SE467924B - Benso (b) pyraner och pyranopyridiner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Benso (b) pyraner och pyranopyridiner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE467924B
SE467924B SE8801807A SE8801807A SE467924B SE 467924 B SE467924 B SE 467924B SE 8801807 A SE8801807 A SE 8801807A SE 8801807 A SE8801807 A SE 8801807A SE 467924 B SE467924 B SE 467924B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydroxy
benzopyran
dihydro
dimethyl
oxo
Prior art date
Application number
SE8801807A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8801807L (sv
SE8801807D0 (sv
Inventor
S Blarer
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE8801807D0 publication Critical patent/SE8801807D0/sv
Publication of SE8801807L publication Critical patent/SE8801807L/sv
Publication of SE467924B publication Critical patent/SE467924B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

20 25 30 467 924 Z 2 = Cl-IZ, O, S, CI-I-halogen eller NR6, där Rs har den ovan angivna definitionen, liksom deras N-oxider, deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter.
Av föreningarna med formeln I har föredragna föreningar formeln Ia, å (ca MTÉÅNH xašf-Y 93 Ia där antingen Aa) Va betecknar Ria-C, Ta betecknar Rza-C och Wa betecknar H-C, där Ria betecknar väte, cyano, halogen, -NR6R8, etynyl eller en grupp -CO2R6 eller -CONR6R7 och Rza betecknar väte, metoxi, hydroxi eller en grupp med formeln -NR6R8, där R6, R7 och RS har den ovan angivna betydelsen, eller den ena av Rla och Rza betecknar nitro och den andra av R la och Rza har den ovan angivna definitionen, eller Va betecknar N eller motsvarande N-oxid, Ta betecknar Rza-C, där Rza har den ovan angivna betydelsen, och Wa betecknar l-I-C, eller Va betecknar R Iaf-C, Ta betecknar i-l-C och Wa betecknar N, där R betecknar väte, cyano eller nitro, eller Va betecknar N, Ta betecknar l-I-C och Wa betecknar N, och Rf' var för sig betecknar väte eller (C 1_¿)alkyl eller al 1 och Rqa tillsammans bildar en grupp med formeln -(CH2)na, där na betecknar 2, 3 eller 4, och Rma var för sig betecknar väte eller metyl eller tillsammans betecknar en oxogrupp, _ -_- 1 eller 2, betecknar O eller NR 1 1, där R 1 1 har den ovan angivna definitionen, ' betecknar CH, C-halogen, C-hydroximetyl, C-formyl eller N, och betecknar O, NRG, där Rs har den ovan angivna definitionen, CI-lz, CH- halogen eller S, liksom deras N-oxider, deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter. 10 15 20 25 30 3 467 924 Av föreningarna med formeln I har speciellt föredragna föreningar formeln Ib, Ib där antingen Ab) Vb betecknar R1b-C, Tb betecknar Rzb-C, där Rlb betecknar väte, etynyl, cyano eller en grupp med formeln -NR6R8, -COZRG eller CONR6R7 och Rzb betecknar väte, hydroxi eller en grupp med formeln 41126118, fi: 1:6, R 7 och Rs har de ovan angivna betydelserna eller den och Rzb betecknar nitro och den andra av Rlb och Rzb har den ovan angivna definitionen, eller ena av R 1 Bb) Vb betecknar N eller motsvarande N-öxid, Tb betecknar Rzb-C, där Rzb har den ovan angivna betydelsen, R3b och Rub var för sig betecknar väte eller (Cl 4)alkyl, eller g b _ RB och Rub tillsammans betecknar en grupp med formeln -(CH2)nb-, där nb betecknar 2, 3 eller 4, m betecknar l eller 2, och Xb betecknar O eller NR 1 l, varvid R I 1 har den ovan angivna definitionen, Yb betecknar CH, C-halogen, C-hydroximetyl, C-formyl eller N och b Z betecknar CI-lz, CI-l-halogen, O, S eller NR6, där R6 har den ovan angivna definitionen, liksom deras N-oxider, deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter. _ I I formeln I betecknar halogen fluor, klor, brom eller jod, företrädesvis fluor, brom eller jod, speciellt fluor eller jod, en (Cwßalkoxigrupp betecknar metoxi, etoxi, n-propoxi eller isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, tert.-butoxi, speciellt metoxi, en (C Hrjalkylgrupp betecknar-metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n- butyl, i-butyl, tert.-butyl, speciellt metyl eller etyl.
Föreningarna med formeln I, deras N-oxider, deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter erhålls genom omsättning av föreningar med formeln II, 10 15 20 25 467 924 x \ där V, T, W, RB och Rg har de ovan angivna definitionerna, med föreningar med formeln III, (GE-Kyla _, R x s . H lll där R9, Rlo, X, Y, Z och m har de ovan angivna definitionerna. De sålunda erhållna föreningarna kan eventuellt undergå ytterligare reaktioner, t.ex. omvandlas sedan till sina N-oxider och/eller till sina farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter.
Det ovan angivna förfarandet utförs på analogt sätt med det förfarande som beskrivs exempelvis i europeiska patentansökan nr 107 423. I denna omsätts epoxiden med formeln II med föreningarna med formeln III, som återfinns i anjonisk form. Denna anjoniska form bildas in situ under inverkan av en stark bas, till exempel natriumhydrid.
För att utföra förfarandet enligt uppfinningen är det ofta lämpligt att katalysera reaktionen, till exempel med användning av katalytiska eller stökio- metriska mängder koppar(I)bromid, magnesiumbromid eller titanalkoxider, eller att katalysera epoxidöppningen med katalytiska eller stökiometriska mängder av en Lewis-syra, såsom BF3.OEt2. Reaktionen äger lämpligen rum i ett inert lösningsmedel, till exempel i dimetylformamid, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, dimetylpropylen-karbamid eller blandningar därav, vid låga, måttliga eller höga temperaturer, företrädesvis vid rumstemperatur, dvs. ca 20 till 25°C. Det är ofta lämpligt att föreningarna som erhålls enligt det ovan angivna förfarandet får undergâ ytterligare reaktioner, till exempel tillsats av jod till cyklopentenyl- ringen såsom illustreras i exemplen 3 och 4 eller tillsats av klor eller brom till cyklopentenylringen såsom illustreras i exemplen l8 och 19.
De utgångsföreningar som används vid de ovan angivna förfarandena är antingen kända eller kan framställas av kända utgångsföreningar med användning av de förfaranden som beskrivs i europeiska patentansökan nr 107 423 eller i exempeldelen av föreliggande ansökan. 10 15 20 25 30 35 5 467 924 De föreningar med formeln I som framställs enligt uppfinningen föreligger både i racemisk form ochi optiskt aktiv form, och de förfaranden som beskrivits ovan och utgår från optiskt inaktiva edukter leder till en blandning av alla dessa former. De enskilda isomererna kan separeras från varandra på känt sätt, till exempel genom kromatografi, med användning av en kiral fas. När optiskt aktiva föreningar med formeln I skall framställas, använder man lämpligtvis optiskt aktiva utgângsföreningar, eller också utförs syntesen asym- metriskt. När R 5 i 'föreningarna med formeln I har en annan definition än väte, så sitter gruppen -X-C :Y- i trans-ställning till R 5.
De fria baserna av föreningarna med formeln I kan omvandlas till deras salter. Exempelvis kan syraadditíonssalter framställas på känt sätt genom reaktion med en lämplig syra och vice versa. Syror som är lämpliga för saltbildning är t.ex. klorvätesyra, bromvätesyra, malonsyra, maleinsyra, fumar- syra, bensensulfonsyra, toluensulfonsyra, metansulfonsyra, _maleinsyra, vinsyra, kamfersulfonsyra, myrsyra, oxalsyra, fosforsyra, svavelsyra, trifluorättiksyra och trifluormetansulfonsyra. Kvaternära ammoniumsalter av föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på känt sätt, till exempel genom en reaktion med metyljodid. N-oxider av föreningar med formeln I kan framställas på i och för sig känt sätt vid slutet av syntesen utgående från föreningar med formeln l, t.ex. genom behandling med oxiderande medel som väteperoxid, m-klorperbensoesyra eller med Collin's reagens (CrOyPyz) eller utgående från oxiderade mellanpro- dukter. Givetvis är syraadditionssalterna, de kvaternära ammoniumsalterna och N-oxiderna av föreningarna med formeln I alla farmakologiskt godtagbara.
