjük és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 500 mg ammónum-kloridot adunk hozzá és így bepárlás után narancsszínű anya- 30 got kapunk melyet kétszer mosunk etanollal és tovább tisztítunk gyorskromatografálással (szilikagél, diklórmetán/metanol 2 %). Az eluátumot diklórmetán és etanol elegyéből átkristályositjuk így N-metil-4-amino2(5H)-furanont kapunk, amely 177-179 ’C-on olvad. 35 1,01 g 1. példa szerinti epoxid 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét az 5. példa analógiájára reagáltatjuk 150 mg nátrium-hidriddel és 566 mg N-metil-tetronsav-amiddal. A szokásos módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 232-234 ’C- 40 on olvad.
12. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-metil-N-[N-metil-2-oxo-pirrol-4(5H)-il]-amino }-2H- 45
-l-benzopirán-6-karbonitril
A 11. példában intermedierként kapott 3,14 g 4bróm-acetil-ecetsav-etil-észtert, 1(5 ml metil-amin-oldatot (33 % etanol) és katalitikus mennyiségű para-toluolszulfonsavat 15 ml etanolban együtt melegítünk 50 visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat egy Soxhlet-féle extraháló berendezésben, amely molekulaszitával van töltve. A koncentrált maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/diklór-metán, metanol 1 %) és
3,4-bisz-(N-metil-amino)-krotonsavat kapunk. 55
850 mg fenti intermediert 40 ml metanolban a 11. példa analógiájára ciklizálunk 600 mg kálium-karbonáttal. Ismert módon feldolgozzuk és szublimálás után (115 ’C, 0,2 bar) 4-(N-metil-amino)-N-metil-2(5H)pirrolont kapunk, amely 132-134 ’C-on olvad. 60
402 mg 1. példa szerinti epoxidot 4 ml dimetil-szulfoxidban az 5. példa szerint reagáltatunk 60 mg nátrium-hidriddel és 252 mg fent kapott amiddal. Ismert módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 266-269 ’C-on olvad.
13. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-oxo-tiofen-4(5H)-oxi]-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
1,21 g 1. példa szerinti epoxidot 80 ml tetrahidrofuránban a 6. példa szerint reagáltatunk 836 mg tiotetronsavval, 216 mg 80 %-os nátrium-hidriddel és 896 mg bór-trifluorid-dietil-éteráttal. Ismert módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. diklór-metán és éterből átkristályosítva 173-174 ’C.
14. Példa:
transz-4-{N-formil-[N-(3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino] }-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -ben zopirán-6-karbonitril
1,49 g 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 25 ml tetrahidro-furánban védőgázban és 11 g formil-ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk [Óig. Synt. 50, 1 (1970)]. M óra hosszat keverjük és a kapott pirosas szuszpenziót Jfc bepároljuk. Kétszer extraháljuk metanollal. A szokásos SS módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet diklór- -í metán és éter elegyéből átkristályosítva kristályok formájában kapjuk. Olvadáspont: 182 ’C-tól felfelé bőm- s lik. .--1 &
S; W75. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[N-(2-hidroxi-metil-3-oxo-ciklopent-1 -enil)-amino]-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril
2,98 g 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 150 ml acetonban és egy csepp fenolftalein-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 2,5 ml 37 %-os formaldehid oldattal háromszor összekeverjük minden órában. Az oldat pHértékét 8 és 9 között tartjuk 0,1 vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával. 5 óra hosszat keverjük, majd az oldatot vízzel hígítjuk és a szerves komponenseket diklór-metánnal extraháljuk. A szokásos módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. 218-220 ’C (diklór-metárr$s etanol elegyéből).
16. Példa:
transz-3,4-dihidro-4-(2-formil-3-oxo-ciklopent-1 -enil-amino)-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán6-karbonitril
1,31 g 15. példa szerinti vegyületet 2,04 g Collinféle reagenssel oxidálunk 240 ml diklór-metánban 10 perc alatt. Extrahálással diklór-metán és víz elegyével feldolgozzuk, majd gyorskromatografáljuk (szilikagél, diklór-metán, 3 % metanol), diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 255-258 ’C-on olvad.
HU 203 336 Β
17. Példa:
transz-4-[N-(2-fluor-3-oxo-cÍklopent-l-enil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirán-6-karbonitril
1,05 g 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 35 ml diklór-metánban és 35 ml dioxánban. A kapott oldatot 700 mg xenon-difluoriddal 5 óra hosszat keverjük, majd a közel tiszta oldatot vízbe öntjük és a szerves komponenseket diklór-metánnal extraháljuk. Gyorskromatografálással feldolgozzuk (szilikagél/diklór-metán, 2 % metanol). Etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. 250-252 ’C.
