HU194902B - Process for producing 6-deoxy-antracyclinone derivatives - Google Patents

Process for producing 6-deoxy-antracyclinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU194902B
HU194902B HU842436A HU243684A HU194902B HU 194902 B HU194902 B HU 194902B HU 842436 A HU842436 A HU 842436A HU 243684 A HU243684 A HU 243684A HU 194902 B HU194902 B HU 194902B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
give
acid
Prior art date
Application number
HU842436A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36136A (en
Inventor
Francesco Angelicci
Sergio Penco
Ermes Vanotti
Federico Arcamone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HUT36136A publication Critical patent/HUT36136A/hu
Publication of HU194902B publication Critical patent/HU194902B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás részben ismert 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására. Ezek a vegyületek értékes közbenső termékek tumor-ellenes hatású antraciklin-glikozidok előállításához.
A találmány tárgya így eljárás az (I) általános képletű, ahol
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxiesoport,
6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására. Azok a vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, ismertek. A jelen találmány szerinti, az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás abb'3n áll, hogy
a) a (II) képletű I,2;3,6-tetrahidro-ftálsav-dif metil -észtert Jin-tetraklorid jelenlétében, écetkay’-ánbitfriddel kezelve acetilezzük, majd a terméket enyhe körülmények között bázissal vagy savval kezeljük;
b) majd az így kapott (III) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetil-észtert tozil-hidrazinnal reagáltatjuk;
c) ezután az így kapott (IV) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-4- (1-tozil-hidrazino-etil) -ftálsav-dimetil-észtert katechol-borán-komplex segítségével redukáljuk, majd a terméket nátrium-acetát alkalmazásával átrendezzük, ennek során az endociklusos kettőskötés exociklusos helyzetbe kerül;
d) utána az így kapott (V) képletű 1,2-bisz(metoxi-karbonil) -4-etilidén-ciklohexánt kálium-permanganáttal oxidáljuk, és az így előállított alfa-hidroxi-ketont katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-jelenlétében etilén-glikollal reagáltatjuk;
e) ezt követően az így kapott (VI) képletű 2-metoxi-karboniI-5-(2-metil-dioxolán-2-iI) -6-oxa-biciklo [3.2.1 ]oktán-7-ont valamely (Vili) általános képletű, ahol R jelentése a lenti, vegyülettel kondenzáltatunk [ahol a (Vili) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű, ahol R jelentése a fenti, vegyületet egy alkil-lítiummal reagáltatunk];
f) ezután az így kapott (IX) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vegyületet metanolízisnek vetjük alá, és ezáltal a laktongyűrűt felnyitjuk, és a dioxolángyűrűs formában védett oxocsoportról lehasítjuk a védőcsoportot;
g) majd az így kapott (X) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, vegyület oxocsoportját trifluor-ecetsav jelenlétében piridin-borán-komplex segítségével redukáljuk, majd a metoxi-karbonilcsoportot fenildiazometán segítségével benziloxi-karbonil-csoporttá alakítjuk;
h) utána az így kapott (XI) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, vegyület hidroxilcsoport ját észteresítjük és a benziloxi-karbonilcsoportját szabad karboxilcsoporttá alakítjuk oly módon, hogy e vegyüle2 tét piridinben 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében ecetsav anhidriddel kezeljük, majd a kapott terméket csontszenes palládium katalizátor jelenlétében ciklohexénnel forraljuk;
i) majd az így kapott (XII) általános képletű, ahol
R’ jelentése hidrogénatóm, acetóxicsoport vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, vegyületet trifluor-ecetsav-anhidrid és trifluor-ecetsav elegyében gyűrűbe zárjuk, majd az acetoxicsoportot nátrium-metilát segítségével hidrolizáljuk el;
j) ezt követően az így kapott (XIII) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport vegyületben szereplő 1-hidroxi-etil-csoportot ezüst-karbonáttal oxidáljuk, és az így kapott terméket nitro-benzolban alumínium-trikloridda 1 oxidative demetilezzük; és végül
k) az így kapott (XIV) általános képletű vegyületben szereplő 13-oxocsoportot etilén-glikollal kezelve megvédjük, az így kapott terméket 2,2’-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében brómmal, vagy pedig N-bróm-szukcinimiddel a 7-es helyzetű szénatomon brómozzuk, majd a 7-brómatomot és a 13-ketálcsoportot elhidrolizáljuk.
