BE1001688A5

BE1001688A5 - Nouveaux derives de demethoxy-4 anthracycline.

Info

Publication number: BE1001688A5
Application number: BE8801270A
Authority: BE
Inventors: Alberto Bargiotti; Maria Grandi; Antonino Suarato; Fernando Giuliani
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1987-11-10
Filing date: 1988-11-07
Publication date: 1990-02-06
Also published as: KR890008159A; GB8726272D0; NL8802721A; FR2622889B1; DK624588D0; AU2475088A; ZA888368B; HU199862B; DK624588A; SE8804037L; FR2622889A1; DE3837755A1; US5045534A; IT8822539A0; CA1312598C; FI885063A0; JPH01153694A; HUT48639A; GB2212154A; SE8804037D0

Abstract

Anthracycline glycosides antitumoraux représentés par la formule où R1 représente hydrogène ou un groupe hydroxyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec un acide.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   NOUVEAUX DERIVES DE DEMETHOXY-4 ANTHRACYCLINE
La présente invention porte sur de nouveaux dérivés d'anthracyline. sur des procédés de préparation de ces   dérivé'5.   et sur des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. 



   Conformément   gaz   la   presente   invention, il est proposé des anthracyline glycosides qui sont   représentés   par la formule   generale   ( 
 EMI1.1 
 où   R   représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec les acides. Un sei préféré est le chlorhydrate. 



   Les composés de la présente invention sont des dérivés de la déméthoxy-4   daunorubicine   (idarubicine) qui est un ontibiotique entitumoral connu. Les anthracycline glycosides de formule   (I)   qui sont   préférés   sont la 
 EMI1.2 
 déméthoxy-4 amino-4'désoxy-4'daunorubiclne < I-A) < 'I : R. = H) et la déméthoxy-4 amino-4'desoxy-4' doxorubicine < I-8 > (I : R. = OH). 



   Conformément à la présente invention, il est également propose un procédé de preparation des anthracycline glycosides de formule < I) ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec les acides, ce procédé comprenant : (i) la réaction de   1a     déméthoxy-4   daunomycinone, qui est un aglyconeconnudel'anthracylineidarubicine 

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   antitumorale,   avec le chlorure de tétradésoxy-2,3,4,6 ditrifluoroacétamindo-3,4L-lyxo-hexapyranosyle représenté par la formule (II) : 
 EMI2.1 
   (ii)     l'eliD) inaticn des   groupes   N-trifluoroactyle   du compose de formule (III) ainsi obtenu : 
 EMI2.2 
   ou :  
R1 représente hydrogène ;

   et 
 EMI2.3 
 R represente CFCO-, 2 3 afin d'obtenir un glycoside de formule (I) où
R1 represent hydrogène ; (iii) si on le désire, la conversion dudit glycoside de formule < I) en l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec un acide ;    < iv)   si on le désire, la bromation dudit glycoside de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec un acide, et l'hydrolyse du   derive   bromé en position 14 ainsi obtenu. afin de former l'anthracycline glycoside correspondant de formule (I) où R1 représente un groupe hydroxy ; et 
 EMI2.4 
 (V) si on le desire. la conversion dudit glycoside de formule (I), où R1 représente un groupe hydroxy, en 

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 l'undesesselspharmaceutiquementacceptables d'addition avec un acide. 



   Le chlorure de tétradésoxy-2,3,4,6 ditrifluoroacétamido-3,4 L-lyxo-hexopyranosyle de formule (II) peut être obtenu par le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis   d'Amerique   US-A-4 366 149. On peut conduire 
 EMI3.1 
 l'étape (1) du présent procédé en faisant réagir la déméthoxy-4 daunomycinone, dissoute dans du dichlorure de méthylène sec. & la température ambiante, avec le chlorure de tétradésoxy-2, 3, 4. 5 ditrif1uorecétamido-3, 4 L-lyxohexopyranosyle, en présence d'un tamis moleculaire et de   trifluorométhane sulfonate d'argent.   



   Après l'étape < i). mais avant l'étape < ii), on peut soumettre le composé de formule   (II)   à une purification chromatographique sur une colonne de gel de silice, en   utilisant comme eluant un melange   de dichlorure de   methylene   et d'acétone (97 : 3 v/v). On peut conduire 1'étape < ii) en soumettant le compose de formule (III) & une hydrolyse alcaline avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 0, 2 N, & la temperature ambiante. sous une atmosphere d'azote et pendant   1, 5   heure. 



   On peut conduire l'étape    < ii1)   en traitant la   déméthoxy-4   amino-4' désoxy-4' daunorubicine par du chlorure d'hydrogène méthanolique, et en isolant la déméthoxy-4 amino-4' désoxy-4' daunorubicine sous forme de son chlorhydrate. L'étape   (iv)   peut être effectuée par bromation et hydrolyse   modérée   come décrit dans le brevet des   Etata-Unis   d'Amérique US-A-4 112 076. Le dérivé bromé en position 14 peut etre hydrolysé par traitement par du formiate de sodium aqueux à le température ambiante. La déméthoxy-4 amino-4' désoxy-4' doxorubicine résultante est isolée de façon typique sous forme de son chlorhydrate à 
 EMI3.2 
 l'étape (v) par traitement par du chlorure d'hydrogène méthanolique. 



   La présente invention propose également des compositions pharmaceutiques comprenant un anthracycline 

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 glycoside   de formule < I)   ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec un acide, conjointement avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 



  Des supports et diluants classiques peuvent être utilises. 



  La composition peut etre formulée et administrée d'une manière classique. 



   Les composés   de formule (I)   et leurs sels sont utiles dans des méthodes de traitement du corps humain ou animal par therapie. Ils sont utiles comme agents   arttitumoraux   par administation à un patient humain d'une quantité   therapeutiquement   efficace pour un patient. Une quantité suffisante pour inhiber la croissance d'une tumeur peut être administrée. La tumeur peut être un adénocarcinome du côlon ou une tumeur de leucémie de Gross. 



  EXEMPLE   1   Preparation de la déméthoxy-4 amino-4' désoxy-4' daunorubicine (I-A)
Le couplage de la déméthoxy-4 dounomycinone 
 EMI4.1 
 (0. 55 g. 1. 5 mmo1e) dans du dichlorure de methylene sec (75 ml) avec du chlorure de tétradésoxy-2, 3, 4, 6 ditrifluoroa' : 6tamido-3. 4 L-lyxo-hexopyranosyle ((II), 0,43 g, 1,2 mmole) en présence   d'un tamis moLeculaire     (0.   4   nm (4A) - Merck.   4 g) a été effectué A l'aide de trifluorométhane sulfonate d'argent (0,31 g dans 10 ml d'éther diéthylique sec) comme catalyseur.

   Au bout de 
 EMI4.2 
 15 minu' :''= d'Agitation energique ä la temperature ambiante, le mélange réactionnel a été traité par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et le phase organique a été séparée, et on   l'a   fait évaporer sous vide. 



  La purification chromatographique du   residu   brut sur une colonne de gel de silice, à l'aide d'un mélange à 97:3 en 
 EMI4.3 
 volume dichlorure de methylene : acétone comme éluant, a donn la déméthoxy-4 trifluoroacétamido-4-'desoxy-4' N-trifluoroacetyldaunorubicine ( (III), 0, 56 g, 68%) ? p. f. : 163-164'C < avee déeomposition). 

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   Le spectre de résonance magnétique du proton   (RMP)   (200 MHz, CDC13) a montré des absorptions   à # :     1,24 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3-s'),  
2. 42 (s, 3H, COCH3). 



    4,33 (m, 2H, H-3', H-4'),   
 EMI5.1 
 4. 49 (dq, Kl, 4, 0 Hz, 1H, H-l'), 5, 26 < dd, J=1. 8. 4 Hz. 1H. H-7). 



  5. 55 < d, J < 1. 4. 0 Hz, 1H, H-l'). 



  5. 64 Cd. J=7. 0 Hz, IH. N ! i-COCF 3-4'),   6,78 (d, J=6,0 Hz, 1H, NH-COCF3-3'),  
7,81-7,86 (m, 2H, H-2, H-3),   zut   2H. H-1, H-4),   13,30 (s, 1H, OH-11), 13,63 (s, 1H, OH-6).   



   0,5 g (0,73 mmole) de (III) dans 45 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0, 2 N a   été   agite sous azote   ä   la température ambiante. Au bout de 1, 5 heure, le mélange 
 EMI5.2 
 réactionnel a 6té acidifi < pH 2, 5) par de l'acide chlorhydrique aqueux. puis il a été extrait par du dichlorure de méthylène, afin d'éliminer des impuretés. La phase aqueuse. qui a   été ajustée à   pH   8, 1.   a été extraite par du dichlorure de méthylène, et l'extrait a été lavé avec de l'eau,   séché sur sulfate   de sodium anhydre et concentré 
 EMI5.3 
 jusqu' faible volume.

   L'acidification (pH 4, 5) par du chlorure d'hydrogène méthanolique. suivie par l'addition d'ether diéthylique, ont donné 1a déméthoxy-4 amino-4' désoxy-4' daunorubicine ((I-A), 0,37 g, 90%), sous la forme de son chlorhydrate ;   p. f.   : 155-156 C (avec décomposition). 



  EXEMPLE 2 Préparation de la   déméthoxy-4     amino-4'desoxy-4'   doxorubicine (I-B)
0, 2 g de < I-A) dissous dans un melange de 2, 7 ml de méthanol anhydre et 7, 5 ml de dioxanne, a   été mélangé   avec 0, 2 ml d'orthoformiate d'ethyle et 0, 75 ml d'une 

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 solution de 0, 94 g de brome dans 10 ml de dichlorure de   methylene.   



   Au bout de 1,5 heure à la température ambiante, le 
 EMI6.1 
 mélange réactionne1 a été versé dans un melange de 40 ml mf- & Iang, d'ether diéthylique et de 20 m1 d'éther de petrole. 11 s'est formé un précipité rouge, qui a été filtre et lave plusieurs fois avec de l'éther diéthyliue afin d'éliminer   complètement l'acidité.   La précipité a été dissous dans un mélange de 6 ml d'acetone et de 6 ml de bromure d'hydrogène aqueux 0. 25 N. 



   Au bout de 10 heures   è   la température ambiante, on a ajouté 0, 3 g de formiate de sodium dissous dans   1     ml   d'eau. Le mélange réactionnel a été egité à la température ambiante pendant 30 heures. 6 ml d'eau ont été ajoutés au mélange et la solution a été extraite par du dichlorure de methylene pour éliminer les aglycones. La phase aqueuse a été additionnée de 5 ml d'une solution aqueuse a 8%   d'hycirogénocarbonate   de sodium. et elle a été extraite à plusieurs reprises par du dichlorure de méthylène. Les extraits organiques ont été seches avec du sulfate de sodium et on les a fait évaporer jusqu'à faible volume, sous vide. 



   La solution rouge résultante, ajustée à pH 3, 5 par du chlorure d'hydrogène   methanolique   anhydre, a été additionnée d'éther diéthylique en excès, pour donner 0, 17 g de déméthoxy-4 amino-4' désoxy-4' doxorubicine (I-B), sous la forme de son chlorhydrate, p. f. : 156-157 C < avec decomposition). 



    ACTIVITE BIOLOGlOUE   
 EMI6.2 
 < IN VITRO  
Les composes (I-A) et < I-B) ont été testés     in     vitro@   en tant qu'inhibiteurs de la croissance de colonies sur deux lignées cellulaires humaines : LOVO (adénocarcinome du colon) et LOVO/DX (adénocarcinome du côlon resistant à la doxorubicine). Les deux composés se sont avérés plus cytotoxiques que les médicaments de base, à savoir, 

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 respectivement, l'amino-4' désoxy-4' daunorubicine et l'amino-4' désoxy-4' doxorubicine (Brevet des Etats-Unis d'Amérique US-A-4 366 149) sur LOVO et LOVO/DX   (Tableau 1).   



   Par comparaison avec la daunorubicine et la doxorubicine, une activité supérieure remarquable sur la lign6e cellulaire. résistante & la doxorubicine a été observée pour (I-A), l'amino-4' désoxy-4' daunorubicine, (I-B)etl'amino-4'désoxy-4'doxorubicine. 



  TABLEAU 1. ACTIVITE CYTOTOXIQUE SUR LOVO ET LOVO/DX -
TRAITEMENT : 4 HEURES 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> DI50c <SEP> I.R.d
<tb> (mg/ml)
<tb> COMPOSE <SEP> LOVO <SEP> LOVO/DX
<tb> DOXORUBICINEa <SEP> 56,5 <SEP> 2087 <SEP> 36,9
<tb> AMINO-4' <SEP> DESOXY-4' <SEP> DXb <SEP> 34,6 <SEP> 121,6 <SEP> 3,5
<tb> I-Bb <SEP> 8,6 <SEP> 31,5 <SEP> 3,6
<tb> DAUNORUBICINEa <SEP> 42,4 <SEP> 2357 <SEP> 55,5
<tb> AMINO-4' <SEP> DESOXY-4' <SEP> DNb <SEP> 82,5 <SEP> 440 <SEP> 5,3
<tb> I-Ab <SEP> 12,5 <SEP> 65,6 <SEP> 5,24
<tb> 
 a) Données de dix experiences b) Données de trois expériences 
 EMI7.2 
 c) 0150 ; Dose Inhibitrice 50% : issue de courbes 50 dose-réponse d) I.R. :

   Indice de Resistance : rapport entre DI50 
 EMI7.3 
 sur LOVO vs DI sur LOVO/DX ( (IN VIVO))
Les composés   (I-A)   et (I-B) ont été préalablement testés  in vivo  à l'encontre de la leucémie disséminée de Gross chez la souris (Tableau 2). 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 Les deux compos e sont avers plus puissants que les   mdLcoments   de base. 



  TABLEAU   2.   ACTIVITE A L'ENCONTRE DE LA LEUCEMIE DISSEMINEE
DE GROSS - TRAITEMENT PAR LA VOIE INTRAVEINEUSE
LE JOUR   1   APRES L'INOCULATION DE LA TUMEUR 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> COMPOSE <SEP> D. <SEP> O. <SEP> a <SEP> T/C <SEP> %b
<tb> (mg/kg)
<tb> DOXORUBICINE <SEP> 13 <SEP> 200
<tb> AMINO-4' <SEP> DESOXY-4' <SEP> DX <SEP> 26 <SEP> 183
<tb> 1-8 <SEP> 3,9 <SEP> 250
<tb> DAUNORUBICINE <SEP> 15 <SEP> 200
<tb> AMINO-4' <SEP> DESOXY-4' <SEP> DN <SEP> 28 <SEP> 185
<tb> I-A <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 240
<tb> 
 a) Dose optimale b) Temps de survie moyen des souris traitées/temps de survie moyen des témoins x 100.

Claims

REVENDICATIONS 1. Anthracyclin glycoside représenté par la formule générale (I) : EMI9.1 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et ses sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec un acide. EMI9.2

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste en la déméthoxy-4 amino-4'désoxy-4'daunorubicine, ou en son chlor- hydrate. o. Composé selon la revendication 1, carac- EMI9.3 térisé par le fait qu'il consiste en la déméthoxy-4 amino-4'désoxy-4'doxorubicine, ou en son chlor- hydrate.

4. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend, en tant qu'ingredient actif, un anthracycline glycoside de formule (I) telle que définie a la revendication 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'addition avec un acide, et un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.

5. Anthracycline glycoside de formule (I) telle que définie à la revendication 1, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables d'addition <Desc/Clms Page number 10> avec un acide, pour utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal par thérapie.

6. Composé selon la revendication 5, pour utilisation comme agent antitumoral.