BE893318A - Glycosides d'anthracycline, procede pour les preparer et leur usage comme medicament - Google Patents
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Description
"Glycosides d'anthracycline, procédé pour les préparer et leur usage comme médicament" L'invention a pour objet des glycosides d'anthracycline ayant une activité antitumorale, un procédé pour les préparer et leur usage, notamment sous forme de compositions pharmaceutiques, en tant que médicaments. L'invention se rapporte à des glycosides d'anthracycline de formule générale : <EMI ID=1.1> <EMI ID=2.1> atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe trifluoroacétyle avec les conditions que R4 et R5 ne représentent pas simultanément des groupes hydroxy et que lorsque R3 représente un groupe hydroxy alors X représente un atome d'hydrogène. Les nouveaux glycosides d'anthracycline à propriété antibiotique de l'invention sont des résultats de la condensation (a) de nouveaux aglycones tétracycliques ayant un système chromophore hydroxy-anthraquinonique de formule générale II : <EMI ID=3.1> <EMI ID=4.1> et (b) des halogénosucres protégés de formule , , générale III <EMI ID=5.1> dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, de préfé- <EMI ID=6.1> simultanément des groupes trifluoroacétoxy. Le schéma de la réaction pour la préparation des anthracyclinones II est donné ci-dessous : <EMI ID=7.1> <EMI ID=8.1> Les matières premières de départ réelles pour la séquence des réactions sont l'anhydride 1,2,3,6-tétrahydrophtalique (1) et le 1,4-diméthoxy-naphtalène (5). On traite le composé (1) avec un alcool de formule générale ROH dans laquelle R représente un alkyle, un alkyle substitué ou un groupe aryle, pour obtenir le monoester correspondant (2). On soumet ce dernier à une réaction de Friedel-Crafts avec du chlorure d'acétyle que l'on fait suivre d'un traitement alcalin doux pour obtenir la cétone correspondante insaturée <EMI ID=9.1> donne seulement le dérivé acétyle C-4. La réduction catalytique de (3) procure quantitativement l'acide (4) qui est un intermédiaire clé dans la synthèse du chromophore tétracyclique. L'acide (4) est rapidement converti en (6) (mélange de deux isomères) par réaction avec la 1,4-dimëthoxy- -naphtalène en présence d'anhydride trifluoroacétique et d'acide trifluoroacétique. On effectue ensuite la réduction catalytique de la fonction carbonyle benzylique de (6) que l'on fait suivre d'un traitement à l'acide sulfurique à la température de la pièce pour obtenir le mélange des isomères tétracycliques (7). Le traitement de ces derniers à l'acide <EMI ID=10.1> nones 8 et 9. L'introduction des groupes hydroxyles pour parvenir à 10 et 11 s'effectue par des méthodes classiques qui ont déjà été décrites. En fait, les processus suivis pour l'oxydation des cétones 8 et 9 en hydroxycêtones correspondantes 10 et 11 sont ceux qui sont employés avec les <EMI ID=11.1> J. Attenburrow et al., J. Chem. Soc., 4547, (1961)_7. Finalement l'introduction d'hydroxyle en position 7 dans les composés 10 et 11 s'effectue par une <EMI ID=12.1> 6 tion chiral (C.T. Elle], "Stereochemistry of Carbon compounds", McGraw Hill, 1962, chapitre 4) et donne la (+) 4-déméthoxy- <EMI ID=13.1> Les anthracyclinones racémiques II peuvent être condensées avec les halogênosucres protégés 1-chloro-N,O- <EMI ID=14.1> Y=C1, R6=H, R7=CF3COO) et l-chloro-N-trifluoroacétyl-4- -désoxy-daunosamine (III; Y=C1, R6=R7=H) en présence de trifluorométhane-sulfonate d'argent pour donner un mélange <EMI ID=15.1> 7S:9S et 7R:9R, conformément au procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 4 107 423. L'élimination du groupe O-trifluoroacétyle, lorsqu'il est présent, par traitement avec du méthanol, <EMI ID=16.1> hydrolyse alcaline douce élimine le groupe N-trifluoroacétyle <EMI ID=17.1> peut convertir en dérivés de doxorubicine correspondants I (X=H, R3=OH) par bromation en 14 et traitement à l'aide de formate de sodium selon le procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 803 124. Les procédés décrits ci-dessus sont inclus dans le cadre de l'invention. L'invention couvre aussi une composition pharmaceutique comprenant un glycoside d'anthracycline conforme à <EMI ID=18.1> pharmaceutiquement acceptable. On donnera maintenant, sans intention limitative, une description de plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention; dans ces exemples toutes les températures sont exprimées en [deg.]C. <EMI ID=19.1> phtalate (2, R�CH3). Une solution de 50 g (0,329 mole) d'anhydride <EMI ID=20.1> de méthylène (200 ml) et de méthanol (300 ml), contenant 1 g i <EMI ID=21.1> dant 4 heures. Les solvants ont été éliminés ensuite sous pression réduite et le résidu a été dissous dans du chloroforme, lavé avec de l'eau et soumis à évaporation jusqu'à siccité pour donner 56 g du composé indiqué en titre (rendement 83%) que l'on a fait recristalliser à partir <EMI ID=22.1> A une suspension de trichlorure d'aluminium anhydre (85 g, 0,64 mole) dans 1,5 litres de dichlorure de méthylène anhydre, maintenue sous agitation, on a ajouté dans une atmosphère d'azote, goutte à goutte, 75 ml (1 mole) <EMI ID=23.1> durée de 2 heures 40 g (0,217 mole) du composé préparé à l'exemple I dans 750 ml de dichlorure de méthylène anhydre. On a conservé le mélange en réaction à une température de <EMI ID=24.1> dant une nuit. Après addition de glace (1 kg) on a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau et on L'a soumise à évaporation jusqu'à siccité. On a fait dissoudre le résidu dans 500 ml de méthanol et on l'a traité avec 50 g de carbonate de potassium à la température de la pièce pendant cinq heures. Après filtration on a fait évaporer le solvant et le résidu, mis en solution dans l'eau, a été lavé avec du chloroforme. La solution aqueuse alcaline a été ajustée au pH 3 et soumise de façon répétée à extraction à l'aide de chloroforme. Le résidu obtenu par évaporation du solvant a été purifié par chromatographie sur une colonne d'acide silicique à l'aide du mélange solvant chloroforme:acétone (95:5 en volume). On a obtenu 28 g (rendement général 57%) du composé indiqué en titre que l'on a fait recristalliser à partir du mélange éther diéthylique:éther de pétrole ; point de fusion 94-96[deg.]C. CCM sur plaques de kieselgel Merck F254 (chloroforme:acétone, 2:1 en volume): Rf = 0,22. <EMI ID=25.1> <EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1> carbonyl)-naphtalène (6, R=CH3). Une solution de 1,4-diméthoxynaphtalène (3,2 g, <EMI ID=28.1> 0,017 mole) dans 50 ml d'anhydride trifluoroacétique et 25 ml d'acide trifluoroacétique a été maintenue sous reflux pendant 24 heures. Le résidu obtenu par évaporation des solvants sous pression réduite a été mis en solution dans du chloroforme et lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'aide d'eau. Le résidu obtenu par évaporation du solvant a été purifié sur une colonne de silicagel, à l'aide de chloroforme comme solvant éluant: on a obtenu 3,5 g d'un mélange des composés isomères indi- <EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1> -naphtacène (7). Une solution du mélange des composés isomères préparés à l'exemple IV (0,45 g, 1,1 mmoles) dans 40 ml d'éthanol et 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré a été soumise à hydrogénation à la température de la pièce en présence de 0,3 g de charbon à 5% de palladium utilisé comme catalyseur. Le catalyseur a été éliminé par filtration et la solution a été soumise à évaporation jusqu'à siccité sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. Après un repos de 20 minutes le mélange en réaction a été versé dans de l'eau froide puis soumis à extraction à l'aide de chloroforme. La phase organique, lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate <EMI ID=32.1> siccité et le résidu a été purifié par chromatographie sur une colonne de silicagel, avec du chloroforme comme éluant ; on a obtenu 0,2 g d'un mélange des composés isomères indiqués <EMI ID=33.1> forme:acétone, 98:2 en volume); Rf - 0,33 <EMI ID=34.1> Exemple VI - Préparation de 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12- -dioxo-ll-hydroxy-9-acëtyl-naphtacène (8) et de 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12-dioxo-6-hydroxy-9-acétylnaphtacène (9) . Une solution de 0,05 g du mélange des composés isomères préparés à l'exemple V dans 5 ml d'acide sulfurique <EMI ID=35.1> ge en réaction a été versé dans de l'eau froide et soumis à extraction à l'aide de chloroforme. La phase organique lavée avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau a été concentrée sous pression réduite jusqu'à un faible volume et soumise à chromatographie sur une colonne de silicagel avec du chloroforme comme éluant ; on a obtenu un mélange (1:1) des composés isomères indiqués <EMI ID=36.1> forme:acétone, 98:2 en volume); Rf = 0,5 i <EMI ID=37.1> Exemple VII - Préparation de 4-dêméthoxy-6,7-didësoxydaunomycinone (10) et de 4-déméthoxy-7, 11-didésoxydaunomycinone (11). Un mélange (0,32 g) des composés 8 et 9 préparés comme décrit à l'exemple VI a été mis en solution dans 38 ml d'anhydride acétique et tenu sous reflux pendant 18 heures <EMI ID=38.1> résidu obtenu par évaporation sous pression réduite du mélange en réaction a été dissous dans 40 ml de dichlorure <EMI ID=39.1> que. Après 2 heures à la température de la pièce le mélange en réaction a été lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'aide d'eau. le résidu obtenu par évaporation du solvant a été mis en solution dans un mélange d'acétone et d'éthanol et traité <EMI ID=40.1> température de la pièce. Après un traitement classique le produit brut a été soumis à chromatographie sur une colonne de silicagel à l'aide de chloroforme comme éluant et on a obtenu sous forme pure les composés indiqués en titre. Le composé 10 a été soumis à chromatographie sur couche mince sur des plaques de kieselgel Merck F254 (chloroforme:acétone, 98:2 en volume); Rf = 0,18. <EMI ID=41.1> Le composé 11 a été soumis à chromatographie sur couche mince sur plaques de kieselgel Merck F254 (chloroforme:acétone, 98:2 en volume); Rf = 0,15 <EMI ID=42.1> <EMI ID=43.1> <EMI ID=44.1> -didësoxydaunomycinone 10, préparée comme décrit à l'exemple a VII, dans 50 ml de benzène a été traitée à température de reflux pendant 4 heures avec 1,2 ml d'éthylène glycol en présence de 0,045 g d'acide p-toluènesulfonique, et a donné le dérivé 13-cétal correspondant (0,4 g) que l'on a fait cristalliser directement à partir du mélange réactionnel refroidi. Ce composé a été dissous dans 250 ml de tétrachlorure de carbone et traité avec 2 ml d'une solution de 3,2 g de brome dans 32 ml de tétrachlorure de carbone à 45[deg.]C pendant 6 heures en présence de 0,46 g de 2,2'-azo-bis- -isobutyronitrile. Le mélange réactionnel refroidi a été <EMI ID=45.1> et la phase aqueuse colorée a été ajustée au pH 8,5 puis soumise à extraction à l'aide de chloroforme. Les extraits organiques, soumis à évaporation jusqu'à un faible volume, ont donné 0,11 g de 4-déméthoxy-6-désoxy-13-cétal daunomycinone cristalline. CCM sur plaques de kieselgel (Merck F254) <EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1> Finalement l'hydrolyse du groupe cétal a été exécutée par traitement dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dans de l'acétone (300 ml d'une solution 0,25 N) à la température de la pièce pendant 3 heures. Le composé II (R1=OH, R2=H) a été soumis à chromatographie sur couche mince sur plaques de kieselgel 4 <EMI ID=48.1> (9:1 en volume); Rf = 0,24 <EMI ID=49.1> <EMI ID=50.1> Le composé II (Rl=H, R2=OH) a été soumis à chromatographie sur couche mince sur plaques de silicagel (Merck F254) avec le mélange solvant chloroforme:acétone (9:1 en volume); Rf = 0,34 <EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1> R�=H), 0,029 ml de sym-collidine et 0,057 g de trifluorométhane-sulfonate d'argent en solution dans 2 ml d'éther diéthylique anhydre. Après deux heures à la température de la pièce on a filtré le mélange en réaction et on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et de l'eau à nouveau. Le résidu obtenu par évaporation du solvant a été repris dans le méthanol et après 30 minutes à la température de la pièce l'hydrolyse du groupe C-4'-0-trifluoroacétyle a été complétée et a donné un mélange des diastéréoisomères N-trifluoroacétyl-4-déméthoxy-6-désoxy-daunorubicine et <EMI ID=54.1> (4:1 en volume) a donné Rf = 0,16 et 0,13. On a obtenu les diastéréoisomères purs par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, le mélange solvant chloroforme:acétone (6:1 en volume). L'hydrolyse du groupe N-protégeant a été exécutée par dissolution du dérivé N-trifluoroacétyle dans de l'hydro- <EMI ID=55.1> solution a été réglée au pH 8 et soumise à extraction avec du chloroforme. L'évaporation du solvant jusqu'à un faible volume, suivie de l'addition d'acide chlorhydrique méthanolique 0,1 N afin de régler le pH à une valeur de 4,5 à 5, a donné la 4-déméthoxy-6-désoxydaunorubicine et la 7,9-diépi-4- <EMI ID=56.1> La chromatographie sur couche mince sur plaques de silicagel (Merck F254) à l'aide d'un mélange solvant chloroforme:méthanol:acide acétique:eau (80:20:7:3 en volume) a donné Rf = 0,26 et 0,30. Spectre de masse (FD-MS) : m/z 482 (MH+) : 481 (M+') . <EMI ID=57.1> daunorubicine. La réaction de couplage entre la 4-déméthoxy-6- <EMI ID=58.1> -N-trifluoroacëtyldaunorubicine et le dérivé 7,9-diëpi correspondant. Un traitement alcalin doux a produit l'hydro- <EMI ID=59.1> -7,9-diêpidaunorubicine que l'on a isolée sous forme de chlorhydrates. <EMI ID=60.1> -doxorubicine. En suivant le procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 803 124 et en utilisant comme matière de <EMI ID=61.1> le processus de l'exemple X, on a isolé sous forme de chlorhydrate le composé indiqué en titre. <EMI ID=62.1> -doxorubicine. En suivant le procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 803 124 et en utilisant comme matière de <EMI ID=63.1> selon le processus de l'exemple XI, on a isolé sous forme de chlorhydrate le composé indiqué en titre. <EMI ID=64.1> doxorubicine. En suivant le procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 803 124 et en utilisant comme matière de départ la 4-déméthoxy-4',6-didésoxydaunorubicine préparée selon le processus de l'exemple XII, on a isolé sous forme de chlorhydrate le composé indiqué en titre. Exemple XVI - Préparation de la 4-déméthoxy-4'-épi-11-désoxy- <EMI ID=65.1> -11-dësoxydaunorubicine. A une solution de 0,7 g de 4-déméthoxy-11-désoxy- <EMI ID=66.1> décrit à l'exemple IX, dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, on a ajouté 6 g de tamis moléculaires (4Â Merck), 0,785 g de <EMI ID=67.1> R7=CF3COO) , 0,26 ml de sym-collidine et 0,515 g de trifluorométhanesulfonate d'argent en solution dans 25 ml d'éther diéthylique anhydre. Après 20 minutes à la température de la pièce on a filtré le mélange en réaction et on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1 N, de l'eau, une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau de l'eau. Le résidu obtenu par évaporation du solvant a été repris dans du méthanol pendant 1 nuit. L'évaporation du méthanol a donné le mélange des diastéréoisomères N-trifluoro- <EMI ID=68.1> La chromatographie sur couche mince sur plaques de kieselgel (Merck F254) à l'aide du mélange solvant chloroforme:méthanol (4:1 en volume) a donne Rf = 0,13 et 0,16 respectivement. <EMI ID=69.1> chromatographique sur colonne de gel de silice à l'aide, comme éluant, du mélange solvant chloroforme:acétone (97:3 en volume) . <EMI ID=70.1> On a fait dissoudre dans 25 ml d'acétone et 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,2 N 3 g de N-trifluoroacétyl- <EMI ID=71.1> à la température de la pièce on a ajusté le mélange en réaction au pH 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique et on l'a soumis à extraction avec du chloroforme afin d'en éliminer les impuretés. Puis la solution aqueuse a été ajustée au pH 8 et soumise à extraction avec du chloroforme. L'évaporation du solvant jusqu'à un faible volume suivie de l'addition d'acide chlorhydrique méthanolique et de précipitation avec de <EMI ID=72.1> plaques de kieselgel (Merck F254) à l'aide du mélange solvant chloroforme:méthanol:acide acétique (40:10:1 en volume) a donné Rf = 0,22. <EMI ID=73.1> 2,42 (s, CH3CO-9) 2,90 (s, CH2-10) 3,2-3,6 (m, H-3', H-4') 4,05 (m, H-5') <EMI ID=74.1> 6,96 (s, H-ll) 7,76 (s, large, 4 protons aromatiques). L'hydrolyse du groupe N-trifluoroacétyle de l'autre diastéréoisomère effectuée de manière analogue a <EMI ID=75.1> La chromatographie sur couche mince sur plaques de kieselgel (Merck F254) à l'aide du même solvant a donné Rf = 0,24. Exemple XVII - Préparation de la 4-déméthoxy-11-désoxydaunorubicine (XOO-0169) et de la 4-déméthoxy-7,9-diépi-ll- J <EMI ID=76.1> dêsoxydaunorubicine. La réaction de couplage entre 0,100 g de <EMI ID=77.1> acëtyldaunorubicine, Rf = 0,24 et le dérivé 7,9-diépi correspondant. Un traitement alcalin doux a produit l'hydrolyse du groupe N-trif luoroacëtyle et a donné la 4-déméthoxy-11- -désoxydaunorubicine sous forme de chlorhydrate; point de fusion 194-195[deg.]C, CCM Rf = 0,17 (chloroforme:méthanol:acide acétique 40:10:1 en volume); spectre de masse (FD-MS) : <EMI ID=78.1> daunorubicine. La réaction de couplage entre 0,35 g de la <EMI ID=79.1> R2 = OH) préparée comme décrit à l'exemple IX, dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et 0,245 g de chlorure de <EMI ID=80.1> (III: Y=C1, R6=R7=H) exécutée selon le processus décrit à l'exemple XVI a donné après séparation chromatographique sur une colonne de gel de silice à l'aide du mélange solvant toluène-acétone (96:4 en volume) comme éluant la 4-déméthoxy- <EMI ID=81.1> sous forme de chlorhydrate; point de fusion 155-156[deg.]C, CCM: Rf = 0,40 (chloroforme-méthanol-acide acétique-eau 80:20:7:3, en volume). <EMI ID=82.1> Exemple XIX - Préparation de la 4-dêméthoxy-ll-désoxy-4'- -épidoxorubicine (XOO-0168). En suivant le procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 803 124 et en utilisant comme matière de <EMI ID=83.1> selon l'exemple XVI, on a isolé sous forme de chlorhydrate le composé indiqué en titre. Exemple XX - Préparation de la 4-déméthoxy-ll-désoxy-doxorubicine. En suivant le procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 803 124 et en utilisant comme matière de <EMI ID=84.1> conformément à l'exemple XVII, on a isolé sous forme de chlorhydrate le composé indiqué en titre. <EMI ID=85.1> doxorubicine. En suivant le procédé décrit dans le brevet américain n[deg.] 3 803 124 et en utilisant comme matière de <EMI ID=86.1> conformément à l'exemple XVIII, on a isolé sous forme de chlorhydrate le composé indiqué en titre. Activité biologique des composés : XOO-0161, XOO-0164, XOO-0168 et XOO-0170 L'effet de ces composés contre les cellules Hela a été testé in vitro. Les renseignements reportés sur le tableau 1 qui suit montrent que tous ces nouveaux dérivés exercent in vitro une remarquable activité cytotoxique. Les composés XOO-0161 et XOO-0164 ont été testés aussi contre la leucémie ascitique P388 chez la souris. Les renseignements reportés sur le tableau 2 qui suit montrent que ces deux composés ont une activité antitumorale. Tableau 1 Effet sur l'activité clonique des cellules Hela <EMI ID=87.1> (a) Traitement pendant 24 heures. Tableau 2 <EMI ID=88.1> <EMI ID=89.1> (a) Des souris BDF1 ont reçu une injection i.p. de 10 cellules leucémiques. (b) Traitement i.p. 1 jour après l'inoculation de la tumeur. (c) Temps médian de survie des souris traitées /temps médian de survie des témoins x 100. (d) Survivantes à long terme. (e) Morts par toxicité , évaluées d'après les constatations zooptiques. REVENDICATIONS 1. Composé glycosidique d'anthracycline de <EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1> <EMI ID=92.1> nément des groupes hydroxy, y compris les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables.
Claims (1)
- 2. Composé selon la revendication 1 faisant partie du groupe suivant :4-déméthoxy-6-désoxydaunorubicine, <EMI ID=93.1> 3. Procédé pour la préparation d'un composé glycosidique selon la revendication 1, de formule générale I:<EMI ID=94.1><EMI ID=95.1>dans la revendication 1, ce procédé consistant en ce qu'on fait réagir les nouveaux aglycones racémiques de formule générale II :<EMI ID=96.1><EMI ID=97.1>revendication 1, avec des halogênosucres protégés de formule générale III :<EMI ID=98.1> dans laquelle Y représente un atome de chlore et chacun de<EMI ID=99.1>ne représentent pas simultanément un tel groupe, dans du dichlorométhane anhydre, en présence de trifluorométhanesulfonate d'argent et d'un agent déshydratant pour obtenir les glycosides N, 0 ou N-trifluoroacétyle protégés, on soumet ces derniers à un traitement préliminaire avec du méthanol à la température de la pièce pour obtenir deux glycosides diastéréoisomères protégés N-trifluoroacétyle, on sépare par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant le mélange solvant chloroforme: acétone (6:1 en volume) les glycosides N-trifluoroacétyle<EMI ID=100.1>simultanément pendant l'opération de condensation, on soumet les dérivés N-trifluoroacétyle de formule I à une hydrolyse alcaline douce par traitement avec une solution aqueuse0,1 N d'hydroxyde de sodium, pour obtenir les nouveaux<EMI ID=101.1>l'on isole sous forme de leurs chlorhydrates respectifs par traitement avec de l'acide chlorhydrique méthanolique et que l'on transforme éventuellement par réaction avec du brome dans le chloroforme en leurs dérivés correspondants 14-bromo que l'on soumet ensuite à une hydrolyse avec du formiate de sodium aqueux, à la température de la pièce,<EMI ID=102.1>sous forme de bases libres et que l'on isole sous forme des chlorhydrates respectifs.4. Procédé pour la préparation de nouveaux aglycones racémiques de formule II :<EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1>tion 1, ce procédé consistant en ce qu'on fait réagir l'anhydride de 1,2,3,6-tétrahydrophtalique (1) :<EMI ID=105.1>avec un alcool ROH dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué ou un groupe aryle, pour obtenir le monoester correspondant de formule<EMI ID=106.1>dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, que l'on soumet à une réaction Friedel-Crafts avec du chlorure d'acétyle que l'on fait suivre d'un traitement alcalin doux pour obtenir<EMI ID=107.1><EMI ID=108.1>qui donne, par réduction catalytique, le 4-acétyl-perhydrophtalate correspondant<EMI ID=109.1>lequel, après réaction en présence d'anhydride trifluoroacétique et d'acide trifluoroacétique avec du 1,4-diméthoxynaphtalène,donne un mélange de deux composé s isomères de formule<EMI ID=110.1>après quoi on soumet ce mélange d'isomères à une réduction catalytique de la fonction carbonyle benzylique suivie d'un traitement à l'acide sulfurique à la température de la pièce pour obtenir un mélange des isomères tétracycliques<EMI ID=111.1><EMI ID=112.1><EMI ID=113.1>pendant 1 heure, donne un mélange 1:1 des nouvelles anthracyclinones racémiques (8) et (9) <EMI ID=114.1> mélange que l'on traite d'abord avec de l'anhydride acétique bouillant en présence d'acide p-toluène-sulfonique et ensuite avec de l'acide m-chloroperbenzoique à la température de la pièce pendant 2 heures pour obtenir un mélange dia-<EMI ID=115.1>cinone racémique (11) :<EMI ID=116.1>mélange que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice que l'on traite chacun pour obtenir séparément un composé racémique à l'aide d'éthylène glycol, dans du benzène sous reflux et dans de l'acide p-toluène-sulfonique pour obtenir le 13-cétal correspondant que l'on soumet à une bromuration benzylique par traitement avec du brome dans du tétrachlorure de carbone en présence de 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile que l'on fait suivre d'une hydrolyse du groupe cétal aumoyen d'une solution aqueuse d'acide chlo rhydrique dans de l'acétone, à la température de la pièce pendant 3 heures,<EMI ID=117.1>-11-désoxy-daunomycinone racémique de formule II.J 5. Composition pharmaceutique utilisable comme médicament caractérisée en ce qu'elle contient au moins partiellement au moins l'un quelconque des composés selon les revendications 1 et 2.
Applications Claiming Priority (1)
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