A jelen találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek ismertek. A 2-bróm-1,4,5-trimetoxi-naftalint (VII általános képlet, ahol R jelentése metoxiesoport) R.L. Haman, R.B. Barber és H. Rapoport írták le [J. Org. Chem., 44, 2153 (1979)]. A (VIII) és (VI) általános képletű vegyületek kapcsolási reakciója regioszelektív módon megy végbe, és magas hozammal szolgáltatja a (IX) általános képletű kulcsintermediert (köztiterméket). A szerves fémvegyület csak a metil-észter karbonilcsoportját támadja meg, a laktongyűrű karbonilcsoportjával nem reagál.
A fenti k) reakciólépést a C.M. Wong és munkatársai által leírt módon [Can. J. Chem., 51, 446 (1973)], vagyis úgy végezhetjük el, hogy a brómozást 2^2’-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében brómmal végezzük, majd a 7-bróm-származék hidrolízisét és a ketálcsoport lehasítását savas kezeléssel végezzük, vagy pedig eljárhatunk úgy is, hogy a brómozást 2,2’-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében, és egyidejű besugárzás mellett, N-bróm-szukcinimiddel végezzük, ezután a kapott vegyületet ezüst-acetáttal kezeljük, majd a ketálcsoportot savas kezeléssel elhidrolizáljuk, és végül az acetátcsoportot nátrium-metiláttal elhidrolizáljuk.
A (IX) általános képletű vegyületek optikai rezolválását önmagában ismert módszerekkel, például oly módon végezhetjük, hogy e vegyületek királis rezolválószerekkel diasztereoizomer származékokká alakítjuk. Ha a rezolválást a szintézis ezen lépésében végezzük
-2194902 el, akkor így (I) általános képletű (-[- )-4-demetoxi-6-dezoxi-4- (R-helyettesített) -daunomicinon-származékokat állíthatunk elő. Az (I) általános képletű 6-dezoxi-antraciklinon-származékok — az R helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyület kivételével — újak, és az előállításukra szolgáló eljárás beletartozik a találmány oltalmi körébe. A jelen találmány szerinti eljárástól eltérő módszerrel előállított 4-demetoxi-6-dezoxi-daunomicinont, a jelen bejelentő 2,100,257. számú brit szabadalmi leírása ismerteti. A jelen találmány szerinti eljárás hatékonyabb, és jobban elvégezhető nagy léptékben is, mint a korábban leírt eljárás.
Az eljárás fő előnye abban áll, hogy szelektív, a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy csak a 6-dezoxi-antraciklinonok keletkezzenek végtermékként, míg az ismert termékeknél mindig 6-dezoxi- és 11-dezoxi-antraciklinonok elegye keletkezik, fgy a kiindulóanyag és a reakciókörülmények rendkívül lényegesek és előre nem várt módon lehetővé teszik, hogy egyetlen, jól definiált végtermék keletkezzen, nem pedig vegyületek elegye.
Nyilvánvaló, hogy vegyületek elegyének keletkezése esetén a hozam is csökken, a termékeket el kell különíteni, és az elkülönített végtermék tisztasága sem megfelelő.
Az egész eljárást tekintve megállapítható, hogy az eljárás haladó és hasznos, főként ipari szempontból igen nagy jelentőségű.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa l,2,3,6-Tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetíl-észter (III képlet) g (II) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-ftálsav-dimetil-észtert 9 ml ón-tetraklorid jelenlétében, -5°C hőmérsékleten 25 ml ecetsav-anhidriddel reagáltatunk. Utána a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk benzolban, és metanolos sósav-oldatot adunk hozzá. Az így kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 9 g (hozam: 75%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum: molekulaíon: m/z=240. IR-spektrum (KBr): 1720 cm-1 (észter-karbonil); 1660 cm-1 (alfa, béta-telítetlen keton karbonílcsoportja).
'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 2,33 (s, COCH3), 3,70 (s, -COOCH3) és
6,91 (m, HC=C).
