DE3030612A1 - Naphthacenderivate. - Google Patents
Naphthacenderivate.Info
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- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
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-
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- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Patentanwälte
Dr. Franz Lederer -: '".' '-'"· -">;'-
Dipl.-Ing. Reü.cr F. Meyer-Roxlau .?.-..; " _'-' : : ":: ^q Ä 1980
8000 München 80 _ "" 'H a" 3U
Lucile-Grahn-Str. 22, Tel. (089) 472947 ~ T~-
F.Hoffmann-La Roche & Co. AG., Basel (Schweiz)
RAN 4060/106
Die vorliegende Erfindung betrifft Naphthacenderivate, Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von Hexahydronaphthacenderivaten sowie neue Hexahydronaphthacenderivate. Die Erfindung betrifft
weiterhin neue Zwischenprodukte, die in dem erfindungsgemässen Verfahren auftreten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hexahydronaphthacenderivate
sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
OH worin R nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe
oder eine Gruppe der Formel a)
— C-CH2—X a
2 3
bedeutet, wobei R und R zusammen eine Oxogruppe
bedeutet, wobei R und R zusammen eine Oxogruppe
oder eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy oder einen Rest b)
Grn/22.7.1980
130011/0672
darstellt, η 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl
oder Acyl ist.
Der hier verwendete Ausdruck nieder-Alkyl bezieht
sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen, wie Methyl, Aethyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Pentyl und Hexyl. Als geschützte
Oxogruppen kommen alle konventionellen geschützten Oxogruppen in Betracht, beispielsweise Ketale oder Thioketale,
insbesondere Alkylenketale und Alkylenthioketale.
Eine veresterte Carboxylgruppe kann eine Alkoxycarbonylgruppe^
z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, eine Aryloxycarbonylgruppe, z.B. Phenoxycarbonyl, oder eine
Aralkoxycarbonylgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, sein. Eine bevorzugte Alkoxycarbonylgruppe ist Methoxycarbonyl.
Eine Acy!gruppe oder der Acylrest einer Acyloxygruppe
kann sich von einer Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure
oder Propionsäure, einer aromatischen Carbonsäure, z.B. Benzoesäure, oder einer araliphatischen Carbonsäure, z.B.
Phenylessigsäure, ableiten. Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, substituiertes Phenyl, wie Methoxyphenyl,
und Pyridyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
II
130011/0672
worin R die obige Bedeutung hat und Ar eine Arylgruppe
ist,
mit einem 1,3-Diol umestert.
mit einem 1,3-Diol umestert.
Die Umesterung wird zweckmässig durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit überschüssigem 1,3-Diol
in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Ein bevorzugtes 1,3-Diol ist 2-Methyl-2,4-pentandiol. Bevorzugte
Säuren zur Verwendung bei der Umesterung sind nieder-Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure. Die Reak ^n v.
zweckmässig in Gegenwart eines inerten organism ■ 1 osungsmittels,
z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, und bei Raumteim ---Pt1T durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel II können erfindungsgemäss
dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
III
worin R und Ar die obige Bedeutung haben und R'
Acyl ist,
deacyliert.
deacyliert.
Die Deacylierung einer Verbindung der Formel III wird zweckmässigerweise mittels Bortrichlorid in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, und bei niedrigen
Temperaturen, z.B. bei etwa -10° C durchgeführt. Die
Deacylierung kann auch mittels wässriger Säuren oder Basen unter konventionellen Bedingungen durchgeführt
werden.
130011/0672 OBIQiNAL
Die Verbindungen der Formel III können erfindungsgemäss
dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel IV
IV
14
worin R , R und Ar die obige Bedeutung haben
worin R , R und Ar die obige Bedeutung haben
mit einem Chrom -Oxydationsmittel unter wasserfreien Bedingungen oxydiert.
Ein bevorzugtes Chrom -Oxydationsmittel ist Chromtrioxid. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die
Oxydation in Gegenwart eines Gemisches einer geeigneten wasserfreien Carbonsäure und dem entsprechenden Säureanhydrid,
z.B. einem Gemisch von Eisessig und Acetanhydrid, durchgeführt. Die Oxydation kann bei Temperaturen zwischen
Raumtemperaturen und etwa 60° durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel IV können erfindungsgemäss
dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V 0
,1
worin R und Ar die obige Bedeutung haben unter acylierenden Bedingungen katalytisch hydriert.
Geeignete Katalysatoren hierbei sind Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Palladium, Platin,
Ruthenium und Rhodium. Der Katalysator kann auf einem geeigneten Träger aufgebracht sein, z.B. Palladiumkohle.
130011/0672
Die acylierenden Bedingungen werden dadurch geschaffen, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten
Acylierungsmittels, beispielsweise eines Carbonsäureanhydrids, wie Acetanhydrid, durchführt. Zweckmässig
ist im Reaktionsgemisch eine tertiäre organische Base als säurebindendes Mittel, z.B. ein Tri(nieder-Alkyl)amin,
wie Triethylamin, oder Pyridin oder Collidin anwesend.
Pyridin ist bevorzugt. Die katalytische Hydrierung wird vorteilhaft bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck
ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel V können eri^L-^^v 3„mäss
dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R die obige Bedeutung hat, mit einer aromatischen Boronsäure umsetzt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer aromatischen Boronsäure wird zweckmässig in einem
inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen. Bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol, Toluol und Xylol. Von den aromatischen Boronsäuren, die in dieser Reaktion verwendet werden können,
ist Benzolboronsäure bevorzugt. Andere aromatische Boronsäuren, wie Toluolboronsäure, Xylolboronsäure, Methoxybenzolboronsäure,
Nitrobenzolboronsäure, Pyridinboronsäure können ebenfalls verwendet werden. Zweckmässig
wird die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen einer Carbonsäure, vorzugsweise einer nieder-Alkancarbonsäure,
wie Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, zweckmässig
130011/0672 BAD ORIGINAL
bei RückfIusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Jenachdem, welche Bedingungen bei der Durchführung der vorgenannten Verfahrensstufen vorliegen, können
gewisse Substituenten verändert werden. Beispielsweise kann eine Acyloxygruppe zur Hydroxygruppe hydrolysiert,
oder eine Hydroxygruppe zu einer Acyloxygruppe acyliert werden, oder eine geschützte Oxogruppe kann in eine
Oxogruppe umgewandelt werden. Falls solche Umwandlungen auftreten und der ursprüngliche Substituent im Verfahrensprodukt gewünscht wird, kann dieser nach der Durchführung
des Verfahrensschrittes oder auf einer passenden späteren Stufe des gesamten Verfahrens unter Anwendung an sich
bekannter Methoden regeneriert werden.
Die Verbindungen der Formel VI können wie im Formelschema I angegeben, hergestellt werden, wobei R die
obige Bedeutung hat und R eine Acyloxygruppe darstellt.
130011/0 672
Pormelschema
OCH
VII
VIII
IX
VI
13001 1/0672
Eine Verbindung der Formel VII kann in einer Verbindung der Formel VIII durch Behandlung mit Ammoniumcernitrat
übergeführt werden. Diese Behandlung wird zweckmässig in einem Gemisch von Wasser und einem wassermischbarem
organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, ausgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel VIII kann in eine Verbindung der Formel IX durch Umsetzung mit einer trans-Verbindung
der Formel X
, χ
worin R die obige Bedeutung hat übergeführt werden.
Diese Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem aromatischen
Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei erhöhter
Temperatur, insbesondere bei Rückflusstemperatür des
Reaktionsgemisches aus. Gewünschtenfalls kann auch unter
Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon gearbeitet werden.
Durch Erhitzen oder Behandlung mit einer Base werden aus einer Verbindung der Formel IX 2 Mole Carbonsäure
R H eliminiert, wobei man eine Verbindung der Formel VI erhält. Das Erwärmen einer Verbindung der Formel IX
wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie
Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt. Vorzugsweise
erwärmt man bis zum Rückfluss des Reaktionsgemisches. Gewünschtenfalls kann unter Inertgas, wie Stickstoff
0 oder Argon gearbeitet werden. Die Verbindung der Formel IX
130011/0672
wird vorzugsweise in situ erhitzt, d.h. ohne sie aus dem Reaktionsmedium, in dem sie hergestellt wird, zu isolieren.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel IX mit einer Base kann unter Verwendung einer anorganischen oder
organischen Base ausgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man eine anorganische Base, besonders ein Alkalimetal
lhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem
niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol. Die Behandlung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel VII können wie.°u...
aus entsprechenden cis/trans-Verbindungen hergestellt werden. Eine solche cis/trans-Verl-^dung kann mit einer
aromatischen Boronsäure behan^^i. wemen, wobei man ein
Gemisch des cis-Boronsäureesters mit unverändertem trans-Diol
erhält. Dieses Gemisch kann aufgetrennt werden und der cis-Boronsäureester kann in das cis-Diol umgewandelt
werden. Die Behandlung mit einer aromatischen Boronsäure, vorzugsweise Benzolboronsäure, wird am besten in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Aethylacetat, bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei Rückflusstemperatur
des Gemisches und gewünschtenfalls unter Inertgas ausgeführt. Die Trennung des cis-Boronsäureesters und des
trans-Diols kann durch Chromatographie, zweckmässig an Silicagel, ausgeführt werden. Die Umwandlung des cis-Boronsäureesters
in das cis-Diol kann durch Behandlung mit einer Säure, vorzugsweise einer organischen Carbonsäure,
wie Essigsäure, in Gegenwart von überschüssigem 1,3-Diol, wie 2-Methyl-2,4-pentandiol bewerkstelligt
werden. Die Behandlung wird zweckmässig in einem inerten 0 organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten
Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan und bei Raumtemperatur
durchgeführt.
Ein trans-Diol kann in den entsprechenden cis-Boronsäureester
und dieser wiederum in das cis-Diol umgewandelt werden. Die Ueberführung des trans-Diols in den cis-Ester
kann durch Behandlung mit einer aromatischen Boronsäure,
13001 1/0672 BAD ORIGINAL
wie den oben erwähnten, vorzugsweise mit Benzolboronsäure, in Gegenwart einer organischen Sulfonsäure, vorzugsweise
einer aromatischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure,
bewerkstelligt werden. Diese Behandlung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Der erhaltene cis-Boronsäureester
kann in das cis-Diol in der früher beschriebenen Weise übergeführt werden.
Das nachstehende Formelschema II illustriert die Herstellung von cis/trans-Verbindungen der Formel VII,
wobei R eine Gruppe der Formel (a) mit R und R = Alkylendioxy und X = Wasserstoff darstellt. R ° und R stellen
zusammen eine Alkylendioxygruppe dar, insbesondere die Aethylendxoxygruppe und R und R stellen Alkylendithio,
insbesondere Aethylendithio, dar.
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Formelschema
OCH
OCH
COCH.
XI
OCH
OCH OCH
OCH3 0
OCH
OCH OH
XII
XIII
Vila
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Gemäss Formelschema II wird eine Verbindung der Formel XI mit einem Alkylenglykol, vorzugsweise Aethylenglykol,
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zu einer
Verbindung der Formel XII umgesetzt. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen, wie nachstehend für die
Umwandlung einer Verbindung der Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV beschrieben, durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel XII wird in eine Verbindung der Formel XIII durch Behandlung mit einem Quecksilber-II-salz,
vorzugsweise einem Gemisch von Quecksilber-II-chlorid
und Quecksilber-II-oxid übergeführt. Die Behandlung wird zweckmässig in einem mit Wasser mischbarem organischen
Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, in Tetrahydrofuran oder einem Gemisch derartiger
Lösungsmittel, das auch Wasser enthalten kann, durchgeführt. Die Behandlung wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung der Formel XIII wird danach in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel VIIa
reduziert. Die Reduktion wird zweckmässig mit einem Alkalimetallborhydrid, vorzugsweise Lithiumborhydrid
in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Zweckmässig arbeitet man bei
Raumtemperatur. Gewünschtenfalls kann die Reduktion unter Inertgas, z.B. unter Stickstoff oder Argon durchgeführt
werden.
Die Verbindungen der Formel XI können wie nachstehend im Formelschema III beschrieben hergestellt
werden. Dabei haben R und R die früher angegebene Bedeutung, R ist eine veresterte Carboxygruppe und R
und R stellen eine Alkylendioxygruppe, insbesondere die Aethylendioxygruppejdar.
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--19-
Formelschema III
OCH
OCH 0
OCH
OCH
OCH
OCH
COCH2SOCH. OH
COCK.
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XIV xv XVI XVII
XI
Gemäss Formelschema III wird eine Verbindung der
Formel XIV, die eine bekannte Verbindung oder ein analoges davon darstellt in eine Verbindung der Formel XV in an
sich bekannter Weise durch Ketalisierung der Oxogruppe übergeführt. Die Ketalisierung kann z.B. mittels eines
geeigneten Alkohols in Gegenwart von Paratoluolsulfonsäure und einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Rückflusstemperatür
des Reaktionsgemisches ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel XV wird in eine Verbindung der Formel XVI dadurch übergeführt/ dass man zunächst
das Lithiumenolat der Verbindung XV herstellt, und dieses dann entweder mit Diperoxooxohexamethylphosphoramidomolybdän-VI-pyridin
(MoO5«py.HMPT) oder in Sauerstoff
in Gegenwart eines Trialkylphosphits überführt.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV in das Lithiumenolat kann in an sich bekannter Weise, z.B. mittels
Lithiumdiisopropylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur,
z.B. bei -78° ausgeführt werden.
Das Lithiumenolat wird dann vorzugsweise in situ entweder mit MoO1. .py. HMPT, zweckmässig bei einer Temperatur
zwischen etwa Räumtemperatur und -78 } oder mit Sauerstoff
in Gegenwart eines Trialkylphosphits, z.B.' Triäthylphosphit,
zweckmässig unter Durchleiten von Sauerstoff durch das Gemisch des Enolats und des Trialkylphosphits in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. -78°; umgesetzt.
Die Verbindung der Formel XVI wird dann in eine Verbindung der Formel XVII umgewandelt. Zunächst wird
die durch R und R dargestellte Alkylendioxygruppe in einer Verbindung der Formel XVI durch eine Alkylendithiogruppe,
insbesondere die Aethylendxthiogruppe,
130011/0672
ersetzt. Dieser Ersatz kann durch Behandlung des Ketals mit einem entsprechenden Alkandithiol, z.B. Aethandithiol
in Gegenwart von Bortrifluoridätherat bewerkstelligt werden. Diese Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Di chlorine than, bei Temperaturen von
etwa O durchgeführt. Die erhaltene Verbindung wird dann in ein /3-Ketosulfoxid der Formel XVII durch Behandlung
mit einem Alkalimetallsalz von Dimethy"1 sulioxid umgewandelt.
Diese Reaktion wird zvockmässig mi >Qm
sulfoxid-Natriumsalz in einem inerten organisch«=- '^-!ungsmittel,
z.B. Tetrahydrofuran, bei etwa O durchgeführt.
Die Verbindung der Foriuol AVII wird dann in eine
Verbindung der Formel XI durch Behandlung mit Aluminium-IS amalgam übergeführt. Diese Reaktion wird zweckmässig
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. wässrigem Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 20
ausgeführt. Gewünschtenfalls kann die Behandlung unter Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden.
Die cis/trans-Verbindung der Formel VII, in der R eine Gruppe der Formel (b) darstellt, worin η = 1 ist,
kann z.B. durch Reduktion einer Verbindung dex. Formel XVIII
OCH.,
XVIII
■3
in der R , R und R die obige Bedeuti ig haben,
in der R , R und R die obige Bedeuti ig haben,
in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der Formel XIX
130011/0672 BAD ORIGINAL
OCH
.CH2OH
XIX
OCH.
in der R und R die obige Bedeutung haben, übergeführt werden, worauf man gewünschtenfalls die
Verbindung der Formel XIX in geeigneter Weise veräthert
oder acyliert um eine Verbindung der Formel XX OCH3
CH2OY'
XX
OCH-
6 7
worin R und R die obige Bedeutung haben und Y1 Alkyl oder Acyl darstellt,
worin R und R die obige Bedeutung haben und Y1 Alkyl oder Acyl darstellt,
zu erhalten, worauf man die Verbindung der Formel XIX oder XX mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und die
so erhaltene Verbindung der Formel XXI
OCH.
CH2OY
XXI
OCH
worin Y die obige Bedeutung hat, reduziert.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel XVIII, die wie früher beschrieben aus einer Verbindung der
Formel XVI hergestellt werden kann, kann z.B. mittels eines Alkalimetallborhydrids, wie Natrxumborhvdrid in
einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
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->f--23-
Die fakultative Verätherung einer Verbindung der Formel XIX kann in an sich bekannter Weise durchgeführt
werden, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydrid,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan. Die fakultative
Acylierung einer Verbindung der Formel XIX kann ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
Die Behandlung einer Verbindung der ίο - ^l .
I·0 XX mit einem Quecksilber-II-Salz kann in analoge^. Wt_u>e
ausgeführt werden wie früher in Verbindung mit der Umwandlung einer Verbindung der Forme1 XIT in eine Verbindung
der Formel XIII beschrieben.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel XXI kann ■^ in Analogie zu der für die früher beschriebene Reduktion
einer Verbindung der Formel XIII zu einer Verbindung der Formel VIIa durchgeführt werden.
Cis/trans-Verbindungen der Formel VII in der R eine Gruppe (b) darstellt, in der η = 2 ist und Y Wasserstoff
ist, können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man zunächst eine Verbindung der Formel XIX in eine
Verbindung der Formel XXII
OCH.
CH2-OZ
XXII
worin R und R die obige Bedeutung haben und Z nieder-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt^
13001 1/06.72 BAD ORIGINAL
umwandelt. Diese Umwandlung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit
einem nieder-Alkylsulfonylchlorid, z.B. Methansulfonylchlorid,
oder vorzugsweise mit einem Arylsulfonylchlorid, z.B. p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten
Base, z.B. einem tertiären Amin, wie Pyridin oder A-Dimethylaminopyridin^und
bei niedriger Temperatur, z.B. bei 0-5° C.
