JPH01254695A - 新規４―デメチル―４―０―（ｐ―フルオロベンゼンスルホニル）アントラサイクリングリコシド類 - Google Patents

新規４―デメチル―４―０―（ｐ―フルオロベンゼンスルホニル）アントラサイクリングリコシド類

Info

Publication number
JPH01254695A
JPH01254695A JP1042911A JP4291189A JPH01254695A JP H01254695 A JPH01254695 A JP H01254695A JP 1042911 A JP1042911 A JP 1042911A JP 4291189 A JP4291189 A JP 4291189A JP H01254695 A JPH01254695 A JP H01254695A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
demethyl
fluorobenzenesulfonyl
glycoside
daunomycinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1042911A
Other languages
English (en)
Inventor
Michele Caruso
ミケーレ・カルソ
Stefania Stefanelli
ステフアニア・ステフアネツリ
Antonino Suarato
アントニノ・スアラート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL, Carlo Erba SpA filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of JPH01254695A publication Critical patent/JPH01254695A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリングリコシド類、これらの
製造方法、これらを含む医薬組成物および同グリコシド
類の゛抗腫瘍剤としての利用に関するものである。
本発明は、その−態様において、ｃ−４−ｏＢ３　ｔｆ
ｉｐ−フルオロベンゼンスルホン酸エステルとして保護
されたｒ　ｊＡな式（Ｉ）もしくは（Ｉ［）のアントラ
サイクリングリコシド類 工　　　　　　　　　　　エ ［式中、Ｒ１は水素もしくはヒドロキシである］および
これらの医薬上許容しうる塩１、特に塩Ｒ塩のような酸
付加塩を提供する。より詳細には、新規なアントラサイ
クリングリコシド類は、Ｉａ：４−デメチル−４−０−
（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−ダウノルビシン Ｉｂ：４−エステル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼン
スルホニル）−ドキソルビシン ■ａ：４ミニ４−ブメチルー４−０−フルオロベンゼン
スルホニル）−４゛′−エピ−ダウノルビシン１１ｂ：
４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニル）−４−■ビードキソルビシンである。
アントラサイクリングリコシド類（Ｉ）および（ｎ）並
びにこれらの塩類は： （ｉ）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼン
スルホニル）−ダウノマイシノンを３−アミノ基および
４−＝ドロキシ基を保護したダウノサミンもしくはアコ
サミンの反応性誘導体と反応させ、このようにして１９
られた生成物から保護基を除去してＲ４が水素である式
（Ｉ）もしくは（ＩＩ）のアントラサイクリングリコシ
ドを得； （１１）所望により、式（Ｉ＞もしくは（ＩＩ）のグリ
コシドをその医薬ｆ：許容しうる温に変換し：（ｉｉｉ
）所望により、式（Ｉ）’６しくは（Ｉ［＞のグリコシ
ドまたはその医薬上許容しうる塩を臭素化し、このよう
にして得られた１４−ブロモ誘導体を加水分解してＲ１
がヒドロキシである式（丁）もしくは（ＩＩ）の対応す
るグリコシドを生成させ；（１ｖ）所望により、Ｒ１が
ヒドロキシである式（Ｉ）もしくは（Ｉ［）のグリコシ
ドをその医薬上許容し青る塩に変換することからなる方
法によって製造される。この方法は、周知の４−アメチ
ル−ダウノマイシノン（ＩＩＩ）のＣ−４−０−（＋１
−フルオロベンゼン）スルホニル誘導体（ｒＶ）の合成
、典型的にトリフルオロメタンスルホン酸銀の存在下に
おけるα−クロロ−Ｎ、Ｏ−トリフルオロアセチルダウ
ノサミン（Ｖ）もしくはα−クロロ−Ｎ、Ｏ−トリフル
オロアセチルアコサミン（ＶＩ　）とのカップリング、
およびＮ、Ｏ−保護基の除去による化合物（Ｉａ）らし
くは（Ｈａ）の生成に基づいている。
Ｃ／１ その結果１ｑられるグリコシドは、臭素化および例えば
ＵＳ−Ａ−３８０３１２４に記載された方法に従ったギ
酸ナトリウム処理による加水分解を経て化合物（１ｂ）
もしくは（Ｉ［ｂ）に変換される。この方法を以下の反
応式で説明する。この中で、ｐＴＳＡはｏ−トルエンス
ルホン酸を示す。本発明方法はその一員体例として、 ａ）ベンジル性ヒドロキシル基もしくは４−デメチル−
ダウノマイシノン基（Ｉ［［）を、二塩化メチレン中、
ジヒドロピランを用いて保護し、次いでＮ。
Ｎ−シイツブａビルエチルアミンと触Ｉｓｍの４−ジメ
チルアミノピリジンとの存在下Ｃ−４−叶部位を塩化ｐ
−フルオロベンゼンスルホニルと反応させてＣ−４−０
−スルホニル誘導体（■ｂ）を得、ざらにｐ−ｔ−ルエ
ンスルホン酸により加水分解してかぎ中間体ｌｖを生成
させ： ｂ１４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼンス
ルホニル）−ダウノマイシノン（ｒＶ）を、二塩化メチ
レン中トリプルオロメタンスルホンＭ銀の存在下におい
て、式（Ｖ）もしくは（ＶＴ　）の被保護ハロゲン化糖
と結合させて新規な式（ＶＩ　）もしくは（■）のトド
リフルオロアセチルグリコシド類を生成させ： Ｃ）化合物式（ＶＩ　）もしくは（■）の穏和なアルカ
リ水溶液処理により４−デメチル−４−０−（Ｄ−フル
オロベンゼンスルホニル もしくは４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼ
ンスルホニル）−４゛′−エピ−ダウノルビシン（ＩＩ
ａ）を生成させ、さらに ｄ）ダウノルビシン誘導体（Ｉａ）もしくは（ｎａ）の
Ｃ−１４位を臭素化し、次いでギ酸ナトリウム水溶液処
理により対応するドキソルビシン誘導体（１ｂ）もしく
は（ｎｂ）を生成させることからなる。
本発明方法の工程（ｉ）において、典型的には、４−デ
メチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）
〜ダウノマイシノンは無水塩化メチレン中トリフルオロ
メタンスルホン酸銀のジエチルエーテル溶液の存在下に
おいてダウノサミンもしくはアコナミンの該被保護反応
性誘導体と反応させる。工程（ｉ）は、４−デメチル−
４−０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−ダウノ
マイシノンを式（Ｖ）もしくは（Ｖ］）の化合物と上記
のようにして反応させることにより実施しくする。さら
に、この反応生成物を０．４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
を用いて０°Ｃで１時間処理し、化合物式（Ｉ　’ａ　
）もしくは（Ｉｌａ）を得る。
工程（１１）は、式（１）もしくは（Ｉ［）の該グリコ
シドを塩化水素のメタノール溶液で処理し、さらに式（
Ｉ＞もしくは（ＩＩ）の該グリコシドをその塩酸塩とし
て単離することによって実施される。
工程（ｉｉｉ）は、好ましくは式（Ｉ）もしくは（ＩＩ
）またはその医薬上許容しうる塩を塩化メチレン中にお
いて臭素を用いて処理し、さらに得られた１４−ブロモ
誘導体をギ酸ナトリウム水溶液を用いて加水分解するこ
とにより実施される。工程（１ｖ）は、Ｒ１がヒドロキ
シである式（Ｉ）もしくは（Ｉ［＞の該グリコシドを塩
化水素のメタノール溶液を用いて処理し、ざらにＲ１が
ヒドロキシである式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の該グリコ
シドをその塩Ｈ２として単離することにより実施される
。
出発物質である４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロ
ベンゼンスルホニル）−ダウノマイシノンは、４−デメ
チルダウノマイシノンとジヒドロビランとを縮合して式
（Ｉ［［ａ）　： ＨＯＯＨＩ ａ のテトラヒドロピラノシルグリコシドを生成させ、該テ
トラヒドロピラノシルグリコシドを塩化ｐ−フルオロベ
ンゼンスルホニルと反応させて式（ＩＩＩ　ｌ））　ニ
ド ｔｂ の４−０−ｐ−ベンゼンスルホニル誘導体を生成させ、
ざらに該４−０−ｐ−ベンゼンスルホニル誘導体を加水
分解することによって製造しうる。
本発明方法の一実施態様において、塩化メチレンに溶解
した４−デメチルダウノマイシノンとジヒドロビランと
を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下に縮合して
式（Ｉ［ｌａ）の該テトラヒドロピラノシルグリコシド
を生成させ、さらにＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンと触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとの存在下に
おいて塩化ｐ−フルオロベンゼンスルホニルと空温で反
応させて該４−０−ｐ−ベンゼンスルホニル誘導体を得
、次いでｐ−トルエンスルホン酸により加水分解して４
−７メチルー４−Ｏ−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニ
ル）−ダウノマイシノンを生成させる。
本発明は、活性成分としての式（Ｉ＞もしくは（ＩＩ）
のアントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容
しうる塩と医薬上許容しうる担体または希釈剤とから成
る医薬組成物をも提供する。
治療上有効量の本発明化合物を不活性担体と混和させる
。通常の担体を使用しく９、かつその組成物は通常の方
法で調剤化され得る。
本発明の化合物は、治療によってヒトもしくは動物を処
置する方法において有益である。特に、本発明の化合物
は、患者に対して治療上有効量の本発明化合物を投与す
ることにより抗腫瘍剤として有益である。
以下の実施例によって本発明を具体的に説明する。
反応式 ％式％ ［ ル）−ダウノマイシノン（ＴＶ）の製造４−デメチル−
ダウノマイシノン（ＩＩＩ）１ｇ（２，ｅミリモル）の
二塩化メチレン５００ｍの攪拌溶液に、ジヒドロビラン
１ｄおよび触媒Ｍのｐ〜トルエンスルホン酸を添加した
。３０分俊、クロマトグラフ（シリカゲルプレートＨｅ
ｒＣｋ　Ｆ　２５４上におけるＴＬＣ，溶離系：トルエ
ン−アセトン９容：１容、Ｒ［＝０．４９）により、テ
トラヒドロピラニルグリコシト（Ｉ［Ｉａ）の生成を確
認した。
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｄ、触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンおび塩化ｐ−フルオａ
ベンゼンスルホニルｏ、ｅｇを添加し、かつその混合物
を室温で３０分間攪拌した。次いで中間体（Ｉ［［ｂ）
を含む混合物を水洗し、さらに０．ＩＮ塩酸水溶液と水
とで洗浄した。有機層を完全に分離し、無水硫酸ナトリ
ウム上に注ぎ込み、濾過し、さらに触媒Ｍのｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下において少容偵となるまで蒸発さ
せた。残留液を少量の二塩化メチレンで取り上げ、トル
エン−アセトン（９容：１容）混合液を用いて溶離させ
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、さらに
二塩化メチレンから結晶化後４−デメチル−４−〇−（
Ｆ）−フルオロベンゼンスルホニル）−ダウノマイシノ
ン（ＩＶ）　　０．６５０ｇ（収率４６％）を得た。
Ｆ　ＤＭＳ　［Ｍ＋−］　５４６ シリカゲルプレート（）ｌｅｒｃｋ　Ｆ　　　）上にお
けるＴＬＣ，溶離剤：トルエン−アセトン（９容：１容
）　Ｒ，＝０．４６ １１１Ｎ）ＩＲ（２００）ＩＨ２，ＣＤＣ１）３　）　
　δ　：　　１３．５５，１３．１７（ｓ、２ｔｌ。
フェノール性叶）　；　８．３８（ｄｄ、ｊ＝１．４．
７．８１１２．１Ｎ。
１１３）　：　８．０４（ｄｄ、ｊ＝５．０．８．９Ｈ
ｚ、　２Ｈ，ｔｌ−１″及び」−５″　ン　　；　　７
．８２　　（ｄｄ、　　ｊ＝７．８．　８．１１１ｚ、
ｉｆｆ、　　１１２　ン　ニア、６０（ｄｄ、ｊ＝１．
４．８．ＩＨ２，１１１，ＩＩＩ）　；　７．２４（ｄ
ｄ、ｊ＝８．４．８．９ｆｉｚ、２Ｈ，Ｈ−２”及び」
−４“）：　５．３０（ｄｄｄ、ｊ＝１．９゜４．８．
５．７Ｈｚ、１８．　ｆ１７）　：　４゜５０（ｓ、Ｉ
ｆｔ、興−９）　：　３．８０（ｄ。
ｊ＝５．７１１ｚ、ＩＨ，０ｔｌ−７）　；　３．１６
（ｄｄ、ｊ＝２．０．１９．０ｔｌｚｊＨ。
Ｈ−１０ｅｑ）：２．９５（ｄ、ｊ＝１９．０Ｈｚ、Ｉ
Ｈ，Ｈ−１０ａｘ）：２．４２（ｓ、３Ｈ，岨興３１　
　：　２．３５（ｄｄｄ、ｊ＝１．９．２．０．　１４
．６１１ｚ。
ＩＩＩ、　　Ｈ−８ｅｑ）　　；２．１７（ｄｄ、ｊ＝
４．’８．　１４．６Ｈｚ、ＩＩＩ、　　Ｈ−８ａＸ）
。
実施例　２ ４−デメブルー４−Ｏ−（１）−フルオロベンゼンスル
ホニル）−ダウノルビシン（Ｉａ＞ 上記のようにして調製した４−デメチル−４−０−（ｐ
−フルオロベンゼンスルホニル）−ダウノマイシノン（
ＩＶ）０．５４ｇ（１ミリモル）を無水二塩化メチレン
５０ｄ中に溶解し、その溶液を０〜１０℃に冷却した。
Ｃａｎｃｅｒ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ＲｅｐＯｒ
ｔＳ、第３部、第６巻、第２号、第１２３頁に記載され
た方法に従って製造したα−クロ０−Ｎ、Ｏ−トリフル
オロアセチルダウノサミン（Ｖ）　　０．３５７η（１
ミリモル）のジエチルエーテル溶液とトリフルオロメタ
ンスルホン酸銀０．２６６ｑの二塩化メチレン溶液とを
激しく攪拌しながら同時にかつ急速に添加した。５分後
、トリフルオロメタンスルホン酸銀０．０７　（Ｊを更
に追加し、さらに５分後、反応混合物をコリジンで制止
した。
混合物を濾過し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と水
とで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。
残留液を二塩化メチレン−アセトン（９容：１容）。
の混合液を用いて溶離させるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにかけることにより、４−デメチル−４−０
−（Ｄ−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−トリフル
オロ−アセチル−ダウノルごシン（ＶＩ）０．４６ｇ（
収率７０％）を得た。
シリカゲルプレート（Ｈｅｒｃｋ　Ｆ２５４＞上におけ
るＴＬＣ，’ＦＪ離系：二塩化メチレン／アセトン（８
容／２容）　Ｒ、＝０．４４ １ＨＮＨＲ（２００Ｈ１ｌＺ、　ＣＤＣ１！３）δ：　
１３．５４，１３．１５（ｓ、２１１゜フェノール性０
ｆｆ）　：　８．３５（ｄｄ、ｊ＝１．４．７．８１１
ｚ、　Ｉｌｌ。
＋＋３１　；　７．９９　（ｄｄ、　ｊ＝ｒ、ｓ、　ｓ
、ＩＨｚ、２Ｎ、　Ｈ−１”及び」−５”　　）　　：
　７．７８（ｄｄ、ｊ＝７．８．　８．１Ｈｚ、　　Ｉ
ＩＩ、　　１１２）：　７．４５（ｄｄ、ｊ＝１．４．
　８．１Ｈｚ、１Ｈ，Ｈｌ）：　７．２３（ｄｄ、ｊ＝
８．４．　８．９１１ｚ、２１１．　Ｈ−２”及び＋＋
−４″）　：　６．８２（ｄ、ｊ−８，４１１ｚ、ＩＨ
。
すＣ０ＣＦ３＞　　：　ｓ、４ｅ（閣、ＩＨ，Ｈ−１°
）　；　ｓ、１９（ａｄｄ、　ｊ＝１．９．　４．６ｔ
ｌｚ、１１１．　８７）　；　４．３３（ｓ、　　１１
１．０ｆｆ−９）　　：　４．３−−４．２（ｍ、２Ｈ
，Ｈ−３°及び」−５°）　；　３．６７（ｄ、ｊ＝３
．０ｔｌｚ、　ＩＮ、　Ｉｆ−４’）　：　３．２１（
ｄｄ、ｊ−２，０，１９，ＯＨ２，ＩＨ，１１１０ｅｑ
）　　：２、９３（ｄ、　Ｊ＝ｉ９．　ＣＨ２，１１１
，旦１０ａｘ）　：　２．４０（ｓ、３１１．ＣＯＣｌ
ｌ３１　　：　２．３０（ｄｄｄ、ｊ＝１．９．　２．
０．　１５．０Ｈｚ、１Ｈ，Ｈ８ｅｑｌ：２．０９（ｄ
ｄ、ｊ＝４．６．　１５．０Ｈｚ、１Ｎ、　　１Ｉ８ａ
ｘ）；２．０−１．８（ｍ。
２＋１．　Ｃ１１２−２°）　；　１．３（１（ｄ、ｊ
＝６．５１１Ｚ、３ｔｌ、ＣＨ３−５°）。
化合物（ＶＩ）をアセトン１０ｄに溶解し、０．１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液３０ｍを用いて０℃で１時間処理
した。次いで、その溶液に０．１Ｎ塩酸水溶液を添加し
てＤＩを４．５に調整し、さらにアグリコンｔａｇ＋ｙ
ｃｏｎ）を二塩化メチレン抽出によって除去した。次い
で、その水溶液をｐＨ８，５に調整して二塩化メチレン
を抽出し、無水ｒｌｉＩｔｇナトリウム上で乾燥し、中
容量となるまで：ａ縮し、さらに０．１Ｎメタノール性
塩化水素を用いてｐＨ４，５に酸性化することにより標
記化合物をそのＦＡＲＭとして得た。
ＦＤＭＳ　［Ｍ・］Ｃ６１ １リカゲルプレート（ＨＯｒＣｋ　Ｆ２５４）上におけ
るＴＬＣ，溶離系：塩化メチレン／メタノール／酢酸／
水（３０容／４容／１容１０，５容）　Ｒ，＝０．５１
実施例　３ ４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニル）−ドキソルビシン（Ｉｂ） ４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホ
ニル）−ダウノルビシン（Ｉａ）０．２ｇを、米国特許
用４，１２２，０７６号明１［四に記載された方法に従
って標記化合物に化学的に変換した。
実施例　４ ４−デメチル−４−０−（１）−フルオロペンピンスル
ホニル）−４′−エピ−ダウノルビシン（ＩＩａ）４−
デメチル−４−０−ｉｐ−フルオロベンゼンスルホニル
）−ダウノマイシノン（ＩＶ　）とα−クロロ−Ｎ、０
−トリフルオロアセチルアコサミン（ＶＩ）［９照：ｉ
：、アーカモン等Ｊ、）Ｉｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、第１８
巻、　′；Ｘ５７０３頁。
１９７５　ｊとのカップリングを実施例２に記載した方
法に従って行った。
化合物（ＩＶ）　　０．５ｇをＮ−トリフルオロアセチ
ルＨ４１休（Ｎ１）に変換した。シリカゲルプレート（
Ｈｅｒｃｋ　Ｆ　　　）上におけるＴＬＣ１溶離系：二
塩化メチレン／アセｌ−ン〈８容／２容）Ｒｆ＝０．３
８ ＦＤＭＳ　［Ｍ＋・１７６７ １１１８ＨＲ（２００ＨＨｚ、　ＣＤＣｊ！３１　δ：
　１３，６１，１３．２３（Ｓ、２Ｈ。
フェノール性叶）　；　８．４０（ｄｄ、ｊ＝１．４．
７．８１１ｚ、　ｌｔｌ。
１ｌ−３）　　：　８．０１（ｄｄ、ｊ＝５．０．８．
９Ｈｚ、　２１１．　　Ｉｔ−１″及び７．４９（ｄｄ
、ｊ＝１．４．　８．１ｔ（Ｚ、１ｔ（、ｌｌ−１１；
　７．２５　（ｄｄ、　　ｊ＝８．４．８．９Ｈ７，２
Ｈ，Ｈ−２″及びＨ−４”　＞　：　６．２７　（ｄ、
ｊ＝７、５Ｈｚ、　、　１１１．団Ｃ０ＣＦ３　）　　
：　５．４８　（ｄ、　Ｊ＝３．５Ｈ２，１Ｎ、　ｌｌ
−１°）：　５．２７（＋ａ、ＩＨ，ｌｌ−７）　　：
　４．３７（ｓ、ＩＩＩ、０ｌｌ−９）　　：４．０−
３．９（＋ｎ、２Ｈ，ｌｌ−３°及び」−５°）　：　
３．３−３．２ｔｍ、　１１１゜」−４°）：３．２５
（ｄｄ、ｊ＝１．４．　１８．３１１２，１１１．　　
Ｈ−１０００）：２．８９（ｄ、ｊ＝１８．３ｔｌｚ、
ＩＮ、　　　Ｉｆ−１０ａｘ）；２．５３（ｄ、ｊ＝７
．ｏｌＩｚ。
ｉｌｌ、　０Ｈ−４’）　：　２．４３（ｓ、３１１．
ＣＯＣｌｌ３）　　：　　２．３−１．８　（ｍ。
４１１、　　ＣＨ−８及びＣＨ２−２’）　：　１．３
８　（ｄ、ｊ＝６．２１１ｚ、　　３１１、す３ＣＨ）
。
生成物（■）のアルカリ処理により標記化合物＜ＩＩａ
）を得、これを塩酸塩として単離した。
シリカゲルプレート（Ｈｅｒｃｋ　Ｆ２５４）上におけ
るＴＬＣ１溶離系：二塩化メチレン／メタノール／酢酸
／水（３０容／４容／１容１０．５容）Ｒ，＝０．５６
実施例　５ ４−デメチル−４−０−（１）−フルオロベンゼンスル
ホニル）−４゛−エピ−ドキソルビシン（ＩＩｂ）標記
化合物を米国特許第４．１２２．０７６号明細書に記載
の方法に従って調製した。
化合物■ａおよび■ａの生物活性 本発明化合物を、試験管内において、ＬｏｖｏおよびＬ
ｏＶｏ／ドキソルごシン耐性細胞に対しダウノルビシン
（ＤＮＲ＞と比較しつつ試験した。本発明化合物は塩酸
塩の形態で水および１０％ＴＷｅｅｎ　８０に溶解して
試験した。表１に、試験管内テストの結果を記した。化
合物１ａおよび■ａの活性を播種性グロス（Ｇｒｏｓｓ
　）白血病に対して試験し、結果を表２に記した。
化合物■ａおよび■ａは、試験した投与間（最大許容渚
でない）において、粗化合物ＤＮＲと比較した一応の抗
腫瘍活性を示した。
表　　　　１ 化合物■ａ、　■ａおよびＤＮＲの細胞毒性結果ａ）Ｉ
Ｄ５ｏ（μ／Ｍ１） 化合物ＬＯｖＯａシ０ｖＯ１０ｘｂ Ｄ　Ｎ　Ｒ５０１８０５ Ｉ　ａ　　　　　　１１３　　　　　８４９ＩＩ　ａ　
　　　　　４６　　　　　５２５ａ）未処理の対照と比
較して５０％の細胞数減少を与える投与量 表　　　　２ マウスグロス白血病に対する結果８ 化合物　　投与量ｂｅ　　　　　　　ｄ、ｇ／、　　　
Ｔ／Ｃ％　　　　毒生死ＤＮＲ１５２２００／１０ Ｉ８　　　　　　２２．５　　　　１６０　　　　　　
０／１０ＩＩ　ａ　　　　　　　　１０　　　　　　１
２０　　　　　　０／１０ａ実験は２×１０６個の白血
病細胞を静脈内に接種した０３Ｈマウス内で行なった。
ｂ腫瘍接種後１臼目に静脈注射。
Ｃ治療を受けたマウスの平均生存時間／対照マウスの平
均生存時間×１００゜ ｄ死体解剖所見に基づいて評価した。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I またはII： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 　▲数式、化学
    式、表等があります▼II ［式中、Ｒ＿１は水素またはヒドロキシである］を有す
    るアントラサイクリングリコシド類およびこれらの医薬
    上許容しうる酸付加塩。
  2. （２）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼン
    スルホニル）−ダウノルビシンまたはその塩酸塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼン
    スルホニル）−ドキソルビシンまたはその塩酸塩である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼン
    スルホニル）−４′−エピ−ダウノルビシンまたはその
    塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. （５）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼン
    スルホニル）−４′−エピ−ドキソルビシンまたはその
    塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. （６）特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）もしく
    は（II）のアントラサイクリングリコシドまたはその医
    薬上許容しうる塩の製造方法であつて、 （ｉ）３−アミノ基および４−ヒドロキシ基を保護した
    ダウノサミンまたはアコサミンの反応性誘導体と４−デ
    メチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）
    −ダウノマイシノンとを反応させ、得られた生成物から
    保護基を除去することにより、Ｒ＿１が水素である式（
    I ）もしくは（II）のアントラサイクリングリコシド
    を得、 （ｉｉ）所望により、式（ I ）もしくは（II）のグリ
    コシドをその医薬上許容しうる塩に変換し、 （ｉｉｉ）所望により、式（ I ）もしくは（II）のグ
    リコシドまたはその医薬上許容し得る塩を臭素化し、得
    られた１４−ブロモ誘導体を加水分解することにより、
    Ｒ＿１がヒドロキシである式（ I ）もしくは（II）の
    対応するグリコシドを生成させ、（ｉｖ）所望により、
    Ｒ＿１がヒドロキシである式（ I ）もしくは（II）の
    グリコシドをその医薬上許容しうる塩に変換することか
    らなる製造方法。
  7. （７）工程（ｉ）において、４−デメチル−４−０−（
    ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−ダウノマイシノン
    を、無水塩化メチレン中、トリフルオロメタンスルホン
    酸銀のジエルチエーテル溶液の存在下にてダウノサミン
    もしくはアコサミンの該被保護反応性誘導体と反応させ
    る特許請求の範囲第６項記載の方法。
  8. （８）工程（ｉ）を、４−デメチル−４−０−（ｐ−フ
    ルオロベンゼンスルホニル）−ダウノマイシノンと式（
    Ｖ）もしくは（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ｖ￥　▲数式、化
    学式、表等があります▼￥VI￥ の化合物との反応によつて実施する特許請求の範囲第６
    項よたは第７項記載の方法。
  9. （９）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼン
    スルホニル）−ダウノマイシノンと式（Ｖ）もしくは（
    VI）の化合物との反応生成物を０．１Ｎ水酸化ナトリウ
    ム水溶液を用いて０℃にて１時間処理する特許請求の範
    囲第８項記載の方法。
  10. （１０）式（ I ）もしくは式（II）のグリコシドを塩
    化水素のメタノール溶液を用いて処理し、式（ I ）も
    しくは（II）のグリコシドをその塩酸塩として単離する
    ことによつて、工程（ｉｉ）を実施する特許請求の範囲
    第６項〜第９項のいずれかに記載の方法。
  11. （１１）工程（ｉｉｉ）が式（ I ）もしくは（II）の
    グリコシドまたはその医薬上許容しうる塩を塩化メチレ
    ン中臭素を用いて処理し、得られた１４−ブロモ誘導体
    をギ酸ナトリウムの水溶液を用いて加水分解することに
    よつて、工程（ｉｉｉ）を実施する特許請求の範囲第６
    項〜第１０項のいずれか一項に記載の方法。
  12. （１２）工程（ｉｖ）を、Ｒ＿１がヒドロキシである式
    （ I ）もしくは（II）のグリコシドを塩化水素のメタ
    ノール溶液を用いて処理し、Ｒ＿１がヒドロキシである
    式（ I ）もしくは（II）のグリコシドをその塩酸塩と
    して単離することによつて実施する特許請求の範囲第６
    項〜第１１項のいずれか一項に記載の方法。
  13. （１３）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼ
    ンスルホニル）−ダウノマイシノンの製造に際し、４−
    デメチル−ダウノマイシノンとジヒドロピランとを縮合
    して式（IIIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ￥IIIａ￥ のテトラヒドロピラノシルグリコシドを生成させ、該テ
    トラヒドロピラノシルグリコシドを塩化ｐ−フルオロベ
    ンゼンスルホニルと反応させて式（IIIｂ）：▲数式、
    化学式、表等があります▼￥IIIｂ￥ の４−０−ｐ−ベンゼンスルホニル誘導体を生成させ、
    さらに該４−０−ｐ−ベンゼンスルホニル誘導体を加水
    分解することを特徴とする特許請求の範囲第６項〜第１
    ２項のいずれか一項に記載の方法。
  14. （１４）触媒間のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、塩
    化メチレンに溶解した４−デメチル−ダウノマイシノン
    とジヒドロピランとを縮合して式（IIIａ）のテトラヒ
    ドロピラノシルグリコシドを生成させ、さらにＮ，Ｎ−
    ジイソプロピルエチルアミンと触媒量の４−ジメチルア
    ミノピリジンとの存在下、塩化ｐ−フルオロベンゼンス
    ルホニルと室温にて反応させて該４−０−ｐ−ベンゼン
    スルホニル誘導体を得、次いでｐ−トルエンスルホン酸
    により加水分解して４−デメチル−４−０−（ｐ−フル
    オロベンゼンスルホニル）−ダウノマイシノンを生成さ
    せる特許請求の範囲第１３項記載の方法。
  15. （１５）医薬上許容しうる希釈剤または担体と特許請求
    の範囲第１項〜第５項のいずれか一項記載の式（Ｉ）も
    しくは（II）のアントラサイクリングリコシドとの混合
    物からなる医薬組成物。
  16. （１６）治療によってヒトもしくは動物を処置する方法
    に使用する特許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）も
    しくは（II）のアントラサイクリングリコシドまたはそ
    の医薬上許容しうる塩。
  17. （１７）抗腫瘍剤として使用する特許請求の範囲第１６
    項記載のアントラサイクリングリコシドまたはその塩。
  18. （１８）実質的に実施例２〜５のいずれかに記載した特
    許請求の範囲第１項に記載の式（ I ）もしくは（II）
    のアントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容
    しうる塩の製造方法。
  19. （１９）４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼ
    ンスルホニル）−ダウノマイシノン。
  20. （２０）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の４−デメチル−４−０−（ｐ−フルオロベンゼンスル
    ホニル）−ダウノマイシノンの製造方法であつて、式（
    III）： ▲数式、化学式、表等があります▼￥III￥ の４−デメチル−ダウノマイシノンとジヒドロピランと
    を縮合して式（IIIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼￥IIIａ￥ のテトラヒドロピラノシルグリコシドを生成させ、該テ
    トラヒドロピラノシルグリコシドを、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
    ロピルエチルアミンと触媒量の４−ジメチルアミノピリ
    ジンとの存在下、室温にて塩化ｐ−フルオロベンゼンス
    ルホニルと反応させて式（IIIｂ）▲数式、化学式、表
    等があります▼￥IIIｂ￥ の４−０−ｐ−ベンゼンスルホニル誘導体を生成させ、
    さらに該４−０−ｐ−ベンゼンスルホニル誘導体を加水
    分解することを特徴とする上記式（IV）化合物の製造方
    法。
  21. （２１）触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、塩
    化メチレンに溶解した４−デメチル−ダウノマイシノン
    とジヒドロピランとを縮合して式（IIIａ）の該テトラ
    ヒドロピラノシルグリコシドを生成させ、さらにＮ，Ｎ
    −ジイソプロピルエチルアミンおよび触媒量の４−ジメ
    チルアミノピリジンの存在下、塩化ｐ−フルオロベンゼ
    ンスルホニルと室温にて反応させて該４−０−ｐ−ベン
    ゼンスルホニル誘導体を得、次いでｐ−トルエンスルホ
    ン酸により加水分解して４−デメチル−４−０−（ｐ−
    フルオロベンゼンスルホニル）−ダウノマイシノンを生
    成させる特許請求の範囲第２０項記載の方法。
  22. （２２）実質的に実施例１に記載した４−デメチル−４
    −０−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−ダウノマ
    イシノンの製造方法。
JP1042911A 1988-02-25 1989-02-22 新規４―デメチル―４―０―（ｐ―フルオロベンゼンスルホニル）アントラサイクリングリコシド類 Pending JPH01254695A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8804429 1988-02-25
GB888804429A GB8804429D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 New 4-demethyl-4-0-(fluorobenzensulfonyl)anthracycline glycosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01254695A true JPH01254695A (ja) 1989-10-11

Family

ID=10632363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1042911A Pending JPH01254695A (ja) 1988-02-25 1989-02-22 新規４―デメチル―４―０―（ｐ―フルオロベンゼンスルホニル）アントラサイクリングリコシド類

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPH01254695A (ja)
DE (1) DE3905431A1 (ja)
GB (2) GB8804429D0 (ja)
IT (1) IT1228453B (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318532B1 (it) * 2000-05-19 2003-08-27 Antibioticos Spa Procedimento di sintesi di derivati antraciclinici.
CN100379749C (zh) * 2003-05-21 2008-04-09 獀洛克斯股份有限公司 4-r-取代的4-去甲氧基柔红霉素的制备方法
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
RU2666356C2 (ru) 2013-04-29 2018-09-07 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Новые производные морфолинилантрациклина
US20170312290A1 (en) 2014-11-05 2017-11-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3905431A1 (de) 1989-09-07
IT8919523A0 (it) 1989-02-22
GB8804429D0 (en) 1988-03-23
GB2215332A (en) 1989-09-20
GB2215332B (en) 1990-10-17
IT1228453B (it) 1991-06-19
GB8828830D0 (en) 1989-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4067969A (en) Anthracycline glycosides, their preparation and use
US4987126A (en) 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines
US4366149A (en) Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof
US4325946A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
EP0199920B1 (en) New antitumor anthracyclines
BE1000407A4 (fr) Anthracycline glycosides a activite antitumorale, leur preparation, les composes intermediaires de cette preparation, et compositions et utilisation de ces substances.
JPH01254695A (ja) 新規４―デメチル―４―０―（ｐ―フルオロベンゼンスルホニル）アントラサイクリングリコシド類
US4183919A (en) Antitumor glycosides, process for their preparation including intermediates therefor and their use
US4322412A (en) Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof
US4199571A (en) Substituted anthracyclines, their preparation and use
KR940004075B1 (ko) 신규 안트라사이클린 유도체 및 항종양제 및 이들의 제조법
EP0749976B1 (en) Anthracycline derivatives containing trifluoromethylated sugar unit
JP2516769B2 (ja) 新規なアントラサイクリン
EP0230322A2 (en) 2,6-Dideoxy-2-fluoro-L-talopyranose and derivates thereof and the production of these compounds
US5045534A (en) 4-demethoxy-4'-amino-4'-deoxy-anthracycline derivatives
IE900403L (en) New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
US4870058A (en) 14-Acyloxy-2'-halo-anthracycline anti-cancer antibiotics
JPS6259717B2 (ja)
US5807835A (en) 3'-Deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoroanthracyclines
JPH0778073B2 (ja) ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用
CA1091657A (en) New antitumor agent 9-deacetyl-9 ethylene oxyde daunorubicin hydrochloride
US4604381A (en) 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof
KR940004069B1 (ko) 2,6-디데옥시-2-플루오로-l-타로피라노오스 또는 이의 유도체와 그 제조법
Hermentin et al. Synthesis and Structure Elucidation of p-Methoxybenzoyl Derivatives of Rhodomycins1
JPH01311095A (ja) ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド