CS243490B2 - Method of l-deoxyanthracyclinones production - Google Patents
Method of l-deoxyanthracyclinones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS243490B2 CS243490B2 CS844740A CS474084A CS243490B2 CS 243490 B2 CS243490 B2 CS 243490B2 CS 844740 A CS844740 A CS 844740A CS 474084 A CS474084 A CS 474084A CS 243490 B2 CS243490 B2 CS 243490B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- treatment
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical group C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims 1
- LBUMBAFCSWSLPC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-ethylidenecyclohexane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(=CC)CC1C(=O)OC LBUMBAFCSWSLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- RMBWVUUBBVJUMH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-7-oxo-6-oxabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O2)C(C(=O)OC)CCC21C1(C)OCCO1 RMBWVUUBBVJUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 dimethyl [1,2,3,6-tetrahydro-4-ethylphthalate] Chemical compound 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUILEPZSHAIIKS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4,5-trimethoxynaphthalene Chemical compound BrC1=CC(OC)=C2C(OC)=CC=CC2=C1OC AUILEPZSHAIIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- NRWLDEORXKOCEH-UHFFFAOYSA-N Cl.[Cs] Chemical compound Cl.[Cs] NRWLDEORXKOCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- QRBGBMRPIYSZSR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)methyl]-5-hydroxy-5-(1-hydroxyethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC=1C2=CC=CC=C2C(OC)=CC=1CC1CCC(O)(C(C)O)CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QRBGBMRPIYSZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NUTVVWPETDGSKW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-ethylidenecyclohexene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CC(CC1)=CC)C(=O)OC NUTVVWPETDGSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVAGRMJGUQHLI-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclohex-4-ene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC=CCC1C(=O)OC DVVAGRMJGUQHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007067 oxidative demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 6-deoxyantracyklinonů
Je popsán způsob výroby 6-deoxyantrefklinonu. obecného vzorce I
(I) kde
R představuje atom vodíku, hvdroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a i až 4 atomy uhlíku. л * , л
Způsob spočívá v celkové syntéze 6-deoxyantracyklinonů obecného vzorce I ze použití 1.2,3-tetrahydroftalátu jako výchozí látky. Získaná racemická směs sloučenin obecného vzorce I se podle potřeby může podrobit optickému Štěpení obvyklou metodou převedením na diastereomerní deriváty za použití chirálního prostředku ke Štěpení.
U získaných sloučenin lze účelně využít jejich protinádorových vlastností к léčebným účelům.
Vynález se týká způsobu výroby 6-deoxyantracyklinonů obecného vzorce I (I)
R
O
OH
X CH3 OH kde
R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku·
Způsob, který je ilustrován reakčním schématem uvedeným dále, spočívá v tom, Že
I) dimetyl[1,2,3,6-tetrahydroftalátJ vzorce II ae acyluje působením anhydridu kyseliny obtové v přítomnosti chloridu cíničitého a potom ее zpracuje ее slabou bází nebo slabou kyselinou,
II) výsledný dimetyl [i,2,3,6-tetrahydro-4-ecetylftalát] vzorce III se nechá reagovat a tosylhydrazinem,
III) výsledný dimetyl [i,2,396-tetrahydro-4-(1-tosylhydrazonoetyl)ftelát] obecného vzorce IV se redukuje působením katecholboranu a potom ae přesmy*ne dvojná vazba z endocyklické do exocyklické polohy v přítomnosti octěnu sodného,
IV) výsledný 1,2-di(metoxykarbonyl)-4-etyliden-cyklohexen vzorce V se oxiduje manganistanem draselným a na výsledný alfa-hydroxyketon se působí etylenglykolem v přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové,
V) výsledný 2-metoxykerbonyl-5-|2a'Detyldioxolan-2-yl]-6-oxe-bicyklo [3,2,lJoktan-7-on vzorce VI se kondezuje se sloučeninou obecného vzorce VIII, kde R má výše uvedený význam, získanou působením alkyllitia ne sloučeninu obecného vzorce VII, kde R má výše uvedený význam,
VI) ve výsledné sloučenině obecného vzorce IX, kde R má výše uvedený význam, se metanolýzou otevře laktonový kruh a odstraní chránící dioxolanová skupina z ketoskuplny,
VII) ketoskupiny ve výsledné sloučenině obecného vzorce X, kde R má výše uvedený význam, se redukují působením pyrldln-boranového komplexu v přítomnosti kyseliny trifluorooctové e metoxykarbonylová skupina se převede ne benzyloxykarbonylovou skupinu působením fenyldlazometanu,
VIII) ve výsledné sloučenině obecného vzorce XI, kde R má výěe uvedený význam, se esterlfikují hydroxyskuplny a deesterifikuje benzyloxykarbonylová skupina působením anhydridu kyseliny octové v pyridinu v přítomnosti 4-dimetylaminopyridlnu a potom se refluxu je s cyklohexenem v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru,
IX) výsledná sloučenina obecného vzorce XII, kde R' znamená atom vodíku, acetoxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se cyklizuje působením směsi anhydridu kyseliny trifluoroctové e kyseliny trifluoroctové a acetoxyskupiny se hydrolyzují metoxidem sodným,
X) 1-hydroxyetylová skupina výsledné sloučeniny obecného vzorce XIII, kde R má výše uvedený význam, se oxiduje uhličitanem stříbrným a výsledná sloučenina se podrobí oxidačně demetyleční reakci působením chloridu hlinitého v nitroЬепгвпи a
XI) 13-ketoakupi£a výsledné sloučeniny obecného vzore· XIV, kde R ' má výše uvedený význam, se chrání působením etylenglykolu, výsledná sloučenina se brómuje na ulhLíku v poloze 7 působením bromu nebo N-bromsukcinimidu v přítcmiosti 2,2'-azo-bia(ieobutyronitrUu) a 7-brom a 13-ketalová skupina se hydrdýzují·
H3COGC
H3COOC
(II)
RCOGC
HýCOOC
(V)
(X) (XI)
(XII) (XIII)
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu jsou známá. 2-brom-1,4,5-trimetoxynaftelen obecného vzorce VI, kde R značí metozxyekupinu, popásli R. L. Haman, R. B. Barbar a H. Rapoport v J. Org. Chem., 44. 2 153, (1979). KoppUační reakce mezi sloučeninami obecného vzorce VII a VI postytuje regLoselektlvLtu ve vysokém výtěžku, co vede k získání klíčového meziproduktu obecného vzorce IX. Organokovové látky působí pouze na karbonylovou skupinu meeyleateru a nikoliv na lakton k
Stupeň XI se může provádět podle metody, kterou popsal O. M. Woong a kol. v Cen. Chem., 51. 446 (1973), to znamená brome a í bromem v přítomnosti 2,2/-lto-bL8(iвobutyronitrLlu) a potom hydrolýzou 7-brom-derivátu a ketalová skupina se odstraní působením kyseliny, nebo se popřípadě provádí bromace N-bromeukcinimidem v přítomneti 2,2'-az^-^l^Í8(LsobuuylnnLrilu), ozařován, zpracování s octanem stříbným, hydrolýza ke tělu působením tyeeliny a nakonec hydrolýze acetátu metoxidem sodným.
Ojjtická štěpení sloučeniny obecného vzorce IX se mlže provádět běžnou metodou konverze dilstereoicomerních derivátů za pouužtí chirálního prostředku ke štěpení, štěpení z tohoto hlediska umooňuue, aby se získaly (+)-4-demetocχr-6-deocχl-4-(R-substitucvloé) dauooιmfУioony obecného vzorce I.·Tyto sl^c^učenL^ny s . výjimkou těch, kde R znamená atom vodíku, jsou nové sloučeniny, ‘á-dometoxy-6-dcx:yydaunomrcinoo vyrobený rozdíným způsobem, Je popsán v britském patentovém spisu č. 2 100 257, vl^a^snnniý^m meaitelem tohoto patentu. Způsob podle tohoto vynálezu Je však mnohem účinnější a přístupnější pro masovou výrobu, nei způsob popsaný dříve.
Vyplaz Je ilustrován následujícími příklady.
• Přikladl
Způsob výroby dimetyl [i,2,3,6-tetrlhldro-4-lcetylftвláUu] (III) g dimetyl [1,2,3,6-eeiratydicfУllátuJ (II) se zpracuje za teploty -5 °C s 25 ml snhydridu kyseliny octové v přítomn^ti 9 ml chloridu УLtlničLtéhc. směs se vylije ne ledovou vodu a extrahuje dietyleterem. Organická fáze se promyje nasyceným vodným χ roztokem hydrogenoUllčitlnu sodného a potom vodou a poté se od^^i^a^jí do sucha ze sníženého tlaku. Získaný dej se rozpuutí v benzenu a zpracuje metanol! clým roztokem chlorovodíku. · toztok se odpajří do sucha a odparek se čistí chгometyggiafí ne - sloupci sLlk^agelu. Získá ae 9 g titulní sloučeniny v celkovém výtěžku 75 %.
faiotnostní spektrum: m^z 240 (m+)
IČ (K1B): 1 720 cm”1 (C*O ester): 1 660 cm“1 (G=O elfa, beta-nenasyceoý ketso),
PMR (GDCG-j): mimo jiné δ 2,33 (s, GOCG=j, 3,70 (s, -GOOQ.) a 6,91 (o, HCgC).
P ř í k 1 - e d 2
Způsob výroby 1,2-dI(oetsxykerbotyl)-4-etylidencyklohexenu (V) g iloetyl [ijS^ó-ttraalyiro^-accetlftelátu], vyrobeného^jek )e popsáno v příkladu 1, se refluxuje v bezvodéo etenolu s 14,6 g tosyiaydreziou. Po- odpaření rozpouUtědle se 24 g dioeeyl[l ,2,3,6-teteθ^ydrs-4-(1-tosllaУdrazoooetyl)ft8eátuJ (IV) krystelu)e z vodl. Teplota tání činí 162 ež 163 °G, --hmo0nostní spektrum ^z: 408 (m*). Tato sloučenina se rozpustí v chloroforau a působí se na ni 14 ml ketecholborenu za teploty 0 °G. K reakční směsi se přidá octan sodný a vše se potom refluxuje. Po proclí vodou se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chro^aac^ograi^iI ne sloupci Brnkaes^· Získá se 10 g sloučeniny uvedené v nadpise (výtšžek 80 %). amonno^í spektrum: m^z 226 (M+),
PMR (GDCG3): mimo jiné δ 1,6 (d, J = 8 Hz, Ο=3-)Η=), 5,3 (q, J = 8 Hz,' )H=-)H«).
Příklad 3
Způsob výroby 2-aθeosχУθabotyl-5-((--atyldiIo)lθao2--l)-6-sxθbicykls £ ^^loktan-7-onu - (VE) .
g 1 l 2-ii(oetoχykerboryll-4-ttylidencyklshexenu, vyrobeného jak je popsáno v příkladu 2, se rozpuutí ve vodném acetonu obsahujícím 4,8 ml kyseliny octové. Potom se přidá vodný roztok' mannaanstanu draselného a směs se nechá stát 60 minut za teploty m^tacoU. Přebytečné oxidační činidlo se potom rozloží a reakční směs zředěná vodou se extrahuje etylacetátem· Organická fáze promytá vodou a vysušená bezvodým síranem sodným se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek o hooSnosti 9 g se rozpuutí v benzenu a refluxuje 60 minut v přítomnoati katalytického m^noss^^^ií kyseliny p-tslseosslfsaové· K reakční směsi se přidají 4 ml ttlltaglyksls a vše se refluxuje další 2 hodiny· Po obvyklém zpracování se odparek, získaný odpařením rszpouStědle, čistí ilh?smaaosrafií na sloupci silikagelu za pouuití směsi sol^uenu a acetonu v objemovém poměru 15::1, jako tlstots· Izolují se 3,0 g titulní sloučeniny (výtěžek 33 %.
Teplota téní: 69 až 71 °G, hmoSnostní spektrum: m^z 271 (MH+*)0 IČ (KBr): 1 790 cm”' (G=O pětIčlerniý kruh ^ktonu) 1 - 735 cm“' ()=O esterů 1 720 cm1 (0=0 keton),
PMR (GCG13): mimo ji^née 1,25 (s, CH-j, 3,65 (s, )0(0))=.) a 3,9 (s, -O-CH2-G=g(O).
Příklad 4
Způsob výroby 2—(1 ,4,5-trimttsxl-3-otftllkerboall)-5-(2-Oθtlliioxolen-2-yl)-6-sχebicyklo Γ3>2,1] oktan-?-onu (IX, R=OGH3) ml 1,65 mooárního roztoku a-buSyllitIa se-rozpuutí ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Za teploty -78 °G se k roztoku přidá roztok 3,3 g 1,4,5-tIiottoxlr3-bromnaftalenu (Ví, R=OG^) ve 30 ml bezvodého tttrθhlirsfsreos· 2,5 g 2-oetoxyУarboool—5-(2-meeyliIsxslao-2-ll)-6-oxa-bIilklo[3,2,,l-oktao-7-sns vyrobeného, jak je popsáno v příkladu 3, se rozpuutí v 50 ml bezvodého tttrahlirsfsreos a přidá k· reakční směli. Reakčiní směs se - nechá stát 1 hodinu při -78 °G a potom se zpracuje s kyselinou octovou. RozppsStědls se odtření za sníženého tisku. Odparek se čistí na sloupci silikagelu ctarornatografií, přičemž sa získají 3 g (73 % výtěžek) sloučeniny uvedené v nadpise.
Hmotaoosní spektrum: m^z 456 (M+·) · iC (ЮВг): 1 775 co“' (C=O pětičleiný kruh . lemonu), 1 680 cm“' (C=O henz^icty ^ton)
PMR (CDCR): mimo jiné δ 1,3 (e, СЦ3), _3,75 (s, OCR), 3,95 až 4,05 (o, dva .O^H- e O-CHg-.CHHgO-), 6,8 (s, arooaaický CH) a 6,8 až 8,1 (o, tři Н). .
Příklad 5
Způsob výroby 1-(1,4,5otrimegoэq--Зonθftylπletyl-2-eenzylgχyierbogol-4-(l-hyddogyeeyl)-4-hyrdroxycyklohexanu (XI, R=OCR) ,6 g 2-(1 ,4,5-trimetgχy-2-oeftylierbg]yl)-5-(2·nI:etyldigχolen-2-yl)-6-oχe-bicyilg [3 >2l1]gkteo-7-gou, vyrotantoo/ jak je popsáno v p^la^ 4, se rozpuutí v metanolu a zpracuje ze teploty místnost během 1 hodiny s 1-noroální kyselinou chlorovodíkovou v bezvodém metanolu. Po odpaření rozpouštědle se získá v takřka kvalitativním výtěžku
1,5 g 1-(1,4,5o·tгieogχyyзЗonaftyi-kθгbχyyl)-2-mgtxyiaarbonyl-4-θe·tyl-4-hddox:yycyilghexenu (X, R=OCR).
Noo-Kosní s^ktnim: w^z 444 (M+‘), ič (filmb 3 460 cm”' (OH) 1 730 cm“' (C«O ester) 1 710 cm”' (C=O keton) e 1 665 cm”' (C=O -benzylický keton),
PMR (CDCR): mimo jiné δ 2,3 (s, SRCO) 3,75 až 4,05 (s, čtyři OCH), 6,8 (s, aromatický H) e 6,87 až 8,0 (o, tři aromaické H)
1,5 g této sloučeniny se rozpustí v 15 ml kyseliny triflgogoctové e refluxuje s 1,4 ml pyrid ^boom^vé^ komplexu. Po odstranění rozpouštědla se odparek zpracuje s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Po mírném okyselení ee volná kyselina extrahuje etylacetátem. se odpaří e na odparek se přímo působí e^terictyo roztokem fanyldaθgooa0eou, aby se získal titulní produkt. Ten se čistí Ch?gm8eograaicky.
^^η^ηί spe^rum: m^z 508 (M**)
PMR (CDCI3): mimo jiné δ 1,25 (d, CDy-CH) 3,70 ež 3,95 (s, tři 0¾) 5,15 (d, QHgPh) e 6,4 ež 8,1 (m, devět aromatických H), kde Ph znamená fenyl.
Příklad 6
Způsob výroby 1 ,2,3,4,4a,5,12,12e-gkteltyУf0g22(1 .-hydrogyyeoУ)-2-lyfrg:χy-6,7,11-Orioetoзχr-12-gχgnafOeč!eou (XII, R=OCR)
0,48 g 1—(1,4,5-trimetoxy-3-neftylme0yl)22baonzyggэyierbgryУ-4-(1-hydrgJχyeyl)-4-hydrgxycyklohexenu vyrobeného,, jak je popsáno v příkladu 5, se zpracuje s enhydridem kyseliny octové a pyridnnem v příoGonooti 4-fimetyLemiogppyifiou. Poté, co se reakční směs nechá za teploty oístnogti přes noc, vylije se ne ledovou vodu a extrahuje etylacetátem. Organická .vrstva se promne vodou a gdpeař. Surový produkt se rozpustí v metanolu a refluxuje s cyklohexaneo v ^^íCg<^m^<^á^s^:i hmgtngstně 10% palata na uhlí. Katalyzátor se potom ggffltruje a ' na roztok odpařený na malý oh)eo, se půsgbí 60 minut za ^ploty 0 °C antydrideo kyseliny 0rffUgogόctgvé a kyselinou OrffUgogocgovgu. Potom se roztok zředí etyl^E^cel^áíe^m, pro^je nasyceným vodným roztokem lydrogeaohlLčitaou sodného a vodou, suší e gdppří do suché ze sníženého tlaku. Odparek ee rozpučí v metanolu v přígomnoosi ieteLytiikélg možství metpxidu sodného. Po obvyklém zpracování a chronatooprafickfa čištění se dostane 0,18 g sloučeniny uvedené v nadpise (výtěžek 49 %).
ftnoonnsSní spektrum: m^z 4°° (M+‘), iG (KB*): 3 45° co“1 (0H), 1 675 co-1 (C=° benzyHcký taton),
PMR (CDCI3): oirno jiné δ 1,2 (d, £H3-CH), 3,7 ež 3,9 (t, tři OC)) a 6,4 až 8,0 (o, tři aroooaické H).
PříkU d 7 * .
Způsob výroby 1,2,3,48,5,12,1 tyl-2-hydro:xf--> ,7,11 -trioetoxy-12-oxoneftacenu. K roztoku 0,09 g 1,2,3,4,4a,5,12,12a-sktttyldOs2-(1-lldroзφl8yl)-2-lydrsχy-6,7,11-trim8·toxy-12-oxtotft8ó80s, který byl vyroben, jak je popsáno v příkladu 6, v benzenu se přidá 0,8 g uhličitanu stříbnného a soés se refaxuje· Po odfiltrování pevného podílu se rozpouštědlo odpeří za sníženého tlaku· Získá se 0,08 g sloučeniny uvedené v n^plee (výtěžek 90 %).
iC (KBr): 3 360 co1 (O)), 1 705 co“1 (C=0 keton1 680 co1 (C«0 bennylický taton) ·
PMR (CDC13): oioo jiné δ 2,2 (s, GH3CO), 3,65 ež 3,90 (s, tři OCT)).
Příklad 8
Způsob výroby 6,7ddíasoxykara0sooycinonu (XIV, R=OH)
0,06 g 1,2,3>4»4a, 5,12,12asoktatyírs-2-t8·tyl-3-tyírsxy-6,7,11 -^ΐΒβ toxy-12-oxooaftaceou vyrobeného, jak je popsáno v příkladu 7, se rozpussí v nitsobenz8ou a zpracuje s 0,12 g chloridu hHoitého. Srněs se udrtoje ze ^ploty 70 dokud se dá je^S zjistit, výchozí oatβaCál· směs se v^íje oe nasycený vodný roztok kyseliny zelové a extrahuje 8tylte8táteo. Organická fáze se odd£áí, promyje sodou, suší a odpáří do sucha. Odparek vyčiStěný oa sloupci sil^aše^ poskytne čistý Výtěžek činí 40 %.
ftoomosní spektruo: ^z 352 ' (M+e1, iG (K3r): 3 420 co1 (O)), 1 705 co1 (C=0 keton1, 1 625 co“1 (С»О chtlatový chioťk),
PMR (CDC13): oioo δ 1,7 až 2,2 (o, G!)), 2,3 (s, CH3GO), 2,8 ež 3,2 (rn, dva benozlické-CH,,), 7,0 až 7,9 (ш, čtyři ^oositické Η), 12,6 (s, fenolic^^ OH), a 12,9 (s, f8oslieký OH).
Příklad 9
Způsob výroby 6-deoxykaciIosilciosos (I, R=OH)
Roztok 6,7-diasoyykail0nooycinoou vyrobeюéllsjtk je popsáno v příkladu 8, v benzenu se nechá reagovat za teploty ' reflexu 4 hodiny s 1,2 o 8tll8oglykslu v přítooooosi kataoюSsSví kyseliny p-tolueosulfonové, za vzniku sdposídatícího 13-ket šlového derivátu. Tato sloučenina se rozpas, í v chloridu uhličiééo a oa roztoku působí 2 ol roztoku ' získaného - z 3,2 g broou a 32 cWLo^du uhlič^ého, za ^ploty 45 °C po dobu hodin v přítoonotti 2,2'-tzt-bis(istbuStlcsitrClu). O c Házená reakční soSs se extrahuje
1-^o^oc^j^íLoí^o vodným roztokeo hydroxidu sodného a obarvená vodná fáze se upraví ' oa pH 8,5 s extrahuje chlorofoiιei. Organické extrakty se odpaří do sucha a získá sé 6-^8«ч^-1^k8ttl-e8idnoolcioso. Teo se rozpisu stí v acetonu obзahlSícío kyselinu cЫ.orovsdíksvSu (300 OL 0,2 5N roztok) a udržuje ze teploty místnosti 3 hodiny k provedení lydrolýzy Metalové skupiny· Získá se požadovaný 6-deoxykarbinomrcinon.
.Alternativní metoda
Roztok 50 mg (0,125 mol) 13-ketalového derivátu 6,7-dddooyykrmainomycinonu ve 20 nl chloridu UhAčitého otoobující 0,14 oni. N-bromuUcinioidu a 0,06 mmol 2,2*-azo-bLs(Í8o* bitjyoniirilu) se refluouíe 25 oirnit. Odparek, získaný odpařením rozpouštědle za sníženého tisku, es rozpuití v ledové kyselině octové a zpracuje s 80 mg octanu stříbrného· Směs se míchá se teploty Ostrosti 5 hodin· Rozpooutědlo se odpeJří a odparek rozpuutí v etylacetátu a - fiir^je· Filtrát se oolmУ|d nasyceným vodným roztokem lydrogemihličitanu sodného s vodou, suli e odpi^í· Odparek se rozpětí v objemově 90» vodné kyselině octové s se teploty 0 °C míchá 90 nimit· Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpučí v. metanolu, přidá oetoxid sodný e soše se míchá po dobu 90 minut· Po n^i^u^jr^a^iz^i^i, extrakci a odpaření vody se odparek člití Otíkovou clromokolrokfí s 001^1^01^1000 a acetonem v objemovém poměru 16:1· Požadovaný 6-ddcoιykaooiiιlmrcinln se/získá v celkovta výtěžku 34 %· —olrooSttií spektrum! m^s 368 (M**’),
Teplota - tání: 211 ež 213 - °C, clrlmatolrokie ne tenké vrstvě (TCL) na silkkagelotycl deskách (Merck P·^) m použití vyví ječí ho systému tlluei-acetli v objemovém poměru 4:1,* R-0,3,
PMR (200 Míz, (CD13): δ 2,1 až 2,3 (o, 2H, H-8), 2,3 (s, 3H, -COCH-j, 2,7 až 3,1 (4, 2H, H-Ю), 4,1 (d, 1H, OH-9), 4,4 (a, 1H, OH-99, 4,8 (d, 1H, H-7), 7,3 (d, 1H, H-3J, 7,7 (t, 1H, H-2), 7,8 (d, 1H, H-D, 8,1 (s, 1H, H-6), 12,8 (β, 1H, OH-94, 13,2 (s, 1H, 01-41)·
Příklad o
Způsob výroby 2-(1,4’dioKωoУ·3-idrtylCeobclilL-5-(29oedyldioxolθni92yl)9691oa9 9bicyCll[3,2,1]ckden-7-0iU (IX, R>H)
Postupuje ae metodou popsanou v přikladu 4 s tío rozdílen, že se na roztok 3,2 g
1,4.^^10239-391010^1010011 v bozvodén působí i-bulřrllitdeo ze teploty -78 °C.a potím as k roztoku přidá roztok 2,7 g sloučeniny - vyrobené v přikladu 3 v bozvodén tdt0klydrlfUokiu· Po čištění ne sloupci sLlCkegllu se dostane 2,8 g titulní ιΙο^ο^^ - (65* výtěžek)· —ootrnos^ní sodktouoí o^s 426 (M*·),
IC (film): 1 780 co*”1 (CO, HtHlenný krul lactliu), 1 670 cn”' (C»0, benzyHcký Ιοίϋ)
PMR (CDClÍ): OLoo jiné 6 1,4 (a, £^)· 3,85 (s, dva - Oggp, 3,9 (s, -O-CH^c-oO-)· 6,9 (s, aronekický £), 7,4 až 8,4 (o, - čtyři αποβαΐ^ -)·
PPíklad!
Způsob výroby 1-(1,4-diodtloy-3-ikftyLoetyl)-2-bdizylloyCarbolill9)(1 -hydroloedylL' 94«lydrloycyklohloenu (XI b R*H)
Postupuje . se, jek je popsáno v příkladu 5 s tío rozdílen, že se ne 29(1,9-dmdtloy-39
9iaftylCaobllifl)959(2-oetyldL101lan-29yl)6610xa-bicyкlo[3,2,1j<)Ctai9791i vyrobený jako
Je popsáno v příkladu 10, působí roztokem chlorovodíkové v ootanolu· V takřka ктекИЗДаитаП výtěžku se získá 1-(1,9-diodtioy939ikktyCkarbioyl)-9-mdtooyCaoboJml-99
Hmotnostní spektrum: m/z 414 (M*·),
Ιδ (film): 3 460 св’1 (OH), 1 730 cm“1 (C«O ester), 1 710 cm“1 (C»O keton) ® 670 cm“1 (C=O, benzylický keton),
PMR (CDC13): mimo jiné δ 2,3 (s, £H3CO), 2,9 až 3,6 (m, dva Η), 3,7 ež 3,9 (s, tři
6,9 (s, aromatický H), 7,4 až 8,4 (m, čtyři aromatické H).
g této sloučeniny зе redukcí pyridin-boranovým komplexem, působením báze a nakonec esterifikací fenyldiazometpnem převede na 0,7 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek 63 %.
Hmotnostní spektrum: m/z 478 (M*·),
IČ (film): 3 450 cm*’ (CH), 1 725 cm’ (C=O, ester),
PMR (CDClj): mimo Jiné s 1,3 (d, J = 4 Hz, (gly-CH), 3^85 ež 3,9 (в, dva OCH3), 5,1 (s, CHg-benzylu), 6,6 (s, aromatický H), 7,2 ež 8,4 (m, devět aromatických H).
Příklad 12
Způsob výroby 1,2,3,4,4a,5,12,12a-oktehydro-2-(1-tydfoxyetyl)-2-hydroxy-6,11-dimetoxy-12-oxonaftacenu (XIII, R«H)
0,44 g 1-(1,4-dimetoxy-3-naftylmetyl)-2-benzyloxykarbonyl-4-(1-hydroxyetyl)-4-hydroxycyklohexanu, vyrobeného jako v příkladu 11, se zpracuje s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti 4-dimetylamlnopyridinu a pyridinu, Jak je popsáno v příkladu 6. Na odpovídající acetát se působí cyklohexenem v přítomnosti hmotnostně 10% paladia na uhlí, aby se odstranila benzylová skupina. Kyselina se cyklizuje zpracováním se směsí anhydridu kyseliny trifluoroctové a kyseliny trifluoroctové za teploty 0 °C. Nakonec ne odstraní acetylové 0-chránící skupiny působením metoxidu sodného a po chrometografiékém čiětění ne sloupci silikagelu se získá 0,225 g sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek činí 66 %.
IČ (film): 3 450 ca”1 (OH), 1 675 ca’’ (C«O, benzylický k.ton),
PMR (CDC13): mimo jiná δ 1,3 (d, J ’ 4 Hz, £H.3-CH), 1,6 ež 3,5 (а, 3H), 3,85 (., OCHp, 3,90 (s, OCH3), 7,2 ež 8,4 (a, čtyři aromatické H).
Příklad 13
Způsob výroby 1,2,3,4,4a,5,12,12a-oktahydro-2-8cetyl-2-hydroxy-6,11-dimetoxy-12-oxo* naftacenu
0,1 g 1,2,3,4,4e,5,12,12a-oktahydro-2-(1-hydroxyetyl)-2-hydroxy-6,11-dimetoxy-12-oxonaftečenu, vyrobeného jak je popsáno v příkladě 12, se v benzenu zpracuje s 1 g uhličitanu stříbrného za teploty refluxu. Po odfiltrování anorganických látek a odstranění rozpouštědla se dostane 0,1 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
IČ (film)::3 460 cm“1 (OH), 1 710 cm*1 (C»O keton), 1 680 cm“1 (C»o benzylický keton),
PMR (CDC13): mimo jiné δ 2,4 (s, CH3CO), 3,85 (s, OCH3), 3,90 (e, OCHj), 7,2 až 8,4 (m, čtyři aromatické H).
P ř íkled 14
Způsob výroby 4-dsnstoxy-6,7-didsoxydeunonyclnonu (XIV, R»H)
Na roztok 0,1 g 1,2,3,4,48,5,12,120-0^01^^-2-80(^71-2-^^0^-6,1 l-dimetoxy-^-oxonaftacsnu, vyrobeného jak je popsáno v příkladu 13, ve 3 ml nltrobenzenu se působí přes noc se teploty míSnn-21·.0,25 g chloridu hlinitého, postupem uvedeným v příkladu 8. Po sloupcové chroim2o£ra2il na silOkagelu ae získá 0,055 g sloučeniny uvedené v nadpisu (61% výtěžek).
Teplote tání: 203 až 204 °C.
Claims (1)
- P Ř EDU É T VYNÁLEZU1. Způsob tyroty 66deoзoantгθ2yУ0inon otočného vzorce I (I) kieR představuje atom vodíku, hyУгooys0uplnu nebo aíkooyskupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, vyznacjící se tím, že na dimetylQ ,2,3,6-tetra-ydroftalát] vzorce IIH3COOC h3cooc (II) se působí anhydridem tyseliny octové v ůřít()шlo-ti chloridu cíniCHého a získaná látka se potom zpracuje se slabou bází nebo slabou kyselinou na dimetylQl ,2,3,6-tet28^yУt--4-acotyltfa1^ vzorceOH3COOCH3COOCCH3 (III) který se nechá reagovat s ^ιΙ-ι^ςΟ^ο na oí^o^oíč^í2í^<^:í d^ety!^ ,-^^-ΙβίΓβΙ^η-4-(1-tosy 111^88^0^1) italáJ obecného vzorce IVNNHTs Η*000γν4Η3H3COOC (IV) kdeTs znamená tosyl, který se redukuje působením katecholboranu a potom se přesmykne dvojná vazba z ®ndocyklické do exocyklické polohy v přítomnosti octanu sodného, za vzniku 1,2-di(metoxykarbonyl)-4-etylidencyklohexanu vzorce VH3COOCH3COOC (V) ze kterého se po oxidačním působením manganistanu draselného získá odpovídající -hydroxyketon, na který se působí etylenglykolem v přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové, za vzniku 2-metoxykerbonyl-5-[2-metyldioxolan-2-yl]-6-oxa-bicyklo[3,2,lJ oktan-7-onu vzorce VIO CH3 (VI) ókterý se rozpuštěn v bezvodém tetrahydrofuranu kondenzuje s alkyllitiovou sloučeninou obecného vzorce VIII kdeOCH3R OCH3 (VIII),R má výše uvedený význam, za teploty -78 °C po dobu 1 hodiny, za vzniku laktonu obecného vzorce IX kdeI--1 (IX)К má výše uvedený význam, metenolýzou se otevře lektonový kruh sloučeniny obecného vzorce IX e eoučeené odstření chránicí dioxolenová skupine z ketoskupiny působením kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X * (X), kdeR má výée uvedený význem, v této sloučenině obecného vzorce X se redukuje působením pyridin-boranového komplexu v kyseliny ketoskupinp e meto^x/karbonrlová skupina ee převede ne benzyloxykarboiylbvbu skupinu působením feayldiazomrtaal,- ze vzniku sloučeniny obecného vzorce XI (XI) kdeR má výěe uvedený význem, v získené sloučenině se esse^^^jí hydroxyskupiny e deesstrifikuje benzylocykarbornlová skupina sloučeniny obecného vzorce XI, kde R má výěe uvedený význem, působením г1П^^1du kyseliny octové v pyridinu v přítomno o si 4-dimrtylθmiabpyridinu e potom refluxováním s cykloheneenem v přítomno^ paledie ne Hí jeko katalyzátoil vznikne sloučenina obecného vzorce XII
OCHo OCOCH3 / τ' OH Ύχ CH3 XXXX ' OCOCH3 r1 OCH3 (XI) kdeR' - znemená etom vodíku, acrtoxyskupinU nebo alkbxyskupiiu s 1 ež 4 etomy uhlíku, která se cyklizuje působením směsi eintydridu kyseliny triflbiboctové e kyseliny ^Шюгoctové, acrtbxyskupiay. se potom tyddooyzuuí metoxidem sodným, ze vzniku sloučeniny obecného vzorce XII (XIII)R OCH3 kdeRR má výše uvedený význam, za které se po oxidaci 1-hydroxyetylové skupiny uhličitanem stříbrným θ demetylací výsledné sloučeniny působením chloridu hlinitého v nitrobenzenu získá sloučenina obecného vzorce XIVR O (XIV) kdeR má výše uvedený význam, ze které se po chránění 13-ketoskupiny působením etylenglykolu, bromeci výsledné sloučeniny na atomu uhlíku v poloze 7 bromem v přítomnosti 2,2*-az9-bis(isobutyronitrilu) a potom hydrolýze 7-bromderivátu a odstranění ketalové skupiny působením kyseliny nebo bromaci N-bromsukcinimidinem v přítomnosti 2,2*-azo-bis)isobutyronitrilu), ozařování, působení octěnu stříbrného, hydrolýze ketalu zpracováním s kyselinou a konečně hydrolýze acetátu metoxidem sodným, nakonec získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838317037A GB8317037D0 (en) | 1983-06-23 | 1983-06-23 | 6-deoxyanthracyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS474084A2 CS474084A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS243490B2 true CS243490B2 (en) | 1986-06-12 |
Family
ID=10544662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841254A CS243500B2 (en) | 1983-06-23 | 1984-06-21 | Method of antracyclinglycocides production |
| CS844740A CS243490B2 (en) | 1983-06-23 | 1984-06-21 | Method of l-deoxyanthracyclinones production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841254A CS243500B2 (en) | 1983-06-23 | 1984-06-21 | Method of antracyclinglycocides production |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4939282A (cs) |
| JP (2) | JPS6013735A (cs) |
| AT (1) | AT390252B (cs) |
| AU (2) | AU561456B2 (cs) |
| BE (1) | BE899963A (cs) |
| CA (1) | CA1234104A (cs) |
| CH (2) | CH665422A5 (cs) |
| CS (2) | CS243500B2 (cs) |
| DK (2) | DK306484A (cs) |
| FI (1) | FI842505A7 (cs) |
| FR (1) | FR2549046B1 (cs) |
| GB (1) | GB8317037D0 (cs) |
| GR (1) | GR82130B (cs) |
| HU (2) | HU194902B (cs) |
| IL (1) | IL72168A (cs) |
| IT (1) | IT1212101B (cs) |
| NL (1) | NL8401957A (cs) |
| SE (2) | SE8403353L (cs) |
| SU (2) | SU1561821A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA844719B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| GB2182926B (en) * | 1985-11-19 | 1989-10-04 | Erba Farmitalia | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| IT1275953B1 (it) * | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| JP4455643B2 (ja) | 2007-10-30 | 2010-04-21 | 東洋エンジニアリング株式会社 | 造粒装置及びそれを用いる造粒方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| GB1573036A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| GB1573037A (en) * | 1977-05-05 | 1980-08-13 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
| GB1567457A (en) * | 1977-11-11 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycinone derivatives |
| US4370476A (en) * | 1979-07-17 | 1983-01-25 | Usher Thomas C | Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| US4374979A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-22 | The University Of Kansas Endowment Association | Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone |
| GB8317037D0 (en) * | 1983-06-23 | 1983-07-27 | Erba Farmitalia | 6-deoxyanthracyclines |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| EP0087807B1 (en) * | 1982-03-02 | 1985-11-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
| BE896743A (fr) * | 1982-08-13 | 1983-09-16 | Erba Farmitalia | Synthese de naphtacenequinone. |
-
1983
- 1983-06-23 GB GB838317037A patent/GB8317037D0/en active Pending
-
1984
- 1984-06-19 AU AU29524/84A patent/AU561456B2/en not_active Ceased
- 1984-06-19 US US06/622,177 patent/US4939282A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-19 AT AT0199684A patent/AT390252B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-20 GR GR75063A patent/GR82130B/el unknown
- 1984-06-20 FR FR8409680A patent/FR2549046B1/fr not_active Expired
- 1984-06-20 FI FI842505A patent/FI842505A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-06-20 NL NL8401957A patent/NL8401957A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-06-20 IL IL72168A patent/IL72168A/xx unknown
- 1984-06-20 BE BE0/213174A patent/BE899963A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 CS CS841254A patent/CS243500B2/cs unknown
- 1984-06-21 SE SE8403353A patent/SE8403353L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-06-21 CS CS844740A patent/CS243490B2/cs unknown
- 1984-06-21 JP JP59126567A patent/JPS6013735A/ja active Granted
- 1984-06-21 IT IT8421522A patent/IT1212101B/it active
- 1984-06-21 SU SU843753950A patent/SU1561821A3/ru active
- 1984-06-21 CH CH3510/86A patent/CH665422A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-06-21 ZA ZA844719A patent/ZA844719B/xx unknown
- 1984-06-21 CH CH3007/84A patent/CH661922A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 DK DK306484A patent/DK306484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-22 HU HU842436A patent/HU194902B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 HU HU843650A patent/HU196821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 CA CA000457254A patent/CA1234104A/en not_active Expired
- 1984-12-13 SU SU843823254A patent/SU1429935A3/ru active
-
1987
- 1987-02-11 AU AU68818/87A patent/AU574599B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-05-02 SE SE8901572A patent/SE8901572D0/xx not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-13 DK DK037890A patent/DK37890D0/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-28 US US07/501,869 patent/US5037970A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-08-19 JP JP4220019A patent/JPH0735392B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2861554B1 (en) | Improved process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof | |
| CS243490B2 (en) | Method of l-deoxyanthracyclinones production | |
| TAMURA et al. | An efficient, regiospecific synthesis of 4-demethoxydaunomycinone and daunomycinone | |
| Jung et al. | Conversion of homoallylic alcohols with alkene protection to the corresponding methyl ketones | |
| Tamoto et al. | Novel resolution of the anthracyclinone intermediate by the use of (2r, 3r)-(+)-and (2s, 3s)-(-). 1, 4-bis (4-chlorobenzyloxy) butane-2, 3-diol: a simple and efficient synthesis of optically pure 4-demethoxydaunomycinone and 4-demethoxyadriamycinone | |
| Brimble et al. | C-Glycosylation of tri-O-benzyl-2-deoxy-D-glucose: synthesis of naphthyl-substituted 3, 6-dioxabicyclo [3.2. 2] nonanes | |
| Peng et al. | Enantioselective total synthesis of (+)-isoaltholactone | |
| JP2000143688A (ja) | ゼアキサンチンモノ−β−グルコシドの製造方法 | |
| Matsumoto et al. | The total synthesis of (15R)-and (15S)-16-hydroxyferruginol. | |
| JPH0121146B2 (cs) | ||
| JP2587705B2 (ja) | ４―デソキシ―４―エピポドフィロトキシン誘導体 | |
| US5138042A (en) | 6-deoxyanthracyclines | |
| Fraga et al. | The partial synthesis of 6-epi-gibberellin A 13 and 6-epi-gibberellin A 25 derivatives | |
| EP0114001A1 (en) | New anthracyclinones and their production | |
| US3703530A (en) | Alkyl - 2 - alkyl - 2,3 - dicarboxy-5-norbornene - 7-acetate intermediates for the total synthesis of elenolic acids and analogs thereof | |
| JP2675569B2 (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法 | |
| Honda et al. | Stereocontrolled synthesis of the B-ring moiety of sesbanimide alkaloids: formal chiral synthesis of sesbanimides A and B | |
| Ross et al. | Azocine derivatives. Part II. Synthesis of benzazocine derivatives by ring-expansion of dihydrobenzazepines with dibromocarbene | |
| JPH0586045A (ja) | ３，４−二置換−シス−γ−ラクトンの製造方法 | |
| Bercich et al. | Experiments Directed Towards the Synthesis of Anthracyclinones. XXXIII. Hetero-Diels-Alder Reactions Using Togni's Catalyst | |
| Böhm et al. | Preparation of optically active 3, 9-disubstituted spiro [5.5] undecane derivatives and the determination of their absolute configuration | |
| JPH0623122B2 (ja) | ジオ−ル誘導体の製造方法 | |
| JPH0362706B2 (cs) | ||
| JPH0351697B2 (cs) | ||
| JPH0427980B2 (cs) |