JPS6033834B2 - ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はへキサンヒドロベンゾピラノン類の製法、更に
詳しくは薬理学的に有用なる新規１−ヒドロキシ−およ
び１−アルカノイルオキシー３ーアルキルー６，飴，７
，８，１０，ＩＱ一へキサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピランー９−オン類の製法に関する。 本発明目的化合物は向精神薬、特に抗不安精神剤および
／または抗抑うつ剤ならびに鎮静剤および／または鎮痛
剤として有用である。 従来、１−ヒドロキシー９ーケトー３−アルキル−７，
８，９，１０ーテトラヒドロー母日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン類（好ましくは１ーヒドロキシ−３−アルキル
ー６，段，７，８，１０，１山一へキサヒドロ一則日一
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類）はファーレン
ホルツ（Ｆａｈｒｅ肌ｏｌｔｚ）、ルーリー（Ｌｍｉｅ
）およびアステッド（ＫｉｅｒｓＷａｄ）らにより中間
体として合成されていた（ザ・ジャーナル・オブ・ジ・
アメリカン・ケミかし・ソサェティ第総巻２０７９頁（
１９６６年）および第８９蓋５９３４頁（１９６７年）
参照）。 しかしこれらの化合物は中間体としてのみ使用されたも
のであってその薬理的活性は報告されていない。これら
の化合物はこれをメチルグリニャー謎薬で処理すること
により容易に対応する９ーメチル９−ヒドロキシ化合物
に変換し、これを脱水して直接、△８ 一または△９
−テトラヒドロカンナビノール誘導体を得ることができ
る。現在、多数のアルキル置換レゾルシノール類が記載
されており、そのすべてを１−ヒドロキシ−３ーアルキ
ルージベンゾピラン−９ーオン製造のために使用するこ
とができるが、前記ファーレンホルッらが実際に製造し
たのは明らかにただ１種の１−ヒドロキシー３ーアルキ
ルージベンゾピラン−９−オン（すなわち３一ｎーベン
チル誘導体）のみである。 上記しゾルシノール類は５一（１，２−ジメチルヘプチ
ル）レゾルシノール、５−（１ーメチルオクチル）レゾ
ルシノール、５一（１ーメチルヘプチル）レゾルシノー
ル、５−（１，２−ジメチルブチル）レゾルシノールな
どを包含する。活性テトラヒドロカンナピノール類製造
に関する前記ファーレンホルッらの合成法およびその他
の合成法が次の文献に記載されている。 米国保健教育福祉省ェフ・ディ・ェー・ピューロ・オブ
・メデイシン・ザ・メディカル・リタラチユア・ブラン
チ線：プロブレムス−・オブ・ドラグ・デベンデンス−
カンナビス（マリファナ）・セレクテド・パイプリオグ
ラフィ（１９５０〜１９６７年）・アデンダム１・サプ
スタンシス・オカリング・ナチユラリー・イン・マリフ
アナなど（ワシントンＤ．Ｃ．在ィスベル社（１９総年
）刊）、メコーラム（Ｍｅｃｈｏ山ａｍ）およびガオニ
（Ｇａｏｎｉ）著：リーセント・アドバンセス・イン・
ザ・ケミストリー．オブ・ハシシ（フオルトシユリツテ
・デル・へミー・オルガニルヘル・ナツウルシユトツフ
ヱ第２５隻１７５頁、ウィーン在シュプリンガー（１９
５７年）刊）。そのジベンゾピラン環系の９位がケトン
基である化合物の薬理学的活性について上記文献中に何
ら記載されていない。 しかし驚くべきことに本発明の新規化合物は不安および
／または抑うつに悩む幡乳動物の処置あるいは鎮静およ
び／または無痛覚の必要性に対して特に有用である。本
発明は式： で示される１ーヒドロキシーおよび１−アルカノイルオ
キシー３ーアルキルー６，弦，７，８，１０，１山一へ
キサヒドロー９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オ
ンを製造するに当り、式：で示されるテトラヒドロージ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオンを還元してＲ２が水
素である化合物〔１〕を得、要すればこの還元生成物を
アシル化してＲ２がアルカノィルである対応する化合物
〔１〕を得ることを特徴とする上記目的化合物〔１〕の
製法を提供するものである。 上記式中、Ｒ，はアルキル（好ましくは炭素数７〜１０
のｎーアルキル）または式：（基中、Ｒ３はアルキル（
好ましくは炭素数４〜７のアルキル）またはアルケニル
（好ましくは炭素数４〜７のアルケニル）、Ｒ４は水素
またはメチルである。 ）で示される基、Ｒ２は水素またはアルカ／ィル（好ま
しくは炭素数１〜４のアルカノィル）、Ｒは水素または
メチル（式中、２個のＲが同じであるのが好ましい。）
を表わす。式〔１〕におけるＲ，が炭素数７〜１０のア
ルキルであるとき、これはｎーオクチル、ｎ−ノニル・
ｎ−デシルを包含する。 Ｒ３が式： で示される基中に存在するとき、Ｒ３を例示すれば次の
とおりである：ｓｅｃープチル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、イソアミル、ｔーアミル、ｎーアミル、２−ペンチ
ル、３ーベンチル、３ーメチルー２ーブチル、２ーヘキ
シル、１ーヘキシル、３−へキシル、４ーメチルー１ー
ベンチル、３ーメチルー１ーベンチル、３ーメチルー２
ーベンチル、ネオベンチル、３，３−ジメチルー１ーブ
チル、３，３ージメチルー１ーベンチル、２−メチル一
２−プテニル、２ーメチル−３ープロベニル、クロチル
など。 それ故Ｒ，が上記基を表わすとき、これは次の基を包含
する：１，２ージメチルヘプチル、１，１−ジメチルヘ
プチル、１．２ージメチルヘキシル、１，１−ジメチル
ベンチル、１−メチルオクチル、１−メチルヘプチル、
１ーメチルヘキシル、１，２−ジメチル−３ーヘキセニ
ル、１，１−ジメチル−２ーヘブテニルなど。Ｒ２によ
って表わされるアルカノイルはアセチル、プロピオニル
、ｎーブチリル、イソブチリルを包含する。次に本発明
目的化合物の製造法について詳述する。 式： 〔式中、ＲおよびＲ，は前記と同意義。 〕で示されるテトラヒドロージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン
ー９ーオンを環元することによりＲ２が水素である本発
明目的化合物〔１〕を製造することができる。 この還元反応化合物

〔０〕．を液体アンモニア中、アル
カリ金属、好ましくはリチウムで処理することにより行
うことができる。上記のごとき△ｌｏ（ｌｏａ）＆二重
結合の還元により、優先的に多量のトランスケトン化合
物と、より少量のシス異性体が得られる。これらの異性
体をシリカゲル上、クロマトグラフィーにより分離する
。Ｒ２が水素以外の基である本発明目的化合物〔１〕は
１−ヒドロキシージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオン
化合物をアシル化することにより製造することができる
。 本発明目的化合物〔１〕は舷および１瓜における非対称
中心を含む。加うるにその側鎖アルキル基中に非対称中
心が存在することができる。たとえばＲ，が１，２ージ
メチルヘプチルであるとき、この側鎖中に２個の非対称
中心が存在する。前記ファーレンホルツの合成法では二
重結合が、△母（ｌｏａ）の位置から△ｌｏ（収）の位
置に移って異性化し、Ｃ母が非対称中心であってその水
素原子がジベンゾピラン縮合環系の面に対して上方もし
くは下方に存在するラセミ化合物を生成する。たとえば
液体アンモニア中、△１０（１脚位の二重結合が活性金
属で水素化されてＣ，ｏａにおける第２の非対称中心を
形成するが、前記水素化もしくは還元条件においてこの
炭素に添加される水素原子は通常Ｃ的における水素原子
に比し、より好ましいトランス立体配置を取り、かつシ
ス立体配置の化合物が少ない生成物が得られる。このよ
うに、側鎖が非対称中心を含まない化合物、たとえば１
−ヒドロキシ−３一（１′，１′ージメチルヘプチル）
一６，６ージメチル−６，飴，７，８，１０，１山一へ
キサヒドロ−創日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オ
ンの合成によりトランスラセミ化合物が′ 多い２種の
ラセミ化合物もしくはラセミ対掌体が得られる。１−ヒ
ドロキシ−３一（１′，２′−ジメチルヘプチル）一６
，６−ジメチル−６，飴，７，８，１０，１の一へキサ
ヒドロー功日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オンの
ように側鎖中に２個の非対称中心を含む化合物は舷，１
山および側鎖中のＣ，．Ｃ２の計４個の非対称中心を持
ち、この化合物から８個のラセミ化合物、合計１針固の
異性体が生成する。 本発明目的化合物製造のための出発物質〔ロ〕は前記フ
ァーレンホルッらの方法により製せられる。 この方法においてフルキルレゾルシノールをＱ−アセト
グルタル酸ジアルキルと縮合させ、次いでこれを水素化
金属で閉環して式：〔式中、Ｒ，は前記と同意義。 〕で示される化合物を得る。 次いで化合物〔ｍ〕とケトン保護試剤を反応させる。 ９位ケトン基が保護された生成物をメチルグリニャー試
剤または水素化金属を反応させ、酸で処理したケトン保
護基を脱理し、Ｒがそれぞれメチルまたは水素である化
合物

〔０〕を得ることができる。 上記操作において使用することができるケトン保護基は
この技術において通常使用するよく知られた保護基であ
って、酸で処理することにより容易に脱離せしめ得る基
、たとえばケタール類、ェノール型エーテル類、チオェ
ノール型エーテル類またはェナミン類などを包含する。 ケタール化合物を形成させる方法や６−ケトン基を保護
するのに好ましい方法である。前記ファーレンホルツ合
成法で使用するｎ−へキシルレゾルシノールのごときレ
ゾルシノール化合物はその技術から容易に得ることがで
きる。 ５位に二重に分枝したアルキル基を有するレゾルシン類
はアダムス（Ａｄａｍｓ）らの方法により製造すること
ができる（ザ・ジャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサェティ第７Ｇ雀６６４頁（１処洋王）参照
）。 これらＱ，Ｑ−分枝状５−アルキルレゾルシノール類は
一般に次にようにして得られる。３，５−ジメトキシフ
ェニルアセトニトリルを二重にアルキル化し、そのニト
リル基をケトン基に変換し、ケトンカルボニル基を還元
してアルコール体に変換し、このアルコール体を脱水し
、得られた化合物の二重結合を水素化する。 次いで、これを脱メチル化して５−（′，１′−ジメチ
ルアルキル）レゾルシノールを得る。Ｑ，８一層襖パタ
ーンのァルキル側鎖を有するレゾルシノール類は一般に
３，５ージメトキシベンズアミドから製せられる。すな
わち、適当なグリニャ−試薬をしてこのペンズァミド体
をケトン体に変換し、得られたケトン体とメチルグリニ
ャー試薬とを作用させせて第三級カルピ／ール化合物を
得る。このカルビノール体を脱水してエチレン化合物も
得、これを水素化して３，５−ジメトキシ−（Ｑ，８一
層襖アルキル）ベンゼンを得る。この化合物を脱メチル
化して容易に対応する５一（１′ーメチル−２ーアルキ
ル−直換アルキル）レゾルシ／ールを得ることができる
。また、ジベンゾピラン類合成における出発物質として
有用なる５−（Ｑ−置換アルケニル）レゾルシノール類
は上記合成方法による中間体として得られる。Ｑ−分枝
鎖を欠く５−アルキルレゾルシノール類はこの分野の技
術において用いられる標準方法たとえばニトリル体をグ
リーニャ試薬と反応させ、得られたカルビノール化合物
を還元し、生成したペンジルアルコールを脱水、次いで
これを水素化してアルキル化合物を得るかもしくは上記
ペンジルアルコールを直接水素化分解することにより得
ることができる。次に実施例を挙げて本発明の具体的実
施態様を説明する。 実施例 １ １ーヒドロキシー３−（１′，１′ージメチルヘプチル
）一６，６ージメチルー６，母，７，８，１０，１松一
へキサヒドｏ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−
オンの製造５一（１′，ｒ−ジメチルヘプチル）レゾル
シノール１１４夕、２−アセチルグルタル酸ジェチル１
１２夕およびオキシ塩化燐７４夕の混合物を室温で約１
０日間蝿拝する。 ついで反応混合物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル層
を洗浄水がリトマス試験に対し中性になるまで等容量の
水で数回洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を減
圧下に蒸発させて除く。この反応で生成した７一（１′
，１′ージメチルヘプチル）−５−ヒドロキシー４ーメ
チルー２ーオキシー２Ｈ−１ーベンゾピランー３ープロ
ピオン酸エチルから成る残澄を中性アルミナ２ｋ９上、
溶出液としてクロロホルムを用い、クロマトグラフィー
に付して精製する。得られた純品１４２夕をＤＭＳ○（
ジメチルスルホキシド）３００私に溶解し、溶液を水酸
化ナトリウム３３．６夕のＤＭＳＯＩＯＯ私懸濁液に滴
加する。添加終了後、反応混合物を室温で一夜放置する
。これにエタノールを総加することにより過剰に存在す
る水素化ナトリウムを分解する。ついで反応混合物を氷
および１州塩酸水溶液の混合物に注意深く注ぐ。生成し
た３一（１′，，１′ージメチルヘプチル）一７，１０
ージヒドロー１ーヒドロキシ−母日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン‐６，９（細）‐ジオンから成る固体を炉取す
る。固体フィルターケーキをメチルエチルケトンに溶解
し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで
塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し
、減圧下で溶媒を蒸発させる。粗残溝を無水エーテルで
処理し、ついで炉過（炉液は捨てる。）して淡黄色固体
約９２．６夕を得る。かくして得た３−（１′，１′−
ジメチルヘプチル）−７，１０ージヒドロー１ーヒドロ
キシー８Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−６，９（斑）
‐ジオンをその半精製状態で次の反応に使用する。上記
生成物２．３夕のエチレングリコール２．５の【および
ｐートルェンスルホン酸５の９を含むベンゼン１２５の
【溶液を水補集装置を用い、還流下に一夜加熱する。冷
やした後、反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぐ。有機層を分離し、水洗し、乾燥する。減圧下に
有機層を除去して３一（１′，１′ージメチルヘプチル
）一７，８ージヒドロー１ーヒドロキシスピロ〔創日ー
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９，２一〔１，３〕‐ジオ
キソラン〕‐６（１岬）‐オン２．５夕を得る。この生
成物もまた、精製することなく次の反応に用いる。この
生成物の無水エーテル５０のと溶液を無水エーテル中２
．８Ｍメチルグリーニャ試薬４８の‘に瓶加する。 添加終了後、反応混合物を一夜還流し、冷やし、ついで
氷および水性州塩酸混合物に注意深く注ぐ。蒸気裕上で
加熱することによりエーテルを蒸発させ、生成した淡黄
色沈澱を炉取する。この固体物質をエーテルで数回洗浄
してｄｌ−３一（１′，１′ージメチルヘプチル）一６
，飴，７，８，一テトラヒドロ−１ーヒドロキシー６，
６ージメチルー則日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ー
オンから成る淡黄色固体１．私夕を得る。融点：１９４
〜１９６ｏｏ。Ｒゞ：０．２６（シリカゲル、２０％酢
酸エチル：ベンゼン）。ＵＶ（エタノール）：＾ｍａｘ
２０７／２３０／３２３のム（ご＝２５６００／１３２
００／２３２００）。ＩＲ（クロロホルム）：６．１ム
（Ｃ＝○）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７．４（ｄ／Ｊ
＝次Ｒｓ／ＩＨ／日，。）、８６．４６／６．２６（幻
／Ｊ＝幻Ｐｓ／が／比および日４）、６１．２１（ｓ／
柵／Ｃ−１における鉾ｍ−ジメチル）および８９．８３
ｐｐｍ（ｔ／斑／山一メチル）。分子イオンｍノｅ：３
７０。ｄ１一３−（１′，１′ージメチルヘプチル）−
６，舷，７，８，一テトラヒドロー１ーヒドロキシ−６
，６−ジメチルー９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９
−オン１．５夕の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５
０べ溶液を金属リチウムの液体アンモニア溶液に−８０
午０で滴加する。溶解した遊離リチウムの存在を示す青
色が消えた時、溶液に過剰の金属リチウムを分割して加
える。添加終了後、塩化アンモニウムを加えて、残留し
ている過剰の金属リチウムと反応させる。ついで混合物
を窒素雰囲気下室温にあたためるとこの間にアンモニア
が蒸発する。ついで反応混合物を水性ＩＮ塩酸で酸性に
し、有機成分を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を合し、水洗し、乾燥する。減圧下に酢酸エチルを蒸
発させて粗ｄｌ−Ｕａ船−３一（１′，１′ージメチル
ヘプチル）−６，舷８，７，８，１０，１のＱ−へキサ
ヒド０一１−ヒドロキシ−６，６−ジメチルー即日ージ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン１．４夕を得る。こ
の粗生成物をシリカゲル５０タ上、ベンゼン溶液からク
ロマトグラフィーにより、所望の生成物を２％酢酸エチ
ル含有ペンゼン溶出液で２０凧【分画中に溶出する。分
画２００〜２４０は精製ｄｌ−ｔねｎｓ−３一（１′，
１′−ジメチルヘプチル）一６，段８，７，８，１０，
１舷Ｑ−へキサヒドロー１ーヒドロキシー６，６ージメ
チルー９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンから
成る白色結晶８０８のｏを含む。酢酸エチル−へキサン
混合溶媒から再結晶した後の純品の融点は１５９〜１６
０℃である。Ｒｒ：０．４５（シリカゲル、２０％酢酸
エチル：ベンゼン）。 ＵＶ（エタノール）：＾ｍａ×２０７〜２８０のム（ご
ニ４７０００／２５０）。ＩＲ（ＣＨＣ１３）：５．８
５山（Ｃ＝○）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７．７５（
ｓ／ＩＨ／Ｄ２０と交換）、６６．３６／６．３４（幻
／Ｊ＝次ｐｓ／が／日２および日４）、６４．１５（ｄ
，ｂｒｄ／Ｊ＝１４．Ｘｐｓ／ＩＨ／日，ｏＱ）、６３
．０８〜０．７（多重線／３２Ｈ）、特に６１．４７／
１．１３（本／それぞれ９Ｈ／６Ｑおよび６８‐ＣＨ３
）、６１．２１（ｓ／細／Ｃ‐１′における袋ｍ‐ジメ
チル）および６０．８３ｐｐｍ（ｔ／細／の‐メチル）
。分子イオンｍ／ｅ：３７公元素分析：Ｃ２４Ｈ＄０３
として、計算値：Ｃ、７７．３８％：日、９．７４％；
○、１２．総％。 実測値：Ｃ、７７．５９％：日９．斑％：０、１２．９
９％。上記クロマトグラフィーカラムを５％酢酸エチル
を含むベンゼンでざらに溶出することによって山一ｃｉ
ｓ一３一（１′，１′−ジメチルヘプチル）一６，既８
，７，８，１０，１舷Ｂーヘキサヒドロー１ーヒドロキ
シー６，６ージメチル−即日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ンー９−オンを得る。ｄｌ−ｃｉｓ−３一（１′，１′
−ジメチルヘプチル）−６，畝Ｐ，７，８，１０，１批
３−へキサヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６ージメチル
ー９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオンから成る
白色結晶性固体１４肋９を得る。融点：１５１〜１５３
℃。 Ｒｆ：０．斑（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡＣーベンゼ
ン）。ＮＭ凪（ＣＤＣ１３）：６６．職（ｓ／ＩＨ／Ｄ
２０と交換）、６６．３６（ｓ，ｂｒｄ／２Ｈ／日２お
よびは）、６１．４止 １．３５（本／それぞれ針／６
Ｑおよび６３‐ＣＨ３）６１．２０（ｓ／柵／Ｃ−１′
における袋ｍージメチル）および８０．８３ｐｐｍ（ｔ
／が／の‐メチル）。分子イオンｍ／ｅ：３７公元素分
析、Ｃ２４日粉０３として、計算値：Ｃ、７７．斑％；
日、９．７４％：○、１２．磯％。 実測値：Ｃ、７７．６１％；日、１０．０ぴ０％；○、
１２．５７％。上記方法によって毅せられる他の化合物
を以下に例示する。ｄ１一口ａ船−３−（１′，２ージ
メチルヘプチル）一６，路３，７，８，１０，１のＱー
ヘキサヒドロ−１ーヒドロキシ−６，６−ジメチル−即
日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン（収率１０％
）、融点：１１９〜１２０℃Ｒｆ：０．斑（シリカゲル
、２０％酢酸エチル：ベンゼン）。 ＵＶ（Ｃ２日５０Ｈ）：＾ｍ偽ｘ２０８／２８０のム（
ご ＝４松００／８００）。瓜（ＣＨＣ１３）：５．８
５仏（Ｃニ。）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．３０（
ｂｒｓ／２Ｈ／芳香族）６４．２３（ｄ，ｂｒｄ／Ｊ＝
１４．止３．比ｐｓ／ＩＨ／日，。ｏ）、６１．５０／
１．１５（友／それぞれ３Ｈ／６Ｑおよび６８一Ｃ瓜）
および６０．８かｐｍ（ｔ／３Ｈ／の−メチル）。分子
イオンｍ／ｅ：３７公元素分析、Ｃ２４日＄０３として
、計算値：Ｃ、７７．総％；日、９．７４％：○、１２
．磯％。 実測値：Ｃ、７７．６７％；日、９．斑％；０、１３．
００％。山一ｔぬｎｓ−３一ｎーヘプチルー６，舷Ｂ，
７，８，１０，１のＱ−へキサヒドロー１ーヒドロキシ
ー６，６−ジメチルー９日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン
−９−オン（収率１３％）、融点：１１６〜１１７℃。 Ｒｆ：０．斑（シリカゲル、２０％酢酸エチル：ベンゼ
ン）。ＵＶ（Ｃ２日５０Ｈ）：入ｍａｘ２雌／２８０の
し（ごニ１２０００／６００）。ｍ（ＣＨＣ１３）：５
．８７ム（Ｃ＝○）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７．９
５（ｓ／ＩＨ／Ｄ２０と交換）、６６．３０（ｓ，Ｍｄ
／汎／比および日４）、６４．２２（ｂｒｄ／Ｊ＝１４
．０、３．０／ＩＨ／日，。〇）、６１．３０／１．１
２（松／それぞれが／６Ｑおよび６８‐ＣＨ３）および
６０．８４ｐｐｍ（ｔ／細／の‐メチル）。分子イオン
ｍ／ｅ：３４も元素分析、Ｃ２２は２０３）として、計
算値、Ｃ、７６．７０％；日、９．３６％；○、１３．
９％。 実測値：Ｃ、７６．８０％；日、９．１２％；０、１３
．斑％。ｄｌ−ｔ松ｎｓ−１−ヒドロキシー３一（１′
ーメチルヘプチル）一６，６，ージメチル−６，舷３，
７，８，１０，１瓜Ｑーヘキサヒドロー９日ージベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン（収率１６％）、融点｛１
３７〜１総℃。Ｒｒ：０．３６（シリカゲル、２０％酢
酸エチル：ベンゼン）ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２０８／２８
０肌ｒ（ど＝４磯００／４００）。ｍ（ＣＨＣ１３）：
５．８６〃（Ｃ＝○）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６７．
８（ｓ／ＩＨ／Ｄ２０と交換）、６３２（が／比和よび
日４）、６４．２０（ｄ，ｂｒｄ／Ｊ＝１４／次ｐｓ／
ＩＨ／日，。Ｑ）、６１，４８／１，１３（本／それぞ
れ細／６Ｑおよび６６‐ＣＨ３）、６１．２３（ｓ／細
／Ｃ−１′‘こおけるｇｅｍ‐ジメチル）および６０．
８３ｐｐｍ（ｔ／斑／の‐メチル）。高分解能質量スペ
クトルによりＭＷ：３５８および実験式：Ｃ２３日３４
０３を確認した。ｄｌ−ｔｒａｎｓ−１ーヒドロキシ−
３−（１′，１′−メチルオクチル）一６，６，ージメ
チルー６，母８，７，８，１０，１世Ｑーヘキサヒドロ
一切日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン（収率５
０．７％）、Ｒｒ：０．４１（シリカゲル、２０％酢酸
エチル：ベンゼン）。 ＵＶ（Ｃ２＆ＯＨ）：入ｍａｘ２雌凧ム（ご＝４４７１
７）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６．４０（ｍ／が／日
２および比）、６４．３５〜４．１０（ｍ／班／日９Ｑ
８および日，ｏＱＢを含む）、６１．４１、１．０５（
本／それぞれ犯／６８および６Ｑ−ＣＨ３）、６１．２
０（ｓ／餌／ｏ‐ＣＨ３）および６０．７桝ｐｍ（ｔ／
細／の‐Ｃ瓜）。分子イオンｍ／ｅ：３８Ｑ元素分析、
Ｃ２５日斑０３として、計算値：Ｃ、７７．筋％；日、
９．９１％：○、１２．４２％。 実測値：Ｃ、７８．３９％；日９．４９％；０、１２．
３７％。出一ｔ紅ｎｓ一１ーヒドロキシ−３一（１′，
１′−メチルベンチル）−６，６，ージメチルー６，母
８，７，８，１０，１瓜Ｑーヘキサヒドロー即日ージベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン（収率３１．４％）、
Ｒｆ：０．４０（シリカゲル、２０％酢酸エチル：ベン
ゼン）。 ＵＶ（Ｃ２氏ＯＨ）：＾ｍａｘ２０８凧ム（ご＝４８２
１５）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６６，３５（ｍ／が／
日２およびＨ）、８４．２５〜４．０５（ｍ／が／日９
ＱＢおよび日，ｏＱ６を含む）、６１．４８１．１０（
友／それぞれ汎／６８および６Ｑ‐ＣＨ３）、６１．２
０（ｓ／細／ｏ‐ＣＨ３）および６０．８仲ｐｍ（ｔ／
祖／■−Ｃは）。分子イオンｍ／ｅ：乳４。元素分析、
Ｃ２２日蟹０３として、計算値：Ｃ、７６７０％；日、
９．３６％：０、１３．９３％。 実測値：Ｃ、７６．５０％；日、９．３０％；○、１４
．２３％。実施例 ２ｄｌ−ｔねｎｓ一１ーアセトキシ
−３一（１′，１′−ジメチルヘプチル）一６，６，ー
ジメチルー６，路８，７，８，１０，１批Ｑ−へキサヒ
ドロー割Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオンの製
造：ｄｌ−ｔ鼠ｎｓ一１ーヒドロキシー３一（１′，１
′ージメチルヘプチル）一６，６，ージメチル−６，飴
８，７，８，１０，１瓜Ｑ−へキサヒドロ−創Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン５００のｏ、無水酢酸
５の【およびピリジン５の【の混合物を不活性雰囲気下
に１曲時間縄拝する。 ついで混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル抽出物をｍ塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させて粘稲油状物としてｄｌ−ｔｒａｎｓ−１−アセト
キシー３一（１′，１′ージメチルヘプチル）一６，６
，一ジメチル−６，笹８，７，８，１０，１舷Ｑーヘキ
サヒドロー虫Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオン
４５０肌９を得る。Ｒｆ：０．３３（シリカゲル、１０
％酢酸エチル：ベンゼン）。 ＩＲ（ＣＨＣ１３）：５．６２、５／８０および８．２
８一。分子イオンｍ／ｅ：４１４。前記の如く、本発明
目的化合物〔１〕は０甫乳動物の不安精神症および／ま
たは抑うつ症の治療に有用であり、また、晴乳動物に対
する鎮静および鎮痛効果を有する。 これらの目的化合物〔１〕の薬理活性は標準実験室試験
により確認することが出来る。たとえば、ｄｌ−ｔｒａ
ｎＳ−１ーヒドロキシー３一（１′，１′−ジメチルヘ
プチル）６，６ージメチルー６，舷８，７，８，１０，
ＩＱｏーヘキサヒドロー即日−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ンー９ーオンはラットのムリサィドに対す効果的な抑制
剤である（経口投与する時、最小有効投与量は２．５雌
／ｋ９である。）。このムリサイダル・ラツト・アッセ
ィは幅乳動物の抗抑うつ剤または食欲抑制剤として臨床
上有用な化合物の活性を知るための一方法である。この
化合物は中隔病変ラットの治療にすぐれた活性を示し、
上記試験において経口投与する時、最小有効投与量は１
．２５のｏ／ｋ９である。この試験法はジアゼパムおよ
びクロロジアゼポキシドを投与した時に示されるものと
同様の精神安定剤（抗不安精神症剤）活性を検出するた
めの有用な方法である。これらの中隔病変ラットの飼料
摂取量は５Ｍノｋ９以上の量を経口投与する場合以外は
減退しない。本発明方法における薬理学的に有なる目的
化合物〔１〕は、上記二種の試験で示されるように、中
隔病変ラットおよびムリシダルラットに対して食欲減退
を引き起こす量よりも十分少ない投与量でＣＮＳ抑制活
性を示すという効果について他の薬剤よりもすぐれた利
点を有する。以下の式： で示される種々の化合物の、中隔病変ラツトおよびムリ
シダルラット試験における最４・有効量を以下の表１に
示す。 １． ０ における最／」・有効量（の の＊最高ス
クリーニング投与量（１０雌／ｋ９）で不活性であるこ
とを示す。 また本発明目的化合物〔１〕は鎮痛作用についての標準
試験法であるマウス−ラィジングテストにおいて鎮痛活
性を示す。 特にｄｌ−ｔｒａｎｓ−１ーヒドロキシー３一（１′，
１′ージメチルヘプチル）−６，６，ージメチルー６，
飴８，７，８，１０，１山Ｑーヘキサヒドロー餌日一ジ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９ーオンは、この５地／ｋ９
を経口投与すると９ぴ片で６１％、１８０分で１００％
の苦痛抑制効果を与える。この化合物は、より多い投与
量で、マウスおよび犬に鎮静効果を示す。上記試験にお
いてすぐれた活性を示し、それ故に抗不安精神症剤およ
び／または抗抑うつ剤、鎮痛剤および鎮静剤として有用
なる本発明目的化合物は上記以外に以下に列挙する化合
物を包含する。 ｄｌ−ｔねｎｓ−１−ヒドロキシー３−（１′，２′ー
ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチルー６，筋３，７
，８，１０，１舷Ｑーヘキサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピランー９ーオンｄｌ−ｃｉｓ−１ーヒドロキ
シー３−（１′，１′ージメチルヘブチル）一６，６ー
ジメチルー６，皮８，７，８，１０，１舷Ｑ−へキサヒ
ドロ一望日ージベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオンｄｌ
−ｔｒａｎｓ一１−ヒドロキシー３一（１′−メチルヘ
プチル）−６，６ージメチルー６，鷺８，７，８，１０
，１山Ｑ一へキサヒドロー到日ージベンゾ（ｂ，ｄ〕ピ
ラン−９ーオン、ｄｌ−ｔ松ｎｓ一１ーヒドロキシ−３
−（ｎ−へプチル）−６，６−ジメチルー６，舷８，７
，８，１０，１瓜Ｑ−へキサヒドロ−９日ージベンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンｄｌ−ｔねｎｓ−１−ヒドロ
キシー３−（１′，１′ージメチルベンチル）−６，６
ージメチルー６，路８，７，８，１０，ＩＱＱーヘキサ
ヒドロー創Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンｄ
ｌ−ｔｒａｎｓ−１ーヒドロキシー３一（１′，１′ー
ジメチルプロピル）−６，６ージメチル−６，舷８，７
，８，ｉ０，１瓜Ｑーヘキサヒドロー９日ージペンゾ〔
ｂ，ｄ〕ピランー９ーオンｄｌ−ｔｒａｎｓ一１ーヒド
ロキシー３一（１′，１′ージメチルオクチル）一６，
６ージメチルー６，碑８，７，８，１０，１瓜Ｑ−へキ
サヒドロー即日一ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９ーオン
、およびｄｌ−ｔｒａｎｓ一１ーアセトキシー３−（１
′，ｒージメチルヘプチル）一６，６−ジメチルー６，
皮８，７，８，１０，１位Ｑーヘキサヒドロ−９日ージ
ベンゾ〔ｂ，ｄ〕ビランー９ーオン。 本発明目的化合物〔１〕は、これを、著じるしく精神錯
乱状態にあるか、または苦痛状態にあるかもしくは鎮静
を必要とする。 糟神抑うつ症に確患している０甫乳動物に経口もしくは
非経口投与、好ましくは経口投与することが出来る。本
発明目的化合物は比較的不溶性であり、これを含有する
薬理剤型に製剤する場合は、この化合物の溶液剤を急速
に蒸発させた後に得られるような微細に分割された状態
にすることが望ましい。また、活性を有する目的化合物
を含む溶液を放置すると、最初微細に分割された状態で
存在する活性化合物は徐々に結晶化して吸収性の低い形
になるから、本活性成分を含む水性懸濁剤は製剤後、出
来るだけ早期に使用すべきであり、また懸濁剤の濃縮物
は、使用するまで乾燥状態に保持すべきである。活性成
分のエタノール性溶液を多量の水に急速に加えることに
よって製せられる多形的剤型を使用するのが好ましい。
このようにして製した多形的製剤は安定であり、急速に
吸収されやすく、経口投与後、活性化合物の満足すべき
血中濃度を与える。また２週間もしくはそれ以上放置し
ても、再結晶によって吸収性の低い結晶形にもどること
はない。活性成分〔１〕の水性懸濁剤は次の方法により
製することが出来る：活性成分、たとえば１ーヒドロキ
シー３一（１′，１′ージメチルヘプチル）一６，６ー
ジメチル，６，飴，７，８，１０，ＩＱ一へキサヒドロ
ー創Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン−２部（
重量）を含むアセトン溶液を水性ポリオキシェチレンソ
ルビタン・モノオレヱート１部（重量）と混合する。 この溶液をガラス製アンプルに入れ、減圧下にアセトン
を蒸発させる。使用する直前に、これに水１００部（重
量）を加えて最終濃度を２のｏ／机にする。活性化合物
〔１〕含有する本発明組成物の製造に適したカプセル剤
は次の方法で製することが出来る：活性成分（活性成分
のエタノール溶液を多量の水に急速に加え、ついで沈澱
物を回収することにより得たもの。 ）１部、重量）とスターチ９部と混合し、混合物を空の
差込式ゼラチンカプセルに充填し、各カプセル剤に活性
成分１０の９およびスターチ９０の９を含有せしめる。
または、アセトン溶液から製した活性成分１碇都、ポリ
オキシェチレンソルビタンモノオレェートもしくは類似
の適当な表面活性１部およびスターチ８＄部を含む混合
物を十分まぜ合せ、空の差込式ゼラチンカプセルに充填
して各カプセル剤に活性成分１０ｍｏを含有せしめる。
活性成分〔１〕を含む経口投与用溶剤は、ポリエチレン
グリコール３００、（Ｎ．Ｆ．）溶液として所望の濃度
に製剤することが出釆る。さらにまた、上記の吸収され
やすい多形の活性成分は、これをスターチ、糟沢剤およ
び結合剤などの如き錠剤の製造に使用する標準的な成分
と混合して、１錠当り活性成分０．４〜１００倣を含有
する割れ目付き錠剤に製することができる。本発明目的
化合物〔１〕をポリビニルピロリド（ＰＶＰ）懸濁剤と
して投与する方法は好ましい投与方法の１つである。 この分散剤は分子量１００００〜３６００００のＰＶＰ
もしくは分子量１０００〜６０００のポリエチレングリ
コール２〜２の部１こ対して活性成分〔１〕１部を有す
る。分散剤は、活性成分および分散剤をそれぞれ、好ま
しくはエタノールの如き相互に溶解する溶媒に溶解し、
この二つの溶液を混合し、溶媒または混合溶媒を蒸発さ
せることにより製することが出来る。このようにして製
した分散剤は俺乳動物に投与するための薬理的製剤の製
造に有用である。たとえば、１ーヒドロキシー３−（１
′，１′ージメチルベンチル）一６，６−ジメチルー６
，稗８，７，８，１０，１山Ｑ−へキサヒドロー餌日一
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン１部およびＰＶＰ
（分子量４００００）９部の混合物を適当な賦形剤、た
とえば、スターチ適当量と混合し、混合物を差込み式ゼ
ラチンカプセルに充填して各カプセル剤に活性成分１０
雌を含有せしめる。ついで、このカプセル剤を、不安精
神症および／または抑うつ症の治療を必要とし、または
苦糠状態にあるかもし〈は鎮静を必要とする晴乳動物に
投与することが出来る。同様にして、活性成分に対して
ポリエチレングリコール（分子量３０００）４５部およ
びこれにポリオキシェチレンソルビタンモノオレェート
の如き表面活性剤１／２部を加えた混合物から水性懸濁
剤を製することが出来る。懸濁剤に十分量の水を加えて
懸濁液の‘当り活性成分（ポリオキシェチレン混合物と
して））の最終濃度を５妙に調節する。ついで投薬を必
要とする情乳動物に懸濁剤を経口投与する。投与単位型
の活性成分含有量を０．１〜２５の夕にするために上記
各単位剤中の活性成分量を種々変えることが出来ること
は当該分夜において容易に理解される。 かかる剤型を１日当り０．１〜１００の９／被投与体の
投与量でこれを１日当り１〜６回投与することが出来る
。１日当り投与量は好ましくは１〜２０の９である。 不安精神症および／または苦痛の重い症状にある痛乳動
物、たとえば、自動車にはねられ、その傷の治療を受け
るため獣医病院にいる大の治療のために、１−ヒドロキ
シ−３一（１′，１′ージメチルベンチル）一６，６ー
ジメチル−６，飴８，７，８，１０，１山はーテトラヒ
ドロ−餌Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランー９−オン約１
０の９を投与すると、その動物の活動力を保持させて平
静にさせもしくは気分を落着かせるのに適している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を還元し、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするヘキサヒドロ
   ベンゾピラノン類の製法。 〔式中、Ｒ＿１は炭素数７〜１０のｎ−アルキルまた式
   ：▲数式、化学式、表等があります▼ （基中、Ｒ＿３はアルキルまたはアルケニル、Ｒ＿４は
   水素またはメチルである。 ）で示される基、Ｒは水素またはメチルを表わす。〕。
   ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を還元して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、これをアシル化して、式：▲数
   式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするヘキサヒドロ
   ベンゾピラノン類の製法。 〔式中、Ｒ＿２はアルカノイル、Ｒ＿１は炭素数７〜１
   ０のｎ−アルキルまたは式：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （基中、Ｒ＿３はアルキルまたはアルケニル、Ｒ＿４は
   水素またはメチルである。 ）で示される基、Ｒは水素またはメチルを表わす。〕。