L'invention se rapporte aux glycosides d'anthracycline, qui sont des dérivés de la daunorubicine et de la doxorubicine, à leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables, aux anthracyclinones correspondantes, aux procédés de préparation desdits glycosides d'anthracycline, de leurs sels et des anthracyclinones correspondantes, et aux compositions pharmaceutiques contenant lesdits glycosides d'anthracycline ou leurs sels. Les glycosides d'anthracycline et leurs sels servent d'agents anti-tumeurs et les anthracyclones, d'intermédiaire dans leur préparation.
L'invention permet de préparer des glycosides d'an.thracycline de formule générale A :
<EMI ID=1.1>
où R1 et R3, pris chacun indépendamment, représente un atome
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
tanément des atomes d'hydrogène et les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables de ces glycosides d'anthracycline.
<EMI ID=4.1>
R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, le composé de formule générale A est la 6-0-méthyldaunorubicine, ciaprès désignée sous le nom de composé (I). Quand R, représente un groupe méthyle, R2 un groupe hyd.roxy et R3 un atome d'hydrogène, le composé de formule générale A est la 6-0-méthyldoxorubicine, ci-après désignée sous le nom de composé (II).
Quand R, et R3 représentent tous deux des groupes méthyle et <EMI ID=5.1>
nérale A est la 6,9-di-0-méthyldaunorubicine, ci-après désignée sous le nom de composé (III). Quand R. et R, représentent tous deux des groupes méthyle et R2 représente un groupe hydroxy, le composé de formule générale A est la 6,9-di-0méthyldoxorubicine, ci-après désignée sous le nom de composé
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
mule générale A est 9-0-méthyl-daunorubicine, ci-après désignée sous le nom de composé (V). Quand R, représente un atome
<EMI ID=8.1>
composé de formule générale A est la 9-0-méthyldoxorubicine, ci-après désignée sous le nom de composé (VI).
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés (I), (III) et (V), comprenant la condensation d'une anthracyclinone de formule générale B :
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
dessus, avec du chlorure de 2,3,6-trideoxy-3-trifluoroacPta-
<EMI ID=11.1>
solvant organique inerte en présence d'un sel d'argent soluble comme catalyseur et d'un tamis moléculaire comme agent déshydratant, l'élimination du groupe protecteur 0-trifluoroacétyle du condensat résultant par traitement avec du méthanol, et l'élimination du groupe protecteur N-trifluoroacétyle par hydrolise alcaline douce.
Le chlorure de 2, 3, 6-trideoxy-3-trifluoroacéta-
<EMI ID=12.1>
dans la condensation peut être préparé comme le décrit le bre-
<EMI ID=13.1>
la Demanderesse.
Le chloroforme ou le bichlorure de méthylène est approprié comme solvant organique inerte et le sel d'argent soluble est de préférence du trifluorométhanesulfonate d'argent.
Les conditions de réaction préférées sont décrites plus complètement dans le brevet américain n[deg.] 4112076 appartenant à la Demanderesse. Le composé (I), (III) ou (V) peut être isolé en tant que tel ou sous la forme de son sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, en suivant les procédures de travail classique.
Le composé (I), (III) ou (V) peut être transformé en composé (II), (IV) ou (VI) respectivement par bromation en position 14 et hydrolyse du dérivé 14-bromo. Les conditions
de bromation et d'hydrolyse sont de préférence celles indiquées dans le brevet français n[deg.] 1217133 ou dans le brevet américain 3803124 appartenant à la Demanderesse. Cette transformation supplémentaire fait partie de l'invention.
L'invention concerne également des préparations
<EMI ID=14.1>
(II), (III), (IV) (V) ou (VI), ou leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables en mélange avec un diluant ou un support inertes.
Les anthracyclinones de formule générale B sont
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
posé de formule générale B est la 6-0-méthyldaunomycinone,
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
formule générale B est la 6,9-di-0-méthyldaunomycinone, ci-
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
posé de la formule générale B est la 9-0-méthyldaunomycinone, ci-après désignée sous le nom de composé (IX).
Les composés (VII) et (VIII) peuvent être préparés à partir de la 6,11-di-O-acétyl -7,9-0-isopropylidène-dauno-
<EMI ID=21.1>
Chim. Ital., 100, 949-989, 1970). Le procédé, qui fait partie de l'invention, comprend le traitement de cette matière première avec une quantité catalytique d'acide sulfurique dans l'acétone aqueux, la méthylation de la 7,11-di-0-acétyldaunomycinone résultante avec de l'iodure de méthyle dans l' acétone sec en présence d'oxyde d'argent (I), la séparation de la 6-0-méthyl-7,11-di-0-acétyldaunomycinone et de la <EMI ID=22.1> de chacun de ces deux produits par hydrolyse.
Le traitement de l'acide sulfurique donne la 7,11-di-0-acétyl-daunomycinone par hydrolyse du groupe 0-isopropylidène accompagnée par un transfert d'un groupe acétyle de la position C-6-0 à la position C-7-0. La séparation des produits de la réaction de méthylation peut s' effectuer par chromatographie.
Le composé (IX) peut être préparé par un procédé suivant l'invention, qui comprend l'acétylation de la daunomycinone sous des conditions contrôlées avec de l'anhydride acétique dans la pyridine pour donner la 6,7,11-tri-
<EMI ID=23.1>
dans l'acétone sec en présence d'oxyde d'argent (I) et l'élimination par hydrolyse des groupes protecteurs acétyle de la 9-0-méthyl-6,7,11-tri-0-acétyldaunomycinone obtenue.
N
DONNEES RELATIVES A 1 'ACTIVITE BIOLOGIQUE
Activité anti-tumeur
<EMI ID=24.1>
centre des cellules HeLa et la leucémie P-388 ascitique chez les souris en comparaison avec la daunorubicine. Les résultats des tests in vitro au tableau 1, montrent que les nouveaux composés sont moins cytotoxiques que la daunorubicine.
Tableau 1
<EMI ID=25.1>
a) Les cellules HeLa ont été exposées aux médicaments pendant
24 heures, puis mises sur plaques. Le nombre de colonies
a été évalué 5 jours plus tard.
Les données "in vivo" reportées au tableau 2 indiquent que les composés I et III sont moins toxiques que la daunorubicine.
t
Tableau 2 : Activité anti-tumeur sur la leucémie ascitique
P-388 chez les souris
<EMI ID=26.1>
a) Les souris ont été traitées i.p. un jour après l'inoculation de cellules tumorales. b) Temps de survivance moyen des souris traitées/temps de survivance moyen des souris de test pour 100. c) Evaluées sur la base de résultats autoptiques macroscopiques. d) Données de deux expériences.
L'invention est illustrée par les exemples ci-après:
Exemple 1
<EMI ID=27.1>
lidène daunomycinone (1 g , 1,9 mmol) préparée comme décrit par Arcamone F. et al. dans Gazz. Chim. Ital. 100, 949, 1970, dans l'acétone (50 ml) et l'eau (5 ml) a été traitée avec de l'acide sulfurique concentré (2 ml) pendant 30 minutes à la température ambiante en agitant vigoureusement. La solution obtenue a été diluée avec de l'eau (150 ml) et extraite trois fois avec du chloroforme (portions de 150 ml); Les extraits combinés ont été lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de soude anhydre et concentrés à faible volume à pression réduite. L'addition d'un excès éther de pétrole a donné 0,90 g (1,87 mmol) de 7,11-di-0-acétyldaunomycinone, sous la forme d'une poudre
<EMI ID=28.1>
Le spectre p.m.r. (CDC13) a montré une absorption à 2,09
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
Le spectre I.R. (KBr) a montré une absorption à 1765 (acétate phénolique), 1735 (acétate benzylique, 1710 (-CO-CH3), 1655,
1625, et 1585 cm -1 (bandes quinone). Le spectre U.V.-Visible
<EMI ID=31.1>
425 et 436 (sh.) nm.
Exemple 2 :
<EMI ID=32.1>
Une solution de 7,11-di-0-acétyldaunomycinone préparée comme décrit à l'exemple 1 (2,315 g , 4,8 mmol) dans l'acétone sec (160 ml) a été refluxée avec de l'iodure de méthyle (11 ml) en présence de 11 g d'oxyde d'argent (I) sous agitation vigoureuse. Après 3 heures, le mélange de réaction
a été filtré, le solide a été lavé jusqu'à épuisement avec du chloroforme et les filtrats combinés ont été évaporés jusqu'à l'état sec à pression réduite. La purification du résidu cru sur une colonne de gel de silice en utilisant un solvant gradient benzène : acétate d'éthyle, a permis d'obtenir la 6,9-di0-méthyl-7,11-di-0-acétyldaunomycinone (éluée avec benzène :
<EMI ID=33.1>
m/e 510 (M+). Le spectre p.m.r. (CDC1,) a montré des absorptions à 2,17 (s, C-7-OAc), 2,32 (s, CH3-CO-), 2,57 (s,C-ll0-Ac),3,23 (s, C-9-0-CH3),4,01 et 4,05 (deux s, C-4-0-CH3 , C-6-0-CH3) et 6,48 6 (signal large C-7-H). Le spectre I.R. (KBr) a montré des absorptions à 1765 (acétate phénolique), 1735 (acétate
<EMI ID=34.1>
none); aucune absorption OH présente. La purification a permis d'obtenir de la 6-0-méthyl-7,11-di-0-acétyledaunomycinone (éluée avec benzène : acétate d'éthyle 1 : 1) (1.227 g ,
2,48 mmol) . m.p. 114-116[deg.]C; m/e 496 (M+). Le spectre p.m.r.
(CDC13) a montré des absorptions à 2,11 (s, C-7-OAc), 2,36 (s, CH3-CO), 2,49 (s, C-11-OAc), 3,99 et 4,02 (deux s, 0-CH3aromatique) et 6,53.6 {large signal, C-7-H). Le spectre I.R.
(KBr) a montré des absorptions à 1770 (acétate aromatique)
<EMI ID=35.1>
(bandes quinone); absorption OH présente.
Un autre composant du mélange de réaction, isolé au cours de la purification (élue avec benzène : acétate d'éthyle 7 : 3) était la 6,7-di-0-méthyl-11-0-acétyldaunomycinone
(0,300 g , 0,64 mmol), m/e 468 (M+); le spectre p.m.r. (CDC13) a montré des absorptions à 2,40 (s, CH3-CO-), 2,47 (s, C-110-Ac),3,58 (s, C-7-0-CH3),4,02 et 4,04 (deux s, 0-CH3 aroma-
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
absorption OH présente.
Exemple 3
<EMI ID=39.1>
mycinone, préparée comme indiqué à l'exemple 2, (1 g , 2 mmol)
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
sous courant d'azote. Après une heure, la solution obtenue a été diluée avec de l'eau (50 ml) et réglée à un pH de 5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,05 M. L'extraction au chloroforme (3 aliquotes de 120 ml), le séchage de la phase organique sur du sulfate de soude anhydre, l'évaporation à faible volume et la précipitation avec un excès d'éther de pétrole a donné 0,867 g (1,91 mmol) de 6-0-méthyl-7-0-acétyldaunomycinone
sous la forme d'une poudre orange : m.p. 105-108[deg.]C avec dé-
<EMI ID=42.1>
des absorptions à 2,10 (s, C-7-0-Ac), 2,38 (s, CH3-CO), 4,03
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
à 1720 (bande large, acétate benzylique et CH3-CO) 1670, 1630
<EMI ID=45.1>
acétyldaunomycinone, préparée comme décrit ci-dessus (0,867 g , 1,91 mmol) dans l'hydroxyde de sodium aqueux 0,05 M (120 ml)
a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure.
La solution obtenue a été diluée avec de l'eau (50 ml), réglée
à pH 5 avec de l'acide chlorydrique aqueux dilué et extraite au chloroforme (trois aliquotes de 100 ml). Les extraits combinés, séchés sur du sulfate de soude anhydre, ont été évaporés à l'état sec sous pression réduite sur une colonne de gel de silice, en utilisant un solvant gradient chloroforme : méthanol. L'élution au chloroforme : méthanol 98 : 2 et la précipitation par un éther de pétrole en excès a fourni 0,659 g (1,60 mmol) de 6-0-méthyldaunomycinone (VII), sous la forme d'une poudre jaune : m.p. 104 -
<EMI ID=46.1>
a montré des absorptions à 2,45(s, CH3-CO), 4,07 (s, deux 0-CH3 aromatiques, 5,27 (signal large, C-7-H) et 13,47 (s, C-ll-OH). Le spectre I.R. (KBr) a montré des absorptions à 1713 (-CO-CF13)
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
préparée comme décrit à l'exemple 2 (0,500 g , 0,98 mmol) dans l'acétone (50 ml) a été refroidie à 0[deg.] C et on a ajouté goutte à goutte, tout en agitant, de l'hydroxyde de sodium auqueux 0,05 M
(20 ml). Après une heure, la solution obtenue a été diluée avec de l'eau (25 ml) et ajustée à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. L'extraction au chloroforme (trois aliquotes de
60 ml), séchage de la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, concentration a faible volume et précipitation avec
un excès d'éther de pétrole, ont permis l'obtention de 0,450 g
<EMI ID=50.1>
forme d'une poudre orange : m.p. 100 - 102[deg.]C avec décomposi-
<EMI ID=51.1>
sorptions à 2,10 (s, C-7-O-Ac), 2,33 (s, CH3 -CO), 3,18
(s,C-9-0-CH3),3,88 et 4,00 (deux s, 0-CH3 aromatique), 6,40
(signal large, C-7-H) et 13,28 6 (s, C-11-OH). Le spectre I.R.
(KBr) a montré des absorptions à 1740 (acétate benzylique) 1720
<EMI ID=52.1>
Une solution de 6,9-di-0-méthyl-7-0-acétyldaumyci- none, préparée comme décrit ci-dessus (0,300 g , 0,64 mmol) dans l'hydroxyde de sodium aqueux M (10 ml) a été agitée à la température ambiante; après 150 minutes, on a ajouté de l'hydroxyde <EMI ID=53.1>
obtenue a été diluée avec de l'eau (100 ml), ajustée à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,5 M et extraite avec
du chloroforme (trois aliquotes de 100 ml). Les phases organiques combinées ont été séchées sur du sulfate de soude anhy-
<EMI ID=54.1>
sur une colonne de gel de silice en utilisant un solvant gradient chloroforme : méthanol. L'élution avec le chloroforme
a permis d'obtenir 0,130 g (0,28 mmol) de matière première
(6,9-di-0-méthyl-7-0-acétyldaunomycinone), tandis que l'élution avec chloroforme : méthanol (99 : 1) a permis, après précipitation avec un excès d'éther de pétrole d'obtenir 0,1.21 g. (0,28 mmol) de 6,9-di-0-méthyldaunomycinone (VIII) :
m.p. 146 - 149[deg.]C, m/e 426 (M+). Le spectre p.m.r. (CDC13)
<EMI ID=55.1>
4,00 (s, deux 0-CH3 aromatiques), 5,21 (signal large, C-7-H) et 13,28 6(s, C-11-OH). Le spectre I.R. (KBr) a montré des
<EMI ID=56.1>
(absorption quinone).
Exemple 5
<EMI ID=57.1>
A une solution de 6-0-méthyldaunomycinone, préparée comme décrit à l'exemple 3 (0,500 g, 1,21 mmol) dans le bichlorure de méthylène sec (55 ml), on a ajouté du chlorure de
<EMI ID=58.1>
ranosyle (0,519 g , 1,45 mmol dans 9 ml de bichlorure de
o
méthylène) et un tamis moléculaire (4 A Merck, 1,6 g ).
"E. Merck" est une marque déposée. La solution a alors été traitée avec 0,400 g, (1,58 mmol) de trifluorométhanesulfonate d'argent dans l'éther diéthyle anhydre (10 ml), sous azote et avec agitation vigoureuse. Après 1 heure à 0[deg.] C, le mélange de réaction a été neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de soude aqueux et extrait avec du chloroforme, la phase organique a été séparée, séchée sur du sulfate de soude anhydre et concentrée à faible volume ( = 5 ml). La solution obtenue a été traitée pendant la nuit, avec 80 ml de méthanol à la température ambiante. La purification du résidu cru sur une colonne de gel de silice, en utilisant le chloroforme comme éluant, a donné, outre 0,125 g (0,3 mmol) <EMI ID=59.1>
tre p.m.r. (CDC1,) a montré des absorptions à 1,33 (d, CH- -C5'), 2,42 (s, CH3-CO), 3,95 et 4,02 (deux s, 0-CH3 aromatiques), 5,25 (signal large, C-7-H), 5,40 (signal large, C-l'-H) et
13,47(s, C-ll-OH).
A une solution de 6-0-méthyl-N-trifluoroacétyldaunorubicine (0,390 g 0,61 mmol) dans l'acétone (12 ml), refroidie à 0[deg.]C sous azote, on a ajouté goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,12 M (40 ml). Après 2 heures, le mélange
de réaction a été dilué avec de l'eau (40 ml) réglé à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,25 N et extrait avec du chloroforme pour éliminer les impuretés. La phase aqueuse a été amenée à un pH de 8,2 avec une solution de bicarbonate de sodium aqueux saturée et extraite avec du chloroforme (trois aliquotes 150 ml); la phase organique a été séparée, séchée sur
<EMI ID=60.1>
acidifiée à un pH de 4,5 avec du chlorure d'hydrogène méthanolique 0,5 N. L'addition d'un excès d'éther de pétrole a donné de la 6-0-méthyldaunorubicine sous forme de son chlorhy-
<EMI ID=61.1>
position. Spectre de masse (F.D.) 541 (M+). Le spectre I.R.
(KBr) a montré l'absorption à 1720 (CO-CH3), 1665, 1630 et
<EMI ID=62.1>
CH30H) a montré une absorption maximum à 230, 253, 282 (sh.)
<EMI ID=63.1>
1cm
Exemple 6
<EMI ID=64.1>
(III).
On a condensé de la 6,9-di-0-Méthyldaunomycinone, préparée comme décrit à l'exemple 4, (0,250 g , 0,59 mmol)
<EMI ID=65.1>
tyl-a-L-lyxo-hexopyranosyle 0,98 g, 2,73 mmol) en présence de tamis moléculaire (4A Merck, 1 g ) et de trifluorométhanesulfonate d'argent (0,860 g , 3,39 mmol), en suivant la procé-dure décrite à l'exemple 5, pour donner 0,376 g (0, 57 mmol)
<EMI ID=66.1>
4,02 (deux s, OCH3-aromatique), 5,10-5,35 (signal large,
<EMI ID=67.1>
ultérieure de la 6,9-di-0-méthyl-N-trifluoroacétyl-daunorubicine (0,2 g , 0,31 mmol), comme dans l'exemple 5,a donné de la 6,9-di-0-méthyldaunorubicine sous la forme de son chlorhydrate (III) (0,137 g , 0,23 mmol) : m.p. 171 - 175[deg.]C (avec décomposition); spectre de masse en désorption de champ 555
(M+). Le spectre I.R. (KBr) a montré des absorptions à 1710
(CO-CH3), 1665, 1625 et 1580 cm-1 (bandes quinone). Le spectre U.V.-Visible (CH30H) a montré une absorption maximum à :
<EMI ID=68.1>
lcm
Exemple 7
<EMI ID=69.1>
Une solution de daunomycinone (2 g , 5,02 mmol) dans la pyridine sèche (20 ml) et l'anhydride acétique (30 ml) a été maintenue sous agitation à 4[deg.]C. Après 16 heures, le mélange de réaction a été versé dans l'eau glacée (150 ml) et extrait deux fois avec du chloroforme (portions à 150 ml et
100 ml). La phase organique a été séparée, lavée trois fois avec de l'eau (portions de 150 ml), séchée sur du sulfate de soude anhydre et évaporée à l'état sec sous pression réduite. Le mélange cru, purifié sur une colonne de gel de silice, en utilisant du chloroforme et un solvant gradient chloroformeméthanol, a donné 1,35 (2,58 mmol) de 6,7,11-tri-0-acétyldaunomycinone (élué avec du chloroforme : méthanol 98 : 2) :
m.p. 121 - 123[deg.]C; m/e 524 (M+). Le spectre p.m.r.
(CDC13) a montré des absorptions à 2,13 (s, C-7-0-Ac), 2,38 (s, CH3-CO), 2,48 (s, C-ll-OAc) et 2,53 (s, C-6-OAc), 4,01 (s, C-4-OCH3)
<EMI ID=70.1>
une absorption à 1770 (acétates phénoliques), 1740 (C-7-OAc),
1710 (-COCH3), 1670 et 1580 cm-1 (bandes quinone); absorption OH (C-9-OH) également présente.
Exemple 8 ,'
<EMI ID=71.1>
de méthyle (30 ml) en présence d'oxyde d'argent (I) (5 g ) à
50[deg.]C, sous agitation vigoureuse. Après 4 heures, 10 ml d'iodure de méthyle.et 1 g d'oxyde d'argent (I) ont été ajoutés et le mélange de réaction a été maintenu à 50[deg.]C pendant 2 heures supplémentaires. Après une nouvelle addition de 10 ml d'acétone anhydre, le mélange de réaction a été laissé toute la nuit à . température ambiante. Le mélange de réaction a été filtré, le solide lavé trois fois avec du chloroforme (portions à 70 ml) et les filtrats combinés ont été évaporés à l'état sec sous pression réduite. Le mélange cru (0,705 g ), purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant un solvant gradient chloroforme : méthanol, a donné 0,450 g (0,836 mmol) de 6,7,11-
<EMI ID=72.1>
méthanol 99 : 1) : m.p. 125 - 128[deg.]C , m/e 538 (M+). Le spec-
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
OAc), 3,17 (s, C-9-OCH3), 3,98 (C-4-0-CH3) et 6,306 (signal large, C-7-H). Le spectre I.R. (KBr) a montré des absorptions à 1775 (acétates phénoliques), 1740 (acétate benzylique, C-7-
<EMI ID=75.1>
aucune absorption pour OH libre n'est présente. La purification chromatographique a donné également 0,135 g (0,26 mmol) de matière première de départ éluée avec chloroforme : métha-
<EMI ID=76.1>
Exemple 9
<EMI ID=77.1>
mycinone, préparée comme décrit à l'exemple 8 (0,400 g , 0,743 mmol) dans 10 ml d'acétone : eau (1 : 1) a été traitée avec
15 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,25 N additionnés goutte à goutte et sous agitation à 0[deg.]C. Après 45 minutes, le mélange
de réaction a été réglé à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique
aqueux 1 N et extrait deux fois au chloroforme (portions de
i 100 ml). Les extraits organiques combinés ont été séchés sur du sulfate de soude anhydre et évaporés à l'état sec pour
produire 0,327 g (0,72 mmol) de 7-0-acétyl-9-0-méthyldaunomycinone, dont le spectre p.m.r. a montré des absorptions à
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
instabilité, n'était pas complètement caractérisé, mais directement soumis à une hydrolyse supplémentaire. Une solution de 7-0-acétyl-9-0-méthyldaunomycinone (0,327 g ; 0,72 mmol) dans l'acétone (15 ml) a été traitée avec 15 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 M, goutte à goutte, tout en agitant à 0[deg.]C . Après une heure, le mélange de réaction a été réglé à
un pH 5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 M et extrait trois fois avec du chloroforme (portions de 75 ml). Les extraits combinés, séchés sur du sulfate de soude anhydre, évaporés à l'état sec sous pression réduite et purifiés sur une colonne de gel de silice, en utilisant du chloroforme comme éluant, ont donné 0,169 g (0,41 mmol de 9-0-méthyldauno-
<EMI ID=80.1>
(CDC13) a montré des absorptions à 2,38 (s, CH3-CO), 3,28 (s, C-9-OCH3), 4,09 (s, C-4-OCH3), 5,1-5,3 (signal large, C-7-H),
13,53 (s, C-ll-OH) et 14,17 6 (s, C-6-OH).
Exemple 10
<EMI ID=81.1>
La 9-0-Méthyldaunomycinone, préparée comme décrit à l'exemple 9, (0,180 g , 0,44 mmol) a été condensée avec du
<EMI ID=82.1>
lyxo-hexopyranosyle (0,704 g , 1,97 mmol), en présence de
"
<EMI ID=83.1>
fonate d'argent (0,620 g , 2,45 mmol), suivant le procédé décrit à l'exemple 5, pour donner 0,250 g (0,39 mmol) de 9-0-méthyl-N-trifluoroacétyldaunorubicine,m.p. 133-136[deg.]C;
<EMI ID=84.1>
p.m.r. (CDC13)a montré des absorptions à 1,32 (d, CH3-C-5'). 2,29 (s, CH3-CO), 3,29 (s, C-9-OCH3), 4,06 (s, C-4-OCH3), 5,0-5,2 (signal large, C-7-H), 5,46 (signal large, C-l'-H),
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1> cine (0,200 g , 0,31 mmol)comme dans l'exemple 5, a produit la 9-0-méthyldaunorubicine sous la forme de son chlorhydrate
(V) (0,065 g , 0,12 mmol); m.p. 165 - 16y[deg.]C (avec décomposition); de spectre de masse en désorption de champ, 541 (M+). Le spectre I.R. (KBr) a montré des absorptions à 1715 (COCH3,
<EMI ID=87.1>
(CH30H) a montré l'absorption maximum à : 234, 253, 290, 480, <EMI ID=88.1>
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