2. példa
1.2- BÍsz-(metoxi-karbonil)-4+etilidén-ciklohexán (V képlet) g, az 1. példában leírt módon előállított 1,2,3,6-tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetil-észtert vízmentes etanolban 14,6 g tozil-hidrazinnal forralunk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott 24 g 1,2,3,6-tetrahidro-4- (l-tozil-hidrazino-etil)-ftálsav-dimetil-észtert vízből kristályosítjuk, op.: 162-163°C. Tömegspektrum: molekulaion: m/z=408.
Ezt a vegyületet feloldjuk kloroformban és 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 14 ml katechol -borán-komplexet. Ezután nátrium-acetátot adunk az elegyhez, és forraljuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vízzel mossuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon 10 g (hozam: 80%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum: molekulaion: m/z=226. ’H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,6 (d, J=8 Hz, CH3-CH=), 5,3 (q, J=8 Hz, CH3-CH=).
3. példa
2-Metoxi-karbonil-5-(2-metil-dioxolán-2-il)-6-oxa-biciklo [3.2.1 ]oktán-7-on (VI képlet) g, a 2. példában leírt módon előállított
1.2- bisz- (metoxi-karbonil) -4-etíIídén-cí klohexánt feloldunk 4,8 ml ecetsavat tartalmazó vizes acetonban. Az oldathoz vizes káliumpermanganát-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána az oxidálószer fölöslegét elbontjuk, majd az elegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 9 g tömegű maradékot feloldjuk benzolban, és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében 1 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 4 ml etilén-glikolt és a reakcióelegyet további 2 órán át forraljuk. Az elegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, és az oldószer Iedesztillálása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és aceton 15:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,0 g (hozam: 33%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 69-71°C.
Tömegspektrum: m/z=271 (MH+). IR-spektrum (KBr): 1790 cm' (öttagú laktongyűrű karbonílcsoportja), 1735 cm' (észter-karbonil), 1720 cm'1 (keton-karbonil). Ή-NMR-spektrum (CDCI3) delta: többek között 1,25 (s, CH3), 3,65 (s, COOCH3), és 3,9 (s, -O-CH2-CH2-O-).
4. példa
2-( 1,4,5-Trimetoxi-3-naftil-karbonil) -5-(2-metil-dioxolán-2-il)-6-oxa-biciklo [3.2.1 ] oktán-7-on (IX általános képlet, ahol R jelentése metoxiesoport) ml 1,65 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot feloldunk 30 ml vízmentes tetrahidro3 furánban, és az oldathoz —78°C hőmérsékleten hozzáadjuk 3,3 g l,4,5-trimetoxi-3-bróm-naftalin (VII általános képlet, ahol R jelentése metoxicsoport) 30 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután 2,5 g, a 3. példában leírt módon előállított 2-metoxi-karbonil-5- (2-metil-dioxolán-2-il) -6-oxa-biciklo[3.2.1]oktán-7-ont feloldunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot is hozzáadjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 1 órán át —78°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakciót esetsav segítségével befagyasztjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Ily módon g (hozam: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum: molekulaion: m/z=456. IR-spektrum (KBr): 1775 cm1 (öttagú laktongyűrű karbonilcsoportja); 1680 cnr (benzil-keton) .
Ή-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,3 (s, CHJ, 3,75 (s, OCHJ, 3,95-4,05 (m, két OCH3 és -O-CH2-CH2-O-), 6,8 (s, aromás CH) és 6,8-8,1 (m, három H).
5. példa
1- (l,4,5-Trimetoxi-3-naftil-metil-2-benziIoxi-karbonil-4-( 1-hidroxi-etil)-4-hidroxi-ciklohexán (XI általános képlet, ahol R jelentése metoxicsoport)
1,6 g, a 4. példában leírt módon előállított
2- (1,4,5-trimetoxi-3-na ftil-karbonil) -5- (2-metil-dioxolán-2-il) -6-oxa-biciklo [3.2.1] oktán-7-ont feloldunk metanolban, és 1 órán át, szobahőmérsékleten 1 normál vízmentes metanolos sósav-oldattal kezeljük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, íly módon közel kvantitatív hozammal 1,5 g l-(l,4,5-trimetoxi-3-naftil-karbonil)-2-metoxi-karbonil-4-acetil-4-hidr oxi-ciklohexánt (X általános képlet, ahol R jelentése metoxicsoport) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z=444. IR-spektrum (film): 3460cm'1 (OH), 1730cm’ (észter-karbonil), 1710 cm’1 (keton-karbonil) és 1665 cm-1 (benzil-keton).
