JPS617289A - ３′−ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン - Google Patents
３′−ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシンInfo
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- JPS617289A JPS617289A JP59127594A JP12759484A JPS617289A JP S617289 A JPS617289 A JP S617289A JP 59127594 A JP59127594 A JP 59127594A JP 12759484 A JP12759484 A JP 12759484A JP S617289 A JPS617289 A JP S617289A
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- solvent
- solution
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
で表わされる新規な３’−Ｎ−）リフルオロアセチル−
４−デメトキシアドリアマイシンに関する。
４−デメトキシアドリアマイシンに関する。
アントラサイクリン系抗生物質は放線菌の培養液から得
られるダウノルビシン、アドリアマイシンがよく知られ
ており、癌の化学療法剤として広く使用されている。し
かしながら、これらの化合物はその使用量に応じて副作
用の発現することが知られており、より強力な制癌活性
を有するアントラサイクリン系化合物が求められている
〔たとえばＦ、Ａｒｃａｍｏｎｅ、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ （’Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖ
ｏｌ ２ ｐｐ１０２−２７９（１９７８）。
られるダウノルビシン、アドリアマイシンがよく知られ
ており、癌の化学療法剤として広く使用されている。し
かしながら、これらの化合物はその使用量に応じて副作
用の発現することが知られており、より強力な制癌活性
を有するアントラサイクリン系化合物が求められている
〔たとえばＦ、Ａｒｃａｍｏｎｅ、Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ （’Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖ
ｏｌ ２ ｐｐ１０２−２７９（１９７８）。
Ｅｌ ｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｉｄ、 ；特公昭５
１−３４９１５；特開昭５４−３０１４６；特開昭５７
−５６４９４等参照〕。
１−３４９１５；特開昭５４−３０１４６；特開昭５７
−５６４９４等参照〕。
本発明者等はアドリアマイシン、ダウノルビシンに比べ
より強力な制癌作用を有するアントラサイクリン類縁体
を求め探索した結果本発明を見出し完成したものである
。
より強力な制癌作用を有するアントラサイクリン類縁体
を求め探索した結果本発明を見出し完成したものである
。
本発明の３’−Ｎ−１−リフルオロアセチル−４−デメ
トキシアドリアマイシンは優れた制癌活性を有しており
制癌剤きしての用途が考えられる。
トキシアドリアマイシンは優れた制癌活性を有しており
制癌剤きしての用途が考えられる。
本発明の３’−Ｎ−）リフルオロアセチル−４−デメト
キシアドリアマイシンは、例えば下記の合成経路により
イ（４ることができる。
キシアドリアマイシンは、例えば下記の合成経路により
イ（４ることができる。
ＺＪ
〔−′Ｌ〕
（式中、Ｒ１及びＲ２はアシル基である。）〔第１工程
〕 本工程は前記式（１）で表わされる４−デメトキシダウ
ノマイシノンを臭素化し前記式（２）で表わされる１４
−ブロモ体を製造するものである。
〕 本工程は前記式（１）で表わされる４−デメトキシダウ
ノマイシノンを臭素化し前記式（２）で表わされる１４
−ブロモ体を製造するものである。
本工程の原料である光学活性（−１−）−４−デメトキ
シダウノマイシノンは公知の方法により合成することが
できる化合物である〔例えば、Ｎ、Ｔａｎｎｏ。
シダウノマイシノンは公知の方法により合成することが
できる化合物である〔例えば、Ｎ、Ｔａｎｎｏ。
ｅｔ ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３
１，８２１（１９８３）１本工程の臭素化にあたっては
臭素化剤として、例えば臭素、ピリジニウムハイドロプ
ロミドペルブロミド、臭化銅（Ｕ）等を使用することが
できる。
１，８２１（１９８３）１本工程の臭素化にあたっては
臭素化剤として、例えば臭素、ピリジニウムハイドロプ
ロミドペルブロミド、臭化銅（Ｕ）等を使用することが
できる。
本工程を行なうには溶媒中で行なうことが望ましく、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロエタン
、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒を用いることができる
。
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール
等のアルコール系溶媒、クロロホルム、ジクロロエタン
、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒を用いることができる
。
反応は０℃〜１００℃で円滑に進行する。
〔第２工程〕
本工程は前記第１工程で得られる前記式（２）で表わさ
れる１４−ブロモ体をアシル化し、前記一般式（３）で
表わされる１４−アシル体を製造するものである。
れる１４−ブロモ体をアシル化し、前記一般式（３）で
表わされる１４−アシル体を製造するものである。
本工程のアシル化にあたってはアシル化剤として、例え
ば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、テトラブチルアンモ
ニウムアセテート、ベンジルｌ−ＩＪエチルアンモニウ
ムアセテート、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムホルメート、トリフルオロ酢酸ナト
リウム等を使用することができる。
ば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、テトラブチルアンモ
ニウムアセテート、ベンジルｌ−ＩＪエチルアンモニウ
ムアセテート、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムホルメート、トリフルオロ酢酸ナト
リウム等を使用することができる。
本工程を行なうには溶媒中で行うことが望ましく、第１
工程で用いる溶媒を使用することができるが、さらにア
セトン、メチルエチルケトン等の溶媒を追加し、混合溶
媒としても使用するこきができる。またアシル化剤とし
てアルカリ金属塩を用いる場合には、テトラブチルアン
モニウム＝ブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム、ベンジルトリエチルアンモニウムコクロリド等の四
級アンモニウム塩、トリブチルオクチルホスポニウム＝
プロミド、トリブチルデシルホスホニウムコクロリド等
の四級ホスホニウム塩、１８−クラウン−６、ジベンゾ
−１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類を反応促
進のための触媒に用いることができる。
工程で用いる溶媒を使用することができるが、さらにア
セトン、メチルエチルケトン等の溶媒を追加し、混合溶
媒としても使用するこきができる。またアシル化剤とし
てアルカリ金属塩を用いる場合には、テトラブチルアン
モニウム＝ブロミド、硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム、ベンジルトリエチルアンモニウムコクロリド等の四
級アンモニウム塩、トリブチルオクチルホスポニウム＝
プロミド、トリブチルデシルホスホニウムコクロリド等
の四級ホスホニウム塩、１８−クラウン−６、ジベンゾ
−１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類を反応促
進のための触媒に用いることができる。
反応温度は０℃〜１００℃で円滑に進行する。
〔第３工程〕
本工程は一般式
％式％（６）
（式中、Ｒ胃及びＲ５はアルキル基であり、Ａはアルキ
ル基、アリール基、ポリフルオロアルキル基又は水素原
子である。）で表わされるシリルスルホン酸誘導体の存
在下、前記一般式（３）で表わされる１４−アシル体と
前記一般式（４）で表わされる糖とを反応させることに
より、前記一般式（５）で表わされるα−アノマーグリ
コシドを製造するものである。
ル基、アリール基、ポリフルオロアルキル基又は水素原
子である。）で表わされるシリルスルホン酸誘導体の存
在下、前記一般式（３）で表わされる１４−アシル体と
前記一般式（４）で表わされる糖とを反応させることに
より、前記一般式（５）で表わされるα−アノマーグリ
コシドを製造するものである。
本工程は前記一般式（６）で表わされるシリルスルホン
酸誘導体の存在下に行うことが必要である。
酸誘導体の存在下に行うことが必要である。
シリルスルホン酸誘導体としてはトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート、トリメチルシリルジフル
オロメタンスルホネート、トリメチルシリルクロロジフ
ルオロメタンスルホネート、トリメチルシリル−１，１
，２，２−テトラフルオロエタンスルホネート、トリエ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジメチル
イソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート、トリメチルシリルペルフルオロブタンスルホネー
ト、トリメチルシリルペルフルオロオクタンスルホネー
ト、トリメチルシリルメタンスルホネート、トリメチル
シリルエタンスルホネート、トリメチルシリルベンゼン
スルホネート、トリメチルシリルｐ−ブロモベンゼンス
ルホネート、トリメチルシリルｐ−トルエンスルホネー
ト等を使用することができる。シリルスルホン酸誘導体
の使用量は前記一般式（３）で表わされる１４−アシル
体に対し０．１〜４当量使用するものである。
フルオロメタンスルホネート、トリメチルシリルジフル
オロメタンスルホネート、トリメチルシリルクロロジフ
ルオロメタンスルホネート、トリメチルシリル−１，１
，２，２−テトラフルオロエタンスルホネート、トリエ
チルシリルトリフルオロメタンスルホネート、ジメチル
イソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート、
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート、トリメチルシリルペルフルオロブタンスルホネー
ト、トリメチルシリルペルフルオロオクタンスルホネー
ト、トリメチルシリルメタンスルホネート、トリメチル
シリルエタンスルホネート、トリメチルシリルベンゼン
スルホネート、トリメチルシリルｐ−ブロモベンゼンス
ルホネート、トリメチルシリルｐ−トルエンスルホネー
ト等を使用することができる。シリルスルホン酸誘導体
の使用量は前記一般式（３）で表わされる１４−アシル
体に対し０．１〜４当量使用するものである。
本工程を行なうには溶媒中で行うことが望ましく、例え
ば塩化メチレン、■、２−ジクロロエタン等のハロゲン
系溶媒とジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエー
テル系溶媒との混合溶媒を使用することができる。
ば塩化メチレン、■、２−ジクロロエタン等のハロゲン
系溶媒とジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエー
テル系溶媒との混合溶媒を使用することができる。
反応は通常−２０〜２０℃で円滑に進行する。
〔第４工程〕
本工程は前記第３工程で得られる前記一般式（５）で表
わされるα−アノマーグリコシドを脱保護し、前記式Ｃ
Ｉ）で表わされる化合物を製造するものである。
わされるα−アノマーグリコシドを脱保護し、前記式Ｃ
Ｉ）で表わされる化合物を製造するものである。
本工程の脱保護はメタノールまたはテ］・ラヒドロフラ
ン、アセトン等の溶液中炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等による希アルカ
リ性条件下に行うことができる。
ン、アセトン等の溶液中炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等による希アルカ
リ性条件下に行うことができる。
以下、実施例、参考例によって本発明の詳細な説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。
が本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
（ト）−４−デメトキシダウノマイシノン３０．０ ｆ
ｎｌ（０，０８２ｍｍｏ ！ ）を無水’ｒ）ＩＰ ３
ｍｌに溶解し、ピリジニウムハイドロプロミドベルブ
ロミド３０．０１ｎｌ（０，０９８ｍｍｏ ｌ ）を加
え、２３℃で２時間攪拌した。
ｎｌ（０，０８２ｍｍｏ ！ ）を無水’ｒ）ＩＰ ３
ｍｌに溶解し、ピリジニウムハイドロプロミドベルブ
ロミド３０．０１ｎｌ（０，０９８ｍｍｏ ｌ ）を加
え、２３℃で２時間攪拌した。
反応液に水酸化テトラブチルアンモニウムメタノール溶
液とギ酸から潤製したテトラブチルアンモニウムホルメ
ート１４６１ｎｇ（０，５１ｍｍ０Ｉ）の無水Ｔ）ＴＦ
浴溶液４ｍ／）を加え１０分間技押したのち、反応液を
５０１のジクロロメタンで希釈し飽和食塩水で３回洗っ
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
液とギ酸から潤製したテトラブチルアンモニウムホルメ
ート１４６１ｎｇ（０，５１ｍｍ０Ｉ）の無水Ｔ）ＴＦ
浴溶液４ｍ／）を加え１０分間技押したのち、反応液を
５０１のジクロロメタンで希釈し飽和食塩水で３回洗っ
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。
シリカゲルショートカラム（展トキシダウノマイシノン
を得た。クロロホルム−メタノール−エーテルで再結晶
し分析サンプルを得た。
を得た。クロロホルム−メタノール−エーテルで再結晶
し分析サンプルを得た。
ｍｌ）１８３−１８５°Ｃ１
〔α〕ゎ ＋１５３°（Ｃ＝０．１１ 、ジオキサン）
。
。
ＩＲ（Ｉ（Ｂｒ）：１７３５（Ｃ＝０）、１７２０（Ｃ
＝０）。
＝０）。
１６２５（キノン）ｅ１５９０ｃＩｒＬＪ芳香項）。
’Ｉ−１顯（ＣＤＣ１３）：δ２．１４（ＩＨ，ｄｄｄ
、Ｊ＝１５．５゜２Ｈｚ、Ｈａａｘ） 、２．５３（Ｉ
Ｈ，ｄｔ、Ｊ：１５゜２Ｈ２，Ｈ８ｅ、）、３．０２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ。
、Ｊ＝１５．５゜２Ｈｚ、Ｈａａｘ） 、２．５３（Ｉ
Ｈ，ｄｔ、Ｊ：１５゜２Ｈ２，Ｈ８ｅ、）、３．０２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ。
Ｈｌｏａｘ） 、 ３．３４ （ＩＨ，ｂｒｓ 、 ７
−０Ｈ） 。
−０Ｈ） 。
３．３８ （ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ−１９、％ ＊Ｈ４ｏｅ
ｑ ） ｐ４．６９（ＩＨ，ｓ 、９−０）１） 、５
．２６（ＩＨ，ｄ。
ｑ ） ｐ４．６９（ＩＨ，ｓ 、９−０）１） 、５
．２６（ＩＨ，ｄ。
Ｊ−１８Ｈ２＃Ｈ１４） ｅ ５−３９ （ＩＨ、ｂ
ｒ ｓ 、Ｈｙ ） 。
ｒ ｓ 、Ｈｙ ） 。
５．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈ１，Ｈ１４）、７．７
８−７．９８ （２Ｈ，ｍ、Ａｒ） 、８．２４ （Ｉ
Ｈ，ｓ 、Ｃ）（０） 。
８−７．９８ （２Ｈ，ｍ、Ａｒ） 、８．２４ （Ｉ
Ｈ，ｓ 、Ｃ）（０） 。
８．３０−８．５２（２Ｈ，ｍ、Ａｒ）、１３．３０（
ＩＨ。
ＩＨ。
ｓ、Ａｒα（） 、 １３．６３ （ＩＨ，ｓ 、Ａｒ
０Ｈ） 。
０Ｈ） 。
元素分析： Ｃ２１Ｈ１６０９−０，７５Ｈ２０乙ｄ計
算値： Ｃ，５９，２３；Ｈ，４，１４□□□）。
算値： Ｃ，５９，２３；Ｈ，４，１４□□□）。
分析値： Ｃ，５９，２４；Ｈ，３，８７（％）。
高分解能マススペクトル：Ｃ２１Ｈ１６０，トして計算
値： ｒｒＶｅ４１２ 、０７９２ 。
値： ｒｒＶｅ４１２ 、０７９２ 。
分析値： ｒｒＶｅ４１２，０７６４゜参考例２
（＋１−４−デメトキシダウノマイシノン７４ｆｆｌ、
７（０，２０ｍｍｏ Ｉ ）を無水慣−ＩＦ ７．５
ｍｌに溶解し、ピリジニウムハイドロプロミドペルブロ
ミド７４■（０，２３ｒｎｒｎｏ Ｉ Ｙ加え２．５時
間攪拌した。反応液匿アセトン７．５１を加え１５分間
攪拌したのち、無水酢酸カリウム２２５ｍ２ （２，３
０ｍｍｏ Ｉ差加え１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留
去したのち、４０１のジクロロメタンと２０ｍの水を加
え分液抽出し、水層をさらにジクロロメタン（２Ｘ１０
ｍ）で抽出した。抽出液を合わせて水（２５ｎｌ）ｓ飽
和食塩水（２５ｍ）で順次洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ベンゼン
＝１７４）で精製し、（ホ）−１４−アセトキシ−４−
デメトキシダウノマイシノン６０ｔｎｌ（７０％）を得
た。
７（０，２０ｍｍｏ Ｉ ）を無水慣−ＩＦ ７．５
ｍｌに溶解し、ピリジニウムハイドロプロミドペルブロ
ミド７４■（０，２３ｒｎｒｎｏ Ｉ Ｙ加え２．５時
間攪拌した。反応液匿アセトン７．５１を加え１５分間
攪拌したのち、無水酢酸カリウム２２５ｍ２ （２，３
０ｍｍｏ Ｉ差加え１時間攪拌した。減圧下で溶媒を留
去したのち、４０１のジクロロメタンと２０ｍの水を加
え分液抽出し、水層をさらにジクロロメタン（２Ｘ１０
ｍ）で抽出した。抽出液を合わせて水（２５ｎｌ）ｓ飽
和食塩水（２５ｍ）で順次洗ったのち、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液：酢酸エチル／ベンゼン
＝１７４）で精製し、（ホ）−１４−アセトキシ−４−
デメトキシダウノマイシノン６０ｔｎｌ（７０％）を得
た。
ｍｐ１８７−１８８．５℃ （ベンゼン−エーテル−ヘ
キサンから再結晶） 〔α〕ゎ＋１８１’ （Ｃ＝０．１０４ ジオキサン）
。
キサンから再結晶） 〔α〕ゎ＋１８１’ （Ｃ＝０．１０４ ジオキサン）
。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００（Ｎ）ｉ）、３４５０（ＯＨ
）、１７４５（Ｃ二Ｏ）、１７３５（Ｃ二Ｏ）、１６２
３（キノン） 、 １５８７ｃｆｒＬ−’（：芳香環）
。
）、１７４５（Ｃ二Ｏ）、１７３５（Ｃ二Ｏ）、１６２
３（キノン） 、 １５８７ｃｆｒＬ−’（：芳香環）
。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ） ７２．０８ （ＩＨ，
ｄｄ 、Ｊ ＝ １５ 、４．５Ｈｚ 。
ｄｄ 、Ｊ ＝ １５ 、４．５Ｈｚ 。
Ｈ８ａｘ）、２．２１（３Ｈ，Ｉｓ、ＣＣｌ２） 、
２．５１（ＩＨ，ｄｉ 、Ｊ＝１５ 、２１−１２．Ｈ
８ｅ、） 、３．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈ２，Ｈｌ
ｏａｘ）、３．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１９，２Ｈ２，
Ｈｌｏｅｑ）、３．４３ 。
２．５１（ＩＨ，ｄｉ 、Ｊ＝１５ 、２１−１２．Ｈ
８ｅ、） 、３．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈ２，Ｈｌ
ｏａｘ）、３．３１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１９，２Ｈ２，
Ｈｌｏｅｑ）、３．４３ 。
（ＩＨ，ｂｒｓ、７−０Ｈ）、４．６９（ＩＩ−１，、
ｓ、９−０１４） 、５．１７ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１
８Ｈｚ 、Ｈ１４） 。
ｓ、９−０１４） 、５．１７ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１
８Ｈｚ 、Ｈ１４） 。
５．３８（ＩＨ，ｂｒｓ、馬）、５．４２（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１８Ｈ４、Ｈ１４） 、７．７６−８．０１ （２
Ｈ，ｍ、Ａ、ｒ） 。
Ｊ＝１８Ｈ４、Ｈ１４） 、７．７６−８．０１ （２
Ｈ，ｍ、Ａ、ｒ） 。
８．２４−８．４８（２１４，ｍ、Ａｒ）、１３．１９
（ＩＨ。
（ＩＨ。
ｓ 、Ａｒ０）Ｔ） 、 １３．５２ （ＩＨ，ｓ 、
Ａｒαす。
Ａｒαす。
ＭＳ ： ｒｒｙ’ｅ ４２６ （Ｍ”） 。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８０，としＺ
計算値： Ｃ，６１，９７；Ｈ，４，２６（％）。
分析値： Ｃ，６１，８６；Ｈ，４，２８（％）。
参考例３
２．３．６− ）リゾオキシ−１，４−ジー０−ｐ−ニ
トロベンゾイル−３−トリフルオロアセトｌアミド−α
−Ｌ−リキソヘキソピラノース１３３ｆ７１．Ｆ（０，
２５ｍｍｏ １ ）１． モＬ、キーラーシーブ４Ａ７
５０ｍ、Ｆを無水ジクロロメタン８ｍｌとエーテル６ｍ
ｌの混合溶媒に懸濁し、−４０℃でトリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネート０．１０ｍ／ を加え
０℃−３℃で１時間攪拌後、再び一１５℃に冷却した。
トロベンゾイル−３−トリフルオロアセトｌアミド−α
−Ｌ−リキソヘキソピラノース１３３ｆ７１．Ｆ（０，
２５ｍｍｏ １ ）１． モＬ、キーラーシーブ４Ａ７
５０ｍ、Ｆを無水ジクロロメタン８ｍｌとエーテル６ｍ
ｌの混合溶媒に懸濁し、−４０℃でトリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネート０．１０ｍ／ を加え
０℃−３℃で１時間攪拌後、再び一１５℃に冷却した。
たり
（（１）−１４−ホルｉｒ−デメトキシダウノマイシノ
ン７７．９ｍｙ （０，１８９ｍｍｏ ｌ ）ｙ＞ Ｔ
ＨＬｉ’溶液２５ｍを加え、７時間反応した。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０１１／）と酢酸エ
チル（８０ｍ）の混合液中に注いだのち、有機層を分離
し、飽和食塩水（１００＊υで２回洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し粗製のグリコシド
（５）（Ｒ＝ＣＨ０，Ｒ−ｐ−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４αυ１５
０■（定量的収率）を得た。このものは不安定なため精
製せずに実施例１の脱保護反応に付した。
ン７７．９ｍｙ （０，１８９ｍｍｏ ｌ ）ｙ＞ Ｔ
ＨＬｉ’溶液２５ｍを加え、７時間反応した。反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０１１／）と酢酸エ
チル（８０ｍ）の混合液中に注いだのち、有機層を分離
し、飽和食塩水（１００＊υで２回洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し粗製のグリコシド
（５）（Ｒ＝ＣＨ０，Ｒ−ｐ−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４αυ１５
０■（定量的収率）を得た。このものは不安定なため精
製せずに実施例１の脱保護反応に付した。
実施例１
参考例３ テ’４ｆ、ニー （５） （Ｒ１＝Ｃ）１０
．Ｒ２ｐ−Ｎ０２Ｃ６Ｈ４ＣＯ）（１５０ｍｌ 、 ０
．１８９ｍｍｏ ｌ ）を氷浴中’ｌ’ｆＩＦ １−と
メタノール８０ｎｌに溶解し、０．１ Ｍ ＮａＯＨ水
溶液１．５ｄを加えて２０分間脱保護基反応を行った（
反応液はｐＨ８）。酢酸１滴で中和したのち、飽和食塩
水１００ｍ／と酢酸エチル１００ＩＩｌを加え分液抽出
し、抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルショートカ
ラム（展開液：クロロホルム／アセトン＝９／１ ）で
ろ過し８４．１ｍ、ｙ（７３ｑ６）の（ト）−３１−Ｎ
−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイ
シン〔目を得た。
．Ｒ２ｐ−Ｎ０２Ｃ６Ｈ４ＣＯ）（１５０ｍｌ 、 ０
．１８９ｍｍｏ ｌ ）を氷浴中’ｌ’ｆＩＦ １−と
メタノール８０ｎｌに溶解し、０．１ Ｍ ＮａＯＨ水
溶液１．５ｄを加えて２０分間脱保護基反応を行った（
反応液はｐＨ８）。酢酸１滴で中和したのち、飽和食塩
水１００ｍ／と酢酸エチル１００ＩＩｌを加え分液抽出
し、抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルショートカ
ラム（展開液：クロロホルム／アセトン＝９／１ ）で
ろ過し８４．１ｍ、ｙ（７３ｑ６）の（ト）−３１−Ｎ
−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイ
シン〔目を得た。
ｍｐ１４３−１４８°Ｃ
〔α）Ｄ＋１７０°（Ｃ＝０．１１ 、ジオキサン）。
ＩＲ（ＩＧ３ｒ）：３４５０（Ｎ１（、ＯＨ）、１７２
５（Ｃ−０）、１６３０（キノン）、１５９０ｃＴＬ
（芳香環）。
５（Ｃ−０）、１６３０（キノン）、１５９０ｃＴＬ
（芳香環）。
’ＨＮＮｆＰＬ（Ｃ■ｌ ｓ ） ： ＪＺｌ −３２
（３Ｈ，ｄ 、Ｊ ＝７Ｈｚ 、Ｑ（３） 。
（３Ｈ，ｄ 、Ｊ ＝７Ｈｚ 、Ｑ（３） 。
１．８０−２．３８ （４Ｈ，ｍ、 ｄ（８＋２ｆ（２
，） 。
，） 。
２．９７ （ＩＨ，ｔ 、Ｊ＝６Ｈｚ 、 １４−０Ｈ
） 、３．０８（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝＝ １９Ｈｚ 、Ｈ
ｌｏａＸ） 、 ３．４０（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝ １９
、 ＩＨ２、Ｈｌｏｅ、） 、 ３．６２３ ・７８
（ＬＨ、ｒｒ＋ 、Ｈ４＋ ） −４−１０４，３０
（…、ｍ、馬１ ＋Ｈ５１） ＋４−３８ （ＩＨ１Ｓ
＊９−０Ｉ（） −４−７９（２１１−ｄ 、Ｊ ＝
６Ｈｚ 、ＣＴＴｚＯＨ） 。
） 、３．０８（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝＝ １９Ｈｚ 、Ｈ
ｌｏａＸ） 、 ３．４０（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝ １９
、 ＩＨ２、Ｈｌｏｅ、） 、 ３．６２３ ・７８
（ＬＨ、ｒｒ＋ 、Ｈ４＋ ） −４−１０４，３０
（…、ｍ、馬１ ＋Ｈ５１） ＋４−３８ （ＩＨ１Ｓ
＊９−０Ｉ（） −４−７９（２１１−ｄ 、Ｊ ＝
６Ｈｚ 、ＣＴＴｚＯＨ） 。
５．３３ （ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝４ 、２）ＩＺ 、馬
）、５．５５（ＩＨ＝ ｄ 、Ｊ ＝＝４Ｈｚ 、Ｈｌ
ｌ ） −６−６６（ＩＨ、：ｂｒｄ 、Ｊ＝１０Ｈｚ
、ＮＨ） 、 ７．８１−７．９６（２Ｈ，ｍ、Ａｒ
） 、８．３６−８．４８ （２Ｈ，ｍ、Ａｒ） 。
）、５．５５（ＩＨ＝ ｄ 、Ｊ ＝＝４Ｈｚ 、Ｈｌ
ｌ ） −６−６６（ＩＨ、：ｂｒｄ 、Ｊ＝１０Ｈｚ
、ＮＨ） 、 ７．８１−７．９６（２Ｈ，ｍ、Ａｒ
） 、８．３６−８．４８ （２Ｈ，ｍ、Ａｒ） 。
１３．３４（ＩＨ，ｓ、Ａｒ０Ｈ）、１３．６５（ＩＨ
。
。
ｓ 、Ａｒ０Ｈ） 。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３ＮＯ１１−Ｈ２Ｏとｔ／’
ｌ（計算値： Ｃ，５３，５９；Ｈ，４，５０；Ｎ、２
．２３（％）。
ｌ（計算値： Ｃ，５３，５９；Ｈ，４，５０；Ｎ、２
．２３（％）。
分析値： Ｃ，５３，８３；Ｈ，４，８０；Ｎ、２．２
１（チ）。
１（チ）。
参考例４
０α１α■
ジクロロメタン（９ｍｇ）とエーテル（３禦／）の混合
溶媒に２．３．６− トリデオキシ−１，４−ジー０−
ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオロ五巻手＃アセ
トアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース９０．Ｏｍ
ｙ（０，１６６ｍｍｏｌ ）を溶解し、モレキエラーシ
ーブ４Ａ０．８ｇ存在下トリメチルシリルトリフレレオ
ロメタンスルホネート０．０８ｍ１（０，４１０ｍｍｏ
ｌ ）を−４０℃で加えたのち、０′Ｏで１時間攪拌し
た。
溶媒に２．３．６− トリデオキシ−１，４−ジー０−
ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフルオロ五巻手＃アセ
トアミド−α−Ｌ−リキソヘキソピラノース９０．Ｏｍ
ｙ（０，１６６ｍｍｏｌ ）を溶解し、モレキエラーシ
ーブ４Ａ０．８ｇ存在下トリメチルシリルトリフレレオ
ロメタンスルホネート０．０８ｍ１（０，４１０ｍｍｏ
ｌ ）を−４０℃で加えたのち、０′Ｏで１時間攪拌し
た。
反応液を再び一１５℃に冷却し、（ト）−１４−アセト
キシ−４−デメトキシダウノマイシノン５６．９ｍｌ
（０，１３４ｍｍｏ Ｉ ）のジクロロメタン溶液１７
１を加え、３．５時間反応した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１００１と酢酸エチル５０耐の強攪拌
混合液中番こ注入し反応を停止したのち、有機層を分離
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、シリカゲルショートカラム（展開
液：酢酸エチル／ベンゼン＝１／４）でろ過し１０５．
５■（９９％）のグリコシＦ （５） （Ｒ−ＣＯＣ）
ｆ３．Ｒ＝ｐ−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＯ）、ｔ−得ｆ、−８
さらに孕ロロホルム／ヘキサン＝１／２．クロロホルム
、ヘキサンで順次トリチーレートするとオレンジ色の結
晶９１．３■（８５％）が得られた。
キシ−４−デメトキシダウノマイシノン５６．９ｍｌ
（０，１３４ｍｍｏ Ｉ ）のジクロロメタン溶液１７
１を加え、３．５時間反応した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液１００１と酢酸エチル５０耐の強攪拌
混合液中番こ注入し反応を停止したのち、有機層を分離
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、シリカゲルショートカラム（展開
液：酢酸エチル／ベンゼン＝１／４）でろ過し１０５．
５■（９９％）のグリコシＦ （５） （Ｒ−ＣＯＣ）
ｆ３．Ｒ＝ｐ−ＮＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＯ）、ｔ−得ｆ、−８
さらに孕ロロホルム／ヘキサン＝１／２．クロロホルム
、ヘキサンで順次トリチーレートするとオレンジ色の結
晶９１．３■（８５％）が得られた。
ｍｐ１６７−１７０℃。
［α］Ｄ−５３，５°（Ｃ−０゜０９７．ジオキサン）
。
。
ＩＲ（ｌ［Ｇ３ｒ）：３５００（ＮＨ）、３３５０（Ｏ
Ｈ）、１７３０ｍ ’（ｃ−０）。
Ｈ）、１７３０ｍ ’（ｃ−０）。
’晶皿（ｃ■Ｉ ） ： Ｊ−”１−３０ （３Ｈ、ｄ
、Ｊ−６Ｈｚ 、ＯＬｓ ） 。
、Ｊ−６Ｈｚ 、ＯＬｓ ） 。
２−００−２−６８ （４Ｈ、ｍ 、 ２Ｈｚ ’ ＋
２Ｈａ ） ＋２−２２ （３Ｈ＝ ｓ 、Ｃ０ＣＨ５
） 、３−１０ （ＩＨ、ｄ 。
２Ｈａ ） ＋２−２２ （３Ｈ＝ ｓ 、Ｃ０ＣＨ５
） 、３−１０ （ＩＨ、ｄ 。
Ｊ＝ｔ９Ｈｚ、Ｈｌ（１１ｘ）Ｃ３，４４（ＩＨ，ｄｄ
ｅＪ’＝＝ １９ 、１．５Ｈｚ 、ｎ １０ ｅｑ
） 、４−３９ （ｔＨ。
ｅＪ’＝＝ １９ 、１．５Ｈｚ 、ｎ １０ ｅｑ
） 、４−３９ （ｔＨ。
ｓ、９−α（）、４．３５−４．６０ （２Ｈ，ｍ、Ｈ
３１十Ｈ６ｌ ） 、５．１０ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１
９Ｈｚ 、Ｈ１４） 。
３１十Ｈ６ｌ ） 、５．１０ （ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝１
９Ｈｚ 、Ｈ１４） 。
５．４Ｑ（ＩＨ，ｂｒｓ、馬）、５．４４（ＩＨ，ｄ。
Ｊ 二１９Ｈｚ 、Ｈ１４） ＋ ５−５４ （ＩＨ，
ｂ ｒ ｓ 、Ｈ４＋ ） 。
ｂ ｒ ｓ 、Ｈ４＋ ） 。
５．７４ （ＩＨ，ｂｒｓ 、ＷＨ＝６Ｈ２、Ｈｌｌ
） 、 ６．３１（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｊ＝８）１ｚ、ＮＵ
）、７．８０−７．９８（２Ｈ，ｍ、Ａｒ） 、８．２
０−８．５０ （６Ｈ，ｍ、Ａｒ） 。
） 、 ６．３１（ＩＨ，ｂｒｓ、Ｊ＝８）１ｚ、ＮＵ
）、７．８０−７．９８（２Ｈ，ｍ、Ａｒ） 、８．２
０−８．５０ （６Ｈ，ｍ、Ａｒ） 。
１３．３３ （出、ｓ、Ａ、ｒＯ）１）、１３．６９（
ＩＨ，Ｓ。
ＩＨ，Ｓ。
Ａ、ｒＯＨ） 。
元素分析：Ｃ３７ＩＩ６１Ｆ６Ｎ２０１．−Ｈ２Ｏとし
て計算値： Ｃ，５４，２８；Ｈ，４，０６；Ｎ、３．
５７（チ）。
て計算値： Ｃ，５４，２８；Ｈ，４，０６；Ｎ、３．
５７（チ）。
分析値： Ｃ，５４，５５；Ｈ，３，８６；Ｎ、３．７
１（％）・。
１（％）・。
実施例２
参考例４で得た４’−ｐ−ニトロベンゾイルグリコシド
２３．５ｍ、７（０，０２９ｍｍｏｌ ）をメタノール
１２ｗｔ１に溶解し、１０％炭酸カリウム溶液０．１２
ｍを加えＯ”０で４時間攪拌し脱保護反応を行った（反
応液はｐＨ１ｏ ）。氷酢酸で中和したのち酢酸エチル
で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
２３．５ｍ、７（０，０２９ｍｍｏｌ ）をメタノール
１２ｗｔ１に溶解し、１０％炭酸カリウム溶液０．１２
ｍを加えＯ”０で４時間攪拌し脱保護反応を行った（反
応液はｐＨ１ｏ ）。氷酢酸で中和したのち酢酸エチル
で抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣をｐ−ＴＬＣ（展開液：ク
ロロホルム／アセトン＝２）Ｊこ付し３ｌ−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン６．
９ｍｙ（４ｏ％）を得た。
ロロホルム／アセトン＝２）Ｊこ付し３ｌ−Ｎ−トリフ
ルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン６．
９ｍｙ（４ｏ％）を得た。
ｍｐ１３２−１３５℃。
’ＨＮＭＲは実施例１で得たスペクトルと一致した。
試験例
実施例１および２で得られた３’−Ｎ−１−ＩＪフルオ
ロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシンは、マウ
スのリンパ性白血病細胞（Ｊ３８８）を用いた細胞増殖
試験の結果、優れた制ガン剤として公知のアドリアマイ
シンに比較して、５０％成長抑制率において少なくとも
２００倍の活性を示した。
ロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシンは、マウ
スのリンパ性白血病細胞（Ｊ３８８）を用いた細胞増殖
試験の結果、優れた制ガン剤として公知のアドリアマイ
シンに比較して、５０％成長抑制率において少なくとも
２００倍の活性を示した。
即ち、マウスのリンパ性白血病細胞（ｐ３８８）を１０
％仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え
、培養細胞数を５Ｘ１０’個／１に調整し３°−Ｎ−ト
リフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン
の２ｍＭメタノール溶液を培養液で順次希釈した液を加
え、３７℃で２日間培養した。
％仔牛脂児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え
、培養細胞数を５Ｘ１０’個／１に調整し３°−Ｎ−ト
リフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン
の２ｍＭメタノール溶液を培養液で順次希釈した液を加
え、３７℃で２日間培養した。
測定はコールタ−カウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕ
ｎｔｅｒ）を用い浮遊細胞数を測り図の結果を得た。
ｎｔｅｒ）を用い浮遊細胞数を測り図の結果を得た。
２と
図はＮ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリ
アマイシンとアドリアマイシンを用いたマウスのリンパ
性白血病細胞（ｐ３８８）の細胞増殖試験結果である。 たて軸がｐ３８８の成長抑制率部）であり、横軸が濃度
（ｍＭ）である。
アマイシンとアドリアマイシンを用いたマウスのリンパ
性白血病細胞（ｐ３８８）の細胞増殖試験結果である。 たて軸がｐ３８８の成長抑制率部）であり、横軸が濃度
（ｍＭ）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−４−デ
メトキシアドリアマイシン。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59127594A JPS617289A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | ３′−ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59127594A JPS617289A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | ３′−ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS617289A true JPS617289A (ja) | 1986-01-13 |
Family
ID=14963940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59127594A Pending JPS617289A (ja) | 1984-06-22 | 1984-06-22 | ３′−ｎ−トリフルオロアセチル−４−デメトキシアドリアマイシン |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS617289A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01153694A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-06-15 | Farmitalia Carlo Erba Spa | 新規４‐デメトキシアントラサイクリン誘導体 |
-
1984
- 1984-06-22 JP JP59127594A patent/JPS617289A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01153694A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-06-15 | Farmitalia Carlo Erba Spa | 新規４‐デメトキシアントラサイクリン誘導体 |
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