AT390252B - Verfahren zur herstellung von 6-deoxyanthracyclinonen - Google Patents
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Description
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Nr. 390 252
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Deoxyanthracyclinonen, die zur Herstellung von Anthracyclinglykosiden verwendbar sind, welch letztere in pharmazeutischen Zusammensetzungen Anwendung finden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren 6-Deoxyanthracyciinone entsprechen der allgemeinen Formel 15
,0) 20 worin R Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine nied. Alkoxygruppe bedeutet. Das im folgenden Reaktionsschema erläuterte Verfahren umfaßt: 25 (1) die Acetylierung von Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalat (II) durch Behandlung mit Acetanhydrid in
Anwesenheit von Zinntetrachlorid, gefolgt von der Behandlung mit einer milden Base oder einer milden Säure, (2) die Umsetzung des resultierenden Dimethyl-1,2,3,6- tetrahydro-4-acetyiphthalats (ΠΙ) mit Tosylhydrazin, (3) das Reduzieren des resultierenden Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4- (l-tosylhydrazonoäthyl)-phthalats (IV) mit Brenzkatechin-boran und anschließende Umlagern der Doppelbindung von einer endocyclischen in eine 30 exocyclische Stellung in Anwesenheit von Natriumacetat, (4) das Oxidieren des resultierenden l,2-Di(methoxycarbonyl)-4-äthyliden-cyclohexans (V) mit Kaliumpermanganat und Behandeln des resultierenden Alpha-Hydroxyketons mit Äthylenglykol in Anwesenheit eines katalytischen Anteils p-Toluolsulfonsäure, (5) das Kondensieren des resultierenden 2-Methoxycarbonyl-5-[2-methyI-dioxolan-2-yl]-6-oxa- 35 bicyclo[3,2,l]octan-7-ons (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VÜI), worin R die obige Bedeutung hat (erhalten durch die Einwirkung einer Alkyllithiumverbindung auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (VH), worin R die obige Bedeutung hat), (6) das Öffnen des Lactonringes und Entfernen der Schutzgruppe von der dioxolan-geschützten Ketogruppe in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IX), worin R die obige Bedeutung hat, durch Methanolyse, 40 (7) das Reduzieren der Ketogruppen der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (X), worin R die obige
Bedeutung hat, durch Behandlung mit einem Pyridin-Boran-Komplex in Anwesenheit von Trifluoressigsäure und Überführen der Methoxycarbonylgruppe in eine Benzyloxycarbonylgruppe durch Behandlung mit Phenyldiazomethan, (8) das Verestem der Hydroxygruppen und Abspalten der Benzyloxycarbonylgruppe in der erhaltenen 45 Verbindung der allgemeinen Formel (XI), worin R die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin gefolgt vom Halten am Rückfluß mit Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, (9) das Cyclisieren der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin R' ein Wasserstoffatom, eine Acetoxygruppe oder eine nied. Alkoxygruppe darstellt, durch Behandlung mit einer 50 Mischung von Trifluoracetanhydrid und Trifluoressigsäure und Hydrolysieren der Acetoxygruppen mit Natriummethylat, (10) das Oxidieren der 1-Hydroxyäthylgruppe der resultierenden Verbindung der allgemeinen Formel (ΧΠΙ), worin R die obige Bedeutung hat, mit Silbercarbonat und oxidative Demethylieren der erhaltenen Verbindung mit Aluminiumtrichlorid in Nitrobenzol und 55 (11) das Schützen der 13-Ketogruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) durch
Behandlung mit Äthylenglykol, Bromieren der erhaltenen Verbindung bei C-7 durch Behandlung mit Brom oder N-Bromsuccinimid in Anwesenheit von 2,2'-Azobis(isobutyronitril) und Hydrolysieren der 7-Brom- und 13-Ketalgruppen. -2- 60
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Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind bekannt. 2-Brom-l,4,5-trimethoxynaphthalin (VII, IWXÄj) wurde von R.L. Haman, R.B. Barber und H. Rapoport, J. Org. Chem. 44. 2153 (1979), beschrieben. Die Kopplungsreaktion zwischen den Verbindungen (VIII) und (VI) verläuft regioselektiv in hoher Ausbeute, wobei das Schlüsselzwischenprodukt (IX) erhalten wird. Die organometallische Art berührt nur die Carbonylgruppe des Methylesters und nicht jene des Lactons.
Schritt (11) kann nach dem von C.M. Wong et al., Can. J. Chem. 51,446 (1973), beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, d. h. durch Bromierung mit Brom in Anwesenheit von 2,2'-Azobis(isobutyronitril) gefolgt von Hydrolyse des 7-Bromderivats und Entfernung der Ketalgruppe durch Säurebehandlung oder aber durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Anwesenheit von 2,2’-Azobis(isobutyronitril), durch Bestrahlung, Behandlung mit Silberacetat, Hydrolyse des Ketals durch saure Behandlung und schließlich Hydrolyse des Acetats mit Natriummethoxid.
Die optische Trennung der Verbindung (IX) kann durch die herkömmliche Methode der Überführung in diastereoisomere Derivate unter Anwendung eines chiralen Trennmittels durchgeführt werden. Die Trennung zu diesem Zeitpunkt ermöglicht die Gewinnung von (+)-4-Demethoxy-6-deoxy-4-(R-subst.)-daunomycinonen (I). Die 6-Deoxyanthracyclinone (I), ausgenommen jene, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind neu. 4-Demethoxy-6-deoxydaunomycinon, hergestellt nach einem anderen Verfahren, wurde in der GB-PS 2100 257 beschrieben. Das erfindungsgemäße Verfahren ist effizienter und für Produktion in großem Maßstab geeigneter als das oben beschriebene Verfahren.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1:
Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-acetyl-phthalat (ΠΙ) 10 g Dimethyl-l,2,3,6-tetrahydrophthalat (II) wurden bei -5 °C mit 25 ml Acetanhydrid in Anwesenheit von 9 ml Zinntetrachlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert Die organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonaüösung und dann mit Wasser gewaschen und dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Benzol gelöst und mit einer methanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, wobei 9 g der Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 75 % erhalten wurden.
Massespektrum: m/z 240 (M+·) IR (KBr): 1720 cm‘* (C=0 des Esters); 1660 cm"* (C=0 des Alpha,ß-ungesättigten Ketons) PMR (CDClj): u. a. Delta 2,33 (s, COCH3), 3,70 (s, -COOCH3)und 6>91 BC=Q.
Beispiel 2: l,2-Di-(methoxycarbonyl)-4-äthyliden-cyclohexan(V) 17 g Dimethyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-acetylphthalat, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in wasserfreiem Äthanol mit 14,6 g Tosylhydrazin am Rückfluß gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 24 g Dimethyl-l,2,3,6-tetrahydro4-(l-tosylhydrazonoäthyl)-phthalat (IV) aus Wasser kristallisiert, Fp. 162 - 163 °C, m/z 408 (M+-). Diese Verbindung wurde in Chloroform gelöst und bei 0 °C mit 14 ml Brenzkatechinboran behandelt Natriumacetat wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann am Rückfluß gehalten wurde. Nach Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule gereinigt, wobei 10 g der Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute 80 %): m/z 226 (M+·) PMR (CDCI3): u. a. Delta 1,6 (d, J=8 Hz, C%CH=), 5,3 (q, J=8 Hz, CH3-Cfl=).
Beispiel 3: 2-Methoxycarbonyl-5-(2-methyldioxolan-2-yl)-6-oxa-bicyclo[3,2,l]octan-7-on(Vp 8 g l,2-Di-(methoxycarbonyl)-4-äthyliden-cyclohexan, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden in wässerigem Aceton enthaltend 4,8 ml Essigsäure gelöst. Eine wässerige Kaliumpermanganatlösung wurde zugesetzt und die Mischung 60 min bei Raumtemperatur stehen gelassen. Überschüssiges Oxidationsmittel wurde dann zerstört und die mit Wasser verdünnte Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert Die organische Phase, die mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (9 g) wurde in Benzol gelöst und 60 min in Anwesenheit eines katalytischen Anteils an p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß gehalten. 4 ml Äthylenglykol wurden zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde weitere 2 h am Rückfluß gehalten. Nach herkömmlichem Aufarbeiten wurde der durch Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung einer Toluol·Acetonmischung (15:1 bezogen auf das Volumen) als Eluierungsmittel gereinigt. Es wurden 3,0 g der Titelverbindung isoliert (Ausbeute 33 %), Fp. 69 - 71 °C, m/z 271 (MH+·). IR (KBr): 1790 cm'* (C=0 fünfgliedriges Ringlacton), 1735 cm’1 (0=0 Ester), 1720 cm"1 (0=0 Keton) -5-
Nr. 390 252 PMR (CDCI3): u. a. Delta 1,25 (s, £H3), 3,65 (s, COOCH3) und 3,9 (s, -0-¾ -£H2-0-).
Beispiel 4: 2-(l,4,5-Trimethoxy-3-naphthylcarbonyl)-5-(2-methyldioxolan-2-yl)-6-oxa-bicyclo[3^,l]octan-7-on(IX, R=OCH3) 7 ml einer 1,65 M Hexanlösung von n-Butyllithium wurden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde bei -78 °C eine Lösung von 3,3 g l,4,5-Trimethoxy-3-bromnaphthalin (VI, R=OCH3) in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. 2,5 g 2-Methoxycarbonyl-5-(2-methyl-dioxolan-2-yl)-6-oxabicyclo[3,2,l]octan-7-on, hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, wurden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu der Reaktionsmischung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei -78 °C stehen gelassen und dann mit Essigsäure abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 3 g (73 % Ausbeute) der Titelverbindung erhalten wurden, m/z 456 (M*·). IR (KBr): 1775 cm"* (C=0 fünfgliedriges Ringlacton),1680 cm"* (C=0 benzylisches Keton) PMR (CDC13): u. a. Delta l,3(s, £E3), 3,75 (s, OCH3), 3,954,05 (m, zwei 0£H3 und -0-£H2-£H2-0-), 6,8 (s, aromatisches CH) und 6,8-8,1 (m, drei H).
Beispiel 5: l-(l,4,5-Trimethoxy-3-naphthylmethyl-2-benzyloxycarbonyl)4-(l-hydroxyäthyl)4-hydroxycyclohexan(XI, R=OCH3) 1,6 g 2-(l,4,5-Trimethoxy-2-naphthylcarbonyl)-5-(2-methyldioxolan-2-yl)-6-oxa-bicyclo[3,2,l]octan-7-on, hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur ln lang mit einer in Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden in fast quantitativer Ausbeute 1,5 g l-(l,4,5-Trimethoxy-3-naphthylcarbonyl)-2-methoxycarbonyl4-acetyl4-hydroxycyclohexan (X, R=OCH3) erhalten, m/z 444 (M+·). IR (Film): 3460 cm"* (OH, 1730 cm** (C=0 Ester), 1710 cm'* (C=0 Keton) und 1665 cm'* (C=0 benzylisches Keton). PMR (CDC13): u. a. Delta 2,3 (s, CHjCQL 3,754,05 (s, vier OCH^l. 6,8 (s, aromatischer H) und 6,85-8,0 (m, drei aromatische H). 1,5 g dieser Verbindung wurden in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst und mit 1,4 ml Pyridin-Boran-Komplex am Rückfluß gehalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer 10 %igen wässerigen Natriumhydroxidlösung behandelt Nach mildem Ansäuern wurde die freie Säure mit Äthylacetat extrahiert Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand direkt mit einer ätherischen Phenyldiazomethanlösung behandelt, wobei das Titelprodukt erhalten wurde. Dieses wurde durch Chromatographie gereinigt, m/z 508 (M+·), PMR (CDC13): u. a. Delta 1,25 (d, CH3-CH), 3,70-3,95 (s, drei 0£H3), 5,15 (d, £H2Ph) und 6,4-8,1 (m, neun aromatische H).
Beispiel 6: l,2,3,4,4a,5,12,12a-Octahydio-2-(l-hydiOxyäthyl)-2-hydroxy-6,7,ll-trimethoxy-12-oxonaphthacen (ΧΙΠ, r=och3) 0,48 g l-(l,4,5-Trimethoxy-3-naphthylmethyl)-2-benzyloxycarbonyl-4-(l- hydroxyäthyl)-4-hydroxy-cyclohexan, hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben, wurden mit Acetanhydrid und Pyridin in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin behandelt Nach einer Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Methanol gelöst und mit Cyclohexen in Anwesenheit von 10 Gew.% Palladium-auf-Kohle am Rückfluß gehalten. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung nach Einengen auf ein kleines Volumen 60 min bei 0 °C mit Trifluoracetanhydrid und Trifluoressigsäure behandelt Dann wurde die Lösung mit Äthylacetat verdünnt mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol in Anwesenheit eines katalytischen Anteils Natriummethylat gelöst Nach herkömmlichem Aufarbeiten und Reinigung durch Chromatographie wurden 0,18 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 49 %), m/z 400 (M+·). IR (KBr): 3450 cm’* (OH), 1675 cm** (C=0 benzylisches Keton) PMR (CDC13): u. a. Delta 1,2 (d, CH3-CHI. 3,7-3,9 (s, drei OQI3) und 6,4-8,0 (m, drei aromatische H). -6-
Nr. 390 252
Beispiel 7: l,2,3,4,4a,5,12,12a-C)ctahydro-2-acetyl-2-hydroxy-6,7,ll-trimethoxy-12-oxo-naphthacen 0,8 g Silbercarbonat wurden zu einer Lösung von 0,09 g l,2,3,4,4a,5,12,12a-Octahydro-2-(l-hydroxyäthyl)-2-hydroxy-6,7,ll-trimethoxy-12-oxonaphthacen, hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, in Benzol zugesetzt und die Mischung am Rückfluß gehalten. Nach Abfiltrieren des Feststoffes und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 0,08 g der Titelverbindung in einer Ausbeute von 90 % erhalten. IR (KBr): 3360 cm'* (OH), 1705 cm'* (C=0 Keton), 1680 cm** (C=0, benzylisches Keton) PMR (CDC13): u. a. Delta 2,2 (s, CH3CO), 3,65-3,90 (s, drei OCH3).
Beispiel 8: 6,7 -Dideoxycarminomycinon (XIV, R=OH) 0,06 g 1^3,4,4a,5,12,12a-Octahydro-2-acetyl-2-hydroxy-6,7,ll-trimethoxy-12-oxonaphthacen, hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, wurden in Nitrobenzol gelöst und mit 0,12 g Aluminiumtrichlorid behandelt. Die Mischung wurde bei 70 °C gehalten, bis kein Ausgangsmaterial mehr feststellbar war. Die Reaktionsmischung wurde in eine wässerige gesättigte Oxalsäurelösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der auf einer
Silikagelsäule gereinigte Rückstand ergab reines 6,7-Dideoxycarminomycinon, Ausbeute 40 %, m/z 352 (M+-), IR (KBr): 3420 cm*1 (OH), 1705 cm'1 (C=0 Keton) und 1625 cm** (C=0 chelatiertes Chinon) PMR (CDCI3): u. a. Delta 1,7-2,2 (m, CH2)» 2,3 (s, CH3CO), 2,8-3,2 (m, zwei benzylische CHj), 7,0-7,9 (m, vier aromatische H), 12,6 (s, phenolisches OH) und 12,9 (s, phenolisches OH).
Beispiel 9: 6-Deoxycarminomydnon (I, R=OH)
Eine Lösung von 6,7-Dideoxycarminomycinon, hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, in Benzol wurde bei Rückflußtemperatur 4 h mit 1,2 ml Äthylenglykol in Anwesenheit eines katalytischen Anteils p-Toluolsulfonsäure behandelt wobei das entsprechende 13-Ketalderivat erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 2 ml einer Lösung von 3,2 g Brom in 32 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 45 °C 6 h in Anwesenheit von 2,2'-Azobis(isobutyronitril) behandelt Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit ln wässerigem Natriumhydroxid extrahiert und die gefärbte wässerige Phase auf pH 8t5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die zur Trockene eingedampften organischen Extrakte ergaben 6-Deoxy-13-ketal-carminomycinon. Dieses wurde in Chlorwasserstoff enthaltendem Aceton (300 ml einer 0,25n Lösung) gelöst und 3 h bei Raumtemperatur gehalten, um die Ketalgruppe zu hydrolysieren. Es wurde das gewünschte 6-Deoxycarminomycinon erhalten.
Altemativmethode
Eine Lösung von 50 g (0,125 mMol) des 13-Ketalderivats von 6,7-Dideoxycarminomycinon in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff enthaltend 0,14 mMol N-Bromsuccinimid und 0,0 6 mMol 2, 2'-Azobis(isobutyronitriI) wurde 25 min am Rückfluß gehalten. Der bei Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wurde in Eisessig gelöst und mit 80 mg Silberacetat behandelt Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und filtriert Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in wässeriger Essigsäure (90 %, bezogen auf das Volumen) bei 0 °C gelöst und 90 min gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methanol gelöst, Natriummethoxid wurde zugesetzt und die Mischung 90 min gerührt. Nach Neutralisation, Extrahieren und Waschen mit Wasser wurde der Rückstand durch Blitzchromatographie mit Methylendichlorid/Aceton (16/1 bezogen auf das Volumen) gereinigt. Das gewünschte 6-Deoxycarminomycinon wurde in einer Gesamtausbeute von 34 % erhalten, m/z 368 (Μ+·), Fp. 211 - 213 °C, TLC auf Kieselgelplatten (Merck F254) unter
Verwendung von Toluol/Aceton, 4/1 bezogen auf das Volumen, als Eluierungs-Lösungsmittel, Rf = 0,3. PMR (200 MHz, CDCI3): Delta 2,1-2,3 (m, 2H, H-8), 2,3 (s, 3H, -COCH3), 2,7-3,1 (q, 2H, H-10), 4,1 (d, 1H, OH-7), 4,4 (s, 1H, OH-9), 4,8 (d, 1H, H-7), 7,3 (d, 1H, H-3), 7,7 (t, 1H, H-2), 7,8 (d, 1H, H-l), 8,1 (s, 1H, H-6), 12,8 (s, 1H, OH-4), 13,2 (s, 1H, OH-11).
BeispieUQ; 2-(l,4-Dimethoxy-3-naphthylcarbonyl)-5-(2-methyl-dioxolan-2-yl)-6-oxa-bicyclo[3,2,l]octan-7-on (IX,R=H) Gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung von 3,2 g l,4-Dimethoxy-3-bromnaphthalin in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -78 °C mit n-Butyllithium behandelt und dann zu einer Lösung von 2,7 g der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung in wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Silikagelsäulen-Reinigung wurden 2,8 g der Titelverbindung erhalten (65 % Ausbeute), m/z 426 (M+·), IR (Film): 1780 cm** (C=0, fünfgliedriges Ringlacton), 1670 cm** (C=0, benzylisches Keton) -7-
Nr. 390 252 PMR (CDC13): u. a. Delta 1,4 (s, CH3), 3,85 (s, zwei 0£H3), 3,9 (s, -Q-CH2-CH2-0-L 6,9 (s, aromatischer H) und 7,4-8,4 (m, vier aromatische H).
Beispiel 11; l-(l,4-Dimethoxy-3-naphthylmethyl)-2-benzyloxycarbonyl-4-(l-hydroxyäthyl)-4-hydroxycyclohexan(XI, R=H)
Beim Arbeiten wie in Beispiel 5 beschrieben, ergab die Behandlung von 2-(l,4-Dimethoxy-3-naphthylcarbonyl)-5-(2-methyldioxolan-2-yl)-6-oxa-bicyclo[3,2,l]octan-7-on, hergestellt wie in Beispiel 10 beschrieben, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol l-(l,4-Dimethoxy-3-naphthylcarbonyl)-2- methoxycaibonyl-4-acetyl-4-hydroxy-cyclohexan (X, R=H) in fast quantitativer Ausbeute, m/z 414 (M+·), IR (Film): 3460 cm*1 (OH), 1730 cm'1 (C=0 Ester), 1710 cm'1 (C=0 Keton) und 1670 cm*1 (C=0, benzylisches Keton) PMR (CDCI3): u. a. Delta 2,3 (s, CH3CO), 2,9-3,6 (m, zwei H), 3,7-3,9 (s, drei Q£H3), 6,9 (s, aromatischer H). 1 g dieser Verbindung wurde durch Reduktion mit Pyridin-Boran-Komplex, basische Behandlung und schließlich Veresterung mit Phenyldiazomethan in 0,7 g Titelverbindung überführt (Gesamtausbeute 63 %), m/z478(M+·), IR (Film): 3450 cm*1 (OH), 1725 cm'1 (C=0 Ester) PMR (CDCI3): u. a. Delta 1,3 (d, J=4 HZ, CH3-CH), 3,85-3,9 (s, zwei 0¾). 5,1 (s, £H2-tenzylisch), 6,6 (s, aromatischer H) und 7,2-8,4 (m, neun aromatische Wasserstoffe).
Beispiel 12: l,2,3,4,4a,5,12,12a-Octahydro-2-(l-hydroxyäthyl)-2-hydroxy-6,ll-dimethoxy-12-oxo-naphthacen(Xni,R=H) Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben verfahren, wobei 0,44 g l-(l,4-Dimethoxy-3-naphthylmethyl-2-benzyloxycarbonyl-4-(l-hydroxyäthyl)-4-hydroxycyclohexan, hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben, mit Acetanhydrid in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin und Pyridin behandelt wurden. Das entsprechende Acetat wurde mit Cyclohexen in Anwesenheit von 10 Gew. % Palladium-auf-Kohle behandelt, um die Benzylgruppe zu entfernen. Die Säure wurde durch Behandlung mit einer Mischung von Trifluoracetanhydrid und Trifluoressigsäure bei 0 °C cyclisiert. Schließlich ergab die Entfernung der Acetyl-O-Schutzgruppen durch Behandlung mit Natriummethylat nach chromatographischer Reinigung auf einer Silikagelsäule 0,225 g der Titelveibindung (Gesamtausbeute 66 %), IR (Film): 3450 cm'1 (OH), 1675 cm*1 (C=0, benzylisches Keton) PMR (CDCI3): u. a. Delta 1,3 (d, J=4 Hz, £H3-CH), 1,6-3,5 (m, 3H), 3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, vier aromatische H).
Beispiel 13: l,2,3,4,4a,5,12,12a-0ctahydro-2-acetyl-2-hydroxy-6,ll-climethoxy-l2-oxo-naphthacen 0,1 g l,2,3,4,4a,5,12,12a-Octahydro-2-(l-hydroxyäthyl)-2-hydroxy-6,ll-dimethoxy-12-oxo-naphthacen, hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben, in Benzol wurde mit 1 g Silbercarbonat bei Rückflußtemperatur behandelt. Nach Abfiltrieren der anorganischen Feststoffe und Entfernen des Lösungsmittels wurde 0,1 g Titelprodukt erhalten. IR (Film): 3460 cm'1 (OH), 1710 cm'1 (C=0 Keton), 1680 cm"1 (0=0 benzylisches Keton) PMR (CDCI3): u. a. Delta 2,4 (s, CH3CO), 3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, vier aromatische H).