I de följande exemplen är alla temperaturer angivna i Celsiusgrader och är okorrigerade.
Exempel 1: trans-B,ll-dihydro-B-hydroxi-Z,Z-dimetyl-læ-(B-oxo-l-cyklopent- 1-enyloxi)-2H-l-bensopyran-G-karbonitril 10,1 g 1,3-cyklopentadion löses i 1000 ml tetrahydrofuran under en skyddsgas, och 2,7 g natriumhydrid (8096) tillsätts långsamt. Efter en halvtimme sätts 18,5 g koppar(I)bromid.dimetylsulfidkomplex till denna blandning. Till denna reaktionslösning sätts droppvis 12,1 g 3,4-epoxi-3,ll-dihydro-LZ-dimetyl-Zl-l-l- bensopyran-ß-karbonitril (SLM. Evans et al., J. Med. Chem. 2_6, 1582 (1983)) i 100 ml tetrahydrofuran. Efter 67 timmar stoppas reaktionen med vatten, och reaktionslösningen fördelas sedan mellan diklormetan och vatten. Torkning av den organiska fasen över natriumsulfat, filtrering och koncentration på. en rotationsindunstare ger en gulaktig massa, som renas genom snabbkromatografi (silikagel/diklormetan, 1% metanol). Omkristallisation ur diklormetan/etanol ger vita kristaller med en smp. av l99-20loC. 10 15 20 25 30 35 467 924 6 Exempel 2: trans-3,li-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-ll»-(3-oxo-1-cyklohex- 1-enyloxü-ZH-l-bensopyran-6-karbonitril 1,01 g av epoxiden i Exempel 1 omsätts analogt med Exempel l med 225 mg natriumhydrid 8096, 1,54 g koppar(I)bromid.dimetylsulfid-komplex och 841 mg lß-cyklohexadion. Den efter sedvanlig upparbetning erhållna produkten kristalli- seras ur diklormetan/dietyleter, vilket ger vita kristaller med en smp. av 168- 17o°c.
Exempel 3 och 4: trans-3,li-dihydro-B-hydroxi-Z,Z-dimetyl-lß-(li-jod-3-oxo- l-cyklopent-l-enyloxÜ-Zl-I-l -bensopyran-ó-karbonitril 2,0 g av den omättade estern i Exempel 1 företras i 21 timmar vid rumstemperatur i 60 ml diklormetan med 3,3 g BJI-dihydro-Zi-I-pyran i närvaro av 168 mg pyridin-p-toluensulfonat. Efterföljande fördelning mellan vatten och dietyleter, tvättning av den organiska fasen, torkning över natriumsulfat och koncentration ger en vitaktig massa, som direkt behandlas vidare." Litiumdiisopropylamid framställs under argon i 15 ml tetrahydrofuran av 1,01 g diisopropylamin och 6,25 ml butyllitium (1,6 M i hexan). Denna lösning späds vid -78°C med 3 ml dimetylpropylen-karbamid och blandas med de ovan erhållna råmaterialen i 10 ml tetrahydrofuran. Sedan den fått stå i en timme vid -78°C sätts denna lösning till en till -78°C kyld lösning av 1,7 g jod i 20 ml tetrahydrofuran. Sedan reaktionen fått anta rumstemperatur avbryts reaktionen genom tillsats av vatten. Sedvanlig upparbetning ger ett rödbrunt harts, som renas genom snabbkromatografi (silikagel/diklormetan, 0,296 metanol).
De på så sätt erhållna mellanprodukterna omrörs i 5 dagar vid 35°C badtemperatur i 10 ml etanol, 0,5 ml vatten och 69 mg pyridin-p-toluensulfonat.
Sedvanlig upparbetning och kromatografi (silikagel/diklormetan, 0,296 metanol) av råprodukterna ger de båda i S-ställning joderade diastereoisomererna.
Exempel 3, diastereoisomer A: Opolär; smp. 167-l68°C (ur diklormetan/dietyletefi; Exempel i), diastereoisomer B; Polär; smp. l67-169°C (ur etylacetat).
Exempel 5: trans-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-ll-(3-oxo-1-cyklopent- 1-enylamino)-2H-1-bensopyran-G-karbonitril 2,41 g av epoxiden i Exempel 1 löses i 36 ml dimetylsulfoxid under en skyddsgas, och 360 mg natriumhydrid tillsätts. Till denna omrörda suspension sätts 1,71 g 3-amino-cyklopent-2-en-l-on (Chem. Ber. _l_(_)â, 2403 (1970)) i portioner. Efter 2l timmar upparbetas reaktionslösningen på ett vattenbaserat sätt och extraheras med etylacetat. Sedvanlig ytterligare behandling och 10 15 20 25 30 35 7 467 924 omkristallisation av den ur etylacetat erhållna produkten ger vita kristaller med en smp. av 174-l76°C.
Exempel 6: (+)-(3R,4S)-trans-3,ll-dihydro-B-hydroxi-LZ-dimetyl-ll-(B-oxo- 1-cyklopent-l-enyloxi)-2H-l-bensopyran-G-karbonitril 33,8 g trans-B-brom-2,2-dimetyl-4-hydroxi-ZI-l-l-bensopyran-6-karbo- nitril (ZLM. Evans et al., J. Med. Chem. 26, 1582 (1983)) löses i 300 ml pyridin under argon, och till denna lösning sätts långsamt en lösning av 28 g H- kamfansyra i 120 ml metylenklorid. Efter 2 timmar hälls reaktionslösningen på 2N saltsyra och extraheras med metylenklorid. Efter tvättning av den organiska fasen med 0,5 N saltsyra, mättad natriumvätekarbonat-vattenlösning och vatten och efterföljande torkning över natriumsulfat och koncentration får man en blandning av diastereoisomerer. Efter kromatografi på silikagel/metylenklorid får man en diastereoisomer A [smp. l93-9l+°C ur metylenklorid/metanol; (oJDZO = -4l,3° (c=1, Cl-l2C12); NMR-ren diastereoisomer: ds _9996] och en diastereoisomer B (smp. l54-55°C ur metylenklorid/metanol; [QJDZO = +38,0° (c=1, cnzclzn ds > 99%) och en blandning av A/ß. 18,5 g av den opolära estern A förtvålas med 88 ml lN natriumhydroxid- vattenlösning i 100 ml dioxan under 90 minuter. Efter extraktion av reaktions- blandningen med eter, tvättning av den organiskafasen med vatten och torkning med natriumsulfat och koncentration får man (+)-3,l+-dihydro-3,4-epoxi-2,2- dimetyl-ZI-l-l-bensopyran-ó-karbonitril, smp. ll+4-45°C efter kristallisation ur i eter/hexan; [oJDZO = +86,6° (c=1,2, Cl-lz med' 2N saltsyra och efterföljande extraktion med eter kan H-kamfansyra C12). Genom surgörning av vattenfasen utvinnas.
I 706 mg 1,3-cyklopentandion löses i 100 rnl tetrahydrofuran under en skyddsgas, och 216 mg natriumhydrid (8096) tillsätts. Efter 45 minuters omrörning löses 1,21 g av den ovan angivna (+)-epoxiden i 10 ml tetrahydrofuran, och 0,8 ml bortrifluorid-etyleterat sätts till reaktionslösningen. Efter 3 timmar hälls reaktionslösningen på en utspädd vattenlösning av natriumvätekarbonat och extraheras med diklormetan. Sedvanlig upparbetning ger vita kristaller av titelföreningen med en smp. av 154-156°C (ur diklormetan/eter) och [oÛDZO = +l29,9° (c=l,0, etanol).
Exempel 7: (-)-(35,4R)-3,lß-dihydro-B-hydroxi-LZ-dimetyl-ll-(B-oxo-l-cyklopent- 1-enyloxD-ZH-l-bensopyran-6-karbonitril (-)-3,ll--dihydro-2,2-dimetyl-3,lß-epoxi-Zl-l-1-bensopyran-6-karbonitril er- hållen i Exempel 6 av den diastereoisomera estern B omsätts analogt med Exempel 6 med ekvivalenta mängder 1,3-cyklopentadion. Den erhållna titelföre- 10 15 20 25 30 35 467 924 8 ningen smälter vid l54-l56°C (ur diklormetan/eteñ; [oJDZO = -l29,l° (c=1,0, etanol).
Exempel 8: trans-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-4-(2-oxo-furan-4(5l-I)- ylamino ]-Zl-l-bensopyran-S-karbonitril 34,5 mg av epoxideni Exempel l och 17 mg 4-amino-2-(5l-D-furanon (CAS 92089-08-2) omsätts analogt med Exempel 5 med natriumhydrid i dimetyl- sulfoxid. Sedvanlig upparbetning ger gulaktiga kristaller av titelföreningen med en smp. av 182°C (ur etanol/diklormetan, sönderdelning).
Exempel 9: trans-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-4-(Z-oxo-furan-lßßl-Û- yloxi ]-Zl-l-1-bensopyran-ó-karbonitril 601 mg tetronsyra och 1,01 g av epoxiden i Exempel l omsätts analogt med Exempel 6 med 180 mg natriumhydrid (8096) och 747 mg bortrifluorid- dietyleterat i tetrahydroíuran. Sedvanlig upparbetning ger vita kristaller av titelföreningen. Smp. ll l-l l4°C (diklormetan/eter).
Exempel 10: trans-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-4- ( N-metyl-N-(B-oxo- cyklopent-l-enyßamino ]-2I-1-1-bensopyran-6-karbonitril 1,12 g 3-metoxi-cyklopent-2-en-l-on omsätts med 15 ml metylamin (3396-ig lösning i etanol) under 23 timmar vid 100°Q i en autoklav. Snabbkroma- tografi (silikagel/diklormetan, metanol 596) på det koncentrerade råmaterialet ger N-metyl-3-arnino-cyklopent-Z-en-l-on med en smp. av 130-3l°C. 4,02 g av epoxiden i Exempel l omsätts analogt med Exempel 5 med 2,44 g N-metyl-B-amino-cyklopent-2-en-1-on och 660 mg natriumhydrid (8096) i dimetylsulíoxid. Sedvanlig upparbetning ger kristaller av titelföreningen med en Smp. av 271-74°c.
Exempel ll: trans-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-4--[N-metyl-N-(Z- oxifuran-4(5H)-yl)amino ]-2l-I-1 -bensopyran-é-karbonitril Till en lösning av 39 g acetoättiksyraetylester i 180 ml diklormetan sätts 48 mg brom i 15 ml diklormetan droppvis vid 0°C under en skyddsgas.
Bromvätesyra bildas. Efter _25 minuter vid 17°C blåses en syreström genom reaktionsblandningen i en timme; Sedan 90 mg kaliumacetat tillsatts i en portion tillsätts 300 ml isättika droppvis under 10 minuter. Den inre temperaturen hålls under 40°C. Därefter höjs reaktionstemperaturen långsamt till 80°C, varvid diklormetan avdestillerar. Efter ytterligare 5 timmar vid 80°C koncentreras lösningen på en rotationsindunstare, och återstoden löses, sedan den extraherats tvâ gånger med toluen, i 300 ml diklormetan. Lösningen får stå vid 4°C under natten. 'Destillation vid 78-85°C/0,2 bar ger en svagt gulaktig 4-acetyloxi- acetylättiksyra-etylester. n), 10 15 20 25 30 35 9 467 924 I en extraktionsapparat (soxhlet-apparat) fylld med molekylsikt 3Å upphettas en lösning av 1,88 g av den ovan angivna estern i 20 ml etanol, en katalytisk mängd p-toluensulfonsyra och 1,87 mi av en metylaminlösning (etanol 33%) till âterflöde under en timme. Den koncentrerade mellanprodukten upptas i 25 ml metanol, blandas sedan med 400 mg torkat kaiiumkarbonat och upphettas till återflöde under en timme. Tillsats av 500 mg ammoniumklorid ger efter koncentration en orangefärgad massa, som tvättas två gånger med etanol och renas ytterligare genom snabbkromatografi (silikagel, diklormetan/metanol 296).
Omkristallisation av eluatet ur diklormetan/etanol ger N-metyl-lf-amino-Züi-D- furanon med en smp. av l77-79°C. 1,01 g av epoxiden i Exempel 1 i 15 ml dimetylsulfoxid omsätts analogt med Exempel 5 med 150 mg natriumhydrid och 566 mg N-metyl-tetronsyraamid. Sedvanlig upparbetning ger titelföreningen med en smp. av 232-34°C. trans-BA-dihydro-B-hydroxi-LZ-dimetyl-ß- f N-metyl-N-(N- metyl-2-oxo-pyrrol-4(51-I)-yl)amino ]-2H-l-bensopyran-ó-karbonitril 3,14 g li-brom-acetylättiksyraetylester, bildad _som mellanprodukt i Exempel 11, i l5 ml etanol, 7,5 ml av en metylaminlösning (etanol 33%) och en katalytisk mängd p-toluensulfonsyra upphettas tillsammans till âterflöde i tvâ timmar i en extraktionsapparat (soxhlet-apparat) fylld med molekylsikt. Rening av den koncentrerade återstoden genom snabbkromatografi (si.likagel/diklor- metan, metanol 196) ger 3,lß-bis-(N-metyl-amino)-krotonsyra.
Exempel 12: 850 mg av den ovan angivna mellanprodukten i 40 ml metanol cykliseras analogt med Exempel 11 med 600 mg kaliumkarbonat. Upparbetning på analogt sätt ger efter sublimering (ll5°C/0,2 bar) 4-(N-metyl-amino)-N-metyl-2(5I-l)- pyrrolon med en smältpunkt av l32-34°C. 402 mg av epoxiden i Exempel 1 i l; ml dimetylsulfoxid omsätts analogt med Exempel 5 med 60 mg natriumhydrid och 252 mg av den ovan erhållna amiden. Sedvanlig upparbetning ger titelföreningen med en smp. av 266-69°C. trans-B,lß-dihydro-B-hydroxi-2,2-dimetyl- [Z-oxo-tioíen-(Käl-D- yloxi 1-21-1-1 -bensopyran-6-karbonitril Exempel 13: 1,21 g av epoxiden i Exempel 1 i 80 ml tetrahydrofuran omsätts analogt med Exempel 6 med 836 mg tiotetronsyra, 216 mg natriumhydrid (8096) och 896 mg bortrifluorid-dietyleterat. Sedvanlig upparbetning ger vita kristaller av titelföreningen med en smp. av l73-74°C (ur diklormetan/eter).
Exempel 14: trans-ß[N-íormyl-N-(B-oxo-cyklopent-l-enyDamino-]-3,#- dihydro-B-hydroxi-LZ-dimetyl-ZH-l-bensopyran-6-karbonitril 1,49 g av titelföreningen i Exempel 5 löses i 25 ml tetrahydrofuran under 10 15 20 25 30 35 467 924 w en skyddsgas och omsätts med ll g formylättiksyraanhydrid (Org. Synth. _5_0_, 1 (1970)). Efter omrörning i sju timmar koncentreras den rödaktiga suspensionen och extraheras två gånger med metanol. Sedvanlig Upparbetning ger vita kristaller av titelföreningen (ur dil och med 182°C.
Exempel _15: trans-3,lß-dihydro-B-hydroxi-ß- fN-(2-hydroximetyl-B-oxo-cyklopent- 1-enyl)amino ]-2,2-dimetyl-2l-l-l-bensopyran-G-karbonitril 2,98 g av titelföreningen i Exempel 51ösesi 150 ml aceton och en droppe fenolftaleirilösning, och lösningen blandas med 2,5 ml av en 3796-ig formaldehyd- lösning tre gånger varje timme. Lösningens pI-l-värde hålls mellan 8 och 9 genom reglerad tillsats av 0,1 N vattenlösning av natriumhydroxid. Efter omrörning i 5 timmar späds reaktionslösningen med vatten, och de organiska komponenterna extraheras med diklormetan. Sedvanlig Upparbetning ger vita kristaller av titelföreningen med en smp. av 2l8-220°C (ur diklormetan/etanol). .
Exempel-M: trans-3,lß-dihydro-ß-(Z-formyl-B-oxo-cyklopent-l-enyl-anzinok B-hydroxi-2,2-dimetyl-ZH-1-bensopyran-ó-karbonitril 1,31 g av titelföreningen i Exempel 15 oxideras med 2,04 g Collin's reagens i 240 ml diklormetan under 10 minuter. Upparbetning genom extraktion i diklormetan/vatten och efterföljande snabbkromatografi (silikagel, diklormetan, metanol 3%) ger efter omkristallisation ur diklormetan/etanol titelföreningen med en smp. av 255-ss°c.
