JPS6033835B2 - ヘキサヒドロジベンゾピラン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はへキサヒド。 ジベンゾピラン類の製法、更に詳しくは薬理活性を有す
る新規１，９ージヒドロキシもしくはジアル力／イルオ
キシー３ーアルキルー舷，７，８，９，１０，１批−へ
キサヒドロ一組‐ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン類の製法に
関する。本発明目的化合物は血圧降下剤、向精神薬、特
に抗不安症剤および／または抗抑うつ症剤並びに鎮静剤
および／また鎮痛剤として有用である。 １ーヒドロキシー９ーケトー３ーアルキルー７，８，９
，１０−テトラヒドローａＨージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン類（好ましくは１ーヒドロキシー３ーアルキルー６，
舷，７，８，１０，１山一へキサヒドロ一則Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン類）は中間体としてファ
ーレンホルッ（Ｆａｈｒｅ肌ｏｌｔｚ）、ルーリ−（Ｌ
ｍｉｅ）およびキアーステツド（Ｋｉｅ岱ｔｅａｄ）に
より製せられた。 （ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサェティ第８８巻２０７９頁（１９６６年）、同第８
９蓋５９３４頁（１９６７年）参照。）。この文献によ
れば、これらの化合物は、単に中間体としてのみ使用さ
れるものであって、祭理活性については何ら記載されて
ない。これらの化合物はこれをメチルグリニャー試薬で
処理して容易にその対応する９−メチル−９−ヒドロキ
シ化合物に変換し、これを脱水してインド大麻の活性成
分である△８ 一もしくは△９ーテトラヒドロカンナピ
ノールを直接得ることが出来る。従来、多くのアルキル
置換レゾルシノール類が知られており、これらのすべて
を他の３ーアルキル誘導体合成のために使用することが
できるが、前記フア−レンホルッらが実際に使用したの
は明らかに１種類の１ーヒドロキシー３ーアルキル−ジ
ベンゾピランー９ーオン（すなわちその３一ｎ−ペンチ
ル誘導体）のみである。 上記しゾルシール類は５−（１，２−ジメチルヘプチル
）レゾルシノール、５−（１−メチルオクチル）レゾル
シノール、５一（１ーメチルヘキシル）レゾルシ／−ル
、５一（１，２ージメチルブチル）レゾルシノールなど
を包含する。活性テトラヒドロカンナビノール類製造の
上記ファーレンホルッらの方法並びにその他の方法につ
いては次の文献に記載されている：米国保健教育福祉省
ェフ・ディ・ェー・ピユーロ・オブ・メデイシン・ザ・
メディカル・リタラチユア・ブランチ縞：プロブレムス
・オプ・ドラグ・デベンデンスーカンナビス（マリフア
ナ）・セレクテド・パイプリオグラフイ（１９５０〜１
９６７年）・アデンダム１・サプスタンシス・オカリン
グ・ナチユラリー・イン・マリファナなど（ワシントン
Ｄ．Ｃ．在ィスベル社（１９磯年）刊）、ならびにメコ
ーラム（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ）およびガオニ（Ｇａｏｎ
ｉ）著：リーセント・アドバンセス・イン・ザ・ケミス
トリー．オプ．ハシン（フオルトシユリツテ・デル・へ
ミー・オルガニヘル・ナッルシュトッフェ第２５巻１７
５頁、ウィーン在シュプリンガー（１９５７年）。 しかし、これらの文献には、ジベンゾピラン環系の９位
にケトン環基を有する化合物の薬理学的活性については
何ら記載されていない。また１，９ージヒドロキシー３
−アルキル一筋，７，８，９，１０，１山一へキサヒド
ｏ−８Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランは末だ製せられて
いない。本発明は次式で示される１，９−ジヒドロキシ
−またはジアルカノイルオキシ一３−アルキルー欧，７
，８，９，１０，１山一へキサヒドロー母Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン類の製法を提供するものである。〔式
中、Ｒ，はアルキル（好ましくは炭素数４〜１０のｎ−
アルキル）または式：で示 される基（基中、Ｒ３はアルキル（好ましくは炭素数１
〜７のアルキル）またはアルケニル（好ましくは炭素数
２〜７のアルケニル）、Ｒ４は水素またはメチルである
。 ）を表わす。Ｒ２およびＲ２′はそれぞれ同じあるかも
しくは異つて水素、またはアルカノィル（好ましくは炭
素数１〜４のアルカ／ィル）を表わす。Ｒはそれぞれ同
じであるかもしくは異なって水素またはメチル（好まし
くは２個のＲが同じ）であることが出来る。〕。本発明
方法によれば、式： 〔式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２′は上記と同意義。 〕で示されるへキサヒドロージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラソ
ー９−オソ出発物質を還元して対応する９−ヒドロキシ
化合物〔１〕を得、要すればこの９ーヒドｏキシ化合物
をアシル化してＲ２およびＲ２′がそれぞれアルカノィ
ルである対応する化合物〔１〕を得ることが出釆る。上
記式〔１〕中、Ｒ，が炭素数４〜１０のｎーアルキルで
あるときその例として、ｎーブチル、ｎーベンチル、ｎ
ーヘキシル、ｎ−へプチル、ｎーオクチル、ｎ−／ニル
およびｎ−デシルが挙げられる。 式：で示される基中のＲ３の例 には、メチル、エチル、ｎープロピル、イソプロピル、
ｓｅｃーブチル、ｎーブチル、イソブチル、イソアミル
、ｔーアミル、ｎーアミル、２ーベンチル、３ーベンチ
ル、３−メチル一２−ブチル、２−へキシル、１ーヘキ
シル、３ーヘキシル、４ーメチル−１ーベンチル、３−
メチル一１ーベンチル、３ーメチル−２−ペンチル、ネ
オベンチル、３，３−ジメチル−１ーブチル、３，３ー
ジメチルー１ーベンチル、２ーメチルー２−ブテニル、
２ーメチルー２−プロベニル、アリル、メタリルまたは
クロチルなどが包含される。 それ故に；４−Ｃ−Ｒ３で示されるＲ，の例として次に
挙げると日３基が包含される：１，２−ジメチルヘプチ
ル、１，１ージメチルヘプチル、１，２ージメチルヘキ
シル、１，１ージメチルベンチル、イソプロピル、ｔー
ブチル、ｓｅｃープチル、１，１−ジメチルプロピル、
１ーメチルブチル、ｔーベンチル、１−メチルオクチル
、１ーメチルヘプチル、１ーメチルヘキシル、１，２ー
ジメチル−３ーヘキセニル、１，１ージメチルー２ーヘ
プテニルまたは１−メチル−２−ブテニル。 Ｒ２またはＲ２′で表わされる低級アルカノィルはアセ
チル、プロピオニル、ｎープチリル、ィソブチリルなど
を包含する。次に本発明方法について詳述する。 Ｒ２およびＲ２′が共に水素である本発明目的化合物〔
１〕はＲ２′が水素である式：〔式中、ＲおよびＲ．は
前記と同意義。 〕で示されるへキサヒドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー
９ーオン出発物質を還元することによって得ることが出
来る。上記反応において、水素化棚素ナトリウムまたは
他の水素化金属を用いてケトン基を還元し、９位におけ
る異性体混合物を得ることが出来る。これらの異性体は
共に薬理活性を有するので分割することなく異性体混合
物として製剤に使用することが出来る。しかし、もし一
方の９−ヒドロキシ異性体を含まない９−ヒドロキシ化
合物〔１〕を得たい場合には、特別の反応条件および／
または反応試剤を用いなければならない。たとえば、水
素化欄素ナトリウムを用いて−７が０でケトン基を還元
すると９８ーヒドロキシ誘導体〔１〕を得ることが出来
るのに対し、水素化トリ（ｓｅｃーブチル）棚素ナトリ
ウムを用いて−７８ｑｏでケトン基を還元すれば９Ｑ−
ヒドロキシ誘導体〔１〕を得ることが出来る。上記ケト
ン基の還元反応は還元剤として水素化金属を用いた例を
示したが、この他、接触的水素化法などの如き当該分野
における常套の水素化剤および系を用いることが出来る
。 たとえば、白金および他の貴金属を用いて出発物質〔０
〕のケトン基を還元して目的化合物である第２級アルコ
ール〔１〕を得ることが出来る。Ｒ２およびＲ２′が共
に水素以外の同じ基である本発明目的化合物〔１〕は１
，９ージヒドロキシ化合物〔１〕をアシル化することに
よって製することが出来る。また１，９ージアシル誘導
体〔１〕をおだやかに加水分解すると、フェノール性ア
シル基は選択的に加水分解されるから、９位のヒドロキ
シのみがアシル化された目的化合物〔１〕を得ることが
出来る。一方、１位にアシル基および９位にヒドロキシ
を有する目的化合物〔１〕は前記ファーレンホルッの方
法で得たケトン化合物のアシル化によって製した１−ア
シル−９−ケトン譲導体を水素化棚素還元法によって得
ることが出来る。１位および９位に互いに異なるアシル
基が存在する目的化合物〔１〕は、ェステル交換反応を
避けるために注意深く反応条件を調節して１ーアシル−
９−ヒドロキシーもしくは１ーヒドロキシ−９−アシル
誘導体〔１〕をアシル化することによって得ることが出
来る。 本発明目的化合物を製造するための９−ケト出発物質〔
０〕は前記ファーレンホルッ等の方法によって製するこ
とが出来る。 この方法によれば、アルキルレゾルシノールとＱ−アセ
トグルタル酸ジアルキルェステルを縮合させ、ついで水
素化金属を用いてこれを閉環することにより式：〔式中
、Ｒ，は前記と同意義。 〕で示される化合物を得る。 ついで化合物〔ｍ〕とケトン基保護鼓剤を反応させる。 保護されたＱ−ケトン化合物とメチルグリニャー試薬ま
たは水素化金属とを反応させ、ついで、酸で処理してケ
トン保護基を脱離させ、それぞれＲがメチルまたは水素
である式：〔式中、Ｒ，は前記と同意義。 〕で示される化合物が得られる。 △ｌｏ（ｌｏａ）に存在する二重結合を還元し、要すれ
ば１−ヒドロキシをアシル化してケトン出発物質

〔０〕
が得られる。上記還元反応は、液体アンモニア中、活性
金属、好ましくはリチウムを用いて反応させることによ
り達することが出来る。このように、△ｌｏ（ｌｏａ）
に存在する二重結合を還元すると王として○ａ船一ケト
ン化合物〔ｍとそれに対応する比較的低品質のｃｉｓ−
異性体が得られる。これらの異性体はシリカゲル上クロ
マトグラフィーに付することにより分離することが出来
る。上記反応で用いられるケトン保護基は当該分野にお
いて常用される公知保護基、たとえば、酸処理によって
容易に脱離せしめることが出来るケタール、ェノール型
エーテル、チオェノール型エーテルまたはェナミンなど
を包含する。 ケタールを用いて９−ケトン基を保護する方法は好まし
い方法である。ファーレンホルッの方法による出発物質
〔Ｄ〕の製造に有用なるｎーヘキシルレゾルシノールの
如きレゾルシノール原料物質は当該分野の技術によって
容易に得ることが出来る。 たとえば、５位に二重に分枝したアルキルが存在するレ
ゾルシノール類はアダムス等の方法により製することが
出来る（ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー第７畔筈６６４頁（１９４８王）参
照。）この方法によれば、一般的に、３，５ージメトキ
シフェニルアセトニトリルを二重に分枝したアルキルで
アルキル化し、ニトリル基をケトン基に変換し、このケ
トンカルボニルを還元してアルコール体にし、このアル
コール体を脱水し、ついで得られた化合物の二重結合を
水素化することによってＱ−分枝状５ーアルキルレゾル
シノール類を得ることが出来る。ついでこれを脱メチル
化して５−（１′，１′−ジメチルアルキル）レゾルシ
ノールを得ることが出釆る。Ｑ−８一置換形のアルキル
側鎖を有するレゾルシノール類は一般的に３，５ージメ
トキシベンズアミドから製せられる。すなわち、適当な
グリニャー試薬を用いて上記ペンズアミドをケトン体に
変換し、ついで得られたケトン体にメチルグリニヤー試
薬を反応させることにより第３級カルビノールを得るこ
とが出来る。このカルビノールを脱水するとエチレン化
合物が得られ、これを水素化すると、３，５ージメトキ
シー（Ｑ，８一置換ァルキル）ベンゼンが得られる。こ
れを容易に脱メチル化してて対応する５一（１′ーメチ
ル−２′−アルキルー置換アルキル）レゾルシノールを
得ることが出来る。ジベンゾピラノン出発物質

〔０〕の
製造の原料物質としても有用な５一（Ｑ−置換ーアルケ
ニル）レゾルシノール類は上試製造工程における中間体
として製せられる。Ｑ位に置換基が存在しない５ーアル
キルレゾルシノール類は当該分野における常套の方法に
より製することが出来、この方法はニトリル体とグリニ
ャー試薬を反応させ、ついでカルボニルを還元し、生成
したペンジルアルコールを脱水し、ついで水素化してア
ルキル基を有する化合物を得るかまたは上記ペンジルア
ルコールを直接水素化して５ーアルキルレゾルシノール
を得ることが出来る。本発明目的化合物〔１〕は弦，９
および１批位に非対称中心を含む。 加うるにその側鎖アルキル基中に非対称中心が存在する
ことができる。たとえばＲ，が１，２ージメチルへべチ
ルであるとき、この側鎖中に２個の非対称中心が存在す
る。前記ファーレンホルッの合成法によれば二重結合が
△食（ｌｏａ）の位置からＡＩｏ（ＩＱ）の位置に移っ
て異性化し、Ｃ６ａが非対称中心であって、その水素原
子がジベンゾピラン縮合環系の面に対して上方もしくは
下方に存在するセラミ化合物を生成する。たとえば液体
アンモニア中、△ｌｏ（ｌｏａ）位の二重結合が活性金
属で水素化されてＣ，謙における第２の非対称中心を形
成するが前記水素化もしくは還元条件下においてこの炭
素に添加される水素原子は通常Ｃ６ａにおける水素原子
に比し、より好ましいトランス立体配置を取り、かつシ
ス立体配置の化合物が少ない生成物が得られる。目的化
合物〔１〕を得るために出発物質〔Ｄ〕の９位炭素原子
に結合するケトン基を還元するとヒドロキシが軸（アク
シアル）結合９Ｑまたは赤道（ヱカトリアル）結合９８
した異性体混合物が得られる。従つて、たとえば１，９
ージヒドロキシー３一（１′，１′ージメチルヘプチル
）一６，６−ジメチルー飴，７，８，９，１０，１山一
へキサヒドロー細‐ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの如き側
鎖に非対称中心を含まない化合物を製造すると４種のラ
セミ化合物もしくはラセミ対掌体が形成されるので総計
８種のジアステレオマーが得られる。１，９ージヒドロ
キシ−３−（１′，２ージメチルヘプチルー６，６ージ
メチルー飴，７，８，９，１０，１位一へキサヒドロー
母日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの如き側鎖に２つの非
対称中心を含む化合物は母，９，１凪位および側鎖中１
位および２位において５つの非対称中心を有し、１母蚤
のラセミ化合物が存在するので、合計３２種の可能な異
性体が存在する。 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を説明する
。 実施例 １ ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１，９ージヒドロキシ−３一（１′
，１′ージメチルヘプチル）−弦Ｂ，７，８，９，１０
，１蛇Ｑ−へキサヒドロ−６，６ージメチルー母Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの製造：水素化棚化ナトリウム
２．１５夕の無水エタノール７５私混合物を網拝しつつ
、これにｄｌ−のｎｓ−１ーヒドロキシー３一（１′，
１′ージメチルヘプチル）一６，＆Ｂ，７，８，１０，
１瓜Ｑーヘキサヒドロー６，６ージメチルーｇＨ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオン４．２夕の無水エタノ
ール１００の【溶液を１時間にわたって滴加する。 不活性雰囲気下、室温で１６時間燈拝した後、この混合
物を０．１Ｎ塩酸７００の‘にゆっくりと注ぐ。エーテ
ルで数回抽出し、ついで各エーテル抽出物を合し、塩化
ナトリウム飽和溶液で洗浄し、エーテル溶液を乾燥し、
減圧下にエーテルを蒸発させてｄｌ−ｔ的ｎｓ−１，９
ージヒドロキシー３一（１′，１′ージメチルヘプチル
）−解８，７，８，９，１０，１瓜Ｑ−へキサヒドロ−
６，６ージメチルー母日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの
軸結合したアルコール性水酸基を有する異性体（少量）
および赤道結合したアルコール性水酸基を有する異性体
（多量）の混合物を含む白色固体４．１夕（収率９７％
）を得る。このものは次に示す物理的および化学的性質
を有する。Ｒｆ：０．３４（軸結合異性体）、０．２４
（赤道結合異性体）（シリカゲル上、５％ＭｅＯＨ：９
５％ＣＨＣ１３使用。 ）紫外線吸収スペクトル（ｕｖ）（ＥｔＯＨ）：２０８
２３０および２８０ｈｒ（ご＝４７，２００ ９６０
０および１６００）。分子イオン（ｍ／ｅ）：３７４。
元素分析、Ｃ２４日斑０３として、計算値：Ｃ，７６．
９６％；日，１０．２３％；○、１２．８１％。実測値
：Ｃ、７６．７２％日、１０．４５％：０、１２．７８
％。上記の方法によって製せられる化合物を例示すれば
次のとおりである。ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１， ９−ジヒ
ドロキシ− ３−（１′，２′−ジメチルヘプチル）一
皮８，７，８，９，１０，１瓜ｏーヘキサヒドロ−６，
６−ジメチル一肌‐ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン、収率８
７．５％。 Ｒｆ：０．３０（９Ｑ−ＯＨ）および０．２３（９８一
ＯＨ）（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨＣ１３
）。 ｕｖ（ＥｔＯＨ）：２０９、２３０および２８仇ｈｒ（
ご＝４３２００、９６００および２０００）。核磁気共
鳴スペクトル（ＮＭＲ）：６６．２０、６．０６（本／
が／日２および日４）６４．３０〜３．０（ｍ／班／日
９Ｑ３および日，ｏＱ８を含む）、６１．３８、１．０
３（公／それぞれが／６８および６ｏ‐Ｃ＆）、６１．
２０（ｓ／細／Ｑ−Ｃはのｓ）および８０．７５ｐｐｍ
（ｔ／汎／の‐ＣＨ３）。分子イオン（ｍ／ｅ）：３７
４。元素分析、Ｃ２４日凶０３として、計算値：Ｃ、７
６．９６％；日、１０．２３％；○、１２．８１％。 実測値：０、７７．０２％：日、１０．４０％：○、１
３．０２％。ｄｌ−ｔ的ｎｓ−１，９ージヒドロキシー
３−（ｎーベンチル）一皮８，７，８，９，１０，１蛇
Ｑ−へキサヒドロ−６，６ージメチルー母日一ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン、収率９３．２％。Ｒｆ：０．３０（
９Ｑ−ＯＨ）および０．２３（９８−ＯＨ）（シリカゲ
ル、５％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨＣ１３。 ）。ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０９、２３０および２８仇ｎ
ム（ど＝４３６００、１０４００および２０００）。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３−ＤＭＳＯ−広）：６６．１６（ｓ／
が／日２および日４）、６４，３０〜３．０（ｍ／が／
日９ｏ８および日，ｏｏ８を含む）、６１．３７（ｓ／
細／６‐ＣＨ３）、６１．０３（ｓ／３Ｈ／６Ｑ‐Ｃは
）および６０．８７ｐｐｍ（ｔ／知日／の−ＣＨ３）。
分子イオン（ｍ／ｅ）：３１＆元素分析：Ｃ２ｏＨの０
３として、計算値：Ｃ、７５．４３％：日、９．５０％
：○、１５．０７％。実測値：Ｃ、７５．１４％；日、
９．７８％；○、１５．２８％。ｄｌ−ｔねｎｓ一１，
９ージヒドロキシー３−（１′，１′ージメチルベンチ
ル）一８８，７，８，９，１０，ＩＱＱ−へキサヒドロ
ー６，６−ジメチル一組‐ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン、
収率９１．５％ＵＶ（ＥｔＯＨ）：入ｍａＸ２０９ｈ仏
（ご＝４７５３５）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．３７、６．２５（幻／２
Ｈ／日２および比）、６３．７１〜３．４５（ｍ／が／
日９Ｑ８および日．ｏＱ８を含む）、６１．３７、１．
０５（本／それぞれ９Ｈ／６８および６Ｑ−ＣＨ３）、
６１．２０（ｓ／母Ｈ／Ｑ一ＣＨ３）および６０．８１
ｐｐｍ（ｔ／３Ｈ／の一Ｃ比）。分子イオン（ｍ／ｅ）
：乳０元素分析：Ｃ２２日松０３として、計算値：Ｃ、
７６．２６％；日、９．８９％：○、１３．８５％。 実測値：Ｃ、７５．１８％；日、１０．０６％：○、１
４．９３％。ｄｌ−ｔねｎｓ一１，９ージヒドロキシー
３一（１′，１′ージメチルオクチル）一舷８，７，８
，９，１０，１位Ｑーヘキサヒドロー６，６ージメチル
‐細‐ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン、収率９１．５％、Ｒ
Ｊ：０．２４（９３一ＯＨ）および０．３３（９Ｑ−Ｏ
Ｈ）（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣ１３）。 ＵＶ（Ｅｔ。日）：入ｍａＸ２○８ｈ山（ご：４７８○
○）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．３５、６．２０（
２ｍノが／日２および比）、６１．４０、１．０５（友
／それぞれ母Ｈ／６８および６ｏ−ＣＨ３を含む）、６
１．２０（ｓ／級／ｏ−Ｃ＆）および６０．８４ｐｐｍ
（ｍ／粕／の‐ＣＨ３）。分子イオン（ｍ／ｅ）：網＆
元素分析：Ｃ２５Ｈｗ０３として、計算値：Ｃ、７７．
２７％、日、１０．紙％：○、１２．３５％。 実測値：Ｃ、７７．５６％；日、１０．６７％：０、１
２．２３％。実施例 ２迅一ｃｉｓ一１，９−ジヒドロ
キシー３−（１′，１′ージメチルヘプチル）一皮８，
７，８，９，１０，１位８ーヘキサヒドロー６，６−ジ
メチル一組‐ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの製造：‐水素
化棚素ナトリウム５１０雌のエタノール３０の【混合物
に、ｄｌ−ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−３−（１′，１′
ージメチルヘプチル）一６，皮８，７，８，９，１０，
ＩＱ８ーヘキサヒドロー６，６ージメチル一則日一ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン１．０夕のエタノール
３０の【溶液を瓶加する。 不活性雰囲気下、室温で１母時間凝拝した後、反応混合
物を０．１Ｎ塩酸２００の【に注ぐ。これに千ーテルを
加え、各層を分離する。エーテル層を塩化ナトリウム飽
和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下にエーテルを蒸発させ
てｄｌ−ｃｉｓ−１，９ージヒドロキシー３−（１′，
１′−ジメチルヘブチル）一畝８，７，８，９，１０，
１瓜８ーヘキサヒドロ−６，６ージメチルー母Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの９８−ヒドロキシ異性体および
９Ｑ−ヒドロキシ異性体の混合物を含む白色固体１．０
夕（収率９８％）を得る。ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０８
２３０および２７３ｈ仏（ご＝４２４００、９６００お
よび１６００）。 ＮＭ町（ＣＤＣ１３）：６６．３４／６．２６（２ｄ／
Ｊ＝Ｘｐｓ／日２および日４）、６４．２０〜２．８０
（ｍ／が／日９ＱＢおよび日，ｏＱ３を包含する）、６
１．１７（ｓ／細／ｏ−Ｃ＆のｓ）および６０．斑ｐｐ
ｍ（ｔ／汎／の−ＣＨ３）。分子イオン（ｍ／ｅ）：３
７４。元素分析：Ｃ２４日斑０３として、計算値：Ｃ、
７６．９６％：日、１０．２３％：○、１２．８１％。 実測値：Ｃ、７６．７３％：日、１０．４１％：○、１
２．６０％。実施例 ３ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１，９８ー
ジヒドロキシー３一（１′，ｒ−ジメチルヘプチル）一
皮８，７，８，９，１０，１山８−へキサヒドロー６，
６ージメチルー母日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの製造
：−水素棚素ナトリウム１．０２夕のエタノール３０の
上混合物に、一７８℃でｄｌ−ｔねｎｓ−１ージヒドロ
キシー３一（１′，１′ージメチルヘプチル）一６，舷
８，７，８，１０，１也Ｑーヘキサヒドロ−６，６ージ
メチルー■日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン２
．０夕のエタノール３０の【溶液を満加する。 添加終了後、混合物を−７８０で１時間損拝しつづける
。ついで、これに０．１Ｎ塩酸３５０私を滴加し、混合
物をエーテルで数回抽出する。エーテル層を合す。これ
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下
でエーテルを蒸発させてｄｌ−ｔねｎＳ−１，９８−ジ
ヒドロキシー３一（１′，１′−ジメチルヘプチル）一
鰍Ｂ，７，８，９，１０，１蛇ｑ−へキサヒドロー６，
６ージメチルー研一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランから成る
白色固体１．９５夕（収率９７％）を得る。ＮＭ旧（Ｃ
ＤＣ１３）：６６．３４／６．１９（幻／Ｊ ＝Ｘｐｓ
／犯／日２および凡）、６４．０４〜３．６７（ｍ／Ｉ
Ｈ／日９Ｑ）、６３．５３（ｂｒｄ／Ｊ＝ＩＸｐｓ／日
，。 ）、６１．３７／１．０５（本／それぞれ班／６８およ
び６ｏ−ＣＨ３）、６１．１８（ｓ／細／ｏ−Ｃ比）お
よび６０．８３ｐｐｍ（ｔ／細／ｗ‐ＣＨ３）。実施例
４ ｄｌ−ｔｒａ船一１，９−ジヒドロキシー３一（１′，
１′ージメチルヘプチル）一既８，７，８，９，１０，
１瓜Ｑ−へキサヒドロー６，６ージメチルー母日一ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの製造：−不活性雰囲気下、テト
ラヒドロフラン中水素化欄素トリ（ｓｅｃープチル）カ
リウム０．５モル溶液２１の‘を頚拝しつつ、これにｄ
ｌ−ｔｒａｎＳ−１ーヒドロキシー３一（１′，１′−
ジメチルヘプチル）−６，技８，７，８，１０，１蛇Ｑ
ーヘキサヒドロー６，６ージメチルー即日ージベンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン２．０夕のテトラヒドロフラ
ン２０泌溶液を滴加する。 −７８ｑ○で１時間健梓した後、水５０叫ついでが水酸
化ナトリウム５０の‘および３０％過酸化水素水溶液２
５の【を滴加する。得られた混合物をエーテルで数回抽
出する。各エーテル抽出物を合し、これを水洗し、乾燥
し、減圧下にエーテルを蒸発させて白色固体すなわちｄ
１一ｔｒａｎＳ−１，９Ｑージヒドロキシー３一（１′
，１′ージメチルヘプチル）一皮Ｐ，７，８，９，１０
，１山ｏーヘキサヒド０−６，６ージメチル−ａＨ−ジ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン１．９１夕（収率９５％）を得
る。ＮＭ股（ＣＤＣ１３）：６６．３６／６．２８（幻
／Ｊ ＝×ｐｓ／２Ｈ／比および比）、６４．２８（ｂ
岱／ＩＨ／日９Ｑ６）、６３．２２（ｂｒｄ／Ｊニ１父
ｐｓ／ＩＨノ日，。Ｑ）、６１．３６／１，０３（本／
それぞれ斑／６３および６ｏ‐ＣＨ３）、６１．１８（
ｓ／細／ｏ−ＣＨ３のｓ）および６０．８３ｐｐｍ（ｔ
／斑／の‐ＣＨ３）。実施例 ５ｄｌ−ｔｒａ船一１，
９ージアセトキシー３一（１′，１′ージメチルヘプ
チル）一６，６ージメチルー既８，７，８，９，１０，
１瓜Ｑ−へキサヒドｏ−研一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン
の製造：−ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１，９−ジヒドロキシ−
３−（１′，１′ージメチルヘプチル）−既３，７，８
，９，１０，１山Ｑーヘキサヒドロー６，６ージメチル
ー母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン１．０夕（２．６７
ミリモル）の無水ピリジン１０肌溶液に無水酢酸１０泌
を加える。 混合物を窒素雰囲気下に１拍時間渡洋する。ついて反応
混合物を氷上に注ぎ、エーテルで抽出する。エーテル抽
出物を水洗し、０．１Ｎ塩酸で２回、塩化ナトリウム飽
和溶液で２回洗浄する。ついで抽出物を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させて白色結晶性生成物
、すなわち、ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１，９−ジアセトキシ
−３一（１′，１′ージメチルヘプチル）一６，６ージ
メチル−鉛Ｂ，７，８，９，１０，１瓜Ｑーヘキサヒド
ｏ−細‐ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン１．１７夕（収率９
６％）を得る。Ｒｆ：０．３２（９Ｑ一ＣＨ３ＣＯＯ）
および０．２７（９８−ＣＨ３ＣＯＯ）（シリカゲル、
２０％酢酸エチル：ベンゼン）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：入ｍａｘ２０８ｈ仏（ごニ５６５７
６）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．６５、６．４５（
幻／汎／日２および日４）、６３．１０〜２．８７（ｍ
／が／日９Ｑ８および日，ｏＱ８を含む）、６２．３４
（ｓ／３Ｈ／１‐ァセトキシＣＨ３）、６２，０５（本
／が／９‐ァセトキシＣ比）、８１．３８、１．０５（
公／それぞれ乳Ｈ／６８および６Ｑ‐ＣＨ３）、６１．
２０（ｓ／細／Ｑ−ＣＨ３）および６０．８のｐｍ（ｔ
／乳Ｈ／の−ＣＨ３）。分子イオン（ｍ／ｅ）：４斑。
元素分析：Ｃ２８日舷０５として、計算値：Ｃ，７３．
３３％：日，９．７３％：○，１６．９４％。 実測値：Ｃ，７３．５９％：日，９．０１％：○，１７
．５０％。上記各実施例で使用するケトン出発物質の製
法について説明する。参考例 １ １ーヒドロキシー３−（１′，１′ージメチルヘプチル
）一６，６−ジメチルー６，鷲，７，８，９，１０，Ｉ
Ｑ−へキサヒドロー９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー
９ーオンの製造：−５一（１′，ｒ−ジメチルヘプチル
）レゾルシノール１１４夕、２ーアセチルグルタル酸ジ
ェチルェーテル１１２夕およびオキシ塩化燐７４夕を含
む混合物を室温で約１０日間蝿拝する。 つで反応混合物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル層を
洗浄水がリトマス試験で中性を示すまで等量の水で数回
水洗する。有機層を分離し、乾燥し、減圧下に溶媒を蒸
発させる。上記反応で生成した７−（１′，１′ージメ
チルヘプチル）−５−ヒドロキシ−４ーメチル−２ーオ
キシ−２Ｈ−１ーベンゾピランー３ープロピオン酸エチ
ルェステルから成る残澄を中性アルミナ２ｋ９上、溶出
液としてクロロホルムを用いクロマトグラフィーに付す
ことにより精製する。かくして得た純品１４２夕をジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３００の‘に溶解し、こ
の溶液を水素化ナトリウム３３．６夕のＤＭＳＯＩＯＯ
の‘懸濁液に滴加する。添加終了後、反応混合物を室温
で一夜放置する。これにエタノールを瓶加することによ
って過剰に存在する水素化ナトリウムを分解する。つい
で反応混合物を氷および水性１が塩酸の混合物に注意深
く注ぐ。得られた３一（１′，１′ージメチルヘプチル
）一７，１０−ジヒドロ−１ーヒドロキシ−８日ージベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー６，９（知Ｈ）−ジオンから成
る固体残澄を炉取する。固体フィルターケーキをメチル
エチルケトンに溶解し、得られた溶液を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄する。有機層を乾燥して、溶媒を減圧下に留去する。
粗残澄を無水エーテルで処理し、炉週（炉液は捨てる）
して淡黄色固体約９２．６夕を得る。かくして得られた
３−（１′，１′ージメチルヘプチル）−７，１０−ジ
ヒドロ−１−ヒドロキシ−母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ランー６，９ （知Ｈ）ージオンを半精製状態で使用す
る。上記生成物２．３夕のベンゼン１２５の‘（エチレ
ングリコール２．５羽およびｐートルェンスルホン酸５
雌を含む）溶液を水補集装置を用い、一夜加熱還流する
。冷やした後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぐ。有機層を分離し、水洗し、ついで乾燥する
。減圧下に有機溶媒を除去して３−（１′，１′−ジメ
チルヘプチル）一７，８ージヒドロ−１ーヒドロキシス
ピロ〔ＱＨージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９，２一〔１
，３〕ージオキソラン〕一６（１岬）‐オン２．５夕を
得る。 この生成物も精製することなく使用する。この生成物の
無水エーテル５０の【溶液を無水エーテル中メチルグリ
ニヤール試薬を含む２．８Ｍ溶液４６のｃに滴加する。 添加終了後、反応混合物を一夜縄拝し、冷やし、ついで
氷および水性鮒塩酸の混合物に注意深く注ぐ。蒸気裕上
で加熱することによってエーテルを蒸発させ、生成した
淡黄色沈澱を炉取する。この団体物質をエーテルで数回
洗浄してｄｌ−３一（１′，１′ージメチルヘプチル）
−６，飴，７，８，ーテトラヒドロー１ーヒドロキシ−
６，６−ジメチルー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー
９ーオンから成る淡黄色固体１．６４夕を得る。融点：
１９４〜１９が０。 Ｒｆ：０．２６（シリカゲル、２０％酢酸エチル：ベン
ゼン）。ＵＶ（エタノール）：入ｍａｘ２０７／２３０
／３２３ｈ一（ご＝２５６００／１３２００／２３２０
０）。ＩＲ（クロロホルム）：６．１仏（Ｃ＝○）。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７．４（ｄ／Ｊ＝Ｚｐｓ／ＩＨ
／日，ｏ）、６６．４６／６．２５（２ｄ／Ｊ＝次ｐｓ
／が／比および日４）、６１．２１（ｓ／班／Ｃ−１′
における繋ｍ‐ジムチル）および６〜９．８３ｐｐｍ（
ｔ／汎／Ｑーメチル）。分子イオン（ｍ／ｅ）：３７０
。ｄｌ−３−（１′，１′−ジメチルヘプチル）一６，
鷺，７，８，一テトラヒドロ−１−ヒドロキシー６，６
−ジメチル−餌Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオ
ン１．５０夕の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０
の‘溶液を金属リチウムの液体アンモニア溶液−８００
０で瓶加する。溶液中に溶解した遊離リチウムの存在を
示す青色が消えた時、過剰の金属リチウムを分割して加
える。添加終了後、塩化アンモニウムを加えて残留する
過剰の金属リチウムと反応させる。ついで混合物を窒素
ガス雰囲気下室温にあたため、この間にアンモニアが蒸
発する。ついで反応混合物を水性ＩＮ塩酸で酸性にし、
有機成分を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を
合し、水洗し乾燥する。減圧下に酢酸エチルを蒸発させ
て粗ｄｌ−ｔｒａｎｓ−３一（１′，１′ージメチルヘ
プチル）一６，母Ｂ，７，８，１０，１位Ｑーヘキサヒ
ドロ−１−ヒドロキシー６，６一ジメチルー創Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン１．４夕を得る。この
粗生成物をシリカゲル５０タ上、ベンゼン溶液を用いて
クロマトグラフィーに付し、２％酢酸エチルを含むペン
ゼン溶出液を用い、２０叫ずつ分画して所望の生成物を
溶出させる。分画２００〜２４０は精製されたｄｌ−ｔ
ｒａｍ−３−（１′，ｒ−ジメチルヘプチル）一６，筋
８，７，８，１０，１のＱーヘキサヒドロー１−ヒドロ
キシ−６，６−ジメチルー知日−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ランー９ーオンから成る結晶性白色固体８雌の９を含む
。酢酸エチル−へキサン溶媒混合物から再結晶後の純品
の融点１５９〜１６０ｑｏ。Ｒｆ：０．４５（シリカゲ
ル、２０％酢酸エチル：ベンゼン）。ＵＶ（エタノール
）：＾ｍａ×２０７／２８仇ｈ山（ご＝４７０００ノ２
５０）。ＩＲ（ＣＨＣ１３）：５．８５山（Ｃ＝○）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７‐７５（ｓ／ＩＨ／Ｄ２〇
と変換）、６６．３６／６．３４（幻／Ｊ＝×ｐｓ／が
／日２および日４）、６４．１５（ｂｒｄ／Ｊ＝１４．
次ｐｓ／ＩＨ／日，。Ｑ）、６３．０８〜０．７（多重
線／３が）、特に６１．４７／１．１３（公／それぞれ
細／６ｏおよび６８‐Ｃ瓜）、６１．２１（ｓ／細／Ｃ
−１′におけるｇｅｍ−ジメチル）および６０．８３ｐ
ｐｍ（ｔ／細／の−メチル）。分子イオン（ｍ／ｅ）：
３７Ｚ元素分析：Ｃ２４日斑０３として、計算値：Ｃ，
７７．３８％；日，９．７４％；○，１２．８８％。 実測値：Ｃ，７７．５９％：日，９．６８％：○，１２
．９９％。ｄｌ−ｃｉｓ一３−（１′，１′−ジメチル
ヘプチル）−６，解８，７，８，１０，ＩＱＢ−へキサ
ヒドロ−１ーヒドロキシー６，６ージメチルー９日ージ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオンは上記クロマトグラ
フィーカラムを５％酢酸エチルを含むベンゼンで溶出す
ることより得ることが出来る。ｄｌ−ｃｌｓ一３一（１
′，１′ージメチルヘプチル）−６，飴，７，８，１０
，１山一へキサヒドロ−１ーヒドロキシ−６，６−ジメ
チル一望Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオンから
なる結晶性白色固体１４０の９を得る。融点：１５１〜
１５３℃。 Ｒｆ：０．３８（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ：ベン
ゼン）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．９８（ｓ／ＩＨ
／Ｄ２０と交換）、６６．３６（ｂｒｓ／犯／日２およ
び日４）、６１．４０、１．３５（が／それぞれ犯／６
８および６ｏ‐ＣＨ３）、６１．２０（ｓ／班／Ｃ‐１
′における袋ｍ−ジメチル）および６０．８３ｐｐｍ（
ｔ／細／の‐メチル）。分子イオン（ｍ／ｅ）：３７２
。元素分析：Ｃ２４日＄０３として、計算値：Ｃ，７７
．斑％；日，９．７４％：○，１２．機％。 実測値：Ｃ，７７．６１％；日，１０．０００％；○，
１２．５７％。上記方法によって得られる他の化合物を
例示すると以下のとうりである。ｄ１一口ａ船一３一（
１′，２ージメチルヘプチル）一６，強８，７，８，１
０，１瓜は−へキサヒドロー１−ヒド。 キシー６，６ージメチル−卸日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン−９ーオン（収率１０％）、融点：１１９〜１２び
○。 Ｒｆ：０．斑（シリカゲル、２０％酢酸エチル：ベンゼ
ン）。ＵＶ（Ｃ２日５０日）：入ｍａｘ２腿／２８仇ｈ
山（ ご ニ４８４００／８００。）瓜（ＣＨＣ１３）
：５８５山（Ｃ；。）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．
３０（ｂｒｓ／が／芳香族）、６４．２３（ｂｒｄ／Ｊ
＝１４．０３．比ｐｓ／ＩＨ／日，。Ｑ）、６１．５０
／１．１５（本／それぞれ班／６Ｑおよび６８−Ｃ比）
および６０．８かｐｍ（ｔ／９Ｈ／のーメチル）。分子
イオン（ｍ／ｅ）。３７公 元素分析：Ｃ２４Ｈ＄０３として、計算値：Ｃ，７７．
３８％：日，９．７４％：○，１２．８８％。 実測値：Ｃ，７７．６７％：日，９．９８％：０，１３
．００％。ｄｌ−ｔＱｎｓ−３−ｎ−へプチルー６，舷
８，７，８，１０，ＩＱｏ−へキサヒドロ−１−ヒドロ
キシー６，６−ジメチルー功日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン−９−オン（収率１３％）融点：１１６〜１１７０
。 Ｒｆ：０．３８（シリカゲル、２０％酢酸エチル：ベン
ゼン）。ＵＶ（Ｃ２日５０日）：入ｍａｘ２０８／２８
仇ｍり（ ご ＝１２０００／６００）。ＩＲ（ＣＨＣ
１３）：５．８７山（Ｃ＝○）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
：６７．９５（ｓ／ＩＨ／○２０と交換）、６６．３０
（ｂｒｄｓ／汎／日２および日４）、６４．２２（ｂｒ
ｄｄ／Ｊ＝１４．０、３．０／ＩＨ／日，。Ｑ）、６１
．３０／１．１２（＄／それぞれ祖／６Ｑおよび６８‐
ＣＨ３）および６０．８７ｐｐｍ（ｔ／が／■−メチル
）。分子イオン（ｍ／ｅ）：３４も元素分析：Ｃ２日３
８０３として、計算値：７６．７０％：日，９．３６％
：○，１３．９３％。 実測値：Ｃ，７０ ８０％；日，９．１２％；０，１３
．斑％。ｄｌ−ｔｒａｎｓ−１ーヒドロキシ−３−（１
′ーメチルヘプチル）一６，６ージメチルー６，舷Ｂ，
７，８，１０，１也Ｑ−へキサヒドロー靭Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン（収率１６％）融点：１３
７〜１３ぷ○。Ｒｆ：０．３６（シリカゲル、２０％酢
酸エチル：ベンゼン）。ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２雌／２８
伍ｈ仏（ご＝４８８００／４００）。ＩＲ（ＣＨＣ１３
）：５．８６仏（Ｃ＝。）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６
７．８（Ｓ／ＩＨ／Ｄ２０と交換）、６６．３２（汎／
日２および日４）、６４．２０（ｂｒｄ ｄ／Ｊ＝１４
ノＸｐｓ／ＩＨ／日，。Ｑ）、６１．４８／１．１３（
友／それぞれ細／６Ｑおよび６８‐ＣＨ３）、６１．２
３（ｓ／細／Ｃ−１′における鉾ｍージメチル）および
６０．８３ｐｐｍ（ｔ／３Ｈ／のーメチル）高分解熊質
量スペクトルによりＭＷ：３斑および実験式Ｃ２３日３
４０３を確認。ｄｌ−ｔ的ｎｓ一１ージヒドロキシ−３
一（１′，１′−ジメチルオクチル）一６一６ージメチ
ルー６，斑８，７，８，１０，１位Ｑ−へキサヒドロー
創日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン（収率５０
．７％）Ｒｆ：０．４１（シリカゲル、２０％酢酸エチ
ル：ベンゼン）。 ＵＶ（Ｃ２日５０日）：入ｍａｘ２０８ｈ仏（どニ４４
７１７）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．４０（ｍ／が
／日２および凡）、６４．３５〜４．１０（ｍ／が／日
９Ｑａおよば日，ｏＱ８を含む）、６１．４１、１．０
５（公／それぞれ細／６８および６Ｑ−ＣＨ３）、６１
．２０（ｓ／斑／山一ＣＨ３）および６０．７蛇ｐｍ（
ｔ／班／−ＣＨ３）。分子イオン質量（ｍ／ｅ）：３８
６。元素分析：Ｃ２５日斑０３として、計算値：Ｃ，７
７．６８％，９．９１％：○，１２，４２％。 実測値：Ｃ，７８．３９％：日，９．４９％：○，１２
．３７％。ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１ーヒドロキシ−３一（
１′，１′ージメチルベンチル）一６，６ージメチル−
６，母８，７，８，１０，１位Ｑーヘキサヒドロー到日
ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン（収率３１．４
％）・Ｒｆ：０．４０（シリカゲル、２０％酢酸エチル
：ベンゼン）。 ＵＶ（Ｃ２日５０日）：入ｍａｘ２０８ｍ仏（ごニ４８
２１５）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６６．３５（ｍ／汎
／日２および比）、６４．２５〜４．０５（ｍ／２Ｈ／
日９Ｑ８および日，ｏＱ８を含む）、６１．４８、１．
１０（本／それぞれ細／６８および６Ｑ‐ＣＨ３）、６
１．２０（ｓ／細／Ｑ‐ＣＨ３）および６０．８仲ｐｍ
（ｔ／汎／の‐ＣＨ３）。分子イオン（ｍ／ｅ）３４４
。元素分析：Ｃ２２日斑０３として、計算値：Ｃ，７６
．７０％：Ｂ，９．３６％○，１３．９３％。 実測値：Ｃ，７６．５０％；日，９．３０％：０，１４
．２３％。参考例 ２ｄｌ−ｔ俗ｎｓ一１ーアセトキシ
−３一（１′，１′ージメチルヘプチル）一６，６−ジ
メチル−６，路８，７，８，１０，１のＱーヘキサヒド
ロ一切Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオンの製造
：ｄｌ−ｔねｎｓ一１−ジヒドロキシー３一（１′，１
′−ジメチルヘプチル）一６，６ージメチル−６，舷８
，７，８，１０，１也Ｑーヘキサヒドロー即日−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン５００の９、無水酢酸５
舷およびピリジン５舷の混合物を不活性雰囲気下１筋時
間鷹拝する。 ついで混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出物をＩＮ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に
蒸発させてｄｌ−ｔｒａｎｓ−１−アセトキシー３−（
１′，ｒージメチルヘプチル）−６，６ージメチルー６
，母６，７，８，１０，１蛇Ｑーヘキサヒドロ−創日ー
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン４５０柵を粘鋼油
状物として得る。Ｒｆ：０．３３（シリカゲル、１０％
酢酸エチル：ベンゼン）。 ＩＲ（ＣＨＣ１３）：５．６２、５．８０および８．２
８仏。分子イオン（ｍ／ｅ）：４１４。参考例 ３ ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１ーヒドロキシー３一（１′，１′
ージメチルヘプチル）一解３，７，８，１０，１山Ｑー
ヘキサヒドロ−９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−
オンの製造：−参考例１の方法で製した３−（１′，１
′−ジメチルヘプチル）一７，８−ジヒドロキシスピロ
■日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９，２〔１，３〕ジ
オキソラン〕一６（１０Ｈ）−オン２．５夕の無水エー
テル５０の【溶液を３５％水素化ビス（２ーメトキシー
エトキシ）アルミニウムナトリウムのベンゼン溶液に滴
加する。 混合物を一夜反応させ、ついで氷およびＩＮ塩酸混合物
に注ぐ。有機層をエーテルで抽出し、エーテルを蒸発さ
せて固体生成物を得、これをベンゼンに溶解する。この
ベンゼン溶液を酸化アルミニウムと共に一夜還流する。
温溶液から過剰の酸化アルミニウムを炉去し、ベンゼン
溶媒を蒸発させてｄｌ−３一（１′，ｒ−ジメチルヘプ
チル）一６，８−７，８ーテトラヒドロー１ーヒドロキ
シー９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オンを得る
。このｄ１一３一（ｒ，１′ージメチルヘプチル）一６
，舷，７，８−テトラヒドロー１ーヒドロキシ−９日ー
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオンを無水テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）５０の‘に溶解し、これを金属リチ
ウムの液体アンモニア溶液に−８０℃で滴加する。 溶液中に溶解した遊離リチウムの存在を示す青色が消え
た時、過剰の金属リチウムを分割して加える。添加し終
えた後、塩化アンモニウムを加え、残留している過剰の
金属リチウムと反応させる。混合物を窒素雰囲気下、室
温にあた）める。ついで反応混合物をＩＮ塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合し、
水洗し乾燥する。減圧下に酢酸エチルを蒸発させて粗生
成物を得る。粗生成物を、シリカゲル５０タ上、２％酢
酸エチルを含むベンゼンを用いて溶出するクロマトグラ
フィーに付してｄｌ−ｔｒａ雌一１ーヒドロキシー３一
（１′，１′ージメチルヘプチル）一６，母，７，８，
１０，１山一へキサヒドロー即日−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピランー９ーオンを得る。上記方法によって製すること
が出釆る他の化合物を以下に例示する。 ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１ーアセトキシー３一（１′，１′
ージメチルヘプチル）一６，飴，７，８，１０，１山一
へキサヒドロー到Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ー
オン。 ｄｌ−ｔｒａｎｓ−１−ヒドロキシー３−（１′．２′
ージメチルヘプチル）−６，筋，７，８，．１０，ＩＱ
一へキサヒドロー創日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９
−オン。 ｄｌ−ｔｒａｎｓ一１ーヒドロキシー３一（ｎーヘプチ
ル）−６，飴，７，８，１０，１瓜一へキサドロールー
知日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン。 前記の如く、本発明目的化合物〔１）は、０甫乳動物の
高血圧症または不安症および／または抑うつ碇の治療に
有用であり、または幅乳動物に対して鎮静および／また
は鎮静効果をもたらすことが出来る。 これらの活性は標準実験室試験によって確認された。た
とえば、ｄｌ−ｔｒａｎＳ−１，９−ジヒドロキシー３
一（１′，１′ージメチルヘプチル）一６，６，一ジメ
チルー＆，７，８，９，１０，１瓜一へキサヒドロー母
Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランはきわめて効果的な血圧
降下剤であり、これを正常な血圧のラット、うさぎ、犬
または猿に１〜２ｈｃｇ／ｋｇの範囲で静脈内投与する
かもしくは１６〜３２ｈｃｇ／ｋ９の範囲で経口投与し
て血圧を降下させることができ、また先天的に高血圧症
のラットに６０皿ｃｇ／ｋ９を経ロ投与してその血圧を
降下させることが出来る。現在まで、本化合物の連続投
与に対する治療不適応性の発現はみとめられない。本目
的化合物を、ある程度多量に投与すると、ラットのムリ
サィドの抑制剤として効果的である（経口投与する時、
最小有効投与量は１．２の９／ｋｇである。）本発明目
的化合物が抗抑うつ剤または食欲抑制剤として臨床上の
有用性を有することはムリシダルラツトアツセイによっ
て示される。この試験によれば、本発明目的化合物を中
隔病変ラットに経口投与する時、最小有効投与量が５．
０ｍｏ／ｋ９を越えないすぐれた活性を示す。この試験
法は、ジアゼパムおよびクロロジアゼポキシドの投与に
より示されるものと同様の精神安定（抗不安）活性を見
出すための貴重な方法である。これらの中隅病変ラット
の飼料摂取量は、活性化合物５の９／ｋｇ以上の量を経
口投与する場合以外、減退しない。このように、本発明
目的化合物〔１〕およびその製造に有用な化合物は、上
記二試験で示されるように、食欲減退を引き起す投与量
よりも十分少し、量を中隔病変ラットおよびムリシダル
ラツトに投与すると上記の如き効果が得られる利点を有
する。また本発明目的化合物〔１〕は鎮痛作用について
の標準試験であるマウス・ラィジングテストにおいて活
性を示す。 特に、ｄｌ−ｔｒａｎｓ−１，９−ジヒドロキシ−３一
（１′，ｒ−ジメチルヘプチル）−６，６ージメチル−
舷Ｂ，７，８，９，１０，１蛇Ｑ−へキサヒドロー母Ｈ
−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン１．２５の９／ｋｇを経口
投与すると、１８０分で７９％の苦痛抑制効果を与える
。また鎮痛作用についての他の標準実験室試験である、
ラツトの尾の摩れん試験によれば、上記活性成分０．１
〜５の９／ｋ９をラツトに経口投与すると、すべての場
合、作用時間を早め、このことは同活性成分が鎮痛作用
を有することを証明している。さらにこれらの化合物の
投与量を増すとマウスおよび犬に対し鎮静作用を示す。
上記試験ですぐれた活性を示し、従ってすぐれた血圧降
下剤、抗不安剤および／または抗抑うつ剤、鎮痛剤およ
び鎮静剤である他の化合物を以下に例示する：山一ｔは
ｎｓ一１，９ージヒドロキシー３一（１′，１′ージメ
チルヘプチル）一６，６ージメチル一路８，７，８，９
，１０，１瓜Ｑーヘキサヒドロー８日ージベンゾ〔ｂ，
ｄ〕ピラン、ｄｌ−ｃｉｓ一１，９ージヒドロキシー３
一（１′，１′ージメチルヘプチル）−６，６−ジメチ
ル−飴８，７，８，９，１０，１瓜Ｑーヘキサヒドロー
８日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン、ｄｌ−ｔｒａｎｓ一
１，９ージヒドロキシー３一（ｔ−ブチル）一６，６ー
ジメチルー飴８，７，８，９，１０，１のｏ−へキサヒ
ドロ−ａＨージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランおよびｄｌ−ｔ
ｒａｎｓ一１，９−ジヒドロキシ（ｎーベンチル）一６
，６ージメチルー弦３，７，８，９，１０，１瓜Ｑーヘ
キサヒドロー母日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン。 本発明目的化合物〔１〕を高血圧症、糟神抑うつ症で苦
しみ、または極端に精神錯乱状態および不安状態にある
か、あるいは、苦痛状態にありもしくは鎮痛剤を必要と
する噸乳動物に、経口もしくは非経口投与（経口投与が
好ましい。 ）することが出来る。これらの化合物は比較的溶解し‘
こくいので、これを含有する薬理的剤型を製剤する場合
は、その活性成分を含む溶液を急速に蒸発させた後に得
られるような微細に分割された状態にすることが望まし
い。また、水性懸濁剤である場合は、製剤後、出来るだ
け早い時期に服用すべきであり、また懸濁液の活性成分
濃度は服用するまで、乾燥状態に保持すべきである。本
発明目的化合物〔１〕の懸濁液剤は次の方法で製するこ
とが出来る：活性成分として、たとえば１，９ージヒド
ロキシ−３−（１′，ｒ−ジメチルヘプチル）−６，６
−ジメチル−８，７，８，９，１０，１位−へキサヒド
ロ一切Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン２部（重量）を含
むァセトン溶液を水性ポリオキシェチレンソルビタンモ
ノオレェート１部（重量）と混合する。 溶液をガラス製アンプルに入れ、減圧下にアセトンを蒸
発させる。服用直前に、水１０碇郡（重量）を加えて薬
剤の最終濃度を２の９／地に調節する。本発明方法にお
ける使用に通した活性成分〔１〕を含むカプセル剤は次
の方法により製剤することが出釆る：薬剤０．１部（重
量）（このエタノール溶液を多容量の水に急速に加え、
ついで沈澱を回収することによって得られる。 ）をスターチ９＄部（重量）と混合し、混合物を空の差
込み式ゼラチンカプセルに充填して各カプセル剤に活性
成分１双９およびスターチ９９腿を含有せしめる。別法
によれば、アセトン溶液から製した活性成分１部、ポリ
オキシェチレンソルビタンモノオレェートもしくはこれ
に類する他の適当な表面活性剤０．１部およびスターチ
９８．９部を十分に混合し、各カプセルに活性成分１の
夕が含まれるように、これを空の差込み式カプセルに充
填する。上記活性成分〔１〕を含有する経口用溶液剤は
ポリエチレングリコール３００（Ｎ．Ｆ．）中、所望の
濃度で製剤することが出来る。単位製剤中に０．００１
〜２５のｃの活性成分を含ませるために上記各製剤中の
活性成分濃度を種々変えることが出釆ることは容易に理
解されるであろう。製剤を１日当り、１〜６回投与して
１日当りの投与量を０．００１雌〜１００の９とするこ
とが出来る。好ましい投与量は０．００１〜２０爪９／
日である。活性化合物〔１〕投与の一形態に、ポリビニ
ルピロリドン（ＰＶＰ）分散剤として投与する方法があ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を還元し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするヘキサヒドロ
   ジベンゾピラン類の製法〔式中、Ｒ＿２は水素またはア
   ルカノイル、Ｒ＿１は炭素数４〜１０のｎ−アルキルま
   たは式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（基中、Ｒ＿３はアルキルまたはアルケニ
   ル、Ｒ＿４は水素またはメチルである）、Ｒは水素また
   はメチルである〕。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を還元して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、次いでこれをアシル化して、式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするヘキサヒドロ
   ジベンゾピラン類の製法〔式中、Ｒ＿２はアルカノイル
   、Ｒ＿２は水素またはアルカノイル、Ｒ＿１は炭素数４
   〜１０のｎ−アルキルまたは式：▲数式、化学式、表等
   があります▼ で示される基（基中、 Ｒ＿３はアルキルまたはアルケニル、Ｒ＿４は水素また
   はメチルである）、Ｒは水素またはメチルである〕。