FR2569405A1 - Glycosides d'anthracycline, procede pour les preparer et composition pharmaceutique en contenant - Google Patents

Abstract

GLYCOSIDES D'ANTHRACYCLINE, PROCEDE POUR LES PREPARER ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE EN CONTENANT. CES GLYCOSIDES D'ANTHRACYCLINE REPONDENT A LA FORMULE GENERALE I CI-DESSOUS: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE RH OU OH, XH OU COCF; ILS SONT PREPARES PAR CONDENSATION DE 1-HYDROXY-4-DEMETHOXY-11-DESOXY-DAUNOMYCINONE AVEC UN DERIVE PROTEGE DE DAUNOSAMINE; ILS ONT DES PROPRIETES ANTITUMORALES QUAND ILS SONT EMPLOYES SEULS OU DANS DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES.

Description

L'invention se rapporte à des glycosides d'anthra-

cycline, à un procédé pour Les préparer et à des compositions

pharmaceutiques en contenant.

L'invention a pour objet des glycosides d'anthra-

cycline ayant la formule générale I o CH2R

O OH I

on HO NHX dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacétyle, ainsi que leurs sels d'addition acides

pharmaceutiquement acceptables.

Les glycosides d'anthracycline I peuvent être préparés conformément à l'invention par un procédé selon

lequel on condense de la 1-hydroxy-4-déméthoxy-11-désoxy-

daunomycinone II

OH O

COCH3 OH o OH OH Xi avec de la 1-chloro-N,O-di(trifluoroacétyl)daunosamine en présence de trifluorométhanesulfonate d'argent, on élimine le groupe 0-trifluoroacétyle par une opération de méthanolyse, on élimine éventuellement le groupe N-trifluoroacétyle par une hydrolyse alcaline douce, et éventuellement on soumet à une opération de bromation le dérivé daunorubicine résultant

(I: R=H, X=H ou COCF3) et on traite le dérivé 14-bromo résul-

tant avec du formiate de sodium aqueux.

La condensation de l'anthracyclinone racémique II donne un mélange facilement séparable de oc-glycosides d'anthracycline protégés 7S,9S et 7R,9R conformément au

procédé décrit dans le brevet américain n 4 107 323.

L'opération de bromation et le traitement au formiate de sodium s'effectuent conformément au procédé décrit dans le

brevet américain n 3 803 124.

La 1-hydroxy-4-déméthoxy-11-désoxy-daunomycinone II est une nouvelle anthracyclinone et deux voies de synthèse ont été développées en vue de l'obtenir. Ces voies sont

illustrées par les schémas réactionnels A et B qui suivent.

La voie représentée par le schéma réactionnel A donne à la fois l'anthracyclinone II et la 6,7-didésoxycarminomycinone 14, composé connu (voir le brevet britannique n 8415754); la voie représentée par le schéma réactionnel B donne au contraire seulement l'anthracyclinone II. Les deux voies sont

basées sur l'attaque nucléophile de 2-lithio-1,4,5-triméthoxy-

naphtalène 6, précurseur des anneaux C et D du tétracycle, sur le groupe ester carbonylique d'un dérivé cyclohexène précurseur des anneaux A et B. Selon la première voie de synthèse, le cis 1,2-diméthoxycarbonyl-4-acétylcyclohexène 1 [voir S Penco et al. Heterocycles 21, 21, (1984)] est converti en 3, mélange

régiochimique du monoester de p-nitrophénol. L'ester p-nitro-

phénylique est nécessaire pour la réaction de couplage avec

: en fait, bien que la réaction entre 6 et 1 procure seule-

ment des traces du produit de couplage, la même réaction à L'aide du nouvel ester 4 procure 7 avec un rendement de 50%

environ et l'attaque se produit sur l'ester p-nitrophénylique.

Selon la seconde voie de synthèse, le trans 1,2-diméthoxy-

carbonyl-4-éthylidène-cyclohexène 16 est converti en l'inter-

médiaire clté -lactone 20 qui est couplé avec 6 d'une façon régiochimique pour donner 21 (l'attaque a lieu exclusivement

sur le groupe ester carbonylique).

S C H E M A A

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e-) X<T5. A U b.) PTs l CGOOGH3 COOCG43 (16) COC t ó00Ctl 18 cc * 0e34/e0 C6)")4) c e, oi hé: la X:COCF3 lb:X=H On décrira maintenant plus en détail le schéma réactionnel A. Le composé 1 est hydrolysé avec un alcali dilué pour donner le monoester correspondant 2, comme mélange régiochimique. Celui-ci est traité avec p-nitrophénol et DCCI pour donner le composé 3. Ensuite la protection du carbonyle

est effectuée avec de l'éthylèneglycol et du p-toluène-

sulfonate de pyridinium pour donner 4. La réaction de couplage entre le 3lithio-1,4,5-triméthoxynaphtalène 6, obtenue du dérivé 3-bromo connu 5 [voir Barber, H. Rapoport, J. Org Chem 44, 2153 (1979)] et le composé 4 procure le composé Z. Après décétalisation et réduction catalytique de la double liaison on obtient le composé 8. La réduction du groupe carbonyle benzylique est exécutée avec un complexe pyridine:borane dans de l'acide trifluoroacétique avec la réduction simultanée du groupe cétoaliphatique en alcool secondaire. L'hydrolyse de l'ester en acide correspondant donne le composé 9 qui est transformé en système tétracyclique 10 par traitement avec de

l'anhydride trifluoroacétique et de l'acide trifluoroacétique.

L'oxydation de l'alcool avec un complexe triéthylamine: :trioxyde de soufre donne la cétone correspondante 11 qui est convertie en anthraquinone 12 par déméthylation oxydante avec du trichlorure d'aluminium. L'introduction du groupe 9-hydroxy est exécutée avec formation d'acétate d'énol, époxydation, et hydrolyse basique et elle procure un mélange de ( ) 1-hydroxy-4-déméthoxy-7,11didésoxydaunomycinone 13 et ( ) 4-déméthyl-6,7-didésoxydaunomycinone 14 qui sont séparées facilement par chromatographie sur gel de silice. Finalement, l'introduction du groupe 7-hydroxy est exécutée par bromation

benzylique suivie d'une opération de solvolyse.

En variante, suivant le schéma réactionnel B, l'oxydation au permanganate acide du composé 16 donne la cétone O -hydroxy comme mélange stéréochimique que l'on traite avec de l'acide 2-toluènesulfonique et du toluene sous reflux pour obtenir un mélange de Y-lactone 17 et c-lactone 18. La lactone -18 est traitée après séparation à l'aide de gel de siLice, avec de l'alumine supportée par du borohydrure de sodium pour l'obtention de L'alcool 19. Après protection de l'alcool sous forme d'éther tétrahydropyranylique, le composé 20 obtenu est couplé avec le sel de lithium 6 d'une manière régiochimique pour l'obtention de 21 que l'on trans- forme en anthracyclinone II selon les opérations déjà décrites pour le schéma A.

Les glycosides d'anthracyclinone I ont des proprié-

tés antitumorales et en conséquence l'invention concerne aussi toute composition pharmaceutique comprenant un glycoside

d'anthracycline I ou un de ses sels pharmaceutiquement accep-

tables en mélange avec un diluant ou un porteur pharmaceuti-

quement acceptable.

L'invention est illustrée par les exemples qui

suivent.

Ex meel: Préparation de ( ) 1-hydr2xy-4-déméthoxy-11-

-désoxydauB2ncinone (II) (Schéma A) a) Preéaration de l'intermédiaire 2 On a ajouté 440 ml d'eau et 220 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 1N à une solution de 35 g (0,145M) du composé 1 dans 880 ml de méthanol. La solution a été agitée pendant 2 heures à la température de la pièce puis neutralisée avec de l'acide chlorhydrique 1N. Le méthanol

a été évaporé et la solution aqueuse a été ajustée au pH 8.

La matière de départ qui n'avait pas réagi a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution a été acidifiée

jusqu'au pH 3 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, et l'extrac-

tion au moyen d'acétate d'éthyle a fourni 31 g de 2 (rende-

ment 94%) sous forme d'une huile.

MS: m/e 226 (M+) -1 IR (film): 1730, 1700, 1660 cm 1H-RMN (60 MHz, CDCL3, J): 2,33 (s, COCH3), 2,55-2,95 (m, CH 2-C=CH-CH2), 3,00-3,30 (m, HOCOCH, CH30COCH), et 3,67 et 3,70 (2 s, 6H, COOCH3), 6,90 (m, CH=C), 10,4

(s, COOH).

b) Prégaration de L'intermédiaire 3 Une solution glacée de 28,33 g (0, 137M) de DCCI dans 150 mL de tétrahydrofuranne anhydre a été ajoutée goutte à goutte à O C à une solution de 31 g (0,137M) du composé 2 et de 19 g (0,137M) de e-nitrophénot dans 200 ml de tétra- hydrofuranne anhydre. Le mélange a été maintenu à 0 C pendant

2 heures puis pendant une nuit à la température de la pièce.

DCU a été filtré, le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été mis en solution dans de l'acétate d'éthyle. La solution a été lavée avec une sotution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. On L'a fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a soumise à évaporation jusqu'à siccité. La matière brute a été chromatographiée sur Kieselgel et a donné 35 g du composé 3

(rendement 73%) sous forme d'une huile.

MS: m/e 347 (M +) IR (film): 1730, 1660 cm1 1H-RMN (60 MHz, CDCL3, cJ): 2, 30 et 2,33 (2s, 6H, COCH3), 2,55-2,95 (m, CH2C=CH=CH2), 3,00-3,30 (m, CH30COCH, 02N-Ph-OCOCH), 3,70 et 3,73 (2s, 6H, COOCH3), 6,90 (m, CH=C), 7, 27 (d, protons aromatiques), 8,27

(d, protons aromatiques).

d) Preéaúapion de l'intermédiaire 4 ml d'éthylène-gtycol et 3,5 g (14mM) du sel de pyridinium de l'acide 1-toluènesutfonique ont été ajoutés à une solution de 35 g (0,1 M) du composé 3 dans 450 ml de benzène anhydre. La solution a été tenue sous reflux pendant 18 heures à l'aide d'un appareil Dean-Stark. Le mélange en réaction a été refroidi, dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et séché à l'aide de sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été évaporé et on a obtenu après chromatographie sur Kielselgel 31,3 g (rendement 80%) du

composé 4 sous forme d'une huile.

MS: m/e 391 (M+) -1 IR (film): 1730 cm 1H-RMN (60 MHz, CDCl3, Jcf): entre autres 1,50 (s, CH3-C), 3, 3,75 (s, CH30CO), 3,9 (s, OCH2-CH20), 5,93 (m, CH=C), 7,27 (d, 2 protons aromatiques), 8,27 (d, 2 protons aromatiques). d) Préparation de l'intermédiaire 7 Une solution de 107 mM de nbutyllithium dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre a été ajoutée à travers une aiguille à double extrémité, sous pression d'azote à -78 C, à une solution de 21,3 g (71,68 mM) du composé 5 dans 240 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après repos pendant 5 minutes, le sel de Lithium formé 6 a été transféré de la même manière à une solution de 24,3 g (62,3 mM) du composé 4 dans 240 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Apres 1 heure à -78 C te mélange en réaction a été bloqué avec de l'acide acétique et te solvant a été éliminé sous vide. Le résidu a été mis en solution dans de l'acétate d'éthyle, la solution a été lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre, ensuite le solvant a été éliminé sous vide. Apres chromatographie sur Kieselgel, on a

obtenu 10,57 g (rendement 47%) du composé 7.

MS: m/e 470 (M:) -1 IR (film): 1730, 1660 cm1 1H-RMN (60 MHz, CDCl3, cf): entre autres 1,45 (s, CH3-C),

3,63-4,06 (m, 16H), 5,86 (m, CH=C), 6,9-8,4 (m, 4H).

e) Pré2aration de l'intermédiaire 8 Une solution de 10,57 g (22,5 mM) du composé 7 dans 600 ml de méthanol et de 1 ml d'acide chlorhydrique 1N a été soumise à évaporation sous vide. Le résidu a été mis en solution dans de l'éther diéthylique. La solution a été Lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé sous vide. Après dissolution dans 250 ml de méthanol, la matière brute a été soumise à hydrogénation en présence de

1,5 g de palladium-sur-charbon à 10% en poids, à La tempéra-

ture de la pièce et sous pression atmosphérique. Le cataly-

seur a été éliminé par filtration et le méthanol a été évaporé ce qui a donné 8,78 g (rendement 91%) du composé 8

sous forme d'une huile.

MS: m/e 428 (M+) -1 IR (film): 1730, 1710, 1660 cm1 1H-RMN (60 MHz, CDCl3, J): entre autres 2,20 (s, COCH3),

3,7-4,05 (m, 12H), 6,9-7,85 (m, 4H).

f) Préparation de l'intermédiaire 9 8,7 ml du complexe pyridine:borane ont été ajoutés goutte à goutte avec agitation et sous atmosphère d'azote à une solution de 8,78 g (20,5 mM) du composé 8 dans 100 ml d'acide trifluoroacétique, refroidie à -10 C. Après repos pendant 2 heures à la température de la pièce, le solvant a été éliminé sous vide. On a ajouté goutte à goutte 60 ml d'une solution aqueuse 4M d'hydroxyde de sodium et le mélange a été chauffé à 70 C jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement, le pH a été ajusté à 4 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. Le précipité qui s'est formé a été extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. La solution a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été évaporé

ce qui a donné 7,6 g (rendement 93%) du composé 9.

MS: m/e 402 (M+) -1 IR (CHCl3): 3450, 1700 cm H-RMN (60 MHz, CDCl3, J): entre autres 1,23 (d, J=4Hz, CH3-CH), 3,8 (s, OCH3), 3,83 (s, OCH3), 3,97 (s, OCH3>,

6,5 (s, 1H), 7,1-8,4 (m, 3H).

g) Préúaration de l'intermédiaire 10 7,17 g (17,8 mM) du composé 9 ont été traités à 0 C avec 54 ml d'anhydride trifluoroacétique et 27 ml d'acide trifluoroacétique pendant 2 heures. La solution, diluée avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, a été neutralisée à l'aide 1 0 de bicarbonate de sodium solide. La phase organique a été lavée avec de La saumure et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé sous vide. La matière brute a été traitée avec 230 ml de méthanol en présence de 4 g de méthoxyde de sodium à la température de la pièce pendant 3 heures. Elle a été neutralisée ensuite avec de l'acide

chlorhydrique 1N, diluée avec de l'eau et soumise à extrac-

tion à l'aide d'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le résidu, obtenu par évaporation, a été soumis à chromatographie sur du

Kieselgel ce qui a donné 3,62 g (rendement 53%) du composé 10.

MS: m/e 384 (M) -1 IR (KBr): 3450, 1680 cm 1H-RMN (60 MHz, CDCl3, J) entre autres 1,23 (d, J=4Hz, 3, CH-CH3), 3,80 (s, OCH3), 3,93 (s, OCH3), 4,00 (s, OCH3),

6,9-8,00 (m, 3H).

h) Préparation de l'intermédiaire -11 6,82 g (37,7 mM) du complexe triéthylamine:trioxyde de soufre dans 20 ml de diméthylsulfoxyde ont été ajoutés à la température de la pièce, avec agitation, à une solution de 3, 62 g (9,42 mM) du composé 10 dans 20 ml de diméthylsulfoxyde et 13 ml (94, 2 mM) de triéthylamine. Après I heure, le pH a été ajusté à 3 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et la

solution a été laissée au repos pendant 30 minutes de plus.

Le mélange en réaction a été versé dans 400 ml d'eau et soumis à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 1N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé par évaporation ce qui a procuré 3,57 g (rendement 99%) du

composé 11.

MS: m/e 382 (M) -35 IR (KBr): 1710, 1680 cm1 IR (KBr): 1710, 1680 cm 1 1 1H-RMN (60 MHz, CDCL3, J): entre autres 2,38 (s, COCH3), 3,8 (s, OCH3), 3, 93 (s, OCH3), 4,00 (s, OCH3), 6,9-8,00

(m, 3H).

i) Préaration de l'intermédiaire 12 3,57 g (9,34 mM) du composé 11 ont été mis en solution dans 70 ml de nitrobenzène. On a ajouté 9,5 g de trichlorure d'aluminium et le mélange a été laissé au repos à 70 C pendant 3 heures. Le mélange en réaction a été versé dans une solution aqueuse saturée d'acide oxalique et soumis à extraction à l'aide de dichlorométhane. La couche organique a été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le résidu, obtenu par évaporation du solvant, a été soumis à chromatographie sur du Kieselgel ce qui a donné

1,55 g (rendement 49%) du composé 12.

MS: m/e 336 (M) -1 IR (KBr): 2940, 1710, 1670, 1625 cm 1H-RMN (60 MHz, CDCl3, J): entre autres 2,35 (s, COCH3),

7,30-7,83 (m, 4H), 12,70 (s, OH), 13,10 (s, OH).

l) Pré aration des intermédiaires racémiques 13 et 14 Une solution de 1,5 g (4,5 mM) du composé 12 dans 32 ml de tétrachlorure de carbone, 16,8 ml d'anhydride acétique et 1 goutte d'acide perchlorique a été laissée au repos à la température de la pièce pendant 15 heures. On a ajouté 0,340 g de bicarbonate de sodium et on a agité le mélange pendant 10 minutes. Le solide a été éliminé par filtration et le filtrat a été soumis à évaporation jusqu'à la consistance d'un sirop, dilué avec du dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse froide de bicarbonate de sodium et concentré sous vide. Le résidu a été mis en solution dans 20 ml de dichlorométhane et traité avec 0,9 g

d'acide m-chloroperbenzoique en présence de 28 ml d'une solu-

tion aqueuse à 5% d'orthophosphate monoacide disodique. Après repos pendant 3 heures à la température de la pièce, les phases ont été séparées et la couche organique a été lavée avec une solution aqueuse diluée de sulfite de sodium et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le solvant a été éliminé par évaporation. Le résidu a été mis en suspension dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne, 24 mL d'eau et 11 ml d'une solution aqueuse 1,5N d'hydroxyde de sodium. Après 1 heure à la température de la pièce la suspension a été ajustée au pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique 4N et soumise à extraction à l'aide de dichlorométhane. La couche organique a été soumise à évaporation jusqu'à siccité pour donner, après chromatographie sur du Kieselgel, 0,19 g du composé 13 et 0,54 g du composé 14 (voir F Angelucci et ai,

J Chem Soc Chem Commun 530, 1984).

Caractéristiguesphïsigues-ddy-cm2osé 13 p.f. = 221-2220C UV (MeOH) N max: 229, 259, 292, 432 nm -1 IR (KRr): 3465, 1705, 1680, 1605, 1580 cm 1 Masse calc. EC20H1606.: 352,0947 (trouvé: 352,0941)

16 6'

H-RMN (200 MHz, CDCl3, ci): 2,2-1,9 (m, 2H, 8-H), 2,36 (s,COCH3), 2,81 (dd, J=17,0, 2,3 Hz, 10-Heq), 3,2-2,8 (m, 7-H), 3,32 (d, J=17,0Hz, 10-Hax, 3,69 (s, 9-OH), 7,29 (dd, J=8,3, 1,2Hz, 1-H, 2-H), 7,58 (s, 11-H), 7,67 (dd, J=8,3, 7,5Hz, 3H), 7,83 (dd, J=7,5, 1,2Hz, 4H),

12,68 (s, 1-OH), 13,10 (s, 6-OH).

m) Une suspension de 0,158 g (0,45 mM) du composé 13 dans 25 ml de benzène, 2,9 ml d'éthylène-glycol et 29 mg d'acide p-toluènesutfonique a été tenue sous reflux pendant 1,5 heure dans un appareil Dean-Stark. Le mélange en réaction a été refroidi, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, et soumis à évaporation jusqu'à siccité. Le cétal obtenu a été mis en solution dans ml de dichlorométhane et traité à la température de la pièce à l'aide de 2,9 mt d'une solution 0,195 M de brome dans du dichlorométhane en présence de 99 mg de AIBN et de 13,5 ml d'eau. Après 1,5 heure Les deux phases ont été séparées, La couche organique a été Lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium et le soLvant a été éliminé sous vide. Le résidu a été agité avec 1,8 ml de TFA aqueux à 90% à 0 C

pendant 45 minutes et ensuite on a ajouté 30 ml de glace/eau.

Le mélange a été soumis à extraction à l'aide de dichloro-

méthane, lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et soumis à évaporation sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur du Kieselgel pour donner 60 mg (rendement 36%) du compose

racémique (II).

p.f. 209-210 C UV (MeOH) > max: 228, 256, 290, 432 nm IR (CH2Cl2): 3420, 1705, 1660, 1625, 1605 cm1 Masse calc. [C20H1607.: 368,0896 (trouvé: 368, 0896) 1H-RMN (200 MHz, CDCL3, J): 2,20 (dd, J=14,6, 4,8Hz, 8-Hax), 2,35 (ddd, J=14,6, 2,3, 1,9Hz, 8-Heq), 2,41 (s, COCH3), 3,01 (dd, J=18,0, 2, 3Hz, 10-Heq), 3,28 (d, J=18,0Hz, 10-Hax), 3,62 (d, 7-OH), 4,57 (s, 9-OH), 5,35 (ddd, J=5,0, 4,8, 1,9Hz, 7H), 7,33 (dd, J=8,2, 1,2Hz, 2-H), 7,66 (s, 11-H), 7,70 (dd, J=8,2, 7,5Hz, 3-H), 7,84 (dd, J=7,5, 1,2Hz, 4-H),

12,60 (s, 1-OH, 13,33 (s, 6-OH).

Exempl_2: Préparation de () 1-hydúroxy-4-démethoxy-11-

:ésoyxdauQ2flinone (II) - (Schéma B).

a) Préeaion de l'intermédiaire 18 23 g de permanganate de potassium en solution dans ml d'eau et 575 ml d'acétone ont été ajoutés goutte à goutte avec une agitation vigoureuse à la température de la pièce à une solution de 23 g (100 mM) du composé 16 dans

600 ml d'acétone, 70 ml d'eau et 14 ml d'acide acétique.

Après 1 heure, on a ajouté une solution obtenue par le mélange de 11,5 g de nitrite de sodium, 23 ml d'acide sulfurique concentré et 207 ml d'eau. Le précipité brun a été éliminé par filtration. La solution incolore a été diluée avec de

l'eau et soumise à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle.

La phase organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé sous vide ce qui a donné 25 g du produit, un mélange stéréoisomère de OC-hydroxy cétones. Le produit a été mis en solution dans 450 ml de toluène et tenu sous reflux dans un appareil Dean- Stark en présence de 1,5 g d'acide p-toluènesulfonique. Après 4 heures la solution a été refroidie et lavée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La solution a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous vide. Après chromatographie sur du Kieselgel, on a obtenu 9 g (rendement 36%) du composé 17 et 6 g (rendement

24%) du composé 18.

Caractéristiagues _ehY.gues du c omosé 18 p.f. 62-63 C MS: m/e 226 (M) IR (KBr): 1760, 1730, 1710 cm 1 1H-RMN (60 MHz, CDCl3, cf): 1,8-2,8 (m, 5H), 2,33 (s, COCH3),

2,8-3,3 (m, 3H), 3,7 (s, COOCH3).

b) Pré2earation de l'intermédiaire 19

0,226 g (1 mM) du composé 18 dans 3 ml de tétra-

hydrofuranne ont été ajoutés à 1,5 g de borohydrure de sodium

supporté par de l'oxyde d'aluminium dans 4,5 ml de têtrahydro-

furanne avec agitation à la température de la pièce. Après minutes le solide a été filtré et lavé plusieurs fois avec du tétrahydrofuranne. Le solvant a été éliminé sous vide ce qui a donné 0,19 g (rendement 83%) du composé 19 sous forme

d'un mélange stéréoisomère (2 produits 1:1).

MS: m/e 228 (M +) IR (fil-m): 1760, 1740 cm1 IR (film): 1760, 1740 cm HRMN (CDCl3, 200 MHz, J): 1,18, 1,19 (2 d, J=6,7Hz, 6H, CH3-CH), 1,5-2,3 (m, 12H, 3-CH2, 5-CH2, 6-CH2), 2,9-3,1

(2 s, 6H, COOCH3), 3,87, 3,88 (2 q, 2H,J=6,7, CH-CH3).

c) Préparation de l'intermédiaire 20 Une solution de 0,58 g (2,5 mM) du composé 12, 0,315 g de dihydropyranne et 0,062 g de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 17 ml de dichlorométhane a été laissée au repos pendant 4 heures à la température de la pièce. Après lavage avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium le produit a été purifié par chromatographie sur du Kieselgel ce qui a donné 0,57 g (rendement 73%) du composé 20

sous forme d'un mélange stéréoisomère (4 produits 1:1:1:1).

MS: m/e 312 (M +) -1 IR (film): 1760, 1740 cm 1 1H-RMN (CDCl3, 200 MHz, J) : 1,1-1,3 (4 d, J=6,SHz, 12H, úH3-CH), 1,4-2,5 (m, 48H, 3-CH2, 5-CH2, 6CH2, 2'-CH2, 3'-CH2, 4'-CH2), 2,9-3,1 (m, 8H, 1-CH, 2-CH), 3,4-4,0 (m, 12H, CH-CH3, 5'-CH2), 3,72 (s, 12H, COOCH3), 4,72

(m, 4H, 1'-H).

d) Pré2aration de l'intermédiaire 21

0,58 g (1,95 mM) de 3-bromo-1,4,5-triméthoxynaphta-

lène dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi à -78 C ontété ajoutés goutte à goutte à une solution de 1,8 ml

(2,14 mM) de n-butyllithium dans 8 ml de tétrahydrofuranne.

Après repos pendant 5 minutes, le dérivé lithio formé a été ajouté à une solution de 0,53 g (1,77 mM) du composé 20 dans 8 ml de tétrahydrofuranne refroidis à -78 C. Après 30 minutes la réaction a été bloquée avec de l'acide acétique jusqu'à ce - qu'elle devienne acide. La solution a été diluée avec du dichlorométhane et lavée avec de l'eau. Après chromatographie sur colonne de gel de silice, on a obtenu 0,52 g (rendement 59%) du composé 21 sous forme d'un mélange diastéréoisomère

(4 produits 1:1:1:1).

MS: m/e 498 (M) IR (CHCl3): 1750, 1670 cm1 H-RMN (CDCL3, 200 MHz, J): 1,11,3 (4d, J=6,5Hz, 12H, CH3-CH), 1,5-2,4 (m, 48H, 3-CH2, 5-CH2, 6-CH2, 2CH2, 3'-CH2, 4'-CH2), 2,8-3,1 (m, 8H, 1-CH, 2-CH), 3,76, 3,96, 4,03 (s, 36H, 4"-OCH3, 8"-OCH3, 5"-OCH3), 3,5-4,3 (m, 12H, CH-CH3, 5'-CH2), 4,7-4, 8 (m, 4H, 1'-H), 6,86 (4s, 4H, 7"-H), 6,98 (d, J=1,7Hz, 4H, 3"-H), 7,48 (t, J=2,7Hz, 4H, 2"-H),

7,88 (d, J=2,7 Hz, 4H, 1"-H).

ExemEle 3

Peréaration de 1-hdúox-4-déméthoxy-11-désoxy-N-trifluoro-

cé-:daunorubicine (I:_ R=H _XCOCF3)

On a fait dissoudre 60 mg (0,16 mM) de 1-hydroxy-

-4-déméthoxy-11-désoxy-daunomycinone II dans 60 ml de dichloro-

méthane. Une solution de 145 mg (0,4 mM) de 1-chloro-N,O-

-di(trifluoroacétyl)-daunosamine dans 4 ml de dichlorométhane anhydre a été ajoutée à la première solution à 15 C, suivie d'une solution de 80 mg (0,3 mM) de trifluorométhanesulfonate

d'argent dans 4 ml d'éther diéthylique anhydre. Après 20 minu-

tes on a ajouté de la sym-colLidine et on a laissé le mélange en réaction pendant 20 minutes supplémentaires. Une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium a été ajoutée et l'agitation a été continuée pendant 30 minutes. Les deux phases ont été séparées et la couche organique a été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le résidu, obtenu par évaporation du solvant, a été mis en suspension dans 60 ml de méthanol et conservé pendant une nuit à 4 C. Après filtration du produit II n'ayant pas réagi

(récupération de 40 mg), le filtrat a été soumis à chromato-

graphie sur du Kieselgel et a donné le composé indiqué en

titre (5 mg de 7S,9S et 5 mg de 7R,9R).

MS: m/e 594 (M+) UV (MeOH) X max: 206, 228, 258, 290, 434 nm

C.D.: Aú 231 nm = +8,33, AE 290 nm = -1,78.

H-RMN (200 MHz, CDCl3, J): 2,1-1,8 (m, 2'CH2), 2,14 (dd, J=14,5 4,1Hz, 8Hax), 2,35 (ddd, J=14,5, 2,1, 1,9Hz, 8-Heq), 2,39 (s, COCH3), 3,11 (dd, J=18,0, 1,9Hz, 10-Heq), 3,28 (d, J=18,0Hz, 10ax-H), 3,7-3,6 (m, 4'-H), 4, 3-4,1 (m, 3'-H), 4,26 (s, 9-OH), 4,26 (m, 5'-H), 5,28 (dd, J=4,1, 2,1Hz, 7-H), ,47 (d, J=3,4Hz, I'-H), 6,64 (br, NHCOCF3), 7,33 (d, J=8,2Hz, 2-H), 7,66 (s, 11-H), 7,73 (d, J=7,5Hz, 3-H),

12,56 (s, 1-OH), 13,32 (s, 6-OH).

Exempe__4

úPrépLration du chlorhydrate de -hd -4-déméthox -1-

-desox-:daunorubicine (I: R=X=H) On a ajouté 10 ml d'une solution aqueuse 0,1N

d'hydroxyde de sodium à 6 mg de 7S,9S-1-hydroxy-4-déméthoxy-

-11-désoxy-N-trifluoroacétyl-daunorubicine dans 2 ml d'acétone sous atmosphère d'azote à 0OC. Après agitation à 0OC pendant 2 heures le pH a été abaissé à 4,5 et des produits neutres ont été extraits à l'aide de dichlorométhane. La couche d'eau acide a été ajustée au pH 8,5 et soumise à extraction à l'aide de dichlorométhane. La solution organique a été réduite à un faible volume et traitée avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique méthanolique. Le produit a été précipité par addition d'éther diéthylique. Après filtration on a

obtenu 4 mg du composé indiqué en titre.

MS (F.D.): m/e 498 (MH+) UV (MeOH) ? max: 228, 258, 290,432 nm CLHP (colonne RP8 10 p (25 x 0,4 cm), longueur d'onde 254 nm, l'éluantétaitun mélange 65/35 v/v d'une solution tamponnée (préparée avec 0,025 M KH2PO4 ajusté au pH 4 avec H3P04)

et CH3CN, vitesse d'éLution 2 ml/mn.

Rt = 8,02.

Rf (CCM sur/Statocrom: éluant dichlorométhane:méthanol: acide acétique:eau 80:20:7:3 en volume) = 0,44 1H-RMN (200 MHz, d6-DMSO, J): entre autres 1,16 (d, J=6,6 Hz, CH3), 1,6-1,7 (m, 2'-Heq), 1,8-1,9 (m, 2'- Hax), 2,1-2,3 (m, 8-H), 2,23 (s, COCH3), 3,02-3,17 (qAB, J=18,0 Hz, 10-H), 4,13 (q Large, J=6,6, <2Hz, 5'-H), 5,02 (m, 7-H), 5,27 (d, J=3,2Hz, 1'-H) ,5,40 (br, 4'-OH), 5,56 (s, 9-OH), 7,40 (dd, J=7,5, 2,0Hz, 3-H), 7,58 (s, 11-H), 7,9-7,6

(m, 4-H, 2-H).

Preúaration de 1-hdroxy:-4-déméthoxX-11-désox-doxorubicine

(1: R=OHL_ XH)

En suivant le procédé décrit dans le brevet améri-

cain n 3 803 124 et en utilisant comme matière de départ la 1-hydroxy-4déméthoxy-11-désoxydaunorubicine préparée selon l'exemple 4, on a isolé le composé indiqué en titre sous

forme de chlorhydrate.

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Glycoside d'anthracycline ayant la formule générale I O CH2R

( C A OH 2

0O OH I

e I HO NHX dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe

trifluoroacétyle, ou un sel d'addition acide pharmaceutique-

ment acceptable d'un tel glycoside d'anthracycline.

2. 1-hydroxy-4-déméthoxy-11-désoxy-N-trifluoro-

acétyl-daunorubicine.

3. 1-hydroxy-4-déméthoxy-11-désoxy-daunorubicine.

4. 1-hydroxy-4-déméthoxy-11-désoxy-N-triftuoro-

acétyl-doxorubicine.

5. 1-hydroxy-4-déméthoxy-11-désoxy-doxorubicine.

6. ( ) 1-hydroxy-4-déméthoxy-11-désoxy-daunomy-

cinone.

7. Procédé pour la préparation d'un glycoside d'anthracycline conformément à la revendication 1, ce procédé

consistant en ce qu'on condense de la (t) 1-hydroxy-4-

-déméthoxy-11-désoxy-daunomycinone avec de la 1-chloro-N,O-

-di(trifluoroacétyl)-daunosamine en présence de triftuoro-

méthanesulfonate d'argent, on élimine te groupe O-trifluoro-

acétyle par une méthanolyse, on sépare sur une colonne de gel de silice le 7S,9S-N-trifLuoroacétyl-OC-glycoside désiré de son dérivé diastéréomère 7R,9R, éventuellement on élimine le groupe N- trifluoroacétyle par une hydrolyse alcaline douce et éventuellement on réalise une bromation des dérivés de daunorubicine résultants (I: R=H, X=H ou COCF3) et on traite le dérivé 14-bromo résultant à l'aide de formiate de sodium aqueux.

8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un glycoside d'anthracycline selon l'une

quelconque des revendications 1 à 5 ou un sel d'addition

acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel glycoside d'anthracycline en mélange avec un diluant ou un porteur

pharmaceutiquement acceptable.