18. Példa:
transz-4-[N-(2-klór-3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
150 mg 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml diklór-metánban és 5 ml dioxánban és összekeverjük 77 mg N-klór-szukszin-imiddel. 50 perc múlva szobahőmérsékleten az oldatot vízbe öntjük és a szerves komponenseket diklór-metánnal és etanollal extraháljuk. A nyersterméket bepároljuk és átkristályosítás után fehér cím szerinti kristályokat kapunk, melyek 288-289 ’C-on olvadnak.
19. Példa:
transz-4-[N-(2-bróm-3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
A cím szerinti vegyületet a 18. példa szerint állítjuk elő, csak N-klór-szukszin-imid helyett ekvivalens mennyiségű N-bróm-szukcin-imidet használunk. Op. metanol és dikiór-metán elegyéből átkristályosítva 231-233 ’C.
20. Példa:
3-amino-{N-[transz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-nitro-2H( l)-benzopirán-4-il] }-ciklopent-2-én-l-on
3.4- dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-6-nitro-2H-l-ben zopiránt [J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)] az 5. példa szerint reagáltatunk ekvivalens mennyiségű 3-amino-ciklopent-2-en-3-onnal és nátrium-hidriddel dimetil-szulfoxidban, a cím szerinti vegyületet kapjuk diklór-metánból átkristályosítva, az olvadáspont 244245 ’C.
21. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-metil-N-[2-oxo-furán-4(5H)-il]-amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonsav-metil-észter
3.4- dihidro-3,4-epoxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán -6-karbonsav-metil-észtert az 5. példa szerint reagáltatunk ekvivalens mennyiségű 11. példa szerinti N-metil-4-amino-2-oxo-5H-furánnal és nátrium-hidriddel. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely metanolból kristályosítva 240-241 ’C-on olvad.
22. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-metil-N- [2-oxo-furán-4(5H)-il]-amino )-2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-dimetil-amid
1,74 g 21. példa szerinti cím szerinti vegyület 50 ml Ν,Ν-dimetil-amin oldattal (33 % etalonban) készített oldatát 10 napig autoklávban tartjuk 100 ’C-on. A szokott módon feldolgozva a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk. Ecetsav- etil-észterből átkristályosítva az op. 229-231 ’C.
23. Példa:
transz-2,2-dietil-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent- l-enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-kaibonitril
16,1 g 3-acetil-4-hidroxi-benzonitril 200 ml toluollal, 21 ml dietil-ketonnal és 10 ml pirrolidinnel készített oldatát 3 és fél óra hosszat melegítjük viszszafolyató hűtő alatt Dean-Stark-féle készülékben. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük és 2N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Diklór-etánnal extiaháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumhidroxidos oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél és dikiór-metán elegyével eluálva kromatografáljuk. Az eluátumot éter és hexán elegyéből átkristályosítva 2,2-dietil-3,4-dihidro-4-oxo-2H-l-benzopirán-6-karbonitril keletkezik, amely 71-72 ’C-on olvad.
13,7 g 4-kromanont feloldunk 420 ml etanolban és a kapott oldatot 1,14 g nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. 5 óra múlva szobahőmérsékleten az oldatot vízzel és diklór-metánnal kirázzuk és a szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 15 g fenti maradékot 600 ml toluolban felveszünk és 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt 570 mg para-toluolszulfonsavval Dean-Stark-féle készülékben. Az oldatot 2N vizes nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd a maradékot bepároljuk. Gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/diklór-metán, hexán 1:2). Az eluátumot koncentrálva 2,2-dietil-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk színtelen olaj formájában.
g fenti kromént feloldunk 400 ml vízmentes diklór-metánban és a kapott oldatot vízmentes nátriumhidrogén-karbonáttal összekeverjük és 3 napig oxidáljuk 3,1 g m-klór-perbenzoesavval. Az enyhén sárga szuszpenziót vizes 5 %-os ammónium-hidroxid oldattal és diklór-metánnal kirázzuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott olajat gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/diklór-metán, hexán 2:3). Színtelen olaj formájában 2,2-dietil-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt kapunk.
1,61 g fenti epoxidot feloldunk 120 ml tetrahidrofuránban és a 6. példával analóg 1,03 g 1,3-ciklopenta-dionnal, 315 mg 80 %-os nátrium-hidriddel, és 1,05 g bór-trifluorid-dietil-éteráttal reagáltatjuk. Szokott módon feldolgozva dikiór-metán és metanol elegyéből kristályosítva a cím szerinti vegyület fehér kristályait kapjuk, melyek 166-170 ’C-on olvadnak.
HU 203 336 Β
24. Példa:
transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent-l-enil-oxi)-spiro [2H-l-benzopirán-2,l’-ciklohexán]-6-karbonitril
Ekvivalens mennyiségű 3-acetil-4-hidroxi-benzonit- 5 rilből és ciklohexanonból pirrolidín jelenlétében a 23. példa analógiájára a következő vegyületeket kapjuk:
3.4- dihidro-4-oxo-spiro[2H- l-benzopirán-2,1 ’-ciklohexán]-6-kaibonitril: op. 92-93 ’C (éter/hexán elegyből) 10
3.4- dihidro-4-hidroxi-spiro[2H-l-benzopirán-2,r-cikiohexán]-6-karbonitril: gyanta spiro[2H-l-benzopirán-2,r-ciklohexán]-6-kaibonitril: op. 93-94 ’C (diklór-metán/hexán elegyéből)
3.4- dihidro-3,4-epoxi-spiro[2H-l-benzopirán-2,l 15
-ciklohexán]-6-karbonitril
A cím szerinti vegyület olvadáspontja: 222-225 ’C (diklór-metán/metanol elegyéből)
25. Példa: 20
3.4- dihidro-2,2-dimetil-4-(3-oxo-ciklopent-l-enil-oxi)-2H-l-benzopirán-6-karbonitril
Ekvivalens mennyiségű 3-acetil-4-hidroxi-benzonitrilből és dimetil-ketonból pirrolidín jelenlétében a 23. példa analógiájára a következő vegyületeket kapjuk: 25
3.4- dihidro-2,2-dimetil-4-oxo-2H-1 -benzopirán-6-karbonitriL' op. 124-126 ’C (éter/hexán elegyéből)
3.4- dihidro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitril: színtelen gyanta
609 mg fenti alkoholt deprontonálunk 10 ml tetra- 30 hidrofuránban védőgázban 80 %-os nátrium-hidriddel.
A reakcióelegyet lassan 0 ’C-on összekeverjük 350 mg 3-klór-ciklopent-2-en-l-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. 90 perc múlva a reakcióelegyet feldolgozzuk oly módon, hogy víz és ecetsav-etil-észter 35 között megosztjuk. A koncentrált és szárított nyers terméket gyorskromatografálással tisztítjuk (szilikagél/ecetsav-etil-észter, hexán 1:1). Gyantát kapunk, melyet etanol és éter elegyéből átkristályosítunk. A cím szerinti vegyület 129-130 ’C-on olvad. 40
26. Példa:
3-amino-N-(transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)ciklopent-2-én-1-on 45
258 mg transz-3-bróm-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2Hpirano-[3,2-c]piridin-4-ol (205 292 sz. európai szabadalmi leírás) éterrel készített oldatához 258 mg porított kálium-hidroxidot adagolunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. A reak- 50 cióelegyet éterben felvesszük és talkum fölött leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a kapott olajat az
1. példa szerint 3 ml dimetil-szulfoxidban 97 mg 3amino-ciklopent-2-én-l-onnal és 30 mg 80 %-os nátrium-hidriddel reagáltatjuk. Ecetsav-etil-észter és In 55 vizes nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk és így magnézium-szulfát feletti szárítás és bepárlás után a cím szerinti vegyületet fehér kristályok formájában kapjuk, op. 300 ’C felett (etanol és diklór-metán elegyéből kristályosítva). 60
27. Példa:
3- amino-N-(transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)ciklopent-2-én-1 -on-N-oxid
7,9 g m-klór-per-benzoesav és 4,4 g vízmentes nátrium-hidrogén-karbonát 90 ml vízmentes kloroformmal készített fehér szuszpenziójához 6,7 g transz-3-bróm-3,4-dihidro-4-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,
2-c]piridin 70 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük aigonáramban. Két 6r& múlva a szuszpenziót szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán és metanol elegyében felvesszük és leszűrve tiszta szűrletet kapunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, diklórmetán/metanol), szilárd transz-3-bróm-3,4-dihidro-4hidroxi-2,2-dimetil-6-oxido-2H-pirano[32-c]piridint kapunk.
750 mg fenti bróm-hidrint feloldunk 7/5 ml dioxánban és 3,7 ml vízben és 4 ml In vizes nátrium-hidroxid oldattal epoxiddá ciklizáljuk. A szokásos módon feldolgozva fehér anyagot kapunk, mely az 5. példa analógiájára ekvivalens mennyiségű 3-amino-ciklopent-2-én1-onal és nátrium-hidriddel reagáltatva dimetil- szulfoxidban a cím szerinti vegyületet adja, amely 247 ’C-tól bomlik. 4^
28. Példa:
transz-N-acetil-2,2-dietil-7-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-l -benzor-. pirán-6-karbonitril
4- amino-5-ciano-2-hidroxi-acetofenont (J. Chem. Soc. 1979, 677) a 23. példa szerint reagáltatunk %és
7-amino-2,2-dietil-2H-benzopirán-6-kaibonitrilt kapunk, melyet acetilezünk és epoxidálunk a J. Med. Chem. 1984,1130 szerint. Az epoxidot a 6. példa szerint reagáltatjuk ekvivalens mennyiségű ciklopenta1,3- dionnal és feldolgozás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 191-193 ’C-on olvad.
29. Példa:
3-(transz-N-acetil-6-amino-7-nitro-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-4-oxi)-ciklopent-2-en-l-on
N-acetil-6-amino-3,4-epoxi-3,4-dihidro-2^-dimetil-7-nitro-2H-benzopiránt (J. Med. Chem. 1984, 1130) a 6. példa szerint reagáltatunk ekvivalens mennyiségű ciklopentadionnal. A szokásos módon feldolgozva a cím szerinti vegyület fehér kristályait kapjuk, op. 197— 199 ’C.
Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik kedvező gyógyászati hatásukkal tűnnek ki. A nyomás, valamint a 86Rb* kiáramlás mérései különböző simaizom készítményekből Quast módszere szerint [Brit. J. Pharmac. 91, (1987), 569-578] azt mutatják, hogy ezek az anyagok relaxálják a simaizmot és ezáltal növelik a simaizom sejtmembrán kálium- peimeabilitását Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik ily módon igen előnyös vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és ezért a magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.
HU 203 336 Β
Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik anesztetizált, normális vémyomású patkányok és nyulak vérnyomását csökkentik 0,03-100 mg/kg introduodenális adagolás után a koncentráció függvényében. A vérnyomás-csökkentő hatás hat óra hosszat megmarad. A 7. példa szerinti vegyület igen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik. A fenti teszt során a legalacsonyabb dózis 0,03 mg/kg és a legmagasabb dózis 10 mg/kg volt. A fenti kísérletek 300-400 g testsúlyú hímnemű OFA patkányokon végeztük, melyeket először ISO mg/kg inaktinnal anesztetizáltunk. A combartériát a vérnyomás és a szívfrekvencia mérésére kanüleztük. Egy óra várás után a tesztanyagot introduodenálisan és intravénásán adagoltuk. Ezután 6 óra hosszat mértük a vérnyomást és a szívfrekvenciát.
A fenti teszt során kapott eredmények azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik vérnyomás-csökkentő szerként alkalmazhatók.
A felfedezett értágító hatás következtében a vegyületeket krónikus szívelégtelenségek kezelésére is használhatjuk. Nagy emlősöknél a napi dózis 1-100 mg, előnyösen 2-50 mg, különösen 3-25 mg között változhat, és az adagolást egyszer-kétszer eszközölhetjük naponta 0,5-100 mg, előnyösen 1-50 mg, kiülönösen
1,5-25 mg dózisokban.
Az orális adagolásra alkalmas formák 1-100 mg (I) általános képletű vegyűletet, N-oxidját, vagy sóit tartalmazzák szilárd és folyékony gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal összekeverve és napi egy-kétszer adagolhatók.
További kísérletek azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik érrendszeri megbetegedések ellen is hatásosan alkalmazhatók, továbbá a vérkeringés zavarainál, például ha nem elég a szív vérellátása, az izom vérellátása (például Claudicatio Intermittens és a Morbus Reynaud betegségeknél), valamint az agy vérellátásánál, Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik spasmolyticus, azaz görcsoldó hatást is mutatnak a légúti simaizomnál, ahogy azt a tengerimalac légcsőgyűrűjének spontán tónusát gátló hatás mutatja Person és Ekman módszere szerint [Agents and Actions 6, 389 (1976)]. A 7. példa szerinti vegyület hatása 1Ο'7-3·1Ο· 4 mól/1 tartományban mutatkozott. A fenti vegyületek tehát asztma és a légzőrendszer obstrukciós rendellenességeinek kezelésére alkalmasak.
Az orális adag naponta emlősöknél 2-50 mg, különösen 3-25 mg között van, és az adagolást ugyanúgy végezhetjük, mint a magas vérnyomás kezelésénél. Az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik továbbá a gyomor-bél traktus simaizomzatára is relaxáló hatással vannak, továbbá ugyanezt a hatást fejtik ki a méhre és a húgytraktusra. A hatás következtében tehát a gyomor-bél traktus rendellenességeit, például a nyombél- és a gyomorfekélyeket is, valamint a vastagbélirritációkat és a civerticulitist is kezelhetjük, és hogyha abortusz veszély áll fönn, koraszülésnél és inkontinencia esetén.
Az (I) általános képletű vegyületeket, N-oxidjaikat szabad bázis formájában és gyógyászatilag elfogadható sók formájában, például savaddíciós és kvaterner ammóníumsók formájában adagolhatjuk. A sók hatása megfelel a szabad bázis fonnák hatásának. A találmány szerint előállítunk olyan gyógyászati készítményeket, melyek 10 tömeg %-ban, vagy ennél magasabb százalékban tartalmaznak (1) általános képletű vegyűletet, N-oxidját és/vagy savaddíciós és/vagy kvatemer ammóniumsóját, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. Az ilyen készítmények ismert módon állíthatók elő és például oldatok vagy tabletták formájában adagolhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és N-oxidjaik és sóik fokozzák a haj növekedést [Cook, Trends in Pharmacol. Sci 9, 21 (1988)]. Hasznos lehet ez a hatás a hajhullásnál, például férfiak kopaszsága esetén, vagy ha ez betegséggel kopaszodás, azaz annak következménye, pl. fertőzés után, vagy amikor a betegség az immunrendszer zavarának következménye.
A vegyületek vagy tisztán kozmetikai célokat szolgálnak, pl. hajhullás vagy kopaszodás ellen, pl. a természetes öregedés esetén (vagy ha a kopaszodás idő előtt következik be), vagy elsődlegesen kozmetikai célokat szolgálnak, pl. betegséggel kapcsolatos hajhullás vagy kopaszodás ellen. Orális adagolás esetén a vegyület szükségszerűen gyógyászatilag elfogadható, azaz fiziológiailag tolerálható az adagolási dózis szintjén. Ha az adagolás helyileg történik, erre alkalmasnak kell a vegyületnek lenni: Ha az orálisan adagolandó vegyületek fiziológiailag metabolizálható csoportokat tartalmaznak a metabolitnak is gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenni. Orális adagolásnál a sók is farmakológiailag elfogadhatók. Bár az (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik és sóik orálisan vagy topikálisan egyaránt adagolhatók, a hajnövekedés fokozására előnyösebb a topikális adagolás, mert a hatást a test meghatározott részén, pl. a koponyán kell kifejteni.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képlető benzo[b]piránok és pirano-piridinek, N-oxidjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és kvaterner ammóniumsóik, ahol
    A. V jelentése Ri-C, T jelentése R2-C, W jelentése
    H-C, ahol Rí jelentése hidrogénatom, cianocsoport, vagy -NHRe, -CO2R6 vagy -CONR6R7 általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy -NHRs általános képletű csoport, ahol Ré és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Re jelentése formil-, vagy acetílcsoport, vagy Rl és R2 közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másiké a fenti, vagy
    Β. V jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő Noxid, T jelentése R2-C, ahol R jelentése a fenti és W jelentése HC, vagy
    C. V jelentése Ri’-C, T jelentése H-C és W jelentése nitrogénatom, ahol Rí ’ jelentése hidrogénatom,
    HU 203 336 Β
    R3 és R4 egymástól függetlenül jelenthet 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy R3 és R4 együtt -(CH2)n csoportot képez, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
    R5 jelentése hidrogénatom, vagy OH-csoport R9 és Rio együtt 0x0-, vagy tiocsoportot képeznek, m értéke 1, 2 vagy 3,
    X jelentése oxigénatom, vagy -NRn-csoport, ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, formil-, vagy acetilcsoport,
    Y jelentése - CH-, -CH-halogén, -CH-fonnil, vagy -CH-hidroxi-metilcsoport és
    Z jelentése -CH2, oxigén, vagy kénatom, -CH-halogén, vagy -NRö-csoport, ahol Ró jelentése a fenti előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű vegyületet, - ahol V, T, W, R3 és R4 jelentése a fenti - (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - ahol R9,
    Rio, X, Y, Z és m jelentése a fenti - reagáltunk, kívánt esetben
    i) a kapott reakciótermékbe egy hidroxi-metilcsoportot viszünk be formaldehides reagáltatással, ii) a nitrogénatomot a kapott termékben N-oxiddá oxidáljuk és/vagy iii) a kapott terméket fluorozószerrel fluorozzuk, iv) a kapott terméket klórozószerrel klórozzuk,
    v) a kapott terméket brómozószerrel brómozzuk, vi) a kapott termékben az 1-4 szénatomos észtercsoportot di(l—4 sz£natomos)alkil-aminnal di(l—4 szénatomos)alkil-amiddá alakítjuk és/vagy vii) a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá vagy kvatener ammóniumsóvá alakítjuk. Elsőbbsége: 1988. 05. 13.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, N-oxidját vagy sóját - ahol Z, V, Y, R9, Rio, R3, R4, R5, T, W, X, m jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Elsőbbsége: 1988. 05. 13.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (la) általános képletű vegyületet, N-oxidját vagy sóját használjuk, - ahol
    A4. V4 jelentése Ri*-C, T4 jelentése R2e-C és W4 jelentése H-C, ahol Rí4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, -NHRe, vagy -CO2R6 vagy -CONR6R7 általános képletű csoport és R24 jelentése hidrogénatom, vagy NHRe, ahol Ró, R7 és Rs jelentése a fenti, vagy Rí4 és R2b közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másik jelentése a fenti, vagy