Beispiel 14: 4-Demethoxy-6,7-dideoxydaunomycinon (XIV, R=H)
Es wurde wie in Beispiel 8 beschrieben verfahren, wobei eine Lösung von 0,1 g 1,2,3,4,4a,5,12,12a-0ctahydro-2-acetyl-2-hydroxy-6,ll-dimethoxy-12-oxo-naphthacen, hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, in 3 ml Nitrobenzol mit 0,25 g Aluminiumtrichlorid über Nacht bei Raumtemperatur behandelt wurde. Nach Silikagelsäulenchromatographie wurden 0,055 g (63 % Ausbeute) Titelverbindung erhalten, Fp. 203 - 204 °C. - 8 -
Claims (1)
- Nr. 390 252 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-Deoxyanthra-cyclionen.CD worin R Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine nied. Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydrophthalat(Π) durch Behandlung mit Acetanhydrid in Anwesenheit von Zinntetrachlorid und nachfolgende Behandlung mit einer milden Base oder einer milden Säure in Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-acetyiphthalat*CH. m -9- 5 Nr. 390 252 überführt, das bei Umsetzung mit Tosylhydrazin das entsprechende Dimethy 1-1,2,3,6-tetrahydro-4-(l-tosylhydrazonoäthyl)-phthala10 15 20 ergibt, welches seinerseits mit Brenzkatechinboran reduziert wird, worauf die Doppelbindung in Anwesenheit von Natriumacetat von einer endocyclischen in eine exocyclische Stellung umgelagert wird, wobei das l,2-Di(methoxycarbonyl)-4-äthylidencyclohexan 2540 erhalten wird, aus welchem nach einer oxidativen Behandlung mit Kaliumpermanganat das entsprechende Alpha-Hydroxyketon erhalten wird, das anschließend mit Äthylenglykol in Anwesenheit eines katalytischen Anteils an p-Toluolsulfonsäure zum 2-Methoxy-5-[2-methyldioxolan-2-yl]-6-oxabicyclo[3,2,l]octan-7-on-10- Nr. 390 252 umgesetzt wird, welches, gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -78 °C 1 h lang mit einem Alkyllithiumderivat,(vm) worin R die obige Bedeutung hat, kondensiert wird, wobei das Lacton(K) erhalten wird, in welchem R obige Bedeutung hat, worauf der Lactonring dieser Verbindung (IX) durch Methanolyse geöffnet und gleichzeitig die Schutzgruppe der dioxolan-geschützten Ketogruppe durch saure Behandlung entfernt wird, wobei die VerbindungCH. -11- ,(X) Nr. 390 252 worin R die obige Bedeutung hat, erhalten wird, worauf die Ketogruppe der Verbindung (X) durch Behandlung mit einem Pyridin-Boran-Komplex in Anwesenheit von Trifluoressigsäure reduziert und die Methoxycarbonylgrappe durch Behandlung mit Phenyldiazomethan in eine Benzyloxycarbonylgruppe überführt wird, wobei die Verbindung(XI) erhalten wird, in der R obige Bedeutung hat, wonach die Hydroxygruppen dieser Verbindung verestert und die Benzylgruppe abgespaltet wird und zwar durch Behandlung mit Acetanhydrid in Pyridin in Anwesenheit von 4-DimethyIaminopyridin gefolgt von Halten am Rückfluß mit Cyclohexen in Anwesenheit eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, wobei die Verbindung,(ΧΠ) worin R' Wasserstoff, eine Acetoxygruppe oder eine nied. Alkoxygruppe darstellt, erhalten wird, welche durch Behandlung mit einer Mischung von Trifluoracetanhydrid und Trifluoressigsäure cyclisiert und einer anschließenden Hydrolyse der Acetoxygruppen mit Natriummethylat unterworfen wird, wobei die VerbindungCH. ,(xm) -12- Nr. 390 252 worin R die obige Bedeutung hat, erhalten wird, aus der nach einer oxidativen Behandlung der 1-Hydroxyäthylgruppe mit Silbercarbonat und Demethylierung der resultierenden Verbindung mit Aluminiumtrichlorid in Nitrobenzol die Verbindungerhalten wird, in der R obige Bedeutung hat, aus der nach Schützen der 13-Ketogruppe durch Behandlung mit Äthylenglykol, Bromierung der resultierenden Verbindung bei C-7 mit Brom in Anwesenheit von 2,2-Azobis-(isobutyronitril), gefolgt von Hydrolyse des 7-Bromderivats und Entfernung der Ketalgruppe durch Säurebehandlung oder andererseits durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid in Anwesenheit von 2,2’-Azobis(isobutyromtril), durch Bestrahlung, Behandlung mit Silberacetat, Hydrolyse des Ketals durch Säurebehandlung und schließlich Hydrolyse des Acetats mit Natriummethoxid die gewünschte Verbindung (I) erhalten wird. -13-
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