NL8502303A - Anthracycline-glycosiden. - Google Patents
Anthracycline-glycosiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502303A NL8502303A NL8502303A NL8502303A NL8502303A NL 8502303 A NL8502303 A NL 8502303A NL 8502303 A NL8502303 A NL 8502303A NL 8502303 A NL8502303 A NL 8502303A NL 8502303 A NL8502303 A NL 8502303A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- hydroxy
- solution
- demethoxy
- compound
- deoxy
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims description 14
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims description 14
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 3
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 daunorubicin compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FTAGQEUTNOIEGS-WAPJZHGLSA-N (4e)-4-ethylidenecyclohexene Chemical compound C\C=C1/CCC=CC1 FTAGQEUTNOIEGS-WAPJZHGLSA-N 0.000 description 1
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEFKKQAHLQVHI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4,8-trimethoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2C(OC)=CC=CC2=C1OC VTEFKKQAHLQVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017693 oxidative demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000007067 oxidative demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- SNYSTALZINLZKC-RTBURBONSA-N tetracyclinone Natural products C[C@@]1(O)CC(=O)c2cc3C(=O)c4c(O)cccc4C(=O)c3c(O)c2[C@H]1O SNYSTALZINLZKC-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
ï ^ Ί 853079/vdV/cd
Korte aanduiding: Anthracycline-glycosiden.
De uitvinding heeft betrekking op anthracyclineglycosiden, op werkwijzen voor hun bereiding en op farmaceutische samenstellingen die deze glycosiden bevatten.
De uitvinding verschaft anthracyclineglycosiden met de 5 algemene formule I van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een hydroxygroep en X een waterstofatoom of een trifluoracetylgroep voorstelt; en verschaft voorts hun farmaceutisch verdraagbare zuuradditiezouten.
De anthracyclineglycosiden met formule I kunnen bereid 10worden volgens de uitvinding door middel van een werkwijze omvattende het condenseren van l-hydroxy-4-demethoxy-ll-des-oxydaunomycinon (formule II) met l-chloor-N,0-di(trifluorace-tyl)-daunosamine in aanwezigheid van zilver trifluormethaan-sulfonaat, verwijderen van de 0-trifluoracetylgroep door me-15thanolyse, desgewenst verwijderen van de N-trifluoracetylgroep door milde alkalische hydrolyse en desgewenst bromeren van de verkregen daunorubicineverbinding (I: R=H, X=H of COCF3) en behandelen van de verkregen 14-broomverbinding met waterig natriumformiaat.
20 Condensatie van het racemisch anthracyclinon met formule II geeft een gemakkelijk scheidbaar mengsel van beschermt de anthracycline Q»-glycosiden 7S,9S en 7R,9R bij toepassing van de werkwijze volgens Amerikaans octrooischrift 4107323. De bromering en de natriumformiaatbehandeling wordt uitgevoerd 25volgens de werkwijze beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3803124.
l-Hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-daunomycinon met formule II is een nieuw anthracyclinon en twee synthetische wegen zijn ontwikkeld om deze verbinding te verkrijgen. Zij zijn toege-30 licht in de volgende reaktieschema's A en B. Het in reaktie-schema A weergegeven schema geeft zowel het anthracyclinon met formule II en 6,7-didesoxycarminomycinon 14, een bekende verbinding (zie Brits octrooischrift 8415754); het in reaktieschema B weergegeven schema geeft daarentegen alleen het an-35 thracyclinon met formule II. Beide wegen berusten op de nucleo-fiele aanval van 2-lithium-l,4,5-trimethoxynafthaleen 6, voorloper van de C en D-ringen van het tetracycline, op de ester- $502 30* , ·' 1 -2- carbonylgroep van een cyclohexeenverbinding, voorloper van de A en B-ringen.
In de eerste synthetische weg wordt cis 1,2-dimethoxy-carbonyl-4-acetylcyclohexeen-l (zie S.Penco et al. Hetero-5 cycles 2_1, 21 (1984)) omgezet in 3_, een regiochemisch mengsel van de monoester van p-nitrofenol. De p-nitrofenylester is noodzakelijk voor de koppelingsreaktie met 6_; de reaktie tussen 6 en 1 geeft n.1. slechts sporen van het koppelingsprodukt terwijl dezelfde reaktie toegepast met de nieuwe ester 4 de IQverbinding 7 geeft in een opbrengst van ongeveer 50% en de aanval plaats vindt op de p-nitrofenylester. In de tweede synthetische weg wordt trans-1,2-dimethoxycarbonyl 4-ethylideen-cyclohexeen JL£ omgezet in het centrale tussenprodukt £-lacton 20 dat gekoppeld wordt met (5 op een regio-chemische wijze onder 15vorming van 20. (de aanval geschiedt uitsluitend op de ester-carbonylgroep).
Het reaktieschema A zal nu meer in bijzonderheden beschreven worden. Verbinding 1 wordt gehydrolyseerd met verdunde alkali onder vorming van de overeenkomstige monoester 2, 20 als een regiochemisch mengsel. Dit wordt behandeld met p-nitro-fenol en DCCI onder vorming van verbinding _3. Vervolgens wordt de carbonylbescherming uitgevoerd met ethyleenglycol en pyri-dinium p-tolueensulfonaat onder vorming van 4k De koppelingsreaktie tussen 3-lithium-l, 4,5-trimethoxynafthaleen , verkre-25 gen uit de bekende 3-broomverbinding _5 (zie Barber, H.
Rapoport, J.Org.Chem.44, 2153 (1979)) en verbinding £ verschaft verbinding Ί_. Na deketalisering en katalytische reduktie van de dubbele binding wordt verbinding 8 verkregen. De benzylcar-bonylgroepreduktie wordt uitgevoerd met een pyridine: boraan-30 complex in trifluorazijnzuur onder gelijktijdige reduktie van de alifatische ketogroep tot een secundaire alkoholgroep. Hydrolyse van de ester tot het overeenkomstige zuur geeft verbinding 9_ die omgezet wordt in het tetracyclische systeem _10 door behandeling met trifluorazijnzuuranhydride en trifluor-35 azijnzuur. Oxydatie van de alkohol met een triethylamine: zwa-veltrioxydecomplex geeft het overeenkomstige keton 1_1 dat omgezet wordt in het anthrachinon 12_ via oxydatieve demethyle-ring met aluminiumtrichloride. De invoering van de 9-hydroxy-groep geschiedt onder enolacetaatvorming, epoxydering, en ba- 8502 30 3 9 \ -3- sische hydrolyse waarbij een mengsel verkregen wordt van (+)-l-hydroxy-4-demethoxy-7,ll-didesoxydaunomicinon 13 en (+) 4-deme-thyl-6,7-didesoxydaunomycinon die gemakkelijk gescheiden worden met behulp van silicagelchromatografie. Tenslotte wordt 5 de 7-hydroxygroep ingevoerd door benzylbromering gevolgd door solvolyse.
Volgens reaktieschema B geeft de zure permanganaatoxyda-tie van verbinding ljï het Oc-hydroxyketon als «en stereoche-misch mengsel dat behandeld wordt met p-tolueensulfonzuur en 10 tolueen onder koken onder terugvloeikoeling waarbij een mengsel verkregen wordt van Y-lacton 17 en S-lacton ^8. Lacton 18, na silicagelscheiding, wordt behandeld met natriumboriumhydride op een aluminiumoxydedrager onder vorming van de alkohol 19.
Na bescherming van de alkohol als de tetrahydropyranylether, 15 wordt de verkregen verbinding 2£ gekoppeld met het lithium-zout 6 op een regiochemische wijze onder vorming van 21 dat omgezet wordt in het tetracyclinon met formule II volgens de reeds in schema A beschreven trappen.
De anthracyclinonglycosiden :met formule I bezitten 20 antitumoreigenschappen en dientengevolge verschaft de uitvinding eveneens een farmaceutische samenstelling bevattende een anthracyclineglycoside met formule I of een farmaceutisch ver-draagbaar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch verdraag-baar verdunningsmiddel of drager.
25 De uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeel den.
Voorbeeld 1: bereiding van (+) l-hydroxy-4-demethoxy-ll-des-oxydaunomycion (II) (schema A) a) Bereiding van tussenprodukt 2.
30 440 ml Water en 220 ml IN waterige natriumhydroxydeoplos- sing werden toegevoegd aan een oplossing van 35 g (0,145 M) van verbinding 1^ in 880 ml methanol. De oplossing werd 2,5 uur geroerd bij kamertemperatuur en vervolgens geneutraliseerd met IN zoutzuur. De methanol werd verwijderd door verdampen en 35 de waterige oplossing ingesteld op pH 8. Het niet-omgezette uitgangsmateriaal werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De oplossing werd aangezuurd tot pH 3 met IN zoutzuur en extraktie met ethylacetaat gaf 31 g van 2 (94% opbrengst) als een olie.
MS : m/e 226 (M+) 40 IR (film): 1730, 1700, 1660 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDClq/S): 2,33 (s, COCH-,) , 2,55-2,95 8332303 ___
• V
-4- (m, 0!2-C=CH+gi2) , 3,00-3,30 (m, HOCOOi, CH3OCOCH) , en 3,67 en 3,70 (2 s, 6H, COOCH^), 6,90 (m, CH=C), 10,4 (s, COOH).
b) Bereiding van tussenprodukt 3.
5 Een gekoelde oplossing van 28,33 g (0,137 M) DCCI in 150 ml watervrij tetrahydrofuran werd druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 31 g (0,137 M) van verbinding 2 en 19 g (0,137 M) p-nitrofenol in 200 ml watervrij tetrahydrofuran. Men liet het mengsel 2 uren staan bij 0°C en 10vervolgens 1 nacht bij kamertemperatuur. DCU werd afgefiltreerd , het oplosmiddel in vacuo verwijderd en het residu opgelost in ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met waterige na-triumbicarbonaatoplossing en waterige natriumchlorideoplossing. Deze werd vervolgens gedroogd boven watervrij natriumsulfaat 15 en ingedampt tot droog. Het ruwe materiaal werd gechromato-grafeerd op kiezelgel waarbij men 35 g van verbinding 3_ (73% opbrengst) als een olie verkreeg.
MS: m/e 347 (M+) IR (film): 1730, 1660 cm"1 20 1H-NMR (60 MHz, CDC13, £): 2,30 en 2,33 (2s, 6H, COCH3), 2,55-2,95 (m, CH2C=CH-CH2), 3,00-3,30 (m, CH3OCOCH, 02N-Ph-OCOCH), 3,70 en 3,73 &2s, 6H, COCH3), 6,90 (m, CH=C), 7,27 (d, aromatische protonen), 8,27 (d, aromatische protonen).
c) Bereiding van tussenprodukt 4.
25 3 50 ml Ethyleenglycol en 3,5 g (14mM) p-tolueensulfonzuur- pyridinezout werden toegevoegd aan een oplossing van 35 g (0,1 M) verbinding 3^ in 450 ml watervrij benzeen. De oplossing werd 18 uren gekookt onder terugvloeikoeling met behulp van een Dean-Stark-inrichting. Het reaktiemengsel werd gekoeld, 30 verdund met ethylacetaat, gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd verwijderd door verdampen, en na chromatografie op kiezelgel werd verkregen 31,3 g (80% opbrengst) verbinding _4 als een olie MS: m/e 391 (M+) 35 IR (film): 1730 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDC13,6): inter alia 1,50 (s, CH3+C) 3,75 (s, CH3OCO), 3,9 (s, OCH2-CH20), 5,93 (m, CH=C), 7,27 (d, 2 aromatische protonen), 8,27 (d, 2 aromatische protonen).
d) Bereiding van tussenprodukt 7.
850 2 3 0 3 -5- * >
Een oplossing van 107 mM n-butyllithium in 300 ml watervrij tetrahydrofuran werd door middel van een naald, onder stikstofdruk bij -78°C, toegevoegd aan een oplossing van 21,3 g (71,68 mM) verbinding !> in 250 ml watervrij tetra-5 hydrofuran. Na 5 min. staan, werd het gevormde lithiumzout (> op dezelfde wijze omgezet in de oplossing van 24,3 g (62,3 mM) van verbinding £ in 240 ml watervrij tetrahydrofuran. Na 1 uur bij -78°C werd het reaktiemengsel afgeschrikt met azijnzuur en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Het residu werd opgelost 10 in ethylacetaat, de oplossing gewassen met verzadigde natrium-chloride-oplossing en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Na chromatografie op silicagel werd 10,57 g (47%) opbrengst) van verbinding 7_ verkregen.
15 MS: m/e 470 (M+) IR (film): 1730, 1660 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDC13,S): inter alia 1,45 (s, CH3C), 3,63-4,06 (m, 16H), 5,86 (m, CH=C), 6,9-8,4 (m, 4H).
e) Bereiding van tussenprodukt 8.
20 Een oplossing van 10,57 g (22,5 mM) van verbinding 7. in 600 ml methanol en 1 ml IN zoutzuur werd in vacuo ingedampt.
Het residu werd opgelost in diethylether. De oplossing werd gewassen met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel 25 werd in vacuo verwijder!. Na oplossen in 250 ml methanol werd het ruwe materiaal gehydrogeneerd in tegenwoordigheid van 1,5 g 10 gew%'s palladium op kool bij kamertemperatuur en atmosferische druk. De katalysator werd afgefiltreerd en de methanol verwijderd door de verdamping waarbij men 8,78 g (91% op-30 brengst) van verbinding £ verkreeg als een olie.
MS: m/e 428 (M+) IR (film): 1730, 1710, 1660 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDC13,£): inter alia 2,20 (s, COCH3), 3,7- 4,05 (m, 12H), 6,9-7,85 (m, 4H) .
35 f) Bereiding van tussenprodukt 9.
8,7 ml Pyridine:boraancomplex werd druppelsgewijs onder roeren en onder stikstofatmosfeer toegevoegd aan een oplossing van 8,78 g (20,5 mM) van verbinding Q in 100 ml trifluorazijn-zuur, dat afgekoeld is tot -10°C. Na 2 uur staan bij kamertem-40 peratuur werd het oplosmiddel in vacuo verwijderd. 60 ml Van 8'0 2 30 3
* V
-6- een 4M waterige natriumhydroxydeoplossing werd toegevoegd en het mengsel verwarmd tot 70°C tot volledig oplossen. Na afkoe-len werd de pH ingesteld op 4 met IN zoutzuur. Het gevormde neerslag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De oplossing werd 5 gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en het oplosmiddel verdampt onder vorming van 7,6 g (93% opbrengst) van verbinding SL MS: m/e 402 (M+) IR (CHCI3): 3450, 1700 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDC13,S): inter alia l,23;(d, J=4Hz, CH3-CH) , 103,8 (s, 0CH3), 3,83 (s, OCH3), 3,97 (s, 0CH3), 6,5 (s, 1H), 7,1-8,4 (m, 3H).
g) Bereiding van tussenprodukt 10.
7,17 g (17,8 mM) van verbinding 9_ werd 2 uren bij 0°C behandeld met 54 ml trifluorazijnzuur van hydride en 27 ml 15trifluorazijnzuur. De oplossing, verdund met ethylacetaat en water, werd geneutraliseerd met vast natriumbicarbonaat. De organische fase werd gewassen met een verzadigde natriumchlo-ride-oplossing en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd. Het ruwe materiaal werd 20behandeld met 230 ml methanol in tegenwoordigheid van 4 g na-triummethylaat bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Het werd vervolgens geneutraliseerd met IN zoutzuur, verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en ge-25droogd boven watervrij natriumsulfaat. Het door verdampen verkregen residu werd gechromatografeerd op silicagel waarbij men 3,62 g (53% opbrengst) van verbinding ljO verkreeg.
MS: m/e 384 (M+) IR (KBr): 3450, 1680 cm"1 301H-NMR (60 MHz, CDC13,£): inter alia 1,23 (d, J=4Hz, CH-CH3), 3,80 (s, OCH3), 3,93 (s, OCH3), 4,00 (s, OCH3), 6,9-8,00 (m,3H).
h) Bereiding van tussenprodukt 11.
6,82 g (37,7 mM) triethylamine:zwaveltrioxydecomplex in 20 ml dimethylsulfoxyde werd bij kamertemperatuur onder roeren 35toegevoegd aan een oplossing van 3,62 g (9,42 mM) van verbinding 10 in 20 ml dimethylsulfoxyde en 13 ml (94,2 mM) triethylamine. Na 1 uur, werd de pH ingesteld op 3 met IN zoutzuur, en men liet de oplossing nog 30 min. staan. Het reaktiemengsel werd uitgegoten in 400 ml water en geëxtraheerd met ethylace-40taat. De organische fase werd gewassen met IN zoutzuur, verza- 8502 303 -7- v"' * digde waterige natriumcarbonaatoplossing en verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en vervolgens gedroogd boven water-vrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd verdampt waarbij men 3,57 g (99%) opbrengst van verbinding ^ verkreeg.
5 MS: m/e 382 (M+) IR (KBr): 1710, 1680 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDC13,6): inter alia 2,38 (s, C0CH3), 3,8 (s, 0CH3), 3,93 (s, OCH3), 4,00 (s, OCH3), 6,9-8,00 (m, 3H).
i) Bereiding van tussenprodukt 12.
IQ 3,57 g (9,34 mM) van verbinding 1_1 werd opgelost in 70 ml nitrobenzeen. 9,5 g Aluminiumtrichloride werd toegevoegd en men liet het mengsel 3 uren staan bij 70°C. Het reaktiemengsel werd uitgegoten in een verzadigde waterige oplossing van oxaalzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag 15 werd gewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsul-faat. Het residu, verkregen door afdampen van het oplosmiddel, werd gechromatografeerd op kiezelgel waarbij 1,55 g (49% opbrengst) van verbinding 1_2 verkregen werd.
MS: m/e 336 (M+) 20 IR (KBr): 2940, 1710, 1670, 1625 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDC13,S): inter alia 2,35 (s, COCH-j) , 7,30-7,83 (m, 4H), 12,70 (s, OH), 13,10 (s, OH).
1) Bereiding van racemische tussenprodukten 13 en 14.
Een oplossing van 1,5 g (4,5 mM) Van verbinding L2 in 25 32 ml tetrachloorkoolstof, 16,8 ml azijnzuuranhydride en 1 druppel perchloorzuur liet men 15 uren bij kamertemperatuur staan. 0,340 g Natriumbicarbonaat werd toegevoegd en het mengsel 10 min. geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en het filtraat ingedampt tot een stroop, verdund met dichloormethaan, 30 gewassen met een koude waterige natriumbicarbonaatoplossing en in vacuo geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 20 ml dichloormethaan en behandeld met 0,9 g m-chloorperbenzoëzuur in tegenwoordigheid van ,28 ml van een 5%‘s waterige dinatriummono- oplossmg hydro-orthofosfaatf. Na 3 uren staan bij kamertemperatuur werden 35 de fasen gescheiden en de organische laag gewassen met een verdunde waterige natriumsulfietoplossing en met een waterige natriumbicarbonaatoplossing. Het oplosmiddel werd verwijderd door verdampen. Het residu werd gesuspendeerd in een mengsel van 30 ml tetrahydrofuran, 24 ml water en 11 ml van een 1,5 N wa-40 terige natriumhydroxydeoplossing. Na 1 uur bij kamértemperatuur 8502303 * i -8- werd de suspensie ingesteld op pH 4 met 4N zoutzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag werd ingedampt tot droog waarbij men na chromatografie op kiezelgel 0,19 g van verbinding 13 en 0,54 g van verbinding 14^ .(zie F. Angelucci 5 et al, J.Chem.Soc.Chem.Commun 530, 1984).verkreeg.
Fysische gegevens van verbinding 13. smeltpunt = 221-222°C UV (MeOH)Kmax: 229, 259, 292, 432 nm IR (KBr): 3465, 1705, 1680, 1605, 1580 cnf1 10HRMS ber. /C^H^Og.+”/: 352,0947 (gevonden: 352,0941) 1H-NMR (200 MHz, CDC13, ): 2,2-1,9 (m, 2H, 8-H), 2,36 (s, C0CH3), 2,81 &dd, J=l7,0, 2,3 Hz, 10-Heq), 3,2-2,8 (m, 7-H), 3,32 (d, J=17,0Hz, 10-Ha . 3,69 (s, 9-OH), 7,29 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, Λ 1-H, 2-H), 7,58 (s, 11-H), 7,67 (dd, J= 8,3, 7,5 Hz, 3H), 157,83 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 4H), 12,68 (s, 1=0H), 13,10 (s, 6-OH).
m) Een suspensie van 0,158 g (0,45 mM) van verbinding jL3 in 25 ml benzeen, 2,9 ml ethyleenglycol en 29 mg p-tolueensulfon-zuur werd 1,5 uur gekookt onder terugvloeikoeling in een Dean-Stark-apparaat. Het reaktiemengsel werd afgekoeld, gewassen met 20waterige natriumbicarbonaatoplossing en water en ingedampt tot droog. Het verkregen ketal werd opgelost in 70 ml dichloormethaan en bij kamertemperatuur, behandeld met 2,9 ml van een 0,195 M oplossing van broom in dichloormethaan in tegenwoordigheid van 99 mg AIBN en 13,5 ml water. Na 1,5 uren werden de 25 twee fasen gescheiden, de organische laag gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en waterige natrium-chlorideoplossing en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Het residu werd 45 min. bij 0°C geroerd met 1,8 ml van een 90%'s waterige TFA-oplossing. Het mengsel werd geëxtraheerd met di-30chloormethaan, gewassen met waterige natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en ingedampt in vacuo.
Het ruwe produkt werd gechromatografeerd op silicagel waarbij men 60 mg (36% opbrengst) van de racemische verbinding met formule II verkreeg.
35 smeltpunt: 209-210°C
UV (MeOH) >unax: 228, 256, 290, 432 nm IR (Ch2Cl2): 3420, 1705, 1660, 1625, 1605 cm”1 HRMS ber. /C20Hl607.+/: 368,0896 (gevonden: 368,0896) 1H-NMR (200 MHz, CDC13,S): 2,20 (dd, J=14,6, 4,8 Hz, 8-Hax), 402,35 (ddd, J=14,6, 2,3, 1,9 Hz, 8-Heq), 2,41 (s, COCH3), 3,01 (dd, J=18,0, 2,3 Hz, 10-Heq), 3,28 (d, J=l8,0Hz, 10-Hax), 8502303 __ ψ Λ -9- 3,62 (d, 7-ΟΗ), 4,57 (s, 9-ΟΗ), 5,35 (ddd, J=5,0, 4,8, 1,9 Hz, 7Η), 7,33 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 2-H), 7,66 (s, 11-H), 7,70 (dd, J=8,2, 7,5 Hz, 3-H) , 7,84 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 4-H), 12,60 (s, 0-0H, 13,33 (s, 6-OH).
5 Voorbeeld 2; Bereiding van (+) l-hydroxy-4-demethoxy-11-des-oxydaunomicinon (II) - (schema B).
a) Bereiding van tussenprodukt 18.
23 g Kaliumpermanganaat opgelost in 115 ml water en 575 ml aceton werd druppelsgewijs onder krachtig roeren bij 10kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van 23 g (100 raM) van verbinding Γ6 in 600 ml aceton, 70 ml water en 14 ml azijnzuur. Na 1 uur werd een oplossing verkregen door mengen van 11,5 g natriumnitriet, 23 ml geconcentreerd zwavelzuur en 207 ml water toegevoegd. Het bruine neerslag werd afgefiltreerd. 15 De kleurloze oplossing werd verdund met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd gewassen met verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd waarbij 25 g van een produkt verkregen werd in de 20 vorm van een stereo-isomeermengsel van Orhydroxyketonen. Het produkt werd opgelost in 350 ml tolueen en gekookt onder te-rugvloeikoeling in een Dean-Stark-apparaat in tegenwoordigheid van 1,5 g p-tolueensulfonzuur. Na 4 uren werd de oplossing afgekoeld en gewassen met een verzadigde waterige natriumbicar-25 bonaatoplossing. De oplossing werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en het oplosmiddel in vacuo verwijderd. Na chroma tograf eren op silicagel werden 9 g£36% opbrengst) van verbinding 17 en 6 g (24% opbrengst) van verbinding 1_8 verkregen. Fysische gegevens van verbinding 18.
30 smeltpunt: 62-63°C MS: m/e 226 (M+) IR (KBr): 1760, 1730, 1710 cm"1 1H-NMR (60 MHz, CDCl3, 6): 1,8-2,8 (m, 5H), 2,33 (s, COCH3), 2,8-3,3 (m, 3H), 3,7 (s, COOCH3).
35 b) Bereiding van tussenprodukt 19.
0,226 g (1 mM) van verbinding 18 in 3 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan 1,5 g natriumboriumhydride op aluminium-oxyde als drager in 4,5 ml tetrahydrofuran onder roeren bij kamertemperatuur. Na 15 min. werd de vaste stof afgefiltreerd 8502 303 ψ -10- en meerdere malen gewassen met etrahydrofuran. Het oplosmiddel werd in vacuo verwijderd, waarbij 0,19 g (84% opbrengst) van verbinding 19^ verkregen werd als een stereo-isomeermengsel (2 produkten 1:1).
5 MS: m/e 228 (M+) IR (film): 1760, 1740 cm"1 1H-NMR (CDC13, 200 MHz, 5): 1,18, 1,19 (2 d, J=6,7 Hz), 6H, CH3-CH), 1,5-2,3 (m, 12H, 3-CH2, 5-CH2, 6-CH2), 2,9- 3,1 (2 s, 6H, COOCH3), 3,87, 3-,88 (2 q, 2H, J=6,7, CH-CH3).
10 c) Bereiding van tussenprodukt 20.
Een oplossing van 0,58 g (2,5 mM) van verbinding 19, 0,315 g dihydropyran en 0,062 g pyridinium p-tolueensulfonaat in 17 ml dichloormethaan liet men 4 uren bij kamertemperatuur staan. Na wassen met een verzadigde waterige oplossing van 15 natriumchloride werd het produkt gezuiverd door chromatografie op silicagel waarbij men 0,57 g (73% opbrengst) van verbinding 20_ verkreeg als een stereo-isomeermengsel (4 produkten 1:1:1:1).
MS: m/e 312 (M+) 20 IR (film): 1760, 1740 cm"1 1H-NMR (CDC13, 200 MHz,6): 1,1-1,3 (4 d, J=6,5 Hz, 12H, CH3-CH), 1,4-2,5 (m, 48H, 3-CH2, 5-CH2, 6-CH2, 2'-CH2, 3'-CH2, 4'-CH2), 2,9-3,1 (m, 8H, 1-CH, 2-CH), 3,4-4,0 (m, 12H, CH-CH3, 5'-CH2), 3,72 (s, 12H, COOCH3), 4,72 (m, 4H, l'-H).
25 d) Bereiding van tussenprodukt 21.
0,58 g (1,95 mM) 3-Broom-l,4,5-trimethoxynafthaleen in 5 ml tot -78°C gekoelde watervrij.e tetrahydrofuran werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 1,8 ml (2,14 mM) n-butyllithium in 8 ml tetrahydrofuran. Na 5 min. staan werd 30 de gevormde lithiumverbinding toegevoegd aan een oplossing van 0,53 g (1,77 mM) van verbinding 20 in 8 ml tot -78°C afgekoeld tetrahydrofuran. Na 30 min. werd de reaktie gestopt met azijnzuur tot de oplossing zuur was. De oplossing werd verdund met dichloormethaan en gewassen met water. Na silicagel-35 kolomchromatografie werd 0,52 g (59% opbrengst) van verbinding 21 verkregen als een diastereo-isomeermengsel (4 produkten 1:1:1:1).
MS: m/e 498 (M+) IR (CHC13): 1750, 1670 cm"1 40 1H-NMR (CDCl., 200 MHz,S): 1,1-1,3 (4d, J=6,5 Hz, 12H, CH-- 85 0 2 3 0 o m 1 μ -11- CH), 1,5-2,4 (m, 48H, 3-CH2, 5-CH2, 6-CH2, 2-CH2, 3'-CH2, 4'-CH2) 2,8-3,1 (m, 8H, 1-CH, 2-CH), 3,76, 3,96, 4,03 (s, 36H, 4"-OCH3, 8i,-OCH3, 5"-OCH3), 3,5-4,3 (m, 12H, CH-CH-j, 5'-CH2), 4,7-4,8 (m, 4H, l'-H), 6,86 (4s, 4H, 7"-H), 6,98 (d, J=l,7 Hz, 5 4H, 3"-H), 7,48 (t, J=2,7 Hz, 4H, 2"-H), 7,88 (d, J=2,7 Hz, 4H, 1"-H).
Voorbeeld 3.
Bereiding van l-hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-N-trifluorace-tyl-daunorubicine (I: R=H, X=COCF3).
10 60 mg (0,16 mM) l-hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-dauno- mycinon II werd opgelost in 60 ml dichloormethaan. Een oplossing van 145 mg (0,4 mM) l-chloor-N,0-di(trifluoracetyl)-daunosamine in 4 ml watervrij dichloormethaan werd toegevoegd bij 15°C aan de eerste oplossing, gevolgd door een oplossing 15van 80 mg (0,3 mM) zilvertrifluormethaansulfonaat in 4 ml watervrij e diethylether. Na 20 minuten werd sym-collidine toegevoegd en het reaktiemengsel 20 min. weggezet. Een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing werd toegevoegd en daarna 30 min. geroerd. De twee fasen werden gescheiden en de organische laag 2Qgewassen met water en gedroogd boven watervrij natriumsulfaat.
Het residu, verkregen door afdampen van het oplosmiddel, werd gesuspendeerd in 60 ml methanol en 1 nacht bewaard bij 4°c.
Na affiltreren van de niet omgezette verbinding met formule II (40 mg werd teruggewonnen) werd het filtraat gechromatografeerd 25 op silicagel waarbij de in de titel genoemde verbinding verkregen werd (5 mg 7S,9S en 5 mg 7R,9R).
MS: m/e 594 (M+) UV (MeOH) kmax: 228, 258, 290, 434 nm C.D.ï Δε231 nm = +8,33, Δ£290 nm = -1,78.
301H-NMR (200 MHz, CDC13), ): 2,1-1,8 (m, 2'CH2), 2,14 (dd, J=14,5,4.1Hz, 8-Hax), 2,35 (ddd, J=14,5, 2,1, 1,9 Hz, 8-Heg), 2,39 (s, COCH3), 3,11 (dd, J=18,0, 1,9 Hz, 10-Heq), 3,28 (d,J= 18,0 Hz, 10ax-H), 3,7-3,6 (m, 4'-H), 4,3-4,1 (m, 3'-H), 4,26 (s, 9-OH), 4,26 (m, 5'-H), 5,28 (dd, J=4,l, 2,1 Hz, 7-H), 5,47 35 (d, J=3,4 Hz, l'-H), 6,64 (br, NHCOCF3), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,66 (s, 11-H), 7,73 (d, J=7,5 Hz, 3-H), 12,56 (s, 1-OH), 13,32 (s, 6-OH).
Voorbeeld 4.
Bereiding van l-hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-daunorubicine- 8502303 -12- , - · * hydrochloride (I: R=X=H).
10 ml Van een waterige 1,0 N natriumhydroxydeoplossing werd toegevoegd aan 6 mg 7S,9S-l-hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-N-trifluoracetyldaunorubicine in 2 ml aceton onder stikstof 5 bij 0°C. Na 2 uren roeren bij 0°C werd de pH verlaagd tot 4,5 en de neutrale produkten werden geëxtraheerd met dichloorme-thaan. De zure waterlaag werd ingesteld op pH 8,5 en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische oplossing werd ingedampt tot een klein volume en behandeld met een paar druppels 10van een methanolische chloorwaterstofoplossing. Het produkt werd neergeslagen door toevoegen van diethylether. Na filtreren werd 4 mg van de in de titel genoemde verbinding verkregen. MS (F.D.): m/e 498 (MH+) UV (MeOH)^max: 228, 258, 290, 432 nm 15Hogedruk vloeistofchromatografie (kolom RP8 10 μ (25 x 0,4 cm), golflengte 254 nm, elutiemiddel 65/35 v/v mengsel van een gebufferde oplossing (bereid met 0,025 M K^PO^ ingesteld op pH 4 met H^PO^) en CH^CN, elutiesnelheid 2 ml/min.)
Rt = 8,02.
20Rf (dunnelaagchromatografie op Statocrom: elutiemiddel di- chloormethaan:methanol:azijnzuur:water 80:20:7:3 in volumedelen) = 0,44 1H-NMR (200 MHz, dg-DMSO, 6): inter alia 1,16 (d, J=6,6 Hz, CH-j) , 1,6-1,7 (m, 2'-Heg), 1,8-1,9 (m, 2'-Hax), 2,1-2,3 (m, 258-H), 2,23 (s, COCH3), 3,02-3,17 (qAB, J=l8,0 Hz, 10-H), 4,13 (q breed, J=6,6,<2Hz, 5'H), 5,02 (m, 7-H), 5,27 (d, J=3,2 Hz, l'-H), 5,40 (br, 4'-OH), 5,56 (s, 9-OH), 7,40 (dd, J=7,5, 2,0 Hz, 3-H), 7,58 (s, 11-H), 7,9-7,6 (m, 4-H, 2-H).
Voorbeeld 5.
30 Bereiding van l-hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-doxorubicine (I:R=OH, X=H) .
Tewerkgaande volgens de werkwijze beschreven in Amerikaans octrooischrift 3803124 uitgaande van l-hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-daunorubicine bereid volgens voorbeeld 4, werd de in de 35 titel genoemde verbinding geïsoleerd als het hydrochloride.
- Conclusies - 8502303
Claims (8)
1. Een anthracyclineglycoside met de algemene formule I van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een hy-droxygroep en X een waterstofatoom of een trifluoracetylgroep voorstelt; of een farmaceutisch verdraagbaar zuuradditiezout 5 van een dergelijk anthracyclineglycoside.
2. l-Hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-N-trifluoracetyl-daunorbicine.
3. l-rHydroxy-4-demethoxy-l 1-desoxy-daunoribicine.
4. l-Hydroxy-4-demethoxy-l1-desoxy-N-trifluoracetyΙ-ΙΟ doxorubicine.
5. l-Hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-doxorubicine.
6. {+) l-Hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-daunomycinon.
7. Werkwijze voor de bereiding van een anthracycline-15 glycoside volgens conclusie 1, met het kenmerk dat men (+)- l-hydroxy-4-demethoxy-ll-desoxy-daunomycinon condenseert met l-chloor-N,0-di(trifluoracetyl)-daunosamine in aanwezigheid van zilvertrifluormethaansulfonaat, de o-trifluoracetylgroep verwijdert door methanolyse, het gewenste 7S,9S-N-trifluor-20 acetyl <Vglycoside op een silicagelkolom scheidt van zijn di-astereomere 7R,9R derivaat, desgewenst de N-trifluoracetylgroep verwijdert door milde alkalische hydrolyse, en desgewenst de verkregen daunorubicine verbindingen (I: R=H, X=H, of C0CF3) bromeert en de verkregen 14-broomverbinding behandelt 25 met waterig natriumformiaat.
8. Farmaceutische samenstelling bevattende een anthracyclineglycoside volgens een der conclusies 1 tot 5 of een farmaceutisch verdraagbaar zuuradditiezout van een dergelijk anthracyclineglycoside tezamen met een farmaceutisch verdraag- 30 baar verdunningsmiddel of drager. 6502 303
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848421491A GB8421491D0 (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Anthracycline glycosides |
| GB8421491 | 1984-08-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502303A true NL8502303A (nl) | 1986-03-17 |
Family
ID=10565768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502303A NL8502303A (nl) | 1984-08-24 | 1985-08-21 | Anthracycline-glycosiden. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61106590A (nl) |
| BE (1) | BE903095A (nl) |
| DE (1) | DE3529794A1 (nl) |
| FR (1) | FR2569405A1 (nl) |
| GB (2) | GB8421491D0 (nl) |
| IT (1) | IT1214492B (nl) |
| NL (1) | NL8502303A (nl) |
| SE (1) | SE8503877L (nl) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5543012A (en) * | 1978-09-20 | 1980-03-26 | Sanraku Inc | Novel anthracycline derivatine and its preparation |
| IT1210476B (it) * | 1981-05-28 | 1989-09-14 | Erba Farmitalia | Antracicline. |
| FR2551057B1 (fr) * | 1983-08-30 | 1986-07-18 | Hoechst Lab | Nouveaux aglycones utiles pour la preparation des antibiotiques et des antitumoraux de la serie des anthracyclines et leurs procedes de preparation |
-
1984
- 1984-08-24 GB GB848421491A patent/GB8421491D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-19 SE SE8503877A patent/SE8503877L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-08-20 DE DE19853529794 patent/DE3529794A1/de not_active Withdrawn
- 1985-08-20 GB GB08520835A patent/GB2164335A/en not_active Withdrawn
- 1985-08-20 FR FR8512520A patent/FR2569405A1/fr not_active Withdrawn
- 1985-08-21 NL NL8502303A patent/NL8502303A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-21 BE BE0/215487A patent/BE903095A/fr unknown
- 1985-08-22 JP JP60183147A patent/JPS61106590A/ja active Pending
- 1985-08-22 IT IT8521965A patent/IT1214492B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8503877L (sv) | 1986-02-25 |
| JPS61106590A (ja) | 1986-05-24 |
| BE903095A (fr) | 1985-12-16 |
| SE8503877D0 (sv) | 1985-08-19 |
| IT8521965A0 (it) | 1985-08-22 |
| FR2569405A1 (fr) | 1986-02-28 |
| GB2164335A (en) | 1986-03-19 |
| GB8520835D0 (en) | 1985-09-25 |
| GB8421491D0 (en) | 1984-09-26 |
| IT1214492B (it) | 1990-01-18 |
| DE3529794A1 (de) | 1986-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4077988A (en) | Optically active anthracyclinones | |
| US4465671A (en) | Anthracycline glycosides use and compositions containing same | |
| TAMURA et al. | An efficient, regiospecific synthesis of 4-demethoxydaunomycinone and daunomycinone | |
| EP0086430B1 (en) | Anthracyclinone derivatives and process for their production | |
| US5037970A (en) | 6-deoxyanthracyclines | |
| NL8502303A (nl) | Anthracycline-glycosiden. | |
| Kimura et al. | A simple and efficient synthesis of optically active (+)-4-demethoxydaunomycinone. | |
| SU867315A3 (ru) | Способ получени хлоргидратов замещенных антрациклинов | |
| US5218130A (en) | 4-substituted anthracyclinones and their preparation | |
| Penco et al. | Regiospecific total synthesis of 6-deoxyanthracyclines | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| US5138042A (en) | 6-deoxyanthracyclines | |
| EP0457215B1 (en) | 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines and processes for their preparation | |
| US5602108A (en) | Semisynthetic diastereomerically pure N-glycidylanthracyclines, a process for the stereoselective preparation thereof as the use thereof as cytostatics | |
| Kita et al. | Convenient synthesis of alcohol O-hemiesters using isopropenyl esters as acylating reagents: synthesis of hydrophilic oxaunomycin 10-O-hemiester derivatives | |
| CA1179331A (en) | Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone | |
| HUT76339A (en) | 8-fluoro-anthracyclines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU658343B2 (en) | Compounds useful in the preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates | |
| Deguin et al. | Anthracyclinones. Part VIII. Synthesis of a 9-methyl anthracyclinone from d-glucose | |
| GB2142022A (en) | 6-Deoxyanthracyclines | |
| SUZUKI et al. | Syntheses of Optically Active 9-Hydroxymethyl-and 9-Carbamoyloxymethyl-9-deacetyl-4-demethoxydaunomycinone | |
| PL193955B1 (pl) | Stereoselektywny sposób otrzymywania idarubicynonu | |
| JPH03123780A (ja) | ２Ｈ―ベンゾ［ｂ］キノリジン誘導体 | |
| GB2191479A (en) | Antitumor anthracycline glycosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |