PL100502B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych szesciowodorodwubenzo/b,d/piranonu-9 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych sizesciowodorodwubenzo T]b,d] piranonu-9, takich jak l-alkanoiiloksy-3-alkilo- -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo [b,d] pi- ranony^9. Zwiazki te isa uzyteczne jako leki psy¬ chotropowe, zwiasizcza przedwiekowe i/lub anty- ¦ depresyjne jak równiez uspokajajace i/lub znie¬ czulajace.Fahrenholtz, Lurie i Kierstead w J. Am. Cheim.Soc, 88, 2079/1966, 89 5934/1967/ przedstawili syn¬ teze stanowiacych pólprodukty l-hydroiksy-9Jke,to- H3-alkilo-7,8,9,10-azterowodoro-6H-dwubenzo [byd]- -ipdiranów, nazywanych l-hydrofcsy-3^alkilo-6,6a,7,8, ,10aHSzesciowodoro-9HHdwubenzoi[b,d]Hpiranony-9."Nie przedstawiono zadnego farmaceutycznego dzia¬ lania tych zwiazków tylko ich zastosowanie jako pólproduktów. Zwiazki te mozna latwo prze¬ ksztalcic w odpowiadajace im pochodne 9nmetylo- -O-hydroksylowe, na drodze reakcji z metylowym odczynnikiem Grignarda. W wyniku odwodnienia produktu tej reakcji otrzymuje sie bezposrednio pochodna A8- lub zl9-cz;terowodorOkannabinolu, be¬ dacego aktywnym skladnikiem haszyszu.Aczkolwiek znana jest duza ilosc alkilopodista- wionych rezorcyn, które mozna stosowac do syn¬ tezy pochodnych 3-alkilowych, to jednak Fahre- hoitz i wspólpracownicy otrzymali tylko jedna po¬ chodna 3-n^pentylowa l-hydroksy-3-alkilo-dwu- benizoipiranonu-9. Do rezorcyn tych naleza 5-(l,2- -dwuimetyloheptylo/rezorcyna, 5-/1-metylooktylo/re- rozcyna, 5-/l-imetyloheksylo/rezorcyna, 5-/l,2^dwu- metylobutylo/rezorcyna ~itp.Synteza Fahrenholtza i wspólpracowników oraz inne sposoby wytwarzania czynnych czterowodoro- kannabinoli sa .opisane w przegladowym artykule „Problems of Drug Dependence Camnabis" (Mari- juana) Selected bibliography (1950—1967) opraco¬ wanym przez Medicinal Literature Branch, Bu- reau of Mediciine, FDA, Department of Health, Education and Welfare, Addenduim I, Substainces Oiccurring Naturally in Marijuana, itd. Isbel (Wa¬ shington p.C. 1968) oraz w artykule zatytulowa¬ nym „Recent Advences in the Chemistry of Ha- shisn", Mechculaim i Gaoni, Fortschritte Der Chej mie Orgianicher Naturstoffe, 25,175 (Springer, Wie¬ den, 1957). W publikacjach tych brak jest danych dotyczacych farmakologicznego dzialania zwiazków zawierajacych grupe ketonowa w polozeniu 9 w ukladzie pierscieni dwubenzopiranowych.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne do leczenia stanów leko¬ wych i/lub depresyjnych u ssaków, a takze jako srodki uspokajajace i/lub usmierzajace ból.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie lnal- kanoil'aksy-3-alkilo-6,Ga,7,8,10,10a-szesoiowodoro-9H- ^dwubenza|b,d]ipiranony o wzorze 1, w którym Ri oznacza normalna grupe alkilowa o 7—10 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 4—7 atomach wegla, al- 100 502100 SOS 3 kenylowa o 4—7 atomach wegla., R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe aJkanpilowa o 1—4 atomach wegla, a obydwa pod¬ stawniki R sa takie same i oz;naczaja atomy wo¬ doru lufo grupy metylowe.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze cz?terowodo[rodwu(benizotf!b,d]piranon-9 o wzorze 4, w którym R i RA maja wyzej podane znaczenie re¬ dukuje sie metalem alkalicznym w cieklym amo¬ niaku, a otrzymamy $zesciowodoTOdwufoenzo[b,d] piranon-9 o wzorze 3, w którym R i B^ maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie acykwaniu.Przykladem normalnej grupy alkilowej o 7—10 atomach wegla oznaczonej we wzorze 1 symbo¬ lem Ri jest grupa nnheptylowa, n-oktylowa, n-no- inylowa i n^decylowa.Przykladem podstawnika Ra we wzorze 2 jest grupa Ilrizcbutyiowa, n-^butylowa, izobutylowa, izoamylowa, IIInzed.Hamylowa^ n^amylowa, 2-pen- tylowa, 3-pentylowa, 3nmetylo-2^butylowa, 2-he- ksylowa, l^heksylowa, 3-heksylowa, 4-metylo-l- ^pentylowa, 3-metylo-l-pentylowa, 3^metylo-2-pen- tylowa, neopentylowa, 3,3-dwuimetyio-l-butylowa, 3,3-dwumetylo-lHpenitylowa, 2-metyloj2^butenylo- wa, 2^metyio-3-propenylowa lub krotylowa; przy- czym przykladem podstawnika Ri oznaczajacego grupe o wzorze 2 jest grupa l,2-drwumetyk)hepty- lowa, t,l^dwumetyloheptyaowa, l,2Hdwumetyljohe- ksylowa, l,lHdwumetylópentylowa, 1-metyiodktylo- wa, 1-metyloheptylowa, l^metyloheksylowa, 1,2- ^wumetylo-3-heksenylowa lub l,l-dwumetykn2- -neptenylowa.Podstawnik Ra jako grupa alkanoiLowa o 1—4 atomach wegla oznacza na przyklad grupe acety- lotwa, propionylowa, n^butyrylowa i izofoutyrylowa.Pierwszy etap procesu to jest redukcje zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie za pomoca metalu alka¬ licznego, korzystnie litu, w cieklym amoniaku.Podczas redukcji podwójnego wiazania Al0,i0&l otrzymuje sie glównie trans-keton oraiz mniejsza ilosc cis-izomeru. Izomery te rozdziela sie chno- matograficiznie, na zelu krzemionkowym. W dru- goirft etapie, szesciowod|OMdwulbenzo[b4Jpiranon-9 o wzorze 3 poddaje sie acylowaniu.Zwiazki o wzorze 1 -zawieraja^ w polozeniu 6a i IOa asymetryczne centra.Ponadto centra asymetrii moga wystepowac w grupie alkilowej stanowiacej lancuch boczny.Na przyklad jezeli Ri oznaaza grupe 1,2-dwume- tyloheptylowa w lancuchu 'bocznym obecne sa dwa asymetryczne centra. Jako produkt syntezy Fah- renholtza, w której nastepuje izomeryzacja po¬ dwójnego wiazania .z polozenia 6a,10a do poloze¬ nia 10,10a otrzymuje sie racemiat, w którym we¬ giel jw ipozycji 6a jest asymetryczny, a atom wo¬ doru znajduje sie ponizej hub .powyzej plaszczyz¬ ny ukladu pierscieni dwuibenzopiranu. 1 Uwodornienie podwójnego wiazania A10'10**, na przyklad aktywnym metalem w cieklym amonia¬ ku powoduje powstanie drugiego centrum asy¬ metrii przy weglu w pozycji IOa, przy czym atom Wodoru przylaczajacy sie do tego wegla w wa¬ runkach uwodornienia lub redukcji przyjmuje za¬ zwyczaj bardziej korzystna konfiguracje trans w ^osunku do atomu wodoru przy atomie wegla w pozycji 6a i powstaje niniejsza ilosc zwiazku: o konfiguracji cis. W ten sposób synteza zwiazku,. w którym lancuch boczny nie zawiera centrum asymetrii, na przyklad l-hydroksy-3T/l', 1'^dwu- metylohepty]}o/-6, e-dwumetylo-ejeajTjSjlOjlOa-s-ze— sciofwodioro-^H^dwaiibenizoi[ib,d]piranonu-9, daje w rezultacie dwa racematy lub racemiczne pary. w których przewazac bedzie iracemat tran*. Zwiaz¬ ki takie jak l-hydroksy-3-/r, 2,-dwuffnetylohepty- Io/-6,6-dwumetyio-6,6a,7,8,10,10a-sme®cio'vwdoro-9H- -dwdbenzoi[b,d]piran'on-9, zawierajace dwa asy¬ metryczne centra w lancuchu bocznym beda po¬ siadaly 'Ogólem 4 centra asymetrii w polozeniu 6a, IOa, oraz w pozycji 1 i 2 lancucha bocznego, dajac ogólem 16 mozliwych izomerów wystepuja¬ cych w postaci 8 raoematów., Jak wspomniano zwiazki o ogólnym wzorze 1 stosuje sie jako srodki zwalczajace stany lekowe i/lub depresyjne u ssaków. Posiadaja one równiez wlasciwosci uspokajajace i/lub znieczulajace. Wla¬ sciwosci te zbadano standardowymi testami labo¬ ratoryjnymi.Zwiazki o wzorze 1 sa korzystniejsze niz znane dotad srodki oslabiaijace czynnosc centralnego ukladu nerwowego, oddzialywuja one na szcizury z uszkodzeniami przegród oraz na szczury agre¬ sywne przy dawkach nizszych od tych przy któ¬ rych nastepuje hamowanie laknienia.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja równiez aktyw- ao nosc w tescie na skrecanie sie myszy stanowia¬ cym standardowy test na dzialanie znieczulajace.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac ssakom ja¬ ko srodki przeciw depresji, oraz srodki przedw¬ iekowe, usmierzajace ból i uspakajajace, doustnie luib pozajelitowe, korzystnie w dawkach doustnych.Zwiazki te sa zasadniczo nierozpuszczalne i w przypadku otrzymywania preparatów farmaceu¬ tycznych powinny byc dokladnie rozdrobnione, do postaci jaka mp. otrzymuje sie przez gwaltowne 40 .adpar-owainie ich* roztworu. Ponadto preparaty w postaci wodnych zawiesin powinny byc wkrótce po sporzadzeniu zuzyte, a koncentrat do sporza¬ dzania zawiesin nalezy przechowywac w stanie suchym az do chwili jego stosowania, poniewaz « stwierdzono, ze w przypadku pozostawienia roz¬ tworu zwiazki w stanie rozdrobnionym moga po¬ woli krystalizowac do postaci trudniej absorbowa¬ nych. Konzystinie stosuje sie poiimorficzna postac leku otrzymana przez szybkie dodanie etanolowe- 50 go roztworu (zwiazku dio duzej objetosci wody.Otrzymana w ten sposób postac polimorficzna jest bardziej stabilna i latwo Julega absorpcji, dajac, po podaniu doustnym, .odpowiedni poziom leku we krwi pacjenta. Podczas przechowywania przez 55 okres dwóch tygodni i dluzej nie przechodzi ona w postac trudniej absorbowana.Wodne izawiesiny tych zwiazków wytwarza sie nastepujaco: Roztwór acetonu zawierajacy 2 cze¬ sci wagowe, .na przyklad l-acetoksy-3-/l,, l'-dwu- w metytoheptylo/-6,6Hdwumet^ wodoro-9Hndwutoenzo[b4lpiramonu-9 miesza sie z 1 czescia wagowa wodnego roztworu jednoolei- niamu poliolksyetylenosorbitu. Roztwór umiesizcza- sie w szklanej ampulce i aceton odparowuje pod • zmniejszonym/cisnieniem. Przed uzyciem dodajerIM SM 6 -£ie 100 czesci wagowych wody otrzymujac konco¬ we stezenie substancji czynnej wynoszacej 2 mg/imd.Preparaty w postaci kapsulek wytwarza sie w ten siposób, ze 1 czesc wagiowa zwiazku otrzy¬ manego przez szybkie dodanie jego roztworu w etanolu do duzej ilosci wody i oddzielenie osadu, miesza sie z 9 czesciami wagowymi skrobi. Otrzy¬ mana mieszanine wprowadza sie do teleskopo¬ wych zelatynowych kapsulek, z których kazda za¬ wiera 10 mg zwiaizku oraz 90 mg skrobi. Ewen¬ tualnie mieszanine zawierajaca 10 czesci zwiazku otrzymanego z roztworu acetonu, 1 czesc jedino- oleinianu polioksyetylenosorbitu luib podobnego srodka powiei^hniowoczynnego oraz 89 czesci skrobi miesiza sie dokladnie i wprowadza do tele¬ skopowych, zelatynowych kapsulek, takze kazda zawiera 10 mg substancji czynnej.Roztwory zwiazku o wzorze 1. do podawania doustnego mozna otrzymac w dowolnym stezeniu stosujac jako iroapufizczalniik glikol polietylenowy -300. ^ Ponadto zwiazek o wzorze 1 w poliimorficznej, zdolnej do absorbowania sie postaci, mozna ufor¬ mowac w tabletki zawierajace 0,4—100 mg zwiaz¬ ku w kazdej -tabletce. Tabletki moga (zawierac sa¬ ma substancje czynna lub w 'mieszaninie z inny¬ mi skladnikami, takimi jak skrobia, substancje maziste i wiazace.Korzystnie, zwiazki o wzorze 1 podaje sie w po¬ staci zawiesiny w (poliwinylopdroiLidonie (PVP). Za¬ wiesiny te zawieraja 1 czesc zwiazku o wzorze 1 12 — 20 czesci PVP o ciezarze czasteczkowym 000—060 000 lub glikol polietylenowy o ciezarze czasteczkowym 1000—6000. Zawiesine wytwarza sie przez rozpuszczenie zwiazku i osobno srodka dyspergujacego, korzystnie w rozpuszczalniku ta¬ kim jak etanol, a nastepnie zmieszanie obydwu roztworów i odparowanie rozpuszczalnika lub roz¬ puszczalników. Otrzymana zawiesine stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do podawania ssakom. Na przyklad kompleks zawie¬ rajacy jedna czesc lHaceboifesy-3-/r, r-dwuimetylo- Tieptylo/-6, 6^dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a szesciowodo- io-9H^wubenzoi[b,d]piranonu-9 oraz dziewiec cze¬ sci PVP ((ciezar czasteczkowy = 40 000) miesza sie. z odpowiednia iloscia zarobki, na przyklad skrobi i otrzymana mieszanine wprowadza sie do tele¬ skopowych zelatynowych kapsulek tak, ze kazda zawiera 10 mg zwiazku. Otrzymane .kapsulki po¬ daje sie ssakom w przypadku leczenia stanów le¬ kowych i/lub depresyjnych a takze w razie bólu luib jako srodek uspokajajacy. Zawiesine wodna mnozna otrzymac z kompleksu zawieraj acego 5 cze¬ sci wagowych izwiaizku na 45 czesci glikolu poli¬ etylenowego (ciezar czasteczkowy = 3000), do któ¬ rego dodano polowe czesci wagowej srodka po- wierzehiniowoczynnego takiego jak jednooleinian poOidkEyetylenosorbitu. W celu otrzymania osta¬ tecznego istezenia wynoszacego 5 mg zwiazku w postaci kompleksu z polioksyetylenem na 1 ml zawiesiny dodaje sie odpowiednia ilosc wody. Za¬ wiesine podaje sie doustnie ssakom wymagajacym takiego leczenia.Jest zrozumiale, ze ilosc substancji czynnej w kazdej z powyzszych (postaci mozna zmieniac tak, aby dawka jednostkowa zawierala 0,1—25 mg zwiaizku. Lek mozna podawac 1—6 razy dziennie, przy czym dzienna dawka wynosi 0,1—100 mg/pa¬ cjenta, korzystnie 1—20 • mg/pacjenta. Stwierdzono, ze przy leczeniu ostrych stanów lekowych i/lub (usmierzania bólu u ssaków, na przyklad psów uderzonych przez samochód dawka zawierajaca okolo 10 mg l^acetoksy-3-/r, 1'Hdwumetylohepty- lo/-6, 6Hdwumetylo-6,6a^,8,10,10a^zesciiOwodoro-9H- -dwubenizoi[ib,d]piTanonu-9 uspokaja zwierze. Przy leczeniu ludzi cierpiacych na stany lejkowe i/lub depresyjne dzienne dawki aktywnego zwiazku i* o wzorze 1 wynosza zwykle 0,1—100 mg.Przyklad. A. Mieszanine zawierajaca 114 g -/l,,l,Kiwumetyloheptylo're!zorcyny, 112 g 2^aeety- logiutaranu dwuetylowego i 74 g tlenochlorku fo¬ sforu miesza sie razeni w temperaturze pokojo- ¦*• wej w ciagu okolo 10 dni. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w octanie etylu i war¬ stwa octanu etylu przemywa sie kilkaikorotnie równa iloscia wody dotad, az woda z przemywa¬ nia bedzie mialo odczyn obojetny w stosunku do 28 iaflomusu. Warstwe organiczna oddziela sie i su¬ szy, a roapusizczelnik usuwa przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc zawierajaca ester etylowy kwasu 7-/1', l^wumetyloheptyloZ-S-hydroksy^Hmetylo-a- 36 ^otey-2H-l^beniziopirano^^propionowego, wytwo¬ rzony w powyzszej reakcji, oczyszcza sie chroma¬ tograficznie za pomoca 2 kg obojetnego tlenku gMnu z zastosowaniem chloroformu jako elueota.Oczyszczony produkt, w ilosci 142 g, rozpuszcza sie w 300 ml dwumetylosulfiotlenku (DMSO) i roz¬ twór wfcrapla sie do zawiesiny 33,6 g wodorku s«odu w 100 ml DMSO. Po wkropLeniu, mieszani¬ ne reakcyjna pozostawia sie na noc w tempera¬ turze otoczenia. Nadmiar wodorku sodu rozklada 40 sie przez wkroplenie etamoilu. Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna ostroznie wlewa sie do mieszaniny lodu i 12N ikwasu solnego. Otrzymany 3-r/l', 1*- -dwufmetyloheptyk/-7, 10^wuwodoTO-l-hydrc4asy- -6HndwubenaoIto,dlpiran.odion-6,9/8H/ odsacza sie. 43 Osad pozostaly na saczku iroapuszcza sie w keto¬ nie metyiowoetylowym i otrzymany roztwór prze¬ mywa 5% wodnym roztworem 'kwasnego weglanu sodu, a nastepnie nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwe organiczna suszy sie, 80 a rozpuszczalnik odtparowuje pod zmniejszonym - cisnieniem. Surowa pozostalosc rozciera sie z bez¬ wodnym eterem, saczy i oddziela przesacz otrzy¬ mujac okolo 92,6 g substancji stalej kolonu jasno- zóltego, która stanowi 3-/1', l^wumetyboheptylo/- 55 -Y^OHdwuwodoro^l-hydioiksy-eHHdwuibenzotb^lpi- iranodion-6,9/8H/. Stosuje sie go w stanie potoczy¬ stym. Roztwór 2, 3 g otrzymanego produktu w 125 ml benzenu, zawierajacy równiez 2,5 ml gli¬ kolu etylenowego i 5 mg kwasu p-toluenosultoino- 60 wego ogrzewa sie w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna z zastosowaniem zbieracza wody. Po "ochlodzeniu, mieszanine reakcyjna wlewa sie. do % wodnego roztworu kwasnego weglanu sodu.Warstwe organiczna oddziela sie przemywa woda, 65 po czyim suszy. Po usuniecieu pod zmniejszonym100 502 8 ci&nienie&n rozpuszczalnika organicznego, otrzy¬ muje sie 2,5 g 3-/1',- r-dwumetjfloheptylo/^S^dwu- wodoro-l-hydroksyspiroi[9HHdwubenz!a[b,d]pdran- -^,2^[l,3]ndi<)iksoilain]ion-6/l<)H/. Produkt ten mozna stosowac bez oczyszczania.Roztwór otrzymanego produktu w 50 ml bez¬ wodnego eteru wkrapla sie do 46 ml 2,8M roz- ftworu metylowego odazyinnika Gitigranda w bez¬ wodnym eterze. Po wikropleniu mieszanine reak¬ cyjna ogrzewa sie przez moc w stanie wnzeniia pod chlodnica zwirotna nastepnie chlodzi i ostroz¬ nie wlewa do mieszaniny lodu i 6N kwasu sol¬ nego. Po 'odparowaniu leteru przez lagrzewainie na lazni parowej, otrzymuje sie osad koloru jasmo- zóltego, który odsacza sie i przemywa sie kilka¬ krotnie eterem, otrzymujac 1,64 g stalej substan¬ cji koloru jasnozóltego, zawierajacej dl-3-/r, 1'- -ldwumetyloheiptyLLo/-6,6a,7,8HozterowodO!ro-l-hydTO ksy-6,6ndwuim©tyiIo-9H^dwubenzo[ib4]ipixanoin-9 o temperaturze topnienia 194^196° C. Rf = 0,26 (zel tazeimionkawy, 20% oatan etylu i benzen); UV: /etanol Amax^07/230/323 mnj[e = 25,600/13.200/23,200]; IR: /chl'orolarm/6,1 juJC =i O/; NMR/ODCl3/ : 57,4 ![d/J/ = 2cps/lH/Hi0], HJ 5l^li[s/6H/ gem dwiutmetyl przy C-1'l i #9,&3 ptpmtt/35/ccHmetyl]; jon czasrtkowy m/e = 370.Roztwór 1,5 g dl-3-/r, rHdwiimetyioheptylo/-6, 6a,7,8^cztercHwodo(rio-l-hydTokisy-6,6Hdwunietyllo-9H- ^wufoen2CH[]b,d]piranonu^9 w 50 ml bezwodnego caterowodoroifuTainu (THF) wkrapla sie do roz¬ tworu metalicznego litu w cieklym amoniaku, w itemperatuirize — 80° C. W miare jak znika nie- (bdesikie zabarwienie wskazujace na obecnosc wodnego rozpuszczanego litu, do roztworu doda¬ je sie w kawalkach madimiar metalicznego litu.Nastepnie, w celu zwiazania wolnego litu obecne¬ go jeszcze w roztworze, dodaje sie chlorek amo¬ nu. Mieszaniine Teafccyjna pozostawia sie do ogtrzania do temperatury pokojowej w atmosfe- irze azotu, w Iktórym to czasie odparowuje amo¬ niak. Mieszanine reakcyjna zakwasza sie IN kwa¬ sem solnym i skladniki organiczne ekstrahuje octanem etylowym. Ekstrakty w octanie etylo¬ wym laczy sie, przemywa woda i susizy. Po odpa- nawamdu octanu etylowego pod zmniejszonym ci- STidendem, otrzymuje sie 1,4 g surowego dl-trans- -.3-/1', l,^wumetylohepfylo/-6,6a^7,8,10aaHSzes.cio- wodoro-1-hydiroksy-6,6^dwumetylo-9H-dwubenzo |ibyd]piTanonu-9. Surowy produkt poddaje sie chromatoigrallid z roztworu benzenowiego, na 50 g izelu krzemionkowego i zadany produkt eluuje sde w 20 ml frakcjach stosujac do elocji benzen, zawierajacy 2% octanu 'etylowego. Frakcje 200— 240 zawieraja 808 mg krystalicznego, stalego, oczyszczonego dl-trans^S-Zl', r-dwumetylohepty- lo/-6,6a^J,8^0,10aa-czlesi(4lowodora -d(wnjimetylo-9HHdwuibenzoft)yd]-piijranonu-9 barwy bialej. Jego temperatura topnienia wynosi 159—160° C po irekrystafeacji z mdieszaniny octan- -etyloiwy-heksian Rf = 0,45 (zel krzeniionkowy, % octan etylu w benzenie); TJWetanol/: Amax 207/280 mh/ e = 47,000/250/; IR /CHCl/a: 5,85 \i /€ = 0/; NMR: /CDOy: <$7,75[s/lH/ wymiana z E^O], ^6y36/6,34{2d/J=i2 ops/2H/H2 i HJ, £4,25 [d szerokie/J = 14,3 cps/lH/Hiaa], <$3,08—0,7[multi- 45 plet/32H], . zwlaszcza <$l,47/l,13[2s/kazdy 3H/6a i fy?CH3], dl,21i[s/6H/gem dwumetyl przy C —IV i 50,83 ppm [t/3H/ m/e = 372.Analiza elementarna dla C24H3603 obliczono: C 77,38 H 9,74 O 12,88 znaleziono: C 77,59 H 9,68 O 12,99.Przez dalsze eluowanie kolumny chriomatoigra fiicznej benzenem zawierajacym 5% octanu etylo wego otrzymuje sie 140 mg dlHcis-3-/l', 1'ndwu metyloheptylo/-6,6a^,7,8,10,10aaHSzesci"OWodoro-l-(hy droiksy-6-6-"d\wunietylo-9H^dwuibenzoi[byd] -piranonu- -9 w postaci bialych krysztalów o nastepujacych-. wlasciwosciach fizycznych i chemicznych: ^temperatura topnienia 151—153° C; Rf == 0,38 (zel krzemionkowy, 20% octan etylu — benzen), NMR/CDCy: <56,9as/lH/wymiana z D20]„ <56,3|3[s szeroki /2H/H2 i H4] (51,40, l,35f2s/kazdy 3H/6« i fy?CH3], dl,20i[s/6H, gem dwumetyl przy C-l'], i 50,83 ppmj|tt/3H/(WHmetyl]; jon ^czasteczkowy m/e = 372 Analiza elementarna dla C24H3603 obliczono: C 77,38 H 9,74 O 12,88 znaleziono: C 77,61 H 10,00 O 12,57.B. Mieszanine 500 mg dl-trans-l-hydroksy-3— /V l,-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a^,7,8,10, lJ9aa^zesici)Owodoroj9H^dwuben)zoi[byd]ipiiranoinu-9, ml bezwodnika octowego i 5 ml pirydyny mie¬ sza sie w atmosferze gazu obojetnego w ciagu 16 godzin. Nastepnie mieszanine wlewa sie do lodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octa¬ nu etylu przemywa sie IN HC1 i nasyca roztwo- irem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwod¬ nym siarczanem siodu i odparowuje pod zmniej- 85 szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 450 mg dl- -trans-l^acetoksy^3-/r, l,Hdwumetyloheptylo/-6,6— ^dwumetylo-^^^^^jlOjlOaa^szesciiowodoiro^H- -dwulbenjzoi[jbyd],pi,ranionu^9 w postaci oleju o na¬ stepujacych wlasciwosciach: 40 Rf = 0,33 (zel krzemionkowy, 10% octan etylu i benzen), IR/CHC13): 5,62, 5,80 i 8,28 /*, jon cza-. steczlkowy, m/e = 414. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych size9ciowodo:rodwub^nzoi[]b,d]p(Lranonu-9 o wzorze 1,. w którym R2 oznacza grupe alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, Ri oznacza normalna grupe alki- 50 Iowa o 7^10 atomach wegla lub grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 4—7 atomach wegla, lub grupe alkenylowa o 4—7 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru lute grupe metylowa, a obydwa podstawniki R sa 55 takie same i oznaczaja atomy wodoiru lub grupy metylowe, znamienny tym, ze czterowodorodwu- benzoi|,d]pdiranon-9 o wzorze 4, w którym R i Ri: maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie meta- . lem alkalicznym w cieklym amoniaku, po czyim 6° acyluje sie otrzymany sze9oiowodorodwuibenzo[b,d] piiranon-9 o wzorze 3, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze* w przypadku wytwarzania dl^trans-l^acetoksy-3- 05 /i», l,Hdwumetyloheptylo/-6,6a^,7,8,10,10aa-szescio-100 502 0 10 wodo,ro-6, 6Hd^^imBtyIo-9HHdwulb©n)zioi[]b,d]p(iTiainjo- ^H^dwiulbenzóifb^dlipiiranon^, po ozym otrzymany nu-9, nedmkuje sie dl-l-hyidroksy-3-/r, 1'ndwume- l-hyidrofksy^zesoiawodorod'wufbenzopiiranon-9 acy- tylohe)ptylo/^y6aJ,8HCzteiroiwtO'doro-6,6Hdwume!tylo- luje sie bezwodinttJkiiem oototwyim. 0 1 2 Wzór 2 R-7Ltr^^l~Ri R Wzór 4 PL PL