Im nächsten Schritt wird eine Verbindung der Formel XXIl mit einem Alkalimetallcyanid behandelt, wobei man
eine Verbindung der Formel XXIII
QCH.
.CH2-CN
XXIII
-R
worin R und R die obige Bedeutung haben, erhält. Diese Behandlung wird in an sich bekannter Weise
durchgeführt, beispielsweise mittels Kaliumcyanid in wässrigem Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Eine Verbindung der Formel XXIII wird dann zu einer Verbindung der Formel XXIV
OCH
-COOH
XXIV
130011/0672
worin R und R die obige Bedeutung haben,
hydrolysiert. Die Hydrolyse wird in für die Hydrolyse von Nitrilen zu den entsprechenden Säuren an sich
bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise mittels eines Alkalimetallhydroxids, wie Kaliumhydroxid in einem
wässrigen niederen Alkanol, wie wässrigem Aethanol.
Die Verbindung der Formel XXIV wird dann zu einer Verbindung der Formel XXV
OCH-3
OCH-3
K2-CH2-OH XXV
worin R und R die obige Bedeutung haben, reduziert. Die Reduktion kann in für die Reduktion
von Carbonsäuren zu den entsprechenden Alkoholen an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise kann
sie mittels Alkalimetallaluminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch mit Diboran durchgeführt
werden. Unter gewissen Umständen kann es vorteilhaft sein, eine Verbindung der Formel XXIV in einen Ester, z.B.
den Methylester vor der Reduktion überzuführen.
Anschliessend wird die Verbindung der Formel XXV gewunschtenfalls veräthert oder acyliert, sodann mit einem
Quecksilber-II-Salz behandelt und reduziert, wie dies
früher beschrieben wurde, wobei man eine cis/trans-Verbindung der Formel VII erhält, in der
Formel (b) enthält, in der η = 2 ist.
bindung der Formel VII erhält, in der R eine Gruppe der
130011/0672
Cis/trans-Verbindungen der Formel VII, in der R Methyl ist, können beispielsweise dadurch hergestellt
werden, dass man eine Verbindung der Formel XXII mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid
in an sich bekannter Weise reduziert und nachfolgend mit einem Quecksilber-II-Salz behandelt und wie
früher beschrieben reduziert. Cis/trans-Verbindungen der Formel VII, in denen R eine andere nieder-Alkylgruppe
darstellt, können in ähnlicher Weise aus entsprechenden -(nieder-Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy)-nieder-Alkylverbindungen
erhalten werden. Beispielsweise kann aus einem von einer Verbindung der Formel XXV abgeleiteten
nieder-Alkylsulfonat oder Arylsulfonat eine der Formel VII entsprechende eis/trans-Verbindung erhalten
werden, in der R Aethyl ist. Alternativ kann dieses nieder-Alkylsulfonat oder Arylsulfonat nach dem früher
beschriebenen Verfahren (d.h. via Nitril, Säure und Alkohol) einer Kettenverlängerung unterworfen werden. Diese Kettenverlängerung
kann natürlich nach Bedarf wiederholt werden.
Verbindungen der Formel I, II, III, IV, V und VI können nicht nur als Racemat sondern auch in optisch
aktiver Form vorliegen, wobei alle diese Formen Gegenstand der Erfindung sind. Ein Racemat kann in die Enantiomeren
mit an sich bekannten Methoden gespalten werden. Beispielsweise kann eine Verbindung, in der R eine veresterte
Carboxygruppe darstellt, zur entsprechenden Carbonsäure, z.B. durch Behandlung mit Alkalimetallhydroxiden, wie
Natriumhydroxid, verseift werden, worauf die Säure durch Salzbildung mit einer geeigneten Base, wie Brucin gespalten
werden kann. Eine so erhaltene optisch aktive Säure kann anschliessend zu einem entsprechenden optisch
aktiven Ester verestert werden.
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Wenn in dem erfindungsgemässen Verfahren ein optisch
aktives Ausgangsmaterial eingesetzt wird, wird die Konfiguration durch die gesamte Reaktionssequenz beibehalten,
so dass es möglich ist, Isomere mit spezifischer Chiralität herzustellen.
Die Verbindungen der Formel I (vorausgesetzt dass
2 3
R und R zusammen eine geschützte Oxogruppe sind, falls X Wasserstoff oder Hydroxy ist) und die Verbindungen der
Formel II, III und IV sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte, beispielsweise bei der Herstellung anderer tetracyclischer
Verbindungen mit antibiotischer oder Antitumor-Aktivität.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel I in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI
XXVI
-R-
worin R nieder-Alkyl, Carboxy oder eine Gruppe der
2 3 Formel (a) darstellt, wobei R und R zusammen eine Oxogruppe sind und X Wasserstoff oder Hydroxy ist
oder eine Gruppe der Formel (b) darstellen, in der
Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und R und
9
R jeweils Wasserstoff darstellen oder ein Rest
R jeweils Wasserstoff darstellen oder ein Rest
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8 9
R oder R Wasserstoff und der andere Hydroxy ist
R oder R Wasserstoff und der andere Hydroxy ist
und in pharmazeutisch verwertbare Säureadditionssalze davon umgewandelt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Verbindungen der Formel XXVI und deren pharmazeutisch
verwertbaren Säureadditionssalzen, die zum Teil neu und zum Teil bekannt sind, kann wie in den nachfolgenden
Beispielen beschrieben oder in Analogie dazu vorgenommen werden.
130011/0672
A) Eine Lösung von 760 mg rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
und 244 mg Benzolboronsäure in einem Gemisch von 150 ml Benzol und 0,5 ml Eisessig wurde unter Rühren 1 Stunde
zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein gelber Rückstand
/-erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 830 mg rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthy1)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-
dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat in Form eines
leuchtend gelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 239-241 .
B) 830 mg rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthy1)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
wurden in einem Gemisch von 40 ml trockenem Pyridin und 20 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zusatz eines 10%
Palladium auf Kohle-Katalysators wurde das Gemisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 1/2 Stunde hydriert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit 160 ml Dichlormethan verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde
dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 970 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3 -(1,1-äthylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form eines mattgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 282-283
Nach Umkristallisieren aus Aceton stieg der Schmelzpunkt auf 287-292°.
C) 331 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-äthylen-
dioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
wurden in einem Gemisch von 18 ml Eisessig und 6 ml Acetanhydrid gelöst. Nach Zusatz von 240 mg fein
gemahlenem Chromtrioxid wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in 250 ml Wasser gegossen
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und die erhaltene Suspension mit zweimal 200 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben
und filtriert, wobei 110 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-
dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat in Form eines
mattgelben Feststoffes vom Schmelzpunkt 210-220° erhalten wurden. Einengen der Diäthyläther-Mutterlauge lieferte
eine zweite Fraktion von 100 mg. Die gesamte Ausbeute betrug 210 mg.
D) Eine Lösung von 100 mg rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in 20 ml Dichlormethan wurde auf -78 gekühlt und unter Rühren mit einer
Lösung von 125 mg Bortrichlorid in 5 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf -10° im
Laufe von 1 Stunde aufwärmen gelassen. Danach wurde das Gemisch in 20 ml eiskalte 2N-Salzsäure gegossen, die
organische Schicht abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 5 ml Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 60 mg rac-cis-S-Acetyl-l^S^e,!!-
hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiylbenzolboronat
in Form eines leuchtend roten Feststoffes vom Schmelzpunkt 215-223°.
E) 45 mg rac-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
wurden in 6 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 1,5 ml 2-Methyl-2,4-pentanthiol und 0,25 ml Eisessig
versetzt und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. .
Danach wurde die Lösung dreimal mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der ölig-kristalline Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und filtriert und lieferte 25 mg rac-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxonaphthacen
in Form eines leuchtend roten Feststoffes
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vom Schmelzpunkt 125-130°. Nach Umkristallisieren aus
Dichlormethan/Diäthyläther stieg der Schmelzpunkt auf 172-176°.
Das als Ausgangsmaterial in Teil A) dieses Beispiels verwendete rac-cis-3-(I71-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
kann wie folgt hergestellt werden:
1.) 40 g rac-l,2,3,4-Tetrahydro-5,8-dimethoxy4-oxonaphthalin-2-carbonsäuremethy!ester
wurden zu einem Gemisch von 800 ml Toluol, 800 ml Hexan, 30 ml Aethylenglykol und 0,65 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das
Gemisch wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt unter Verwendung eines Dean-Stark-Aufsatzes. Die Lösung wurde
dann in einem Eisbad gekühlt, mit dreimal 124 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol bei 70° aufgenommen und mit
0,5 g einer 50%igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion versetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen und 2 Stunden in einem Eisbad weiter gekühlt. Das Kristallisat wurde abfiltriert, mit kaltem
Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 28,5 g rac-4,4-Aethylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalen-2-carbonsäuremethylester
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 133-134 .
2.a) Zu einer Lösung von 84 ml Diisopropylamin in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -78° unter Argon
eine Lösung von 39 ml N-Butyl-lithium in Hexan gegeben.
Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und sodann rasch mit einer Lösung von 12,32 g 4,4-Aethylendioxy-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester
in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 50 Minuten bei -78° gehalten und dann
mit 27,8 g fein gemahlenem Diperoxo-oxo-hexamethyl-phosphoramido-molybdän
-pyridin versetzt. Nach weiteren 80
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Minuten wurde das Gemisch auf 0° aufgewärmt, 20 Minuten gerührt und dann mit 400 ml Wasser versetzt. Nach 10
Minuten wurde das meiste Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und der wässrige Rückstand fünfmal
mit je 200 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten
Aethylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und lieferten ein OeI, das durch
Chromatographie an Silicagel mit Aethylacetat/Hexan
(1:1 Volumteile) gereinigt wurde. Nach Elution von 1,57 g Ausgangsmaterial erhielt man 7,51 g rac-4,4-Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 74-75°.
2.b) Eine Lösung des Lithiumenolats von 9,84 g rac-4,4-Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-
2-carbonsäuremethylesters in Tetrahydrofuran wurde im Verlauf von 5 Minuten bei -78 zu einer gerührten Lösung
von 11,2 ml trockenem Triäthylphosphit in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben, wobei ein rascher Sauerstoffstrom durch
die Lösung geleitet wurde. Das Einleiten von Sauerstoff wurde 50 Minuten fortgesetzt und die Temperatur dabei
bei -78 gehalten. Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von 8,8 ml Essigsäure abgebrochen. Das Kühlbad wurde entfernt
und nach 5 Minuten wurden 200 ml Wasser zugesetzt.
Nach weiteren 20 Minuten wurde das meiste Tetrahydrofuran abgedampft und das Produkt mit vier 100 ml-Portionen Aethylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml l0%iger wässriger Kaliumhydrogencarbonatlosung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das so erhaltene gelbe OeI wurde in 130 ml Aether gelöst und
kristallisieren gelassen. Man erhielt 6,86 g rac-4,4-Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin-
-2-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 74-75 .
3.) 10 g rac-4,4-Aethylendioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalin-2-carbonsäuremethylester
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wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf O gekühlt, mit 4 ml Aethandithiol und anschliessend
mit 4 ml Bortrifluoridätherat versetzt, 15 Minuten bei O gerührt und dann in 200 ml Diäthylather gegossen.
Die organische Schicht wurde mit dreimal 50 ml 5%iger
Natronlauge gewaschen und zu einem gelben OeI eingedampft das in 200 ml Methanol aufgenommen wurde. Danach wurden
100 ml 5%ige Natronlauge zugesetzt und die Lösung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das meiste Aethanol
wurde dann abgedampft, der Rückstand mit 250 ml Wasser verdünnt und mit dreimal 100 ml Aether gewaschen. Die
wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und das ausgeschiedene OeI liess man fest werden. Das Produkt
wurde abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die rohe Säure wurde durch Suspendieren in
150 ml Aethylacetat und 30 Minuten langes Erhitzen zum Rückfluss gereinigt. Das Gemisch wurde gekühlt, nach
24 Stunden abfiltriert und lieferte 7 g Ι'^1^1^1-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-
2,4'-naphthalin]2'-carbonsäure als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 189-189,5°.
4.) 20 g rac-1',2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2'-carbon-
säure wurden in 200 ml Methanol suspendiert und mit 40 ml Bortrifluorid/Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 3 1/2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung resultierte. Etwa 80 ml Methanol wurden abgedampft und die
verbleibende Lösung wurde in 400 ml Dichlormethan gegossen.
Die organische Lösung wurde mit 500 ml Wasser, 200 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung
gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 24 g eines
gelben Gummis. Kristallisation aus Diäthyläther/Hexan lieferte 19,5 g rac-1',2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]-2'-carbonsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 103,5-104
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5.) 2,55 g einer 50%igen Natriumhydrid-Mineralöldispersion
wurden unter Stickstoff und Rühren zu 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wurde bei 70°
gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Nach Kühlen auf 0 wurden 30 ml trockenes Tetrahydrofuran
zugesetzt. Danach wurden im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise 4 g rac-1',2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäuremethylester
in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren bei 0° wurde das Gemisch
in 200 ml Wasser gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 gestellt. Die Lösung wurde mit fünfmal 100 ml Dichlormethan
extrahiert, die Extrakte mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der als Rückstand erhaltene orange Feststoff wurde mit einem Gemisch von Aethylacetat und Diäthyläther verrieben
und lieferte 3,5 g rohes j3 -Keto- sulf oxid in Form eines braungelben Feststoffes, der ohne weitere Reinigung weiterverwendet
wurde.
3,5 g so erhaltenes rohes /3-Keto-sulf oxid wurden
in 150 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf 12 gekühlt.
Danach wurden aus 3,5 g Aluminiumfolie hergestelltes Aluminiumamalgam zugesetzt und das Gemisch wurde 2
Stunden gerührt, wobei die Temperatur bei 12-15 gehalten wurde. Danach wurde das Gemisch abfiltriert und das
Tetrahydrofuran abgedampft. Der Rückstand wurde in Aethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und zu einem cremefarbenen Feststoff eingedampft. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diäthylather lieferte
2,5 g rac-3'-Acetyl-l',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 152,5-153
6.) 2,0 g rac-3'-Acetyl-1',2',3',4l-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,I1-naphthalin]
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wurden in 150 ml Benzol, 15 ml Aethylenglykol, 80 mg
p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Aceton gelöst. Das Gemisch
wurde 6 Stunden unter einem Dean-Stark-Aufsatz zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch
wurde mit zweimal 100 ml 10% wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung und zweimal 100 ml Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand erhaltene weisse Schaum wurde mit Diäthyläther verrieben und lieferte
rac-3'-(l,l-Aethylendioxyäthyl)-l',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-
naphthalin] in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 162,5-163°.
7.) 2,0 g rac-S'-d^-AethylendioxyäthyDl1^1 ,3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-
2,1'-naphthalin] in 20 ml Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 10 Minuten zu einer Suspension von 6,4 g Quecksilber-II-Oxid,
6,4 g Quecksilber-II-chlorid in 200 ml Methanol
und 18 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur 1,25 Stunden gerührt, worauf ca. 100 ml
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurden. Danach wurden 300 ml Dichlormethan zugesetzt und die
erhaltene Suspension filtriert, um unlösliche Quecksilber-'
salze zu entfernen. Das Filtrat wurde mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
zu einem festen Rückstand eingedampft. Verreiben mit Diäthyläther lieferte 1,42 g rac-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxonaphthalin
als grauweisses Pulver vom Schmelzpunkt 177,5-178°.
8.) 6,1 g rac-3-(1,1-Aethylendioxyäthy1)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin
wurden in 32 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde mit 1,2 g Lithiumborhydrid versetzt. Das Gemisch
wurde unter Stickstoff 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit weiteren 400 mg Lithiumborhydrid
versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel ab-
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gedampft und der Rückstand in 100 ml Aethylacetat und 100 ml 5%igen wässrigen Ammonchlorid aufgenommen. Die
wässrige Phase wurde mit dreimal 50 ml Aethylacetat extrahiert und die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 200 ml trockenem Aethylacetat gelöst und mit 1,8 g Benzolboronsäure
und 10 Tropfen Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt,
gekühlt, mit lO%iger wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt
wurde an einer Silicagel-Säule (2,5 χ 20 cm) mit Hexan/
Aethylacetat (1:1) filtriert (12 Fraktionen zu 75 ml) und dann mit Aethylacetat chromatographiert. Von den
Fraktionen 2-8 wurden 4,3 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-
diyl-benzolboronat vom Schmelzpunkt 149-149,5° erhalten.
Von den Fraktionen 10-16 wurden 1,8 g rac-trans-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl) -1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxynaphthalin-l,
3-diol vom Schmelzpunkt 125,5-126 erhalten.
9.) 62 mg rac-trans-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol
und 30 mg Benzolboronsäure wurden in 10 ml Benzol gelöst und unter Rühren mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das
Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit 5 ml lO%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung
gewaschen. Nach Trocknen wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Diäthyläther/Hexan
verrieben. Man erhielt 63 mg rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl) -1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diyl-benzolboronat,
das mit dem gemäss vorstehendem Paragraph erhaltenen Präparat identisch war.
10.) 4,3 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diyl-benzolboronat
wurden in 22 ml Dichlormethan und 1 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 22 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol
versetzt und 30 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen.
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Das Gemisch wurde in 100 ml 5%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit viermal 100 ml Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und lieferten ein farbloses OeI, das in
100 ml Hexan gelöst wurde. Die Lösung wurde angeimpft und das Produkt bei 4 über Nacht kristallisieren gelassen.
Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhielt man 2,65 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthy1)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol
vom Schmelzpunkt 127-127,5°.
11.) Eine Lösung von 7,33 g Ammoniumcernitrat in 100 ml
Wasser wurde im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 2,06 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthy1)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol
in 100 ml Acetonitril gegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Gemisch in 500 ml Wasser gegossen und mit
sechsmal 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft
und lieferten 2 g rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo-naphthalin-l,3-
diol als orangen Gummi, der in 150 ml Xylol gelöst und so direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
12.) 2,5 g trans-l^-Diacetoxy-l^-dihydrobenzocyclobuten
wurden zu einer Lösung von rac-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxo-naphthalin-l,3-
diol in Xylol gegeben, das wie im vorhergehenden Absatz hergestellt wurde. Das Gemisch wurde unter Stickstoff
1,75 Stunden auf 140° erwärmt, danach gekühlt und eingedampft. Man erhielt einen gelben kristallinen Stoff, der
mit Diäthylather gewaschen wurde und 2,12 g rac-cis-3-(l,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-
dioxo-naphthacen-1,3-diol als hellgelbe Kristalle vom
Schmelzpunkt 217-218° lieferte. Umkristallisation aus Tetrahydrofuran-isopropanol erhöhte den Schmelzpunkt auf
221-223°.
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A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (IR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol
das (IR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-
5,12-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat als gelber
Feststoff vom Schmelzpunkt 245-246° erhalten, [cc]D =
-120,8 (c = 0,54% in Dioxan).
B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (IR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacen-
diyl-benzolboronat das (IR) -cis-Si^-Diacetoxy-S-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat
als grauweisse Kristalle vom Schmelzpunkt 276-280° erhalten, [a]D° = -257,1 (c = 0,5% in Dioxan).
C) Oxydation von (IR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacen-diyl-benzolboronat
in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte (IR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,ll-dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat
als grauweisse Kristalle vom Schmelzpunkt 194-199°, [α]^° = -173,3 (c = 0,5%
in Dioxan).
D) In Analogie zu Beispiel 1 D) wurde (IR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,ll-dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat
mit Bortrichlorid behandelt und lieferte (IR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l,3-naphthacen-diyl-
benzolboronat als orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 223-224°, [a]D° = -350,4 (c = 0,1 in Dioxan).
E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (IR)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-
dioxo-1,3-naphthacen-diyl-benzolboronat das (IR)-cis-3-Acetyl-l
, 2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen
in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 176,5-178,5° [a]^° = -161,5 (c = 0,1% in Dioxan)
erhalten.
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Das als Ausgangsmaterial im Teil A) dieses Beispiels verwendete 1,3-Diol kann wie folgt hergestellt werden:
1.) Eine Suspension von 3,42 g rac-11,2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,
4'-naphthalin]2'-carbonsäure und 4 g Brucin wurden zum
Rückfluss erhitzt bis eine klare Lösung entstand. Nach Animpfen wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur
abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag (3,6 g) wurde nach 2 Tagen gesammelt. Der Niederschlag wurde in 1500 ml
siedendem Aethylacetat gelöst, die Lösung auf 600 ml eingeengt und langsam abkühlen gelassen. Das kristalline
Produkt (2,7 g), [a]D = -46,6 (c = 0,5% in Dimethylformamid)
wurde in 150 ml Aethylacetat suspendiert und mit drei 10 ml-Portionen 5N Salzsäure und zwei 100 ml-Portionen
Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt und lieferte
ein farbloses OeI, das aus Diäthyläther kristallisiert wurde. Man erhielt 1,22 g (R)-1',2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-
naphthalin]2'-carbonsäure als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 147-149°, [a]D = +13,8 (c = 0,5% in Dioxan).
2.) Gemäss dem in Beispiel 1 (4.) beschriebenen Verfahren wurde die vorstehend erwähnte Säure in den (R)-1',2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-carbonsäuremethylester
übergeführt. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 118-120°; [cc]^° = +13,0° (c = 0,5% in Chloroform).
3.) Gemäss dem in Beispiel 1 (5.) beschriebenen Verfahren wurde aus dem vorstehend genannten Methylester das (R) 3'-Acetyl-1',2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxyspiroCl,3-dithiolan-2,l'-naphthalin]
in 53% Ausbeute in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 178-180 erhalten, [cOn = +23,7° (c = 0,5% in Chloroform).
4.) Ketalisierung des vorstehend genannten Methylketons in Analogie zu dem in Beispiel 1 (6.) beschriebenen
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Verfahren lieferte das (R)-3'-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro-
[l,3-dithiolan-2,I1-naphthalin] vom Schmelzpunkt 143-145°,
?O
[a]D = + 42,6 (c = 0,5% in Chloroform).
[a]D = + 42,6 (c = 0,5% in Chloroform).
5.) Das vorstehende Ketal wurde in Analogie zu Beispiel 1 (7.) mit einem Gemisch von Quecksilberoxid und Quecksilberchlorid
behandelt und lieferte (R)-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-1-oxo-naphthalin
vom Schmelzpunkt 183-184°, [cc] ^ = -12,9 (c = 0,5% in Chloroform).
6.) Gemäss dem in Beispiel 1 (8.) beschriebenen Verfahren wurde aus der vorstehend erwähnten Oxoverbindung das
(IR)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diyl-benzolboronat
vom Schmelzpunkt 124-125° erhalten, [a]^0 = -37,7 (c = 0,5%
in Chloroform).
7.) Gemäss dem in Beispiel 1 (10.) beschriebenen Verfahren wurde aus dem vorstehenden Benzolboronat das (IR)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxynaphthalin-l,3-diol
vom Schmelzpunkt 143,5-144,5 erhalten, [a]^ = -5,7 (c = 0,5% in Chloroform).
8.) Gemäss dem Verfahren der Beispiele 1 (11. und 12.) wurde aus dem vorstehenden Diol das (IR)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphthacen-l,3-diol
vom Schmelzpunkt 212-214 erhalten, [a]jr = -26,5 (c = 0,5% in Dioxan).
9.) 0,5 g (IR)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
wurden in 140 ml Dioxan und 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 400 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit dreimal 150 ml Dichlormethan
extrahiert. Die Extrakte wurden mit 10%igem Kalium-
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hydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampf
und lieferten orangegelbe Kristalle. Umkristallisation aus Dichlormethan/Diäthyläther lieferte 358 mg (IR)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191°, [a]p° = -66,9 (c = 0,5% in Dioxan).
A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (IR)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthy1)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-
dioxo-naphthacen-1,3-diol das (IR)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)
-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
vom Schmelzpunkt 235-240° erhalten, [a]D° = -126,9 (c = 0,5% in Chloroform).
B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (IR)-cis-(l,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-
dioxo-l, 3-naphthacendiyl-benzolboronat das (IR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-I,
3-naphthacendiyl-benzolboronat vom Schmelzpunkt 280-28
form).
form).
280-284° erhalten, [α]Γ° = -227,4° (c = 0,2% in Chloro-
C) (IR)-cis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-äthylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-I,3-naphthacendiyl-benzolboronat
wurde in Analogie zu Beispiel 1 C) oxydiert und lieferte (IR)-eis-5,12-Diacetoxy-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiyl-
benzolboronat das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde.
D) Behandlung von (IR) -cis-Sj^-Diacetoxy-S- (1,1-äthy lendioxyäthyl)
-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-dioxo-l,3-naphthacen-0
diyl-benzolboronat mit Bortrichlorid in Analogie zu
Beispiel 1 D) lieferte (IR) -(3R)-cis-3-Acetyl-l,2,3,46,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiylbenzolboronat,
das mit dem gemäss Beispiel 2 D) erhaltenen
Präparat identisch war und in Analogie zu Beispiel 1 E) in
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(IR)-cis-3-Acetyl-l, 2, 3, 4,6,11-hexahydro-l, 3,·5,12-tetrahydroxy-6,ll-dioxo-naphthacen
übergeführt wurde.
Das (IR)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen-l,3-diol,
das als Ausgangsmaterial im Abschnitt A) dieses Beispiels verwendet wurde, kann wie in Beispiel 2 (8.) hergestellt werden.
A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (IS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-
1,3-diol das (IS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 246-247 erhalten,
20
[cc] = -120,7 (c = 0,5% in Dioxan).
[cc] = -120,7 (c = 0,5% in Dioxan).
B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (IS)-cis-
3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
das (IS)-cis~5/12-Diacetoxy-3-acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form grauweisser Kristalle vom Schmelzpunkt 271,5-272° erhalten, ia]^° = +263,1° (c = 0,5% in Dioxan).
C) Oxydation von (IS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyll
, 2 , 3 , 4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 C) lieferte (IS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-dioxo-l,
3-naphthacendiyl-benzolboronat in Form grauweisser Kristalle vom Sc
0,5% in Dioxan).
0,5% in Dioxan).
Kristalle vom Schmelzpunkt 192- [«1^° = +171,3° (c =
D) (IS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetyl-l,2,3,4,6,llhexahydro-6,
11-dioxo-l, 3-naphthacendiyl-benzolboronat wurde in Analogie zu Beispiel 1 D) mit Bortrichlorid
behandelt und lieferte (IS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiyl-
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benzolboronat in Form oranger Kristalle vom Schmelzpunkt 220-222°, [α]ρ° = +353,3° (c = 0,1% in Dioxan).
E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (IS)-cis-3-Acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l^-naphthacendiyl-benzolboronat
das (IS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3-5,12-tetrahydroxy-
6,11-dioxo-naphthacen in Form roter Kristalle vom Schmelz
punkt 18
Dioxan).
Dioxan).
punkt 182-184° erhalten, [α]Ζ.° = +164,5° (c = 0,1% in
Das als Ausgangsmaterial im Abschnitt A) dieses Beispiels eingesetzte (IS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
kann wie folgt hergestellt werden:
1.) Die Aethylacetat-Mutterlaugen aus der ersten Kristallisation des in Beispiel 2 1.) beschriebenen
Verfahrens wurden mit dreimal 10 ml 5N-Salzsäure und zweimal 100 ml Kochsalzlösung ausgeschüttelt, getrocknet
und eingedampft und lieferten 101,7 g eines festen Rückstandes. Dieser Rückstand wurde in 50 ml Aethylacetat
suspendiert und 1/2 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurden 0,6 g rac-11,2',3', 4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]-2-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 189-190 erhalten. Die Mutterlaugen wurden eingedampft und der Rückstand in
Diäthyläther aufgenommen, filtriert und kristallisiert. Man erhielt 1,12 g (S)-1',2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäure
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 145-148°, [ct]p° = -13,5° (c = 0,5% in Dioxan).
2.) Gemäss dem in Beispiel 1 4.) beschriebenen Verfahren
wurde die vorstehende Säure in den Methylester übergeführt: farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 115-117 , [alD =
-12,7° (c = 0,5% in Chloroform).
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3.) Nach dem Verfahren von Beispiel 1 5.) wurde aus dem vorstehenden Methylester das (S)-3'-Acetyl-1',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[I,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
in 52% Ausbeute erhalten. Farblose Kristalle vom Schmel
0,5% in Chloroform).
0,5% in Chloroform).
Kristalle vom Schmelzpunkt 178-180° ta]J0 = -23,8° (c =
4.) Ketalisierung des vorstehenden Methylketons gemäss Beispiel 16.) lieferte (S)-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro-[l,3-dithiolan-2,l'-naphthalin]
vom Schmelzpunkt 144-146°, ta]p° = -42,4° (c = 0,5% in Chloroform).
5.) Das vorstehende Ketal wurde in Analogie zu Beispiel 1
7.) mit einem Gemisch von Quecksilberoxid und Quecksilberchlorid behandelt und lieferte (S)-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxo-
naphthalin vom Schmelzpunkt 182,5-184° [a]^0 = 14,0°
(c = 0,5% in Chloroform).
6.) Gemäss Beispiel 1 8.) wurde aus der gemäss vorstehendem Absatz erhaltenen Verbindung das (IS)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-
1,3-diyl-benzolboronat vom Schmelzpunkt 124-126° erhalten,
[α] ° = +36,7° (c = 0,5% in Chloroform).
7.) Gemäss Beispiel 1 10.) wurde aus dem vorstehenden Benzolboronat das (IS)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol
vom Schmelzpunkt 143
0,5% in Chloroform).
0,5% in Chloroform).
vom Schmelzpunkt 143-144 erhalten, [α] = +6,3 (c =
8.) Gemäss Beispiel 1 11. und 12.) wurde aus dem vorstehenden Diol das (IS)-cis-3-(1,1-Aethylendioxyäthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen-l,3-diol
vom Schmelzpunkt
0,5% in Dioxan).
0,5% in Dioxan).
vom Schmelzpunkt 215-216° erhalten, [cc] ° = +27,6° (c =
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9.) Behandlung des vorstehenden Ketals mit verdünnter Salzsäure in Dioxan in Analogie zu Beispiel 2 9.) lieferte
(IS)-cis-3-Acetyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-
o 20 naphthacen-l,3-diol vom Schmelzpunkt 193-195 , [α]_ =
+67,6° (c = 0,5% in Dioxan).
A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen-1,3-diol
das rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 262-263 erhalten.
B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus dem vorstehenden Benzolboronat das rac-cis-5,^-Diacetoxy-S-acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 236-238° erhalten.
C) Oxydation des rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-1,2,-3/
4-tetrahydro-l, 3-naphthacendiyl-benzolboronats in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-
dioxo-l, 3-naphthacendiyl-benzolboronat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 199-200°.
D) Behandlung von rac-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-dioxo-l,3-naphthacen-
diyl-benzolboronat mit Bortrichlorid in Analogie zu
Beispiel 1 E) lieferte rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiylbenzolboronat
in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 200-202°.
ε) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus rac-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-l,
3-naphthacendiyl-benzolboronat das rac-cis-3-
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Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3-5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen
in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 196-197° erhalten.
Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete rac-cis-S-Acetoxymethyl-l^^ ,4,5,12-hexahydro-S,
12-dioxo-naphthacen-l, 3-diol kann wie folgt
hergestellt werden:
1.) 2 g rac-11,2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbon-
säuremethylester (hergestellt gemäss Beispiel 1 4.))
wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde
unter Stickstoff 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und es wurden 100 ml
lO%ige Ammonchloridlösung zugesetzt. Das Gemisch wurde
mit dreimal 30 ml Aethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Kristallisation des
zurückbleibenden farblosen OeIs aus Aethylacetat/Petroläther lieferte 1,6 g rac-11,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxymethyl-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-
2,1'-naphthalin] vom Schmelzpunkt 132,5-133,5°.
2.) 1,6 g rac-1',2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxymethyl-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
wurden in 30 ml trockenem Pyridin und 1,5 g Acetanhydrid gelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen und dann in eiskalte 5N-Schwefelsäure gegossen. Das Gemisch wurde mit Aethylacetat
extrahiert, die Extrakte wurden mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhielt 1,8 g rac-3'-Acetoxymethyl-1',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8
f-dimethoxy-spiro-[l,3-dithiolan-2,l'-naphthalin]
in Form eines farblosen OeIs, das in dieser Form weiterverwendet wurde.
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3.) 1,9 g rac-S'-Acetoxymethyl-l1,2',3",4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
in 40 ml Tetrahydrofuran wurden zu einer gerührten Suspension von 6,4 g Quecksilber-II-Chlorid
und 6,4 g Quecksilber-II-Oxid in 200 ml Methanol, die
18 ml Wasser enthielten, gegeben. Nach 1 Stunde Stehen bei Raumtemperatur wurden etwa 150 ml Lösungsmittel
abgedampft, danach wurden 200 ml Dichlormethan zugesetzt und die erhaltene Suspension wurde filtriert. Das Filtrat
^O wurde mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Verreiben des festen Rückstandes mit Diäthyläther lieferte 1 g rac-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxonaphthalin
in Form eines grauweissen Pulvers vom Schmelzpunkt 124-126°.
4.) Ig rac-S-Acetoxymethyl-l^S^-tetrahydro^-hydroxy-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin
wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde mit 750 mg Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, 100 ml 10%iger Amonchloridlösung wurden zugesetzt und das Gemisch
wurde mit dreimal 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Aethylacetatextrakte wurden mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein klares farbloses OeI,
das in 100 ml Aethylacetat gelöst wurde. Nach Zusatz von 500 mg Benzolboronsäure und 1 Tropfen Essigsäure
wurde die Lösung 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierten 500 mg
rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxynaphthalin-l,3-diyl-benzolboronat
aus Diäthyläther in Form farbloser Kristalle. Die Mutterlaugen wurden eingedampft
und der Rückstand mit 50 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 25 mg f-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit 10 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation
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aus Diäthylather lieferte weitere 560 mg des vorstehend
erwähnten Benzolboronats. Die
1,06 g, Schmelzpunkt 153-154C
1,06 g, Schmelzpunkt 153-154C
erwähnten Benzolboronats. Die gesamte Ausbeute betrug
.o
5.) Ig rac-cis-S-Acetoxymethyl-l^, 3 ,4-tetrahydro-5 ,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diyl-benzolboronat
wurden in 6 ml Dichlormethan und 0,5 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde mit 6 ml 2-Methyl-2,4-pentandiol versetzt
und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann in 50 ml 5%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung
gegossen und mit dreimal 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft und lieferten ein farbloses OeI, das in 50 ml Hexan gelöst wurde. Das Produkt
wurde bei e über Nacht Kristallisieren gelassen. FiI-tration lieferte 600 mg rac-cis-S-Acetoxymethyl-l^, 3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 106-107 .
6.) Eine Lösung von 1,1 g Ammoniumcernitrat in 20 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 296 mg raccis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-
naphthalin-l,3-diol in 20 ml Acetonitril gegeben. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch
in 200 ml Wasser gegossen und mit sechsmal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten rac-cis-S-Acetoxymethyl-l^, 3, 4, 5, 8-hexahydro-5,8-dioxo-naphthalin-l,3-diol
in, Form eines orangefarbenen Gummis, der in 20 ml Xylol gelöst und in dieser
Form im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wurde.
7.) Die gemäss vorstehendem Abschnitt erhaltene Lösung
wurde mit 0,3 g trans-l^-Diacetoxy-l^-dihydroxy-benzocyclobuten
behandelt und das Gemisch wurde 2 Stunden auf 140° aufgewärmt. Nach Kühlen wurde die Lösung über
Silicagel filtriert und das Lösungsmittel eingedampft,
-^ wobei ein gelber fester Rückstand erhalten wurde. Ver-
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reiben mit Aethylacetat/Diäthylather lieferte 220 mg
rac-cis-S-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxy-naphthacen-l,3-diol
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 222-224°.
A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (l)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol
das (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form eines gelben OeIs erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus (lS)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
das (IS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-
benzolboronat in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 25i
Dioxan).
Dioxan).
punkt 256-258° erhalten, [α]J0 = +251,3° (c = 0,1% in
C) Oxydation von (IS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte (IS)-cis-5,12-Diacetoxy-3-acetoxymethyl-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 204-205°, [a]^0 = +180,3°
(c = 0,1% in Dioxan).
D) Behandlung der vorstehend genannten 5,12-Diacetoxyverbindung
mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,ll-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form eines roten halbfesten Stoffes, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus der vorstehend genannten 5,12-Dihydroxyverbindung das (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3-5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen
erhalten, das nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel mit 5% Methanol in Toluol
rote Kristalle vom Schmelzpunkt 201-203 bildete. [oc]n =
+119,8° (c = 0,1% in Dioxan).
Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
kann wie folgt hergestellt werden:
1.) Reduktion von (S)-l',2',3',4'-Tetrahydro-2'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,4'-naphthalin]2-carbonsäuremethylester
mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran lieferte in Analogie zu Beispiel 5 1.) das
(S)-1',2I,3',4I-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxymethyl-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
in Form eines farblosen Gummis, der direkt weiterverwendet wurde.
2.) Die vorstehende Hydroxymethy!verbindung wurde mit
Acetanhydrid in Pyridin in Analogie zu Beispiel 5 2.) behandelt und lieferte (S)-3'-Acetoxymethy1-1',2',3',4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[I,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
in Form eines farblosen OeIs, das direkt weiterverwendet wurde,
3.) Die vorstehende Acetoxymethy!verbindung wurde mit
einem Gemisch von Quecksilberchlorid und Quecksilberoxid in Analogie zu Beispiel 5 3.) behandelt und lieferte
(S)-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8-dimethoxy-1-oxy-naphthalin
in Form eines grauweissen Pulvers, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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- SA -
4.) 2,37 g des vorstehenden Ketons wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit 2 g Natriumborhydrid
versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft und
100 ml lo%igem Ammonchloridlosung wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit dreimal 100 ml Aethylacetat extrahiert,
die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen farblosen Gummi. Dieser
Gummi wurde in 200 ml Aethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 2 g Benzolboronsäure und 3 Tropfen Essigsäure
versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und 200 ml
Toluol wurden zugesetzt. Nach Zusatz von 75 mg p-Toluolsulfonsäure
wurde die Lösung 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 50 ml 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt rohes (S)-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diylbenzolboronat
in Form eines halbfesten Rückstandes, der mit 2-Methyl-2,4-pentandiol in Analogie zu Beispiel 5
5.) behandelt wurde und (S)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 97-98° lieferte, [a]p° = -2,6° (c = 0,5% in Chloroform).
5.) Das vorstehende Diol wurde in Analogie zu Beispiel 5
6. und 7.) behandelt und lieferte (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 189-191°, [a]^° = +40,3° (c = 0,5% in Chloroform).
A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol
das rac-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 267-270° erhalten.
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B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus der vorstehenden 5,12-DioxoVerbindung das rac-cis-5,12-Diacetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 292-293,5° erhalten.
C) Oxydation der gemäss Abschnitt B) hergestellten Verbindung in Analogie zu Beispiel 1 C) lieferte rac-cis-5,12-Diacetoxy-l,2,3,4,6,ll-hexahydro-3-methyl-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat
in Form grauweisser Kristalle vom Schmelzpunkt 255-259°.
D) Behandlung der gemäss Absatz C) hergestellten 5,12-Diacetoxyverbindung
mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte rac-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-5,12-dihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiylbenzolboronat
in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 200-217°.
E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus dem in Abschnitt D) erhaltenen Benzolboronat das rac-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-1,3-5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxynaphthacen
in Form roter Kristalle vom Schmelzpunkt 244-245° erhalten.
Das als Ausgangsmaterial in Abschnitt A) dieses Beispiels verwendete rac-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxy-naphthacen-l,3-diol
kann wie folgt hergestellt werden:
1.) 326 mg rac-11,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-hydroxymethyl-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
wurden in 10 ml Pyridin gelöst und auf 0 gekühlt. Danach wurden 400 mg p-Toluolsulfochlorid
zugesetzt und das Gemisch wurde 20 Stunden bei 4° gehalten. Die Lösung wurde auf gestossenes Eis gegossen, mit 5N-Schwefelsäure
angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und danach mit 5%iger Kalium-
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hydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels wurde ein weisser Feststoff
erhalten. Verreiben des Feststoffes mit Diäthyläther lieferte 400 mg rac-11,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-naphthyl]3'-
methyl-p-toluolsulfonat in Form eines kristallinen
Pulvers vom Schmelzpunkt 124-126 (Zersetzung).
2.) 200 mg des gemäss Absatz 1.) erhaltenen p-Toluolsulfonats
wurden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran welches 100 mg Lithiumaluminiumhydrid enthielt, gelöst.
Das Gemisch wurde 3 1/2 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, sodann gekühlt und mit gesättigter
Ammonchloridlösung versetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure
aufgenommen. Die Lösung wurde mit Aethylacetat extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Man erhielt ein farbloses OeI, das aus Diäthyläther kristallisierte: 100 mg rac-11,2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-methyl-5',8'-dimethoxy-spiro[l,3-
dithiolan-2,I1-naphthalin], farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 163-165°.
3.) In Analogie zu Beispiel 5 3.) wurde aus rac-1',2',3',4'
Tetrahydro-31-methyl-5',8'-dimethoxy-spiro[I,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
das rac-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin
erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
4.) In Analogie zu Beispiel 5 Absatz 4.) wurde aus rac-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-l-oxo-naphthalin
das rac-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxynaphthalin-1,3-diyl-benzolboronat
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 138-139° erhalten.
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5.) In Analogie zu Beispiel 5 5.) wurde aus dem gemäss Absatz 4.) hergestellten Benzolboronat das rac-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5r8-dimethoxy-naphthalin-l,3-diol
in Form farbloser kristalle vom Schmelzpunkt 142-144° erhalten.
6.) In Analogie zu Beispiel 5 6. und 7.) wurde aus rac-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol
das rac-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 223-224° erhalten.
A) In Analogie zu Beispiel 1 A) wurde aus (IS)-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-1,3-diol
das (IS)-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12~dioxo~l,3-naphthacendiyl-benzolboronat
erhalten, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
B) In Analogie zu Beispiel 1 B) wurde aus dem gemäss Absatz A) erhaltenen Benzolboronat das (lS)-cis-5,12-Diacetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-l,3-naphthacendiyl-
benzolboronat erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
C) Oxydation des gemäss Absatz B) hergestellten 5,12-Dioxoverbindung
gemäss Beispiel 1 C) lieferte (IS)-cis-5,12-Diacetoxy-l,2,3,46,ll-hexahydro-3-methyl-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat,
das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
D) Behandlung der gemäss Abschnitt C) erhaltenen 5,12-Diacetoxyverbindung
mit Bortrichlorid in Analogie zu Beispiel 1 D) lieferte (IS)-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-5,12-dihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-l,3-naphthacendiyl-
benzolboronat, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.
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E) In Analogie zu Beispiel 1 E) wurde aus (IS)-cis-1,2,3,4,6,ll-Hexahydro-5,12-dihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-1,3-naphthacendiyl-benzolboronat
das (IS)-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-l,3-5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen
erhalten. Reinigung durch Säulenchromatographie an Silicagel mit 5% Methanol in Toluol
lieferte rote Kristalle vom Schmelzpunkt 214-215°, [a]j:0 =
+152,5° (c = 0,1% in Dioxan).
Das im Abschnitt A) dieses Beispiels als Ausgangsmaterial verwendete (IS)-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
kann wie folgt hergestellt werden:
1.) Gemäss Beispiel 7 1.) erhält man aus (IS)-cis-1',2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-methyl-5',8'-dimethoxyspiro[l,3-dithiolan-2,l"-naphthalin]
das (S)-I',2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-5',8'-dimethoxy-spiro[I,3-dithiolan-2,1'-naphthyl]3'-methyl-p-toluolsulfonat
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt oberhalb 115 (Zersetzung),
[a]D = -37,5° (c = 0,5% in Chloroform).
2.) Reduktion des vorstehenden p-Toluolsulfonats
mit Lithiumaluminiumhydrid gemäss dem Verfahren von Beispiel 6 2.) lieferte (S)-1',2',3',4'-Tetrahydro-3'-hydroxy-3'-methyl-5',8'-dimethoxy-spiro[1,3-dithiolan-2,1'-naphthalin]
in Form farbloser Kristalle vom Schmelz-
punkt 152-153°, [a]p° = -48,0° (c = 0,5% in Chloroform).
3.) Die vorstehende Verbindung wurde nacheinander gemäss dem Verfahren von Beispiel 5 3., 4. und 5.) behandelt,
ohne Reinigung der erhaltenen Produkte. Man erhielt (S)-cis-1,2,3,4-Tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-naphthalin-1,3-diol
in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 166-167°, [a]J° = -7,8° (c = 0,5% in Chloroform).
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4.) Das vorstehende Diol wurde in Analogie zu Beispiel 5
6. und 7.) behandelt und lieferte (IS)-cis-1,2,3,4,5,12-Hexahydro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacen-l,3-diol
in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 209-211°, [ex] ^0 =
+52,6° (c = 0,5% in Chloroform).
Die folgenden Beispiele illustrieren die Umwandlung von Verbindungen der Formel I in Glykoside.
A) Eine Lösung von 1 g (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,-6,11-hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen
(hergestellt gemäss Beispiel 6 E)) in loo ml Tetrahydrofuran wurde auf -5° gekühlt und mit 1 g 2,3,6-Trideoxy-4-0-p-nitrobenzoyl-3-trifluoro-acetamido-a-L-lyxopyranosylchlorid
versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren mit einer Lösung von 0,48 g Silbertrifluormethansulfonat in 15 ml
trockenem Diäthyläther im Verlauf von 20 Minuten versetzt. Danach wurde noch 1 g des vorstehend genannten Chloro-Zuckers
und weitere 0,48 g Silbertrifluormethansulfonat in 15 ml trockenem Diäthyläther im Verlauf von
20 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 1/2 Stunde bei -5 gerührt, in 300 ml 10%ige Kaliumhydrogencarbonatlösung
gegossen und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft und lieferten einen roten Gummi, der durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Hexan/
aethylacetat (1:1 Volumenteile) gereinigt wurde. Neben 132 mg nicht umgesetztem Dioxonaphthacen-Ausgangsmaterial
wurden 1,4 g (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-l[(2,3,6-trideoxy-3-trifluoro-acetamido-4-O-p-nitrobenzoyl-a-L-lyxohexo-
pyranosyl)oxy]1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-naphthacen
in Form eines Gummis erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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B) 1,4 g des vorstehend erwähnten Nitrobenzoylderivats wurden in einem Gemisch von 40 ml Dichlormethan und 100 ml
Methanol gelöst und auf 0 gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise mit 0,1 N-Natronlauge versetzt bis eine
Braun-Purpur-Färbung bestehen blieb. Nach 10 Minuten zeigte die Dünnschichtchromatographie, dass kein Ausgangsmaterial
mehr vorhanden war. Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von Essigsäure beendet, wobei sich die Lösung
orangerot färbte. Das Gemisch wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten einen orangen
Gummi, der durch Säulenchromatographie mit Aceton/Dichlormethan (1:10 Volumenteile) gereinigt wurde. Kristallisation
aus Aceton/Diäthyläther lieferte 0,9 g (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-1[(2,3,6-trioxy-3-trifluoro-acetamido-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-6,11-dioxo-naphthacen
in Form orangeroter Kristalle vom Schmelzpunkt 138-41°, [a]^0 = +170,3° (c = 0,1%
in Chloroform).
C) 0,8 g der vorstehend genannten Acetoxyverbindung wurden in einem Gemisch von 100 ml Dichlormethan und
50 ml Methanol gelöst und auf 0 gekühlt. Die Lösung wurde mit 0,1 N-Natronlauge versetzt, bis eine tiefe
Purpurfärbung entstand. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 2 bis 2 1/2 Stunden
gerührt, bis die Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr anzeigte.
Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von Essigsäure 3^ beendet, wobei eine orangerote Färbung auftrat. Die
erhaltene Lösung wurde mit 250 ml Wasser verdünnt und mit viermal 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem orangen Feststoff eingedampft. Kristallisation
aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther lieferte 0,65 g (IS)-
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cis-1[(2,3,6-trioxy-3-trif luoro-acetamido-oc-L-lyxohexopyranosyl)oxy]1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxymethyl-6,11-dioxo-naphthacen
als orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 239-240°, [α]^° = 151,6° (c =
Ο,Γύ in Chloroform).
D) 500 mg der vorstehend genannten Trifluoroacetamidoverbindung
wurden in 50 ml 0,1 N-Natronlauge 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch
Zusatz von 0,1 N-Salzsäure auf pH 8-9 eingestellt und dann mehrmals mit Di chlorine than, das 10% Aethanol enthielt,
extrahiert, bis die Extrakte praktisch farblos waren. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zu einem roten Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 10 ml Dichlor-
lr) methan, das 2 ml Methanol enthielt, gelöst und filtriert.
Danach wurden unter Umschwenken 4 ml 0,25 N-methanolische Salzsäure zugegeben und die Lösung auf ca. 5 ml eingeengt.
Nach Ausfällen durch Zusatz von 50 ml wasserfreiem Diäthyläther, Filtrieren, Waschen des Filterrückstandes
2(i mit Diäthyläther und Trocknen wurden 455 mg (IS)-eis-'
1 [ (3-Amino-2, 3, 6-trideoxy-cc-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-hydroxymethyl-6,11-dioxo-naphthacen-hydrochlorid
als orangeroter Feststoff vom Schmelzpunkt 183-186° (Zersetzung) erhalten,
2rj ["Iq0 = +153,2° (c = 0,05% in Methanol).
A) In Analogie zu Beispiel 9 A) wurde aus (IS)-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen
(hergestellt wie in Beispiel 8 E) beschrieben) das (IS)-eis-[(2,3,5-trideoxy-3-trifluoro-
» acctamido-4-op-nitrobenzoyl-a-L-lyxohexopyranosyDoxy]-1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,11-Jioxo-naphthacen
in Form orangeroter Kristalle vom
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Schmelzpunkt 225-226° (aus Tetrahydrofuran/Hexan) erhalten.
[a]^° = -101,8° (c = 0,1% in Chloroform).
B) Das im vorstehenden Absatz hergestellte Produkt wurde gemäss Beispiel 9 B) in (IS)-cis-1[(2,3,6-trideoxy-3-trifluoro-acetamido-a-L-lyxohexo-pyranosyl)oxy]1,2,3,4,6,11-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,11-dioxo-naphthacen
übergeführt. Orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 253-254° [a]p° = +180,9° (c = 0,1% in Chloroform).
C) Das im vorstehenden Absatz erhaltene Produkt wurde gemäss Beispiel 9 D) zu (IS)-cis-1[(3-Amino-2,3,6-trioxya-L-lyxohexopyranosyl)oxy]1,2,3,4,6,ll-hexahydro-3,5,12-trihydroxy-3-methyl-6,ll-dioxo-naphthacen-hydrochlorid
umgesetzt. Orangerote Kristalle vom Schmelzpunkt 174-176° (Zersetzung), [a]^° = +160,1° (c = 0,05% in Methanol).
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Claims (13)
- Patentansprüche1/ Verfahren zur Herstellung von Hexahydronaphthacenderivaten der allgemeinen FormelOH OHworin R nieder-Alkyl oder e* sterte Carboxylgruppe oder eine Grupps der FormelH2 R3 \/—X2 bedeutet, wobei R und R zusammen eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy oder einen Rest(CH2 )n—darstellt, η 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl oder Acyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelII130011/0672worin R die obige Bedeutung hat und Ar eine Arylgruppe ist,
mit einem 1,3-Diol umestert. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 1,3-Diol 2-Methyl-2,4-pentandiol ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel II dadurch hergestellt wird, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel1-15III20worin R und Ar die obige Bedeutung haben und R Acyl ist,
deacyliert. - 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Deacylierung mittels Bortrichlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel III dadurch hergestelllt wird, dass man eine Verbindung der FormelOR435IV130011/0672BAD ORiGINAL1 worin R , R und Ar die obige Bedeutung haben,VImit einem Chrom -Oxydationsmittel unter wasserfreien Bedingungen oxydiert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel IV dadurch hergestellt wird, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R und Ar die obige Bedeutung haben, unter acylierenden Bedingungen katalytisch hydriert.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel V dadurch hergestellt wird, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelOHworin R die obige Bedeutung hat, mit einer aromatischen Boronsäure umsetzt.VI13001 1/0672
- 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet ,. dass R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung2 3 hat, mit der Bedingung, dass in der Gruppe (a) R und Reine geschützte Oxogruppe darstellen, wenn X Wasserstoff oder Hydroxy ist.1300T1/0672
- 9. Verbindungen der allgemeinen Formel O OHworin R nieder-Alkyl oder eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Gruppe der FormelR2 R3 \/ ar\ fXJ V2 bedeutet, wobei R und R zusammen eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe und X Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy oder einen Rest-OYdarstellt, η 1 oder 2 ist und Y Wasserstoff, Alkyl2oder Acyl ist, wobei R und R eine geschützte Oxogruppe darstellen, wenn X Wasserstoff oder Hydroxy ist,
- 10. rac-cis-3-Acetoxymethyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxo-naphthacen, (IS)-cis-3-Acetoxymethyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxonaphthacen, rac-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-1,3,5,12-tetrahydroxy-6,ll~dioxonaphthacen und (lS)-cis-1,2,3,4,6,11-Hexahydro-l,3,5,12-tetrahydroxy-3-methyl-6,11-dioxonaphthacen13001 1/0672
- 11. Verbindungen der allgemeinen FormelIIworin Ar Aryl ist und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
- 12. Verbindungen der allgemeinen FormelIIIArworin Ar Aryl und R Acyl ist und R die in Anspruch angegebene Bedeutung hat.
- 13. Verbindungen der allgemeinen FormelIVAr4worin Ar Aryl und R Acyl ist und R die in Anspruchangegebene Bedeutung hat.130011/0672
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