'H-NMR-spektrum (CDClj delta: többek között 2,3 (s, CH3CO), 3,75-4,05 (s, négy OCHJ,
6,8 (s, aromás H) és 6,85-8,0 (m, három aromás H).
E köztitermék 1,5 g tömegű mennyiségét feloldjuk 15 ml trifluor-ecetsavban, és 1,4 ml piridin-borán-komplex hozzáadása után forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet enyhén megsavanyítva a szabad savat etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éteres oldatban közvetlenül fenil-diazometánnal kezeljük. Az így kapott, cím szerinti vegyületet kromatográfiás úton tisztítjuk.
Tömegspektrum: molekulaion: m/z=508. 'H-NMR-spektrum (CDClj delta: többek között 1,25 (d, CH3-CH), 3,70-3,95 (s, három OCHJ, 5,15 (d, CH2Ph) és 6,4-8,1 (m, kilenc aromás H).
6. példa
1,2,3,4,4 a,5,12,12a-Oktahidro-2-( 1 -hidroxi-etil )-2-hidroxi-6,7,11 -trimetoxi-12-oxo-naf tacén (XIII általános képlet, ahol R’ jelentése metoxicsoport
0,48 g, az 5. példában leírt módon előállított 1(1,4,5-trimetoxi-3-naftil-metil) -2-benziloxi-karboni 1-4- (1-hidroxi-etil) -4-hidroxi-ciklohexánt 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében ecets&v-anhidriddel és piridinnel kezelünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, májd az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket feloldjuk metanolban, és 10%-os csontszenes palládium jelenlétében ciklohexénnel forraljuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot kis térfogatra betöményítjük, majd 0°C hőmérsékleten 1 órán át trifluor-ecetsav-anhidriddel és trifluor-ecetsavval kezeljük. Utána az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk katalitikus mennyiségű nátrium-metilátot tartalmazó metanolban, majd az elegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, és a nyers terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. Ily módon 0,18 g (hozam: 49%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum: molekulaion: m/z=400. IR-spektrum (KBr): 3450 cm'1 (OH), 1675cm (benzil-keton).
Ή-NMR-spektrum (CDClj delta: többek között 1,2 (d, CH3-CH), 3,7-3,9 (s, három OCHJ és 6,4-8,0 (m, három aromás H).
7. példa
1,2,3,4,4a,5,12,12a-Oktahidro-2-acetil-2-hidroxi-6,7,11 -trimetoxi-12-oxo-naftacén
0,09 g, a 6. példában leírt módon előállított l,2,3,4,4a,5,12,12a-oktahidro-2-( 1-hidroxi-etil)-2-hidroxi-6,7,1 l-trimetoxi-12-oxo-naf tarén benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,8 g ezüst-karbonátot, és az elegyet forraljuk. Utána a szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletbőt az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,08 g (hozam: 90% cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr): 3360cm1 (OH), 1705cm’1 (keton-karbonil), 1680 cm-1 (benzil-keton). 'H-NMR-spektrum (CDClj delta: többek között 2,2 (s, CH3CO), 3,65-3,90) (s, három OCHJ.
8. példa
6,7-Didezoxi-karminotnicinon (XIV általános képlet, ahol R jelentése hidroxilcsoport)
0,06 g, a 7. példában leírt módon előállított 1,2,3,4,4a,5,12,12a-oktahidro-2-acetil-2-hidroxi-6,7,1 l-trimetoxi-12-oxo-naftacént feloldunk nitro-benzolban, hozzáadunk 0,12 g alumínium-trikloridot, és az elegyet 70°C hőmérsékleten addig melegítjük, míg már nem lehet benne kiindulási anyagot kimutatni. Utána
-4194902 telített vizes oxálsav-oldatba öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 40%-os hozammal tiszta 6,7-didezoxi-karminomicinont kapunk.
Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 352. IR-spektrum (KBr): 3420cm-1 (OH), 1705 cm1 (keton-karbonil) és 1625 cm1 (kelát kötésben lévő kinon-karbonil).
'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,7-2,2 (m, CH2), 2,3 (s, CH3CO), 2,8-3,2 (m, két benzil CH2) , 7,0-7,9 (m, négy aromás H), 12,6 (s, fenolos OH) és 12,9 (s, fenolos OH).
9. példa
6-Dezoxi-karmlnomicinon (I általános képlet, ahol R jelentése hidroxilcsoport)
A) módszer
A 8. példában leírt módon előállított 6,7didezoxi-karminomicinon benzolos oldatát 4 órán át katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1,2 ml etilén-glikollal forraljuk, és így a megfelelő 13-ketál-származékhoz jutunk. Ezt a vegyületet feloldjuk széntetrakloridban, és hozzáadjuk 3,2 g bróm 32 ml szén-tetrakloriddal készült oldatának 2 ml térfogatú részletét, és 6 órán át 2,2’-azo-bisz- (izobutironitril) jelenlétében 45°C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A színes vizes rész pH-ját 8,5-re állítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 6-dezoxi-13-ketál-karminomicinonhoz jutunk. Ezt a köztiterméket feloldjuk 300 ml 0,25 normál, acetonos sósav-oldatban, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartva elhidrolizáljuk a ketálcsoportot. Ily módon a kívánt 6-dezoxi-karminomicinonhoz jutunk.
B) módszer
A 6,7-didezoxi-karminomicinon 13-ketál-származékát (50 mg, 0,125 millimól) feloldjuk 0,14 millimól N-bróm-szukcinimid és 0,06 millimól 2,2’-azo-bisz-(izobutironitril) 20 ml szén-tetrakloriddal készült oldatában. Az elegyet 25 percig forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk ecetsavban, és hozzáadunk 80 mg ezüst-acetátot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 90 térfogatszázalékos vizes ecetsavban, és 1,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metanolban, nátrium-metilátot adunk hozzá, és az elegyet 1,5 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet semlegesítjük, kirázzuk, és vízzel mossuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás (gyors-kromatográfiás) módszerrel tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és aceton 16:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 34%-os bruttó hozammal jutunk a kívánt 6-dezoxi-karminomicinonhoz, op.: 211-213°C.
Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 368. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,3 (Merck F254 jelzésű szilikagél lemezen futtató elegy: toluol és aceton 4:1 térfogatarányú elegye)·
Ή-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) delta: 2,1-2,3 (m,2H, H-8),2,3 (s, 3H,-COCH3), 2,73,1 (q, 2H, H-10), 4,1 (d, IH, OH-7), 4,4 (s,
IH, OH-9), 4,8 (d, IH, H-7), 7,3 (d, IH, H-3),
7,7 (t, IH, H-2), 7,8 (d, IH, H-l), 8,1 (s, IH, H-6), 12,8 (s, IH, OH-4), 13,2 (s, IH, OH-11).
10. példa
2-(l,4-DÍmetoxi-3-naftil-karbonil)-5-(2-metildioxolán-2-il )-6-oxa-biciklo [3.2.1 ] oktán-7-on (IX általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom )
A 4. példában leírt módon járunk el, és
3,2 g l,4-dimetoxi-3-bróm-naftil vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —78°C hőmérsékleten n-butil-lítiummal kezeljük, majd hozzáadjuk 2,7 g, a 3. példában leírt módon előállított 2-metoxi-karbonil-5- (2-metil-dioxolán-2-il) -6-oxa-biciklo [3.2.1 ] oktán-7-on vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 2,8 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 426. IR-spektrum (film): 1780 cm-1 (öttagú laktongyűrű karbonilcsoportja), 1670 cnf (benzil-keton) .
Ή-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,4 (s, CH3), 3,85 (s, két OCH3), 3,9 (s, -O-CH2-CH2-O-), 6,9 (s, aromás H), és 7,4-8,4 (m, négy aromás H).
II. példa l-( l,4-Dimetoxi-3-naftil-metil)-2-benziloxi-karbonil-4-(l-hidroxi-etil )-4-hidroxi-ciklohexán (XI általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom)
Az 5. példában leírt módon járunk el, és a
10. példában leírt módon előállított 2-(l,4-dimetoxi-3-naftil-karbonil)-5-(2-metil-dioxolán-2-il)-6-oxa-biciklo [3.2.1]oktán-7-ont metanolos sósav-oldattal kezelünk, ily módon közel kvantitatív hozammal l-(l,4-dimetoxi-3-naftil-karbonil)-2-metoxi-karbonil-4-acetil-4-hidroxi-ciklohexánt (X általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom) kapunk.
Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 414. IR-spektrum (film): 3460 cm-1 (OH), 1730 cm-' (észter-karbonil), 1710 cm (keton-karbonil) és 1670 cm'1 (benzil-keton). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 2,3 (s, CH3CO), 2,9-3,6 (m, két H), 3,7-3,9 (s, három OCH3), 6,9 (s, aromás H) és 7,4-8,4 (m, négy aromás H).
-5194902
E köztitermék 1 g tömegű részletét piridinborán-komplex alkalmazásával redukálva, majd bázissal kezelve, és végül fenil-diazometánnal észteresítve 0,7 g (bruttó hozam: 63%) cím szerinti vegyülethez jutunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 478. IR-spektrum (film): 3450cm*1 (OH), 1725cm1 (észter-karbonil).
'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,3 (d, J=4 Hz, CH3-CH), 3,85-3,9 (s, két OCH3), 5,1 (s, benzil CH2), 6,6 (s, aromás Η), és 7,2-8,4 (m, kilenc aromás H.)
12. példa
1,2,3,4,4a,5,12,12a-Oktahidro-2-(l -hidroxi-etil)-2-hidroxi-6,l l-dimetoxi-12-oxo-naftacén (XIII általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom )
A 6. példában leírt módon járunk el, és 0,44 g, all. példában leírt módon előállított l-(l,4-dimetoxi-.3-naftil-metil)-2-benziloxi-karbonil-4- (1 -hidroxi-etil) -4-hidroxi-ciklohexánt 4-dimetil-amino-piridin és piridin jelenlétében ecetsav-anhidriddel kezelünk. A megfelelő acetátot a benzilcsoport eltávolítása céljából 10%-os csontszenes palládium jelenlétében ciklohexénnel kezeljük. Az így kapott savat triíluor-ecetsav-anhidridés trifluor-ecetsav elegyével 0°C hőmérsékleten gyűrűbe zárjuk, és végül az O-acetil-védőcsoportot nátrium-metilát segítségével hasítjuk le. Ily módon, szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után 0,225 g (bruttó hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): 3450cm*1 (OH), 1675cm*1 (benzil-keton).
’H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,3 (d, J=4 Hz,CH3-CH), 1,6-3,5 (m,3H)
3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, négy aromás H).
13. példa l,2,3,4,4a,5,12,12a-Oktahidro-2-acetil-2-hidroxi-6,11 -dimetoxi-12-oxo-naftacén
0,1 g, a 12. példában leírt módon előállított 1,2,3,4,4a,5,12,12a-oktahidro-2- (1 - hidroxi-etil) -2-hidroxi-6,11-dimetoxi- 12-oxo-naftacén benzolos oldatát 1 g ezüst-karbonáttal forraljuk. Utána a szervetlen szilárd részeket kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (film): 3460 cnr (OH), 1710 cm1 (keton-karbonil), 1680 cm*1 (benzil-keton). Ή-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 2,4 (s, CH3CO), 3,85 (s, OCH3), 3,90 (s, OCH3), 7,2-8,4 (m, négy aromás H).
14. példa
4-Demetoxi-6,7-didezoxi-daunomicinon (XIV általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom)
A 8. példában leírt módon járunk el, és 0,1 g, a 13. példában leírt módon előállított l,2,3,4,4a,5,12,12a-oktahidro-2-acetil-2-hidroxi-6,11-dimetoxi-12-oxo-naftacén 3 ml nitro-benzollal készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten 0,25 g alumínium-trikloriddal 6 reagáltatjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 0,055 g (hozam: 63%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 203-204°C.
15. példa
4-Demetoxi-6-dezoxi-daunomicinon (I általános képlet, R=H)
0,5 g, a 14. példa szerint előállított 4-demetoxi-6,V-didezoxi-daunomicin 50 ml benzolban készített oldatát visszafolyató hőmérsékleten 4 óra hosszat 1,2 ml etilén-glikolíal reagáltatjuk, 0,045 g p-toluol szulfonsav jelenlétében. A megfelelő 13-ketál-származékot kapjuk 0,4 g mennyiségben, mely közvetlenül a lehűtött reakcióelegyből kikristályosodik. Ezt a vegyületet 250 ml széntetrakloridban oldjuk és 3,2 g bróm 32 ml széntetrakloridban készített oldatából 2 ml-t adunk hozzá, 45°C hőmérsékleten tartjuk 6 óra hosszat, 0,46 g 2,2’-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében. A lehűtött reakcióelegyet 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk és az elszíneződött vizes fázis pH-ját 8,5-re beállítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat kis térfogatra bepároljuk, így 0,11 g kristályos
4-demetoxi-6-dezoxi-13-ketál daunomicinont kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-érték 0,21 (Merck F254 jelzésű szilikagél lemezen, futtató elegy: triklór-metán és aceton 9:1 térfogatarányú elegye).
Tömegspektrum molekulaion m/e 396. Ή-NMR (CDC13) delta: 1,47 (s, 3H, 14-CH3)
1,53 (s, IH, OH-9) 2,27 (ddd, 2H, H-8) J= ==14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz 3,02 (dd, 2H, H-10) J=17,5 Hz 3,90 (d, IH, OH-7) J=10,5 Hz 4,09 (s, 4H, OCH2CH2O) 4,90 (dd, IH, H-7) J=4,5, 6,0 Hz 7,85, 8,26 (m, 4H, aromás)
7.98 (s, IH, H-6) 13,11 (s, IH, OH-11) IR'(KBr):
1620 cm*' kötött C=O kinonkarbonil 1670 cm”1 szabad C=O kinonkarbonil
Végezetül a ketálcsoportot hidrolizáljuk vizes hidrogén-klorid oldattal acetonban (300 ml 0,25 N oldat) szobahőmérsékleten, 3 óra alatt.
A cím szerinti vegyületet kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-érték 0,24 (Merck F254 jelzésű szilikagél· lemezen, futtató elegy: kloroform és aceton 9:1 térfogatarányú elegye).
Tömegspektrum (CDC13) :2,42 (s,3H,COCH3
2.98 (d, IH, Hox-10, Jgem 17,9 Hz) 3,13 (d, IH, He-10, Jgem 17,9 Hz) 4,07 (d, OH-7, J=10 Hz)
4,46 (s, OH-9) 4,93 (m, Hetll-7, J=10 Hz D2O) adagolás után Wh=8 (Hz) 7,99 (s, H-6) 13,07 (s, OH-11).
16. példa
6,7-Didezoxi-daunomicinon
2,77 g6. példa szerint előállított 1,2,3,4,4a, 5,12,12a-oktahidro-2- (l-hidroxi-6,7,11-trimetoxi-12-oxanaftacént (XIII, R=OCH3) 160 ml dioxánban oldunk és 8,47 g 2,2’-dimetoxi-pro-6194902 pánnal reagáltatunk, 0,07 g p-toluolszulfonsav jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3,5 óra hosszat. Az oldatot vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk, így az oldószer bepárlása után 2,93 g szilárd anyagot kapunk.
A maradékot 100 ml acetonitrilben oldjuk, OÍC-ra hűtjük és 9,87 g cérium-ammónium-nitrát 30 ml vízben készített oldatát adjuk hpzzá. 30 perces állás után 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A szerves réteget Na2S?O3 5%-os vizes oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva 1,08 g (hozam 36%) 6,7 didezoxi-13-dihidro -9,13-izopropilidén-daunomicinont kapunk, op.*135-138°C (bomlás):
Tőmegspektrum molekulaion m/2 408; Ή-NMR (CDC13) többek között delta 1,45, 1,39, 1,24 (s, 6H), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,07,
4,16 (q, J=6,4 Hz, IH, CH-CH3), 7,54-7,57 (s, IH, 6-H), 7,35-7,79 (m, 3H), 12,92 (s, IH, 11-OH).
A tisztított terméket 0°C-on 50 ml 90%-os trifluor-metil-ecetsavval reagáltatjuk, 2 óra hosszat. Az oldatot szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttpl semlegesítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 20 ml dimetil-szutfoxidban oldjuk. 4 ml trietilamint és 1,5 g trietilamin. SO3 komplex 5 ml dimetilszulfoxidban készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, 1 N sósav-oldatba öntjük és diklóretánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal telített vizes oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, így a XFV képletű vegyületet kapjuk, R= =OCH3 (0,72 g, hozam 80%).
Olvadáspont: 149-151°C (bomlás); Tömegspektrum molekulaion m (2 366); Ή-NMR spektrum (CDC13) delta többek között 1,8-2,2 (m, 2H, 8-CH2), 2,37 (s, 3H, COCH3), 2,8-3,4 (m, 4H, 10-CH2), 4,04 (s, 3H, OCH3),7,35 (dd, J= 1,0,8,0 Hz, IH, 3-H),7,58 (s, IH, 6-H) 7,72 (t, J=8,0 Hz, IH, 2-H), 7,97 (dd, J= 1,0 8,0 Hz, IH, 1-H)/, 12,90 (s, IH, 11-OH)
UV és látható spektrum: 228, 261, 394,
412 nm.
17. példa
6-DeZoxi-daunomicinon (I általános képlet, R=OCH3)
0,6 g XIV általános képletű vegyületet (R=OCH3) a 9. példa szerinti eljárást követve I általános képletű vegyületté alakítunk (R= =ÓCH3). (0,210 g, hozam 33%). Olvadáspont 268-270°C;
Tömegspektrum molekulaion 382;
'H-NMR spektrum (CDC13) delta: többek között: 2,3 (m, 2H, 8-CH2), 2,42 (s, 3H, COCH3), 3,00 (d, J=18 Hz, IH, 10-Hax), 3,15 (d, J= = 18,0 Hz, IH, 10-H^„), 4,06 (s, 3H, OCH3),
4,96 (m, IH, 7-H>, 7,40 (d, H=8,0 Hz, ITT, 3-H),7,80 (t, H=8,0Hz, IH, 2-H),7,96 (s, IH, 6-H), 8,04 (d, J=8,0 Hz, IH, 1-H).

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, 6’dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-ftálsav-dimetil-észtert ón-tetraklorid jelenlétében ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott terméket enyhe körülmények között bázissal vagy savval kezeljük és így a (III) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-4-acetil-ftálsav-dimetil-észtert állítjuk elő; ezután a (III) képletű vegyületet tozil-hidrazinnal reagáltatva a megfelelő (IV) képletű 1,2,3,6-tetrahidro-4- (1 -tozil-hidrazono-etil) -ftálsav- dimetil-észterhez jutunk;
    amelyet ezt követően katechol-borán-komplex segítségével redukálunk, majd a kapott terméket nátrium-acetáttal kezelve átrendezést hajtunk végre, amelynek során az endociklusos kettőskötést exociklusos helyzetbe kerül, és így az (V) képletű 1,2-bisz (metoxi-karbonil)-4-etilidén-ciklohexánhoz jutunk;
    amelyet kálium-permanganáttal oxidálunk és a kapott, megfelelő alfa-hidroxi-ketont ezután katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében etilén-glikol lal reagáltatjuk, és ily módon a (VI) képletű 2-metoxi-5- (2-metil-dioxolán-2-il) -6-oxa-biciklo [3.2.1J oktán-7-on hoz jutunk;
    ezt kővetően a (VI) képletű vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban, —78°C hőmérsékleten, 1 órás reakcióidővel egy (VIII) általános képletű, ahol R jelentése a fenti, lítium-származékkal kondenzáltatunk; ezután az így kapott (IX) általános képletű vegyület laktongyűrűjét metanolízis útján felnyitjuk, és ezzel egyidejűleg a dioxolángyűrűs formában védett oxocsoportról a védőcsoportot savas kezeléssel lehasítjuk, és ezáltal a (X) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vegyületet állítjuk elő;
    utána a (X) általános képletű vegyület oxocsoportját trifluor-ecetsav jelenlétében piridin-borán-komplex segítségével redukáljuk, és a metoxi-karbonilcsoportot fenil-diazometán segítségével alakítjuk benziloxi-karbonilcsoporttá, és így a (XI) általános képletű vegyülethez jutunk;
    utána a (XI) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vegyület hidroxilcsoportjait észteresítjük, és a benziloxi-karbonilcsoportot szabad karboxil csoporttá alakítjuk, mégpedig oly módon, hogy e vegyületet piridinben, 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében ecetsav-anhidriddel kezeljük, majd csontszenes palládium katalizátor jelenlétében ciklohexénnel forraljuk, és így a (XII) általános képletű, ahol
    -7194902
    R’ jelentése hidrogénatom, acetoxiesoport vagy rövidszénláncú alkoxiesoport, vegyülethez jutunk;
    amelyet azután triíluor-ecetsav-anhