JPS6259717B2

JPS6259717B2 -

Info

Publication number: JPS6259717B2
Application number: JP54135340A
Authority: JP
Inventors: Barujotsuchi Aruberuto; Katsushineri Jusetsupe; Arukamone Fuederiko; Ji Maruko Maurerio
Original assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Current assignee: FUARUMITARIA KARURO ERUBA SpA
Priority date: 1978-10-25
Filing date: 1979-10-22
Publication date: 1987-12-12
Also published as: JPS5557599A; IT7926628A0; FR2439792B1; IT1212373B; CH642973A5; DE2942818A1; DE2942818C2; US4265885A; FR2439792A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアントラサイクリン型の抗腫瘍性グリ
コシド特にある種の4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メ
チルダウノマイシン（およびアドリアマイシン）
誘導体、それらの製造、それらの中間体、および
腫瘍の治療におけるそれらの使用に関する。本発明の化合物は双方とも既知の抗腫瘍性抗生
物質であるダウノマイシンおよびアドリアマイシ
ンの誘導体であり、それらはダウノマイシンのア
グリコンすなわち既知化合物であるダウノマイシ
ノンから製造される。本発明の一面により式（Ａ）（ただし式中、Ｒは水素またはヒドロキシであ
り、そしてＸは

【式】または

【式】である）を有する新規な種類の抗腫瘍性抗生物質が提供される。明らかにＲが水素である場合にはこれらの化合
物はダウノマイシン誘導体であり、そしてＲがヒ
ドロキシである場合にはアドリアマイシン誘導体
である。これらの新規な抗腫瘍性化合物は4′−Ｃ
−メチル−4′−Ｏ−メチルダウノマイシン、4′−
Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチルアドリアマイシン、
4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−ダ
ウノマイシンおよび4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−
4′−Ｏ−メチルアドリアマイシンである。これらの化合物の製造法はまた本発明の一部分
を構成する。本発明の方法によれば、式のヒド
ロキシ−アントラキノン発色系を有する四環性の
アグリコンはグリコシド型で３−アミノ−２，
３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ
−メチル−Ｌ−ヘキソピラノースに結合せしめら
れる。その方法を実施する際にはダウノマイシノンで
ある式のアグリコンは２，３，６−トリデオキ
シ−３−トリフルオロアセトアミド−４−Ｃ−メ
チル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシルクロリド（−Ｅ）、および２，３，６−
トリデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−
４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−アラビノ
−ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ）から成る群中より選ばれた分枝鎖状アミノ−デオ
キシ糖の保護された（Ｎ−トリフルオロアセチ
ル）１−ハロ誘導体と縮合せしめられてそれぞれ
式およびの保護されたα−グリコシドを与える。それから
保護基であるＮ−トリフルオロアセチル基を除去
したのちに最終生成物およびが得られる。 α−グリコシド結合を形成するためのアグリコ
ン（）および保護されたハロゲン化糖（−Ｅ
または−Ｅ）の縮合反応は、ベルギー特許第
841266号明細書に記載された方法により、不活性
有機溶媒たとえばクロロホルムまたはメチレンジ
クロリド中触媒である可溶性の銀塩たとえばトリ
フルオロメタンスルホン酸銀（AgSO₃CF₃）およ
び脱水剤として分子ふるいの存在下に行なわれ
る。保護されたハロゲン化糖−Ｅおよび−Ｅは
また新規な化合物であり、従つて本発明の範囲内
に含まれる。ハロゲン化糖−Ｅおよび−Ｅを製造するた
めの出発物質はメチル２，３，６−トリデオキシ
−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−スレ
オ−ヘキソピラノシド−４−ウロース（）であ
り、それは米国特許第4039663号明細書に記載さ
れている。メチルマグネシウムヨージドの出発物質である
カルボニル化合物Ｘへの付加は、反応温度および
溶媒により極めて立体特異的である。たとえばメ
チル２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオ
ロアセトアミド−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノ
シド−４−ウロース（）のエーテル溶液を−78
゜でメチルマグネシウムヨージドを用いて処理す
るとメチル２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−
メチル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソ−ヘキソピラノシド（−Ａ）が得られ
るが、他方テトラヒドロフラン中還流下にメチル
マグネシウムヨージドを付加させるとメチル２，
３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−ト
リフルオロアセトアミド−α−Ｌ−アラビノ−ヘ
キソピラノシド（−Ａ）が得られる。新規な中間体（−Ａおよび−Ａ）をJ.O.
Deferrari氏ら〔Methods in Carbohydrate
Chemistry第巻第365頁（1972年）（アカデミツ
クプレス社発行）参照〕および本発明者（英国特
許出願第53454／76号明細書参照）により記載さ
れたようにしてメチレンクロリド中で試薬である
ジアゾメタン−三弗化硼素エーテル化物で処理す
るが、ただしさらに低温（−70゜）で行なうと以
前には知られていない対応する４−Ｏ−メチル誘
導体（−Ｂおよび−Ｂ）が好収率で得られ
る。化合物−Ｂおよび−Ｂを酸加水分解すると
それぞれ１位に遊離のヒドロキシル基を含む対応
する化合物−Ｃおよび−Ｃが得られる。対応する１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル誘導体
−Ｄおよび−Ｄ（ただし式中、R₂は

【式】である）を得るために、それぞれ化合物−Ｃおよ
び−Ｃをピリジン中でｐ−ニトロベンゾイルク
ロリドと反応させる。最後に化合物−Ｄおよび−Ｄを無水メチレ
ンジクロリド中で乾燥塩化水素を用いて処理する
と対応する１−クロロ誘導体（−Ｅおよび−
Ｅ）が得られる。式（Ａ）の化合物すなわちＲが水素またはヒ
ドロキシであり、そしてＸが

【式】または

【式】である場合の化合物を製造するためには、上記の縮合反応はアグリコン
としてダウノマイシノン（）を使用し、そして
試薬である保護されたハロゲン化糖として２，
３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ
−メチル−３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ）ま
たは２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル
−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオロアセトアミ
ド−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシルクロリド
（−Ｅ）を使用して行なわれる。このカツプリ
ング反応により保護されたα−グリコシドおよ
びが得られ、それらからＮ−トリフルオロアセ
チル基を除去するために穏和なアルカリ処理を行
なうことによりそれぞれ4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ
−メチル−ダウノマイシン（）および4′−エピ
−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−ダウノマイ
シン（）が得られ、そして結晶性の塩酸塩とし
て単離される。つぎに化合物（）および（）を米国特許第
3803124号明細書に記載された方法に従つて処理
することにより、それぞれ4′−Ｃ−メチル−4′−
Ｏ−メチル−アドリアマイシン（）および4′−
エピ−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−アドリ
アマイシン（）が導かれる。本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。実施例においてはすべ
ての部は特に記載しない限り重量によるものであ
る。実施例１２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−
４−Ｏ−メチル−３−トリフルオロアセトアミ
ド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリド
（−Ｅ）（中間体）の製造 −78゜に冷却したメチルマグネシウムヨージド
（マグネシウム2.06ｇおよびメチルヨージド７
ml）のエーテル溶液（100ml）にメチル２，３，
６−トリデオキシ−３−トリフルオロアセトアミ
ド−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド−４−ウ
ロース（Ｘ，1.170ｇ，4.6ミリモル）のエーテル
溶液（20ml）を撹拌しながら加える。 −78゜で３時間保持したのち水を加え、エーテ
ル層を分離し、そして水層をエチルエーテルで抽
出する。合したエーテル抽出液を水洗し且つ無水
硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発させることにより得られた残留物をエチル
エーテル−ヘキサンから結晶化するとメチル２，
３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−ト
リフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシド（−Ｂ，1.180ｇ，95％）が得ら
れる。m.p.133〜134゜、〔α〕_D＝−128゜（ｃ＝
１クロロホルム中）。化合物−Ｂの炭素−13核磁気共鳴スペクトル
（DMSOd₆）は21.3ppm（内部標準物質として使用
されたテトラメチルシランから低磁場に）にＣ−
４位のメチル基のシグナルを示し、それは分枝鎖
状の糖におけるエクアトリアルのメチル基に対し
て特徴的な化学シフトの値である。無水メチレンジクロリド10ml中メチル２，３，
６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−トリフ
ルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラノシド（−Ａ）１ｇ（3.7ミリモル）の溶液
を−70℃で三弗化硼素エーテル化物0.05mlを用い
て処理する。その温度を−70゜に保持しながら微
黄色が消えなくなるまでメチレンジクロリドに溶
解した過剰のジアゾメタンを加える。−70゜で60
分間保持したのち白色固体分（ポリメチレン）を
去し、液を順次10％炭酸水素ナトリウム溶液
および水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。蒸発させることにより得られた残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに付
す。クロロホルム／アセトン（95：５）の混合物
で溶出すると純粋なメチル２，３，６−トリデオ
キシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−ト
リフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシド（−Ｂ，0.68ｇ，65％）がシロツ
プとして得られる。〔α〕_D＝−129゜（ｃ＝1.1、
クロロホルム中）、マススペクトルｍ／e285
（M⁺）。pmrスペクトル（CDCl₃）は1.22（ｓ，
CH₃−Ｃ−４）、1.28（ｄ，CH₃−Ｃ−５）、3.33
および3.48（２個のｓ，−OCH₃）および4.77δ
（幅広いｓ，Ｃ−１−Ｈ）に吸収を示す。酢酸12ml中化合物−B0.60ｇ（2.1ミリモル）
の溶液を水48mlに加え、そして100゜で２時間加
熱する。その溶液を蒸発させると２，３，６−ト
リデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−
３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノース（−Ｃ，２ｇ，97％）がシ
ロツプとして得られる。〔α〕_D＝−95゜（ｃ＝
1.1、クロロホルム中）。そのpmrスペクトル
（CDCl₃）は1.22（ｓ，CH₃−Ｃ−４）、1.26（ｄ，
CH₃−Ｃ−５）、3.46（ｓ，CH₃O）および5.37δ
（幅広いｓ，Ｃ−１−Ｈ）に吸収を示す。無水ピリジン12ml中化合物−C0.50ｇ（1.85
ミリモル）の溶液を０゜で撹拌下にｐ−ニトロベ
ンゾイルクロリド0.68ｇで処理する。室温で10時
間放置後この反応混合物を氷水に注ぎ、生成した
沈澱を別し、そして中性になるまで水洗する。
沈澱した１−ｐ−ニトロベンゾエート（αおよび
β−アノマーの混合物）をクロロホルムに溶解
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥する。蒸発
させることにより得られた残留物は２，３，６−
トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル
−１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−３−トリフル
オロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノー
ス0.735ｇ（−Ｄ，90％）を与える。m.p.180〜
181゜，〔α〕_D＝−42゜（ｃ＝１、クロロホルム
中）。無水メチレンジクロリド15ml中化合物−
D0.70ｇ（1.66ミリモル）の溶液を０゜で無水塩
化水素で飽和する。生成したｐ−ニトロ安息香酸
の沈澱を無水の条件下に別し、そして液を蒸
発させると残留物が得られ、それは２，３，６−
トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル
−３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−
ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ，0.45ｇ）で
ある。この物質はさらに精製することなくカツプ
リング反応において使用するのに適している。実施例２２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−
４−Ｏ−メチル−３−トリフルオロアセトアミ
ド−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシルクロリド
（−Ｅ）（中間体）の製造無水テトラヒドロフラン（150ml）中メチルマ
グネシウムヨージド（マグネシウム3.1ｇおよび
メチルヨージド10.5ml）の還流溶液に無水テトラ
ヒドロフラン（35ml）中のメチル２，３，６−ト
リデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−α
−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド−４−ウロース
（Ｘ，1.76ｇ，6.9ミリモル）を加える。３時間還流後この反応混合物をクロロホルムお
よび水で希釈し、それらの相を分離し、そしてつ
ぎに水層をクロロホルムで抽出する。合したクロロホルム抽出液を水洗し、そして無
水硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発させることにより得られた残留物（1.85
ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
付す。クロロホルム／アセトン（97：３）の混合物で
溶出すると２種の化合物が得られる。副生成物は
メチル２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチ
ル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リ
キソ−ヘキソピラノシド（−Ｂ，0.280ｇ，15
％）と同定され、他方主生成物はイソプロピルエ
ーテルから結晶化され、そしてメチル２，３，６
−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−トリフル
オロアセトアミド−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピ
ラノシド（−Ｂ，1.40ｇ，75％）と同定され
る。m.p.140〜141゜，〔α〕^２３゜_Ｄ＝−155゜（ｃ＝
1.1、クロロホルム中）、マススペクトルｍ／e271
（m⁺）。化合物−Ｂの炭素−13核磁気共鳴スペ
クトル（DMSOd₆）は13.6ppm（内部標準物質と
して使用されるテトラメチルシランから低磁場
に）にＣ−４位のメチル基のシグナルを示し、そ
れは分枝鎖状の糖におけるアキシアルのメチル基
に対して特徴的な化学シフトの値である。メチレンジクロリド（10ml）中のメチル２，
３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−３−ト
リフルオロアセトアミド−α−Ｌ−アラビノ−ヘ
キソピラノシド（−Ａ，1.30ｇ，4.8ミリモ
ル）を実施例１に記載されたようにしてジアゾメ
タン／三弗化硼素で処理すると対応する４−Ｏ−
メチル誘導体（−Ｂ，1.03ｇ，75％）がシロツ
プとして得られる。〔α〕^２３゜_Ｄ＝−118゜（ｃ＝
１、クロロホルム中）、マススペクトルｍ／e285
（M⁺）、pmrスペクトル（CDCl₃）：1.12（ｓ，
CH₃−Ｃ−４）、1.17（ｄ，CH₃−Ｃ−５）、3.22
および3.33（２個のｓ，OCH₃）および4.66δ
（ｍ，Ｃ−１−Ｈ）。実施例１の場合と同様にして
化合物−Ｂ（１ｇ，3.5ミリモル）を酸加水分
解に付すと２，３，６−トリデオキシ−４−Ｃ−
メチル−４−Ｏ−メチル−３−トリフルオロアセ
トアミド−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノース（
−Ｃ，0.94ｇ，95％）がシロツプとして得られ
る。〔α〕^２３゜_Ｄ＝−70゜（ｃ＝１、クロロホルム
中）、pmrスペクトル（CDCl₃）：1.12（ｓ，CH₃
−Ｃ−４）、1.16（ｄ，CH₃−Ｃ−５）、3.24
（ｓ，OCH₃）および5.28δ（幅広いｓ，Ｃ−１−
Ｈ）。実施例１に記載されたようにして化合物−Ｃ
（0.90ｇ，3.3ミリモル）をピリジン中でｐ−ニト
ロベンゾイルクロリドを用いて処理すると対応す
る１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル誘導体（−
Ｄ，1.26ｇ，90％）が得られる。m.p.175〜176
゜、〔α〕^２３゜_Ｄ＝−40゜（ｃ＝1.1、クロロホルム
中）。無水メチレンジクロリド中化合物−Ｄ（１
ｇ，2.4ミリモル）の溶液を０゜で無水塩化水素
で飽和する。沈澱したｐ−ニトロ安息香酸を過
したのち、その溶液を蒸発乾固すると２，３，６
−トリデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ
ル−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−
ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ，0.65ｇ）が
得られる。実施例３ 4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−ダウノマイ
シン（IMI96）無水メチレンジクロリド（80ml）中ダウノマイ
シノン（0.816ｇ，2.05ミリモル）の溶液にメチ
レンジクロリド10ml中の２，３，６−トリデオキ
シ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−トリ
フルオロアセトアミド−Ｌ−リキソ−ピラノシル
クロリド（−Ｅ，0.45ｇ）および分子ふるい
（４Å、メルク社製、５ｇ）を加え、つぎに急激
に撹拌しながら無水エチルエーテル（10ml）中の
トリフルオロメタンスルホン酸銀（AgSO₃CF₃）
0.40ｇで処理する。室温で１時間放置後その反応
混合物を飽和の水性炭酸水素ナトリウム溶液で中
和し、そして有機相を分離し且つ真空下に蒸発さ
せる。粗製の残留物を硅酸のカラムクロマトグラ
フイーに付し溶出剤としてクロロホルム／アセト
ン（95：５）を使用することにより精製すると
4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−Ｎ−トリフル
オロアセチルダウノマイシン（）0.72ｇが得ら
れる。m.p.91〜93゜、〔α〕^２３゜_Ｄ＝＋222゜（ｃ＝
0.05、クロロホルム中）。pmrスペクトル
（CDCl₃）は1.19（ｓ，CH₃−Ｃ−4′）、1.32（ｄ，
CH₃−Ｃ−5′）、2.39（ｓ，CH₃−CO）、3.45
（ｓ，Ｃ−4′−Ｏ−CH₃）、4.04（ｓ，Ｃ−４−Ｏ
−CH₃）、5.25（幅広いｓ，Ｃ−７−Ｈ）、5.47
（幅広いｓ，Ｃ−1′−Ｈ）、13.17および13.86δ
（２個のｓ、フエノール性OH）に吸収を示す。アセトン10ml中化合物0.6ｇの溶液を0.2N水
性水酸化ナトリウム45mlで処理し、且つ室温で窒
素下にて撹拌する。２時間後にその反応混合物を
1N水性塩化水素でPH3.5に調節し、つぎにクロロ
ホルムで抽出して不純物を除去する。PH8.2に調
節した水相をクロロホルムで２回（それぞれ50ml
および30ml）で抽出する。合した有機抽出液を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、少量になるまで濃縮
し、そして0.5Nメタノール性塩化水素でPH4.5ま
で酸性にする。過剰のジエチルエーテルを加える
と4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチルダウノマイシ
ン（）が塩酸塩（0.38ｇ，68％）として得られ
る。m.p.178〜180゜（分解）、〔α〕_D＝＋285゜
（ｃ＝0.05、メタノール中）。実施例４ 4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−アドリアマ
イシン（）（IMI97）無水メタノール４ml、ジオキサン11.5mlおよび
エチルオルトホルメート0.30mlの混合物中4′−Ｏ
−メチル−ダウノマイシン塩酸塩（0.3ｇ，0.5ミ
リモル）の溶液をクロロホルム10ml中に臭素0.93
ｇを含有する溶液1.2mlで処理する。10℃で２時
間保持したのちその反応混合物をエチルエーテル
60mlおよび石油エーテル30mlの混合物に注ぐ。生
成した赤色沈澱を過し、そして酸を完全に除去
するためにエチルエーテルで数回洗浄したのちア
セトン10mlおよび0.25N臭化水素酸10mlの混合物
に溶解する。30゜で20時間保持したのちその反応
混合物を水５ml中の蟻酸ナトリウム0.45ｇで処理
し、そして30゜で48時間撹拌する。得られた混合
物をクロロホルムで抽出して親油性不純物を除去
する。水相を水性炭酸水素ナトリウムでPH7.6に
調節したのち、抽出液が無色になるまでクロロホ
ルムでくり返し抽出する。合したクロロホルム抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして少量（約
15ml）になるまで真空下に蒸発させる。得られた
赤色溶液を無水のメタノール性塩化水素でPH3.5
に調節し、それに過剰のエチルエーテルを加える
と4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−アドリアマ
イシン（，0.21ｇ）が塩酸塩として得られる。
m.p.185〜186゜（分解）、〔α〕^２３゜_Ｄ＝＋291゜（
ｃ
＝0.05、メタノール中）。実施例５ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−
ダウノマイシン（）（IMI98）ダウノマイシノン（）および２，３，６−ト
リデオキシ−４−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−
３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−アラビノ−
ヘキソピラノシルクロリド（−Ｅ）から出発す
る化合物の合成は実施例３に記載された操作に
従つて行なわれる。 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチルダ
ウノマイシン（）は赤色結晶の形で塩酸塩とし
て得られる。m.p.187〜188゜（分解）、〔α〕^２３゜_Ｄ
＝＋251゜（ｃ＝0.05、メタノール中）。実施例６ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−
アドリアマイシン（）（IMI）実施例４に記載された操作に従つて化合物の
14−ブロモ誘導体が得られ、つぎにヒドロキシル
化される。この操作により4′−エピ−4′−Ｃ−メ
チル−4′−Ｏ−メチル−アドリアマイシン（）
が赤色結晶の形で塩酸塩として得られる。m.
p.190〜191℃（分解）、〔α〕^２３゜_Ｄ＝＋272゜（ｃ
＝
0.025、メタノール中）。本発明において記載された新規なアントラサイ
クリングリコシドは抗腫瘍活性を示す。それらの
化合物はダウノルビシンおよびドキソルビシンと
の比較において、試験管内でヘラ細胞（HeLa
cells）に対して（薬剤にさらす時間、24時間）
試験され、またマウスにおいて、P388ロイケミ
アに対して試験される。表１に示された試験管内
での結果はID₅₀（50％を阻害するための投与量で
ｎｇ／mlで表わされる）として記載される。すべ
ての化合物は試験管内でヘラ細胞の細胞生活力を
阻害することが観察される。抗腫瘍活性はダウノ
ルビシンおよびドキソルビシンとの比較において
生体内でP388ロイケミアに対して試験される。
表２に記載されたデータはすべての新規なアント
ラサイクリングリコシドが毒性を示さない投与量
で抗腫瘍活性を示すことを表示している。

【表】

【表】チル〓ダウノル
ビシン(I〓B)
22.5 150 0／8

【表】チル〓ドキソル
ビシン(I〓D)
10.0 205 0／8

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（ただし式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシ
基を表わし、R₁およびR₂の一方はメチル基を表
わし、そしてR₁およびR₂の他方はメトキシ基を
表わす）の化合物およびその薬学上許容しうる酸
付加塩。２ 4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−ダウノル
ビシン塩酸塩である前記第１項に記載の塩。３ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル
−ダウノルビシン塩酸塩である前記第１項に記載
の塩。４ 4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル−ドキソル
ビシン塩酸塩である前記第１項記載の塩。５ 4′−エピ−4′−Ｃ−メチル−4′−Ｏ−メチル
−ドキソルビシン塩酸塩である前記第１項記載の
塩。６治療上許容しうる希釈剤または担体とともに
一般式（ただし式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシ
基を表わし、R₁およびR₂の一方はメチル基を表
わし、そしてR₁およびR₂の他方はメトキシ基を
表わす）の化合物および／またはその薬学上許容
しうる酸付加塩を含有する抗腫瘍組成物。