Exempel 17: trans-li- [N-(2-fluor-B-oxo-cyklopent-l--enyl)-amino )-3,l+-dihydro- 3-hydroxi-LZ-dimetyl-ZH-l-bensopyran-G-karbonitril 1,05 g av titelföreningen i Exempel 5 löses i 35 ml diklormetan och 35 ml dioxan, och den erhållna lösningen blandas med 700 mg xenondifluorid. Efter omrörning i 5 timmar hälls den nästan klara lösningen på vatten, och de organiska komponenterna extraheras med diklormetan. Upparbetning genom snabbkromato- grafi (silikagel/diklonnetan, metanol 296) ger efter omkristallisation ur etanol vita kristaller av titelföreningen med en smp. av 250-52°C. _ Exempel 18: trans-lß- [N-(Z-klor-B-oxo-cyklopent-I-enyD-amino ]-3,4-dihydro- B-hydroxi-LZ-dimetyl-ZH--l-bensopyran-G-karbonitril En lösning av 150 mg av titelföreningen i Exempel 5 i 5 ml dil och 5 ml dioxan blandas med 77 mg N-klor-succinimid. Efter 50 minuter vid rumstemperatur hålls lösningen pâ vatten, och de organiska komponenterna extraheras med diklormetan/etanol. Omkristallisation av den efter koncentration erhållna råprodukten ger vita kristaller av titelföreningen med en smp. av 288- s9°c. *o 10 15 20 25 30 35 467 924 11 Exempel 19: trans-ll- (N-(2-brom-B-oxo-cyklopent-l-enyl)-amino ]-3,4-dihydro- 3-hydroxi-ZJ-dimetyl-Zl-l-l-bensopyran-é-karbonitril Titelföreningen framställs analogt med Exempel 18 genom att man ersätter N-klor-succinimid med ekvivalenta mängder N-bromsuccinimid. Smp. för titelföreningen är 231-33°C (ur metanol/diklormetan).
B-amino- (N-(trans-3,Ll-dihydro-ZQ-dimetyl-B-hydroxi-ó-nitro 2H(1)-bensopyran-ll-yl) ]-cyklopent-2-en-l-on 3,lL-dihydr0-3,ll»-epoxi-2,2-dimetyl-G-nitro-ZI-l-1-bensopyran (J. Med.
Chem. _2_6_, 1582 (1983)) omsätts analogt med Exempel 5 med ekvivalenta mängder 3-amino-cyklopent-2-en-3-on och natriumhydrid i dimetylsulfoxid, vilket ger titelíöreningen med en smp. av 244-45°C (ur diklormetan).
Exempel 20: Exempel 21: trans-BA-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-lß-fN-metyl-N-(Z- oxo-íuran-l+(5l-l)-yl)-amino ]-21-I-1-bensopyran-é-karbonsyra; metxlester 3,4-dihydro-3,4-epoxi-2,2-dimetyl-2I-l-1-bensopyran-ó-karbonsyra-metyl- ester omsätts analogt med Exempel 5 med ekvivalenta mängder N-metyl-ll- amino-Z-oxo-SI-l-furan (Exempel 11) och natriumhydrid, vilket ger titelföreningen med en smp. av 240-l+l°C (ur metanol).
Exempel 22: trans-Bfl--dihydro-B-hydroxi-ZJ-dimetyl-ll--f N-metyl-N-(Z- oxo-furan-l+(5H)-yl)-arni-no -LZI-l-l-bensopyran-G-karbonsyra- dimetxlamid En lösning av 1,714 g av titelföreningen i Exempel 21 i 50 ml N,N- dimetylaminlösning (3396 i etanol) hålls i 10 dagar i en autoklav vid l00°C.
Sedvanlig upparbetning ger vita kristaller av titelföreningen med en smp. av 229- 31°C (ur ättiksyraetylester).
Exempel 23: trans-2,2-dietyl-3,#-dihydro-3-hydroxi-4-(B-oxo-cyklopent- 1-eny1oxi)-2l-I-l-bensopyran-ó-karbonitril En lösning av 16,1 g B-acetyl-ll-hydroxibensonitril i 200 ml toluen, 21 ml dietylketon och 10 ml pyrrolidin återloppskokas i 3 1/2 timmar i en Dean-Stark- apparat. Den till rumstemperatur kylda reaktionslösningen görs alkalisk med en 2N vattenlösnirmg av natriumhydroxid och extraheras med dikloretan. De sammanslagna organiska faserna tvättas med natriumhydroxidlösning och vatten, torkas över natriumsulfat och koncentreras. Den erhållna återstoden kromatogra- feras på silikagel/diklormetan. Omkristallisation av eluatet ur eter/hexan ger 2,2-dietyl-3Jf-dihydro-ll-oxo-Zl-I-l-bensopyran-6-karbonitril med en smp. av 71- 72°c. e 10 15 20 25 30 35 467 924 12 13,7 g av denna ß-kromanon löses i 420 ml etanol, och den erhållna lösningen blandas med 1,114 g natriumborhydrid. Efter 5 timmar vid rumstempera- tur fördelas reaktionslösningen mellan vatten och diklormetan, de organiska faserna torkas över natriumsulfat och koncentreras. 15 g av den erhållna återstoden upptas i 600 ml toluen och återloppskokas i 5 timmar tillsammans med 570 mg p-toluen-sulfonsyra i en Dean-Stark-apparat. Tvättning av reaktionslös- ningen med 2N natriumhydroxid-vattenlösning och vatten ger efter torkning över natriumsulfat och koncentration en återstod som renas genom snabbkromatografi (silikagel/diklormetan, hexan 1:2). Koncentration av eluatet ger 2,2-dietyl-l- bensopyran-G-karbonitril som färglös olja. 12 g av den ovan angivna kromenen löses i 11-00 ml abs. diklormetan, den erhållna lösningen blandas med vattenfritt natriumvätekarbonat och oxideras under 3 dagar med 31 mg m-klorperbensoesyra. Den svagt gula suspensionen fördelas mellan en vattenlösning av ammoniumhydroxid (596) och diklormetan, de organiska faserna tvättas med vatten och torkas över natriumsulfat. Den efter koncentrering erhållna oljan renas genom snabbkromatografi (silikagel/diklor- metan, hexan 2:3). Förutom edukt får man 2,2-dietyl-3,ll-epoxi-Bßß-dihydro-ZI-l-l- bensopyran-G-karbonitril som en färglös olja. 1,61 g av den ovan angivna epoxiden löses i 120 ml tetrahydrofuran och omsätts analogt med Exempel 6 med 1,03 g lß-cyklopentadion, 315 'mg natriumhydrid (80%) och 1,05 g bortrifluorid-dietyleterat. Sedvanlig upparbetning ger efter kristallisation ur diklormetan/metanol vita kristaller av titelföreningen med en smp. av l66-70°C.
Exempel 24: trans-3,4-dihydro-3-hydroxi-4-(B-oxe-cyklopent-l-enyloxü- spiro [21-1-1 -bensopyran-LP-cyklohexan j-G-karbonitril Utgående från ekvivalenta mängder 3-acetyl-lf--hydroxibensonitril och cyklohexanon i närvaro av pyrrolidin får man analogt med Exempel 23 följande föreningar: BJß-Dihydro-lr--oxo-spiro [21-1-1 -bensopyran-2, 1'-cyklohexan ]-6-karbonitril: smp. 92-93°C (ur eter/hexan), Bß-Dihydro-ls-hydroxi-spiro [ZH-I-bensopyran-Ll'-cyklohexan j-G-karbonitril: harts. ' Spiro [ZI-I-l-bensopyran-Z,1'-cyklohexan ]-6-karbonitri1: smp. 93-94°C (ur diklormetan/hexan). 3,lr--Dlhydro-B/æ-epoxi-spiro [ZI-I-I-bensopyran-Z, P-cyklohexan ]-6-karbonitril.
Titelföreningen har en smp. av 222-25°C (ur diklormetan/metanol). lO 15 20 25 30 35 467 924 13 Exempel 25: trans-B,læ-dihydro-Z,Z-dimetyl-ll--B-oxo-cyklopent-l-enyloxD- 21-1-1-bensopyran-ó-karbonitril Utgående från ekvivalenta mängder 3-acetyl-4-hydroxibensonitril och dimetylketon i närvaro av pyrrolidin får man analogt med Exempel 23 följande föreningar: 3,4-Dihydro-ZJ-dimetyl-ll-oxo-ZI-l-1-bensopyran-6-karbonitril: smp. l24-26°C (ur eter/hexan).
BJL-Dihydro-lß-hydroxi-2,2-dimetyl-2i-l-1-bensopyran-6-karbonitril: färglöst harts. 609 mg av denna alkohol avprotoneras i 10 ml tetrahydrofuran under skyddsgas med natriumhydrid (80%). Reaktionsblandriingen blandas långsamt vid 0°C med en lösning av 350 mg B-klor-cyklopent-Z-en-l-on i 2 ml tetrahydrofuran.
Efter 90 minuter upparbetas reaktionsblandningen genom fördelning mellan vatten och ättiksyraetylester. Rening av den koncentrerade och torkade râprodukten genom snabbkromatografi (silikagel/ättiksyraetylester, hexan 1:1) ger ett harts som omkristalliseras ur etanol/eter. Titelföreningen smälter vid 129-3o°c.
Exempel 26; a-amino-N-(zl-ans-3,n-dihydm-s-nydroxi-zg-dimeryl-za-pysano(3,2- c )-pyridin-ll-yl)cyklopent-2-enÄl-on Till en lösning av 258 mg trans-3-brom-Bß-dihydro-LZ-dimetyl-ZH- pyrano(3,2-c)pyridín-l+-ol (EP 205292 A) i eter sätts 258 mg pulveriserad kaliumhydroxid, och den erhållna blandningen omrörs under 2 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen upptas i eter och filtreras över talk.
Filtratet koncentreras till torrhet, och den erhållna oljan omsätts på analogt sätt med Exempel l i 3 ml dimetylsulfoxid med 97 mg 3-amino-cyklopent-2-en-l-on och 30 mg natriumhydrid 8096. Upparbetning genom fördelning mellan ättiksyra- etylester och lN natriumhydroxid-vattenlösning ger efter koncentration och torkning över magnesiumsulfat vita kristaller av titelföreningen med en smältpunkt högre än 300°C (ur etanol/diklormetan).
Exempel 27: 3-amino-N-(trans-B,lI-dihydro-B-hydroxi-ZJ-dime-tyl-ZH-pyrano- (3,2-c )pyridin-li-yßcyklopent-Z-en-l-on-N-oxid Till en vit suspension av 7,9 mg m-klorperbensoesyra och 4,4 g torrt natriumvätekarbonat i 90 ml abs. kloroform sätts en lösning 6,7 g trans-B-brom- Bß-dihydro-ll-hydroxi-LZ-dimetyl-ZH-pyrano[3,2-c]pyridin i 70 ml kloroform droppvis under argon. Efter 2 timmar koncentreras suspensionen till torrhet, återstoden upptas i diklormetan/metanol och filtreras till ett rent filtrat.
Koncentrationw av filtratet och rening genom kromatografi (silikagel, diklor- 10 15 20 25 30 35 467 924 1, metan/metanol) av återstoden ger fast trans-B-brom-Bfll-dihydro-ll-hydroxi-2,2- dimetyl-G-oxido-ZH-pyrano- [3,2-c )pyridin. 750 mg av denna bromhydrin löses i 7,5 ml dioxan och 3,7 ml vatten och cykliseras till epoxiden med 4 ml IN natriumhydroxid-vattenlösning. Sedvanlig upparbetning ger en vit massa, som analogt med Exempel 5 omsätts med ekvivalenta mängder B-amino-cyklopent-Z-en-l-on och natriumhydrid i dimetyl- sulfoxid, vilket ger titelföreningen med en sönderdelningspunkt från och med 247%.
Exempel 28: 'trans-N-acetyl-2,2-dietyl-7-amino-3,4-dihydro-â-hydroxi-lß- (B-oxo-c-yklopent-l-enyloxikzl-l-l-bensopyran-ó-karbonitril lf-amino-5-cyano-2-hydroxi-acetofenon (J. Chem. Soc. 1212, 677) omsätts analogt med Exempel 23 till 7-amino-2,2-dimetyl-Zl-I-bensopyran-6-karbonitril.
Denna karbonitril acetyleras och epoxideras som beskrivs i J. Chem. Med. 1984, 1130. Omsättning av denna epoxid analogt med Exempel 6 med ekvivalenta mängder cyklopenta-1,3-dion och sedvanlig upparbetning ger titelföreningen med en smp. av 191 till l93°C.
Exempel 29: 3-(tra_n§-N-z¿cetvl-7-nitro-ggmino-B.ltflhydro-B-hvdroxl-ZJ- dimetyl-ZI-l-l-bensopyran-lß-oxo)-cyklopent-2-en-l-on _ N-acetyl-G-amino-B,ll-epoxi-BJI--dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-benso- pyran (J. Med. Chem. 1984, 1130) omsätts analogt med Exempel 6 med ekvivalenta mängder cyklopentadion. Sedvanlig upparbetning ger vita kristaller av titelföreningen med en smp. av 197-l99°C.
Föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter är anmärkningsvärda på grund av sin gynnsamma terapeutiska aktivitet. Mätningar av spänning i och av -sóRf-utflöde från olika preparationer av glatt muskulatur enligt Quasflš metod (Brit. J. Pharmac. 91, (1987), 569-578) visar att dessa substanser relaxerar glatt muskulatur och att de ökar kaliumpermeabiliteten för den glatta. muskulaturens cellmembran. Föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter har således ytterst fördelaktig blodtrycksreducerande aktivitet och kan därför användas vid behandling av förhöjt blodtryck.
Föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter reducerar blodtrycket hos anestetiserade, normotensiva råttor och kaniner, beroende på koncentration, efter introduodenal administrering av 0,03 till 100 mg/kg.
Blodtrycksreduktionen upprätthålls i ca 6 timmarf Föreningen i Exempel 7 är föredragen enligt uppfinningen. Denna förening har vid det ovan angivna testet en lägsta aktivitetsdos av 0,03 mg/kg och en högsta aktivitetsdos på 10 mg/kg. n 10 15 20 25 30 35 U 467 924 Det ovan angivna försöket utförs så att hanliga CFA-råttor med 300 till 400 g vikt först anestetiseras med 150 mg/kg INACTIN. Lårartären kanyleras för mätning av blodtrycket och hjärtfrekvensen. Efter väntan i en timme administre- ras testsubstansen introduodenalt eller intravenöst. Efter detta mäts blodtryck och hjärtfrekvens i 6 timmar.
De vid det ovan angivna testet erhållna resultaten visar att föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter kan användas som antihypertensi- va medel.
På grund av den upptäckta vasodilaterande aktiviteten är dessa före- ningar likaledes användbara vid behandling av kronisk hjärtinsufficiens. ' Den mängd som skall administreras dagligen till stora däggdjur är 1 till 100 mg, företrädesvis 2 till 50 mg, speciellt 3 till 25 mg per dag, varvid administrering kan äga rum 1 till 2 gånger per dag i doser av 0,5 till 100 mg, företrädesvis l till 50 mg, speciellt 1,5 till 25 mg.
Administreringsformer som är lämpliga för oral administrering skall innehålla från 1 till 100 mg av föreningarna med formeln I, deras N-oxider eller deras salter, tillsammans med fasta och flytande farmaceutiska bärare eller spädningsmedel, och de administreras 1 till 2 gånger per dag.
Ytterligare försök visar att föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter även är terapeutiskt användbara för vaskulära rubbningar resp. störd blodtillförsel t.ex. till hjärtat, skelettmuskulatur (t.ex. vid Claudicatio Intermittens och Morbus Reynaud) och till hjärnan. Föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter har en spasmolytisk effekt pâ glatt luftvägs- muskulatur, vilket demonstreras genom hämning av spontan tonus i trakealringar från marsvin enligt metoden enligt Person och Ekman (Agents and Actions å 389 (1976)). Föreningen i Exempel 7 visade aktivitet i intervallet från 10-7 till 3-10* moi/l. De ovannämnda föreningarna är därför användbara vid behandling av astma och obstruktiva störningar i andningssystemet.
Den mängd som skall administreras oralt dagligen till stora däggdjur vid denna indikation är 2 till 50 mg, speciellt 3 till 25 mg, och administrering kan ske på samma sätt som för behandling av högt blodtryck. Vidare har föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter en relaxerande effekt på glatt muskulatur i gastrointestinalkanalen, livmodern och urinvägarna. Följden av 'detta är terapeutiska applikationer t.ex. vid störningar i gastrointestinalkanalen, såsom sår i tolvfingertarmen och magsår, colon irritabile och divertikulit, när det är risk för missfall efter prematurt värkarbete och inkontinens.
Föreningarna med formeln I och deras N-oxider kan administreras i fri basform eller i form av farmaceutiskt godtagbara salter, till exempel lämpliga 10 15 20 25 30 35 467 924 16 syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter. Sådana salter har samma storleksordning på aktiviteten som de fria basformerna. Föreliggande uppfinning avser följaktligen även en farmaceutisk komposition som innehåller 10 vikt-96 eller mer av en förening enligt uppfinningen, speciellt en förening med formeln I och en N-oxid och/eller ett syraadditionssalt och/eller ett kvaternärt ammonium- salt därav, tillsammans med en faramceutisk bärare eller ett farmaceutiskt spädningsmedel. Sådana kompositioner kan framställas på känt sätt och admini- streras till exempel i form av lösningar eller tabletter.
Dessutom har föreningarna med formeln I, deras N-oxider och deras salter förmågan att stimulera hårtillväxt, såsom beskrivs av Cook, Trends in Pharmacol. Sci _9_, 21 (1988). De kan vara användbara där utebliven tillväxt innefattande hârförlust beror på åldring, t.ex. manlig alopeci, eller där den är sjukdomsrelaterad, dvs. följer av sjukdom, t.ex. infektion, eller där sjukdomen har en etiologi innefattande en störning av immunsystemet.
De angivna föreningarna kan följaktligen användas antingen för rent kosmetiska ändamål, t.ex. för att motverka hårförlust eller skallighet, t.ex. fläckvis skallighet, som följer av den naturliga processen vid åldring (och antingeninsättningen av skallighet är prematur eller ej), liksom för primärt kosrnetislca ändamål, t.ex. för att motverka sjukdomsrelaterad hårförlust eller skallighet.
Man inser att där föreningar med formeln I, deras N-oxider och salter appliceras oralt i enlighet med sättet enligt uppfinningen, måste föreningen med nödvändighet vara farmaceutiskt godtagbar, dvs. fysiologiskt tolererbar, i de doser som skall administreras. Där applikationen är topisk, måste föreningen vara acceptabel för topisk administrering. Där föreningar som skall appliceras oralt innehåller fysiologiskt metaboliserbara grupper, så måste dessa metaboliter också vara farmaceiitiskt godtagbara.
Där oral administrering avses är de använda saltformema de ovan beskrivna farmaceutiskt godtagbara salterna. Där topisk administrering avses är saltformer de ovan beskrivna och är godtagbara för topisk applikation. Även om föreningarna med .formeln I, deras N-oxider och salter för användning vid sättet enligt uppfinningen kan. appliceras antingen 01-311 ene;- topiskt, är topisk applikation vanligtvis att föredra, eftersom det torde vara mer allmänt önskvärt att stimulera hårtillväxt på ett speciellt ställe på kroppen, till exempel hårbotten, och målsättningen lättare uppnås via topisk applikation. 4!

Claims (12)

10 15 20 25 U 467 924 PATENTKRAV
1. Benso (blpyraner och -pyranopyridiner med formeln Z R (mä.- X IO _ Y x RS Re 'F en' I RJ 4 där antingen A) V betecknar R l-C, T betecknar Rz-C och W betecknar H-C, där R 1 betecknar väte, halogen, etynyl, hydroxi, cyano eller grupperna med formlerna -NR6R8, -CO2R¿ eller -CONR6R7 och Rz betecknar väte, halogen, (C 1_4)alkoxi, hydroxi eller gruppen med formeln -NR6R8 - varvid Ró och R7 oberoende av varandra betecknar väte eller en (C 1_¿,)alkylgrupp och Rs betecknar väte, en (C 1_4)alky1grupp, en formyl-, acetyl- eller trifluoracetylgrupp - eller den ena av R 1 och Rz betecknar nitro och den andra av R I och Rz har den ovan angivna definitionen, eller B) ' V betecknar N eller motsvarande N-oxid, T betecknar Rz-C, där Rz har den ovan angivna betydelsen, och W betecknar H-C, eller c) v betecknar Rf-c, r betecknar H-c een w betecknar N, där RI' betecknar väte, en cyano- eller nitrogrupp, eller D) V betecknar N, T betecknar H-C och 'W betecknar N, R3 och R4 oberoende av varandra betecknar väte eller en (Cbßalkylgrupp eller RB och Ra tillsammans betecknar en grepp -(CH2)n-, varvid n är 2, 3, 4 eller 5, a R 5 betecknar väte eller ORS, där Rs har den ovan angivna definitionen, R9 och R m var för sig betecknar väte eller metyl eller tillsammans betecknar en oxo- eller en tio-grupp, m är l, 2 eller 3, 4 X betecknar O eller NR u, varvid R ll betecknar väte, en (C 1_¿)alkyl-, i formyl-, acetyl- eller hydroximetylgrupp, Y = CH, C-halogen, N, C-formyl eller C-hydroximetyl och 10 15 '20 25 30 467 924 Z 18 = CHZ, O, S, Cl-I-halogen eller NR6, där Rs har den ovan angivna definitionen, och deras N-oxider, deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter.
2. meln Benso [bJpyraner och -pyranopyridiner enligt patentkravet l med for- la där antingen Aa) va betecknar R la-c, ra betecknar Rza-c och wa betecknar H-c, där R la betecknar väte, cyano, halogen, -NR6R8 , etynyl eller en grupp -CO2R6 eller -CONR6R7 och Rza betecknar väte, metoxi, hydroxi eller en grupp med formeln -NR6R8, där R6, R7 och Rs har den i patentkravet 1 angivna betydelsen, eller den ena av R la och Rzfšbeteclcnar nitro och _ den andra av R la och Rza har den ovan angivna definitionen, eller Va betecknar N eller motsvarande N-oxid, Ta betecknar Rza -C, där Rza har den ovan angivna betydelsen och Wa betecknar H-C, eller va betecknar R laïc, Ta betecknar H-c. ecb wa betecknar N, där R la' betecknar väte, cyano eller nitro, eller va betecknar N, ra betecknar H-c een wa betecknar N, och Rua var för sig betecknar väte eller (C Hfialkyl eller och Rua tillsammans bildar en grupp med formeln -(CH2)na, där na betecknar 2, 3 eller k, och R wa var för sig betecknar väte eller metyl eller tillsammans betecknar en oxogrupp, = i eller 2, betecknar O eller NR 1 1, där R I 1 har den i patentkravet I angivna definitionen, betecknar CH, C-halogen, C-hydroximetyl, C-formyl eller N och betecknar O, NR6, där R 6 har den i patentkravet l angivna definitionen, CHZ, CH-halogen eller -S-, 10 15 20 25 467 924 19 och deras N-oxider, deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära am moniumsalter.
3. Benso [b]pyraner och -pyranopyridiner enligt patentkravet l och 2 med formeln ' Ib där antingen Ab) Vb betecknar R Ib-C, Th betecknar Rzb-C, där R lb betecknar väte, etynyl, cyano eller en grupp med formeln -NR6R8, -CO2R6 eller -CONR6R7 och Rzb betecknar väte, hydroxi eller en grupp med formeln -NR5R8, där R6, R7 och Rs har de i patentkravet l angivna betydelserna, eller den ena av R lb och Rzb betecknar nitro och den andra av Rlb och Rzb har den ovan angivna definitionen, eller Bb) Vb betecknar N eller motsvarande N-oxid, Th betecknar Rzb-C, där R har den ovan angivna betydelsen, och R qb var för sig betecknar väte eller (C 1_4)alkyl, eller och RÅ” tillsammans betecknar en grupp med formeln -(CH2)nb-, där nb betecknar 2, 3 eller 4, ' mb betecknar 1 eller 2, och Xb betecknar O eller NR 1 I, varvid R U har den i patentkravet l angivna definitionen, Yb betecknar CH, C-halogen, C-hydroximetyl, C-formyl eller N och betecknar cnz, crt-halogen, o, s eller NRG, där Rs har den 1 patentkravet l angivna definitionen, b 2 och deras N-oxider, deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammoniumsalter.
4. Föreningar enligt något av de föregående patentkraven, kännetecknade avatt deärvaldabland: trans-Bß-dihydro-B-hydroxi-Z,Z-dimetyl-ll-(B-oxo-l-cyklopent-l-enyloxü- ZH-i-bensopyran-6-karbonitril 15 20 25 30 467 924 zo trans-Bß-dihydro-B-hydroxi-Z,2-dimetyl-l+-(3-oxo-1-cyklohex-l-enyloxü-ZH- l-bensopyran-karbonitril trans-Bß-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-lß-w-jod-B-oxo-l-cyklopent-1-enyloxi)- 2H-1-bensopyran-ó-karbonitril trans-Bß-dihydro-B-hydroxi-Z,2-dimetyl-4-(3-oxo-1-cyklopent-l-enylamind- 2H-l-bensopyran-S-karbonitril ' (+)-(3R,#S)-trans-Bß-dihydro-B-hydroxi-2,2-dimetyl-4-(3-oxc-l-cyklopent- l-enyloxfl-ZH-l-bensopyran-é-karbonitril (-)-(3S,4R)-3,ll-dihydrø-ß-hydroxi-ZJ-dimetyl-lf-(B-oxo-l-cyklopent-1-enyloxi)- ZH-l-bensopyran-ó-karbønitril trans-B,lß-dihydro-B-hydroxi-ZJ-dimetyl-4- ( Z-oxo-furan-Mâf-U-ylamino J- ZH-bensopyran-ó-karbonitril trans-B,fl-dihydro-B-hydroxi-ZJ-dimetyl-ll»- (Z-oxo-furan-lßül-U-yloxi ]-2H- l-bensopyran-ó-karbonitril trans-B,lß-dihydro-B-hydroxi-Z,2-dimetyl-4- (N-metyI-N-(B-oxo-cyklopent- I-enyDamino I-2H-l-bensopyran-ó-karbonitril trans-a,a-dinydro-s-hyarøxi-z,z-dimeryl-u- (N-me:y1-N-(2-oxifuran-u(sa)- ynaminol-zx-l-1-bensopyran-s-karbonirri1 trans-B,lß-dihydro-B-hydroxi-Z,Z-dimetyl-lf- [N-metyl-N-(N-metyl-Z-oxo-pyrrol- ll(5H)-yl)amino J -2H- l-bensopyran-G-karbonitril trans-B,lß-dihydro-B-hydroxi-ZJ-dimetyl- (Z-oxo-tiofen-IKSI-D-yloxi ]-2H-1- bensopyran-G-karbonitril trans-ü- [N-formyl-N-(B-oxo-cyklopent-I-enyDamino l-Lß-dihydro-B-hydroxi- 2,2-dimetyl-2H-l-bensopyran-G-karbonitril trans-Bß-dihydro-B-hydroxi-lß- (N-(Z-hydroximetyl-3-oxo-cyklopent-1-enyl)amino )- 2,2-dimety1-2H-l-bensopyran-G-karbonitril trans-Bß-dihydro-lß-(Z-formyl-B-Äoxo-cyklopent-1-eny1-amino)-3-hydroxi-2,2- dimetyl-ZH-l-bensopyran-ó-karbonitril trans-ll»- [N-(Z-fluor-B-oxo-cyklopent-l-enylhniino I-Bß-dihydro-B-hydroxi- 2,2-dimetyl-2H-l-bensopyran-S-karbonitril trans-lß- [N-(Z-klor-B-oxo-cykloperit-l-enyflamino ]-3,4-dihydro-3-hydroxi- 2,2-dimetyl-2H-l-bensopyran-G-karbonitril trans-lf- [N-(Z-brom-B-oxo-cyklopent-l-enyUamino]-3,4-dihydro-3-hydroxi- 'fl 15 20 25 467 924 21 2,2-'dimetyl-2H- l-bensopyran-ó-karbonitril B-amino- (N-(trans-B,lß-dihydro-Z,Z-dimetyl-B-hydroxi-ó-nitro-2H(U-bensopyran- li-yl) J-cyklopent-Z-en-l-on trans-3,#-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-lß- (N-metyl-N-(Z-oxo-furan-IKSI-ll- yU-amino ]-2H-l-bensopyran-6-karbonsyrametylester trans-Bfl-dihydro-B-hydroxi-LZ-dimetyl-ß- [N-metyl-N-(Z-oxo-furan-IKSH)- yU-amino ]-2H-1-bensopyran-é-karbonsyradimetylamid trans-2,2-dietyl-3,lß-dihydro-B-hydroxi-lß-(B-oxo-cyklopent-l -enyloxD-ZH- 1-bensopyran-6-karbonitril trans-Bß-dihydro-B-hydroxi-lw-(ß-oxo-cyklopent-l-enyloxD-spiro [ZH-l-bensopyran- 2, l '-cyklohexan ]-6-karbonitril trans-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-IHB-oxo-cyklopent-l-enyloxÜ-ZH- l-bensopyran- G-karbonitril s-amino-N-l:rans-s,a-aihyaro-s-hyarøxi-z,z-aimefyl-zfl-pyfano (3,2-c)pyf1d1n- lß-yllcyldopent-Z-en-l -on B-amino-N-(trans-B,lß-dihydro-B-hydroxi-ZJ-dimetyl-ZH-pyrano [3,2-c Jpyridin- lß-ylkryklopent-Z-en-l-on-N-oxid trans-N-acetyl-Z,2-dietyl-7-amino-3,lß-dihydro-B-hydroxi-HB-oxo-cyklopent- l-enyloxil-ZH-l-bensopyran-G-karbonitril 3-(trans-N-acetyl-7-nitro-6-amino-3,ll-dinydro-B-hydroxi-Z,Z-dimetyl-ZH-l-benso- pyran-lß-oxiFCyklopent-Z-en-l-on.
5. Förfarande för framställning av benso (bhayraner och -pyranopyridiner med formeln I, deras N-oxider, deras farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter och kvaternära ammoniumsalter enligt patentkravet l, kännetecknat avattföreningar medformeln \ II lkg' 0 RQ u “z där V, T, W, R3 och R,¿ har de i patentkravet 1 angivna definitionerna, omsätts med föreningar med formeln III, 10 15 20 25 30 467 924 _ 22 W* 1:2 lo på x 9 l-I där R9, R m, X, Y, Z och m har de i patentkravet 1 angivna definitionerna, varefter de sålunda erhållna föreningarna med formeln I eventuellt kan undergå ytterligare reaktioner, t.ex. sedan omvandlas till deras N-oxider och/eller till deras farmakologiskt godtagbara syraadditionssalter och kvaternära ammonium- salter.
6. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller föreningar enligt något av patentkraven l till 4 i farmaceutiskt godtagbar form i förening med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt spädningsmedel.
7. Farmaceutisk komposition enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller (-)-(3S,ll-R)-3,4-dihydro-3¿hydroxi- ZJ-dimet-yl-læ-(B-oxo-l-cyklopent-l-enyloxÜ-ZH-l-bensopyran-ó-karbonitril i far- maceutiskt godtagbar forrn i förening med en farmaceutisk bärare eller ett farmaceutiskt spädningsmedel.
8. Användning av föreningar enligt något av patentkraven 1 till 4 vid framställning av läkemedel som är verksamma vid behandling av förhöjt blodtryck vid behandling av vaskulära störningar och andra störningar vid vilka en reduktion av spänningeni den glatta muskulaturen är terapeutiskt användbar.
9. Användning av föreningar enligt något av patentkraven 1 till 4 vid framställning av läkemedel som är verksamma vid behandling av astma och obstruktiva störningar i andningssystemet.
10. a Användning av föreningar enligt något av patentkraven 1 till lf vid framställning av läkemedel som är verksamma vid behandling av hårförlust och skallighet. '
11. Användning av föreningar enligt något av patentkraven 1 till 4 vid framställning av läkemedel som är verksamma vid behandling av claudicatio intermittens.
12. Användning av (-)-(3S,lßR)-3,lß-dihydro-B-hydroxi-Z,2-dimetyl-4-(3-oxo-l- cyklopent-l-enyloxü-Zi-l-l-bensopyran-6-karbonitril vid framställning av läke- medel som är verksamma vid behandling av claudicatio intermittens. Ai
SE8801807A 1987-05-16 1988-05-13 Benso (b) pyraner och pyranopyridiner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition SE467924B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3716523 1987-05-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8801807D0 SE8801807D0 (sv) 1988-05-13
SE8801807L SE8801807L (sv) 1988-11-17
SE467924B true SE467924B (sv) 1992-10-05

Family

ID=6327752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8801807A SE467924B (sv) 1987-05-16 1988-05-13 Benso (b) pyraner och pyranopyridiner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5071871A (sv)
JP (1) JPS63303977A (sv)
KR (1) KR880013915A (sv)
AT (1) ATA125188A (sv)
AU (1) AU614285B2 (sv)
BE (1) BE1002436A3 (sv)
CA (1) CA1312866C (sv)
CH (1) CH674984A5 (sv)
DK (1) DK265188A (sv)
ES (1) ES2012527A6 (sv)
FI (1) FI882248A (sv)
FR (1) FR2615191B1 (sv)
GB (1) GB2204868B (sv)
HU (1) HU203336B (sv)
IL (1) IL86376A0 (sv)
IT (1) IT1219940B (sv)
NL (1) NL8801258A (sv)
NZ (1) NZ224604A (sv)
PT (1) PT87492B (sv)
SE (1) SE467924B (sv)
ZA (1) ZA883450B (sv)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387587A (en) * 1986-12-23 1995-02-07 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3835011A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5284838A (en) * 1987-06-23 1994-02-08 Elf Sanofi Use of 2,2-dimethylchroman-3-ol derivatives in the treatment of asthma
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
EP0346724A1 (de) * 1988-06-16 1989-12-20 MERCK PATENT GmbH Chromanderivate
DE3837809A1 (de) * 1988-11-08 1990-05-10 Merck Patent Gmbh Tetralinderivate
FR2639349B1 (fr) * 1988-11-23 1991-02-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du chromane actifs sur le systeme nerveux central, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
US5239090A (en) * 1989-02-01 1993-08-24 Beecham Group P.L.C. Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates
GB8902118D0 (en) * 1989-02-01 1989-03-22 Beecham Group Plc Chemical process
US5066816A (en) * 1989-03-03 1991-11-19 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2h-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
US5162553A (en) * 1989-03-03 1992-11-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing optically active 3,4-dihydro-3,4-epoxy-2H-1-benzopyran compounds and intermediates therefor
GB8911949D0 (en) * 1989-05-24 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5232938A (en) * 1989-05-24 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Certain 1,2,4-triazole(oxy or amino)benzopyran derivatives having pharmacological activity
DE3918041A1 (de) * 1989-06-02 1990-12-06 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8915315D0 (en) * 1989-07-04 1989-08-23 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions for use against hypertension and congestive heart failure
US5223629A (en) * 1989-07-21 1993-06-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for the preparation of anti-hypertensive benzopyran
DE3924417A1 (de) * 1989-07-24 1991-01-31 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
DE3926001A1 (de) * 1989-08-05 1991-02-07 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
US5232944A (en) * 1989-10-09 1993-08-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
DE3933663A1 (de) * 1989-10-09 1991-04-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
DE3936616A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enantiomerentrennung von benzopyranderivaten
GB2242628A (en) * 1990-04-06 1991-10-09 Sandoz Ltd Asthma prophylactic use of K+ channel activators
BE1004295A3 (fr) * 1990-05-17 1992-10-27 Sandoz Sa Utilisation des activateurs des canaux potassiques pour la prophylaxie de l'asthme.
DE4038752A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-11 Merck Patent Gmbh Chromanderivate
WO1992014439A1 (en) * 1991-02-18 1992-09-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hair growth stimulant
US5291890A (en) * 1991-08-29 1994-03-08 General Electric Company Magnetic resonance surgery using heat waves produced with focussed ultrasound
US5206252A (en) * 1992-05-08 1993-04-27 American Home Products Corporation Thiadiazolyl-amino derivatives of benzopyrans and indanes
CA2142471A1 (en) * 1992-08-17 1994-03-03 Hiroshi Koga Benzopyran and benzoxazine derivatives
BR9407298A (pt) * 1993-08-19 1996-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Diidropiranopiridinas vasoconstritoras substituidas
US5368031A (en) * 1993-08-29 1994-11-29 General Electric Company Magnetic resonance surgery using heat waves produced with a laser fiber
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
CA2153498A1 (en) * 1993-11-10 1995-05-18 Hidetsura Cho Chroman derivative and medicinal use thereof
US5482942A (en) * 1994-06-28 1996-01-09 American Home Products Corporation (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US5470861A (en) * 1994-08-04 1995-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of promoting hair growth
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
EP1214307B1 (en) * 1999-09-24 2004-04-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
WO2001025224A1 (en) * 1999-10-05 2001-04-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
WO2010016044A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 University College Cork, National University Of Ireland, Cork Treatment of retinal degeneration

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4391815A (en) * 1976-04-02 1983-07-05 Beecham Group Limited Cyanobenzano[b]pyrans
FI79535C (sv) * 1982-05-06 1990-01-10 Erba Farmitalia Förfarande för framställning av dihydrobensopyrans och dihydrobensotio pyrans substituerade iminoderivat
EP0107423B1 (en) * 1982-10-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Novel chromans and chromenes
GB8308063D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
GB8308062D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds
DE3682331D1 (de) * 1985-06-08 1991-12-12 Beecham Group Plc Pyrano(3,2-c)pyridinderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE3732146A1 (de) * 1987-09-24 1989-04-06 Merck Patent Gmbh Azachromanderivate
CA1327574C (en) * 1987-12-22 1994-03-08 Toshio Tatsuoka Compound effective as cerebral insufficiency improver

Also Published As

Publication number Publication date
IT8847956A0 (it) 1988-05-13
FI882248A0 (fi) 1988-05-13
ZA883450B (en) 1990-01-31
IT1219940B (it) 1990-05-24
NZ224604A (en) 1991-04-26
PT87492B (pt) 1992-09-30
NL8801258A (nl) 1988-12-16
FR2615191A1 (fr) 1988-11-18
FR2615191B1 (fr) 1991-01-11
US5071871A (en) 1991-12-10
HUT50151A (en) 1989-12-28
FI882248A (fi) 1988-11-17
GB2204868B (en) 1991-05-22
HU203336B (en) 1991-07-29
BE1002436A3 (fr) 1991-02-12
GB8811359D0 (en) 1988-06-15
JPS63303977A (ja) 1988-12-12
KR880013915A (ko) 1988-12-22
PT87492A (pt) 1989-05-31
SE8801807L (sv) 1988-11-17
SE8801807D0 (sv) 1988-05-13
DK265188D0 (da) 1988-05-13
CH674984A5 (sv) 1990-08-15
DK265188A (da) 1988-11-17
ATA125188A (de) 1993-06-15
AU1615888A (en) 1988-11-17
IL86376A0 (en) 1988-11-15
AU614285B2 (en) 1991-08-29
CA1312866C (en) 1993-01-19
GB2204868A (en) 1988-11-23
ES2012527A6 (es) 1990-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE467924B (sv) Benso (b) pyraner och pyranopyridiner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
Gericke et al. 3-Methyl-2H-1-benzopyran potassium channel activators
EP1490361B1 (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT98019A (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados e benzopiran e analogos heterociclicos dos mesmos utilizados como agentes anti-isquemicos
EP2880023A1 (fr) Derives de griseofulvine
TW210338B (sv)
EP0415065A1 (de) Chromanderivate
CZ281853B6 (cs) Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
EP0410208A1 (de) Chromanderivate
JPH01294670A (ja) ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
SK47894A3 (en) 2-amino-4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production treatments containing thereof, method of their production, and using of these compounds
SK48094A3 (en) Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds
JPH0344389A (ja) クロマン誘導体
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
EP2297089B1 (en) Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
EP1338599B1 (fr) Analogues optiquement purs de la camptothecine
US4521607A (en) Chromanyl glycines
HU215111B (hu) Eljárás amidino-4-kromán- és amidino-4-pirano[3,2-c]piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
FR2704547A1 (fr) Nouveaux composés pyrrolopyraziniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE3815325A1 (de) Benzo(b)pyrane, pyranopyridine und pyranopyrimidine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln und kosmetika
EP0252990A1 (en) Benzothiopyrano(4,3-c)pyridazine compounds, processes for their preparation, and their use
PL155939B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych benzo [b] piranów i piranopirydyn
EP1325909A1 (en) Tricyclic indole compounds having affinity for serotonin receptor
JP2003512373A (ja) 神経性疾患の治療のためのｎ置換１−（ラクトン）イソキノリン類

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8801807-2

Effective date: 19931210

Format of ref document f/p: F