    Β4. V4 jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő Noxid, T4 jelentése R24-C, ahol R24 jelentése a fenti és W4 jelentése H-C, vagy
    C4. V V4 jelentése Rie,-C, T4 jelentése H-C és W4 jelentése nitrogénatom, ahol Rí4’ jelentése hidrogénatom, vagy
    R34 és R44 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R34 és R4a együtt -(CH2)n4 csoportot képez, ahol n4 értéke 2, 3, 4 vagy 5, R9a és Rio4 együtt oxocsoportot képeznek, m4 értéke 1 vagy 2,
    X4 jelentése oxigénatom, vagy -NRn-csoport, ahol Rll jelentése a fenti és
    Y4 jelentése -CH-, C-halogén, -HC-hidroxi-metil, 5 HÓ-fotmil-csoport és
    Z4 jelentése oxigénatom, -NRó-, ahol Ró jelentése a fenti, -CH2-, vagy kénatom. Elsőbbsége: 1988. 05. 13.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 10 hogy hatóanyagként (Ib) általános képletű vegyületet,
    N-oxidját vagy sóját használjuk - ahol
    Ab Vb jelentése Rib-C, 1* jelentése R2 b-C, ahol Rib jelentése hidrogénatom, ciano-, vagy -NRóRe, -CO2R0 vagy -CONR6R7 általános képletű cso15 port, ahol R2b jelentése hidrogénatom vagy
    -NRóRá - ahol Ró, R7 és Rg jelentése a fenti, vagy Rib és R2b közül az egyik nitrocsoportot jelent és a másik jelentése a fenti, vagy
    Bb V*5 jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő Noxid, Tb jelentése R2b-C, ahol Rr jelentése a fenti,
    R3b és R4b jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy «
    R3b és R4b együtt -(CH2)nb képletű csoportot képez, ahol nb értéke 3, 4 vagy 5, mb értéke 1 vagy 2, és >1
    Xb jelentése oxigén, vagy -NR11-, ahol R jelentése a fenti,
    Y° jelentése -GH-, HC-halogén, HC-hidroxi-métil, HC-formil, és ' ‘ -.4
    Zb jelentése -CH2-, Oxigén-, vagy kénatom, vagyNRó-, ahol Ró jelentése a fenti. Elsőbbsége: 1988. 05. 13. ·*·
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ~ transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-d íme til-4-(3-oxo-l-ciklopent-1- enil-oxi)-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-i-ciklohex-l-enil-oxi)-2H-l-benzopirán-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(4-jodo-3-oxo-l -ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-l -benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-1 -ciklopent-1 -enil-amino)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt (+)-(3R,4S)-transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-1 -ciklopent-1 -enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt (-)-(3S,4R)-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(3-oxo-l-ciklopent-l-enil-oxi)-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-oxo-furán-4(5H)-il-arrímo]-2H-benzopiián-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[2-oxo-furán-4(5H)-il-oxi]-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[N-metil-N-(3-oxo-ciklopent-1 -enil)amino]-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-metil-N-[2-oxi-furán-4(5H)-il]amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt
    HU 203 336 Β transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dinietil-4-{Nmetil-N-[N-metil-2-oxo-pirrol-4(5H)-il]amino}-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-[2-oxo-tiofen-4(5H)-il-oxi]-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt transz-4-{N-formil-[N-(3-oxo-ciklopent-l-enil)amino]-3,4-dihidro-3 -hidroxi-2,2-dimetil }-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-[N-(2-hidroxi-metil-3 -oxo-ciklopent-1 -enil)amino] -2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-4-(2-fonnil-3-oxo-ciklopent-1 -enil-amino)-3-hidroxi-2^-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt transz-4-[N-(2-fluor-3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino] -3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt transz-4-[N-(2-klór-3-oxo-ciklopent-l-enil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt transz-4-[N-(2-bróm-3-oxo-ciklopent-1 -enil)-amino]-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt
    3-amino- (N-[transz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-6-nitro-2H( 1 )-benzopirán-4-il] }-ciklopent-2-en-1 -ont transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-{N-metil-N-[2-oxo-furán-4(5H)-il]-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonsav-metilésztert transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(N-metil-N-[2-oxo-furán-4(5H)-il]-amino)-2H-l-benzopirán-6-karbonsav-dimetilamidot transz-2,2-dietil-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent-1 - enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent-lenil-oxi)-spiro[2H-l-benzopirán-2,r-ciklohexán]-6-karbonitrilt transz-3,4-dihidro-2,2-dimetil-4-(3-oxo-ciklopent-1-enil-oxi)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt
    3-amino-N-(transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)-ciklopent-2-en-1-ont
    3-amino-N-(transz-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-pirano[3,2-c]piridin-4-il)-ciklopent-2-en-1-on-N-oxidot transz-N-acetil-2,2-dietil-7-amino-3,4-dihidro-3-hidroxi-4-(3-oxo-ciklopent-l-enil-oxi)-2H-l-benzopirán-6-karbonitrilt
    3-(transz-N-acetil-6-amino-7-nitro-3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-2H-l-benzopirán-4-oxi)-ciklopent-2-en-l-ont használunk.
    Elsőbbsége: 1988. 05. 13.
  6. 6. Eljárás (I) általános képletű benzo[b]piránok és pirano-piridinek, N-oxidjaik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és kvatemer amóniumsóik, ahol
    A. V jelentése Ri-C, T jelentése R2-C, W jelentése H-C, ahol Rí jelentése hidrogénatom, cianocsoport, vagy -CO2R6 vagy -CONR6R7 általános képletű csoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy -NHRs általános képletű csoport, ahol Re és R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Re jelentése formil-, vagy acetilcsoport, vagy Rí és R2 közül az egyik jelentése nitrocsoport és a másiké a fenti, vagy
    Β. V jelentése nitrogénatom, vagy a megfelelő Noxid, T jelentése R2-C, ahol R2 jelentése a fenti és W jelentése HC, vagy
    C. V jelentése Rf-C, T jelentése H-C és W jelentése nitrogénatom, ahol Rf jelentése hidrogénatom,
    R3 és R4 egymástól függetlenül jelenthet 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy R3 és R4 együtt -{CH2)n csoportot képez, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
    R5 jelentése hidrogénatom, vagy OH,
    R9 és Rio együtt oxocsoportot képeznek, m értéke 1, 2 vagy 3,
    X jelentése oxigénatom, vagy NRn-csoport, ahol Rll jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, formil-, vagy acetilcsoport,
    Y jelentése -CH-, HC-halogén, és
    Z jelentése -CH2, oxigénatom, CH-halogén, vagy -NRö-csoport, ahol Rő jelentése a fenti, előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet, — ahol V, T, W, R3 és R« jelentése a fenti - (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel - ahol R9, Rio, X, Y, Z és m jelentése a fenti - reagáltatunk, kívánt esetben
    i) a kapott reakciótermékbe egy hidroxi-metilcsoportot viszünk be formaldehides reagáltatással, ii) a nitrogénatomot a kapott termékben N-oxiddá oxidáljuk és/vagy iii) a kapott terméket fluorozószerrel fluorozzuk, iv) a kapott terméket klórozószerrel klórozzuk,
    v) a kapott terméket brómozószerrel brómozzuk, vi) a kapott termékben az 1-4 szénatomos észtercsoportot di(l—4 szénatomos)alkil-aminnal di(l—4 szénatomos)alkil-amiddá alakítjuk és/vagy vii) a kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá vagy kvatemer ammóniumsóvá alakítjuk.
HU882400A 1987-05-16 1988-05-13 Process for producing benzo/b/pyranes and pyrano-pyridines and pharmaceutical compositions containing them HU203336B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3716523 1987-05-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50151A HUT50151A (en) 1989-12-28
HU203336B true HU203336B (en) 1991-07-29

Family

ID=6327752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU882400A HU203336B (en) 1987-05-16 1988-05-13 Process for producing benzo/b/pyranes and pyrano-pyridines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5071871A (hu)
JP (1) JPS63303977A (hu)
KR (1) KR880013915A (hu)
AT (1) ATA125188A (hu)
AU (1) AU614285B2 (hu)
BE (1) BE1002436A3 (hu)
CA (1) CA1312866C (hu)
CH (1) CH674984A5 (hu)
DK (1) DK265188A (hu)
ES (1) ES2012527A6 (hu)
FI (1) FI882248A (hu)
FR (1) FR2615191B1 (hu)
GB (1) GB2204868B (hu)
HU (1) HU203336B (hu)
IL (1) IL86376A0 (hu)
IT (1) IT1219940B (hu)
NL (1) NL8801258A (hu)
NZ (1) NZ224604A (hu)
PT (1) PT87492B (hu)
SE (1) SE467924B (hu)
ZA (1) ZA883450B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
US5066816A (en) * 1989-03-03 1991-11-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5162553A (en) * 1989-03-03 1992-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5232938A (en) * 1989-05-24 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Certain 1,2,4-triazole(oxy or amino)benzopyran derivatives having pharmacological activity
GB8911949D0 (en) * 1989-05-24 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8915315D0 (en) * 1989-07-04 1989-08-23 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions for use against hypertension and congestive heart failure
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3933663A1 (de) * 1989-10-09 1991-04-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5232944A (en) * 1989-10-09 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3936616A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung von benzopyranderivaten
GB2242628A (en) * 1990-04-06 1991-10-09 Sandoz Ltd Asthma prophylactic use of K+ channel activators
BE1004295A3 (fr) * 1990-05-17 1992-10-27 Sandoz Sa Utilisation des activateurs des canaux potassiques pour la prophylaxie de l'asthme.
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
JP3255411B2 (ja) * 1991-02-18 2002-02-12 中外製薬株式会社 発毛促進剤
US5291890A (en) * 1991-08-29 1994-03-08 General Electric Company Magnetic resonance surgery using heat waves produced with focussed ultrasound
US5206252A (en) * 1992-05-08 1993-04-27 American Home Products Corporation Thiadiazolyl-amino derivatives of benzopyrans and indanes
AU4761693A (en) * 1992-08-17 1994-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzopyran and benzoxazine derivatives
CZ286645B6 (cs) * 1993-08-19 2000-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituované dihydropyranopyridiny jako takové a pro použití v lékařství, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
US5368031A (en) * 1993-08-29 1994-11-29 General Electric Company Magnetic resonance surgery using heat waves produced with a laser fiber
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
JP2649610B2 (ja) * 1993-11-10 1997-09-03 日本たばこ産業株式会社 クロマン誘導体及びその医薬用途
US5482942A (en) * 1994-06-28 1996-01-09 American Home Products Corporation (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
EP1214307B1 (en) * 1999-09-24 2004-04-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
US6677371B1 (en) 1999-10-05 2004-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
WO2010016044A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 University College Cork, National University Of Ireland, Cork Treatment of retinal degeneration

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391815A (en) * 1976-04-02 1983-07-05 Beecham Group Limited Cyanobenzano[b]pyrans
FI79535C (fi) * 1982-05-06 1990-01-10 Erba Farmitalia Foerfarande foer framstaellning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotiopyrans substituerade iminoderivat.
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
DE3682331D1 (de) * 1985-06-08 1991-12-12 Beecham Group Plc Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE3732146A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Merck Patent Gmbh Azachromanderivate
CA1327574C (en) * 1987-12-22 1994-03-08 Toshio Tatsuoka Compound effective as cerebral insufficiency improver

Also Published As

Publication number Publication date
BE1002436A3 (fr) 1991-02-12
DK265188D0 (da) 1988-05-13
FI882248A0 (fi) 1988-05-13
NZ224604A (en) 1991-04-26
JPS63303977A (ja) 1988-12-12
AU614285B2 (en) 1991-08-29
DK265188A (da) 1988-11-17
AU1615888A (en) 1988-11-17
PT87492A (pt) 1989-05-31
FR2615191A1 (fr) 1988-11-18
SE467924B (sv) 1992-10-05
IL86376A0 (en) 1988-11-15
FI882248A (fi) 1988-11-17
IT1219940B (it) 1990-05-24
CA1312866C (en) 1993-01-19
ATA125188A (de) 1993-06-15
US5071871A (en) 1991-12-10
SE8801807L (sv) 1988-11-17
GB2204868A (en) 1988-11-23
CH674984A5 (hu) 1990-08-15
NL8801258A (nl) 1988-12-16
ES2012527A6 (es) 1990-04-01
SE8801807D0 (sv) 1988-05-13
IT8847956A0 (it) 1988-05-13
GB2204868B (en) 1991-05-22
PT87492B (pt) 1992-09-30
FR2615191B1 (fr) 1991-01-11
GB8811359D0 (en) 1988-06-15
KR880013915A (ko) 1988-12-22
HUT50151A (en) 1989-12-28
ZA883450B (en) 1990-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203336B (en) Process for producing benzo/b/pyranes and pyrano-pyridines and pharmaceutical compositions containing them
KR100348029B1 (ko) 트리사이클릭1-아미노에틸피롤유도체및이의제조방법
Gericke et al. 3-Methyl-2H-1-benzopyran potassium channel activators
JP3148253B2 (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
US20040048883A1 (en) Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6033835B2 (ja) ヘキサヒドロジベンゾピラン類の製法
JPH0314574A (ja) 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物
JPS59176282A (ja) 薬理活性を有する化合物の異性体、その製法及びそれを含む製薬組成物
WO2014020101A1 (fr) Derives de griseofulvine
TW210338B (hu)
FI95700B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi
EP0346724A1 (de) Chromanderivate
SK47894A3 (en) 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds
CZ33196A3 (en) Derivatives of benzopyran per se, for the use as medicinal preparations and for treating diseases, process and intermediates for their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation
EP0035868A1 (en) Bicyclic compounds, their production and use
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
CA2500758A1 (en) 5-cycloalkenyl 5h-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
US5116849A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2009242219B2 (en) Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
JPH0372227B2 (hu)
PL155939B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych benzo [b] piranów i piranopirydyn
DE3815325A1 (de) Benzo(b)pyrane, pyranopyridine und pyranopyrimidine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln und kosmetika
JPH09124631A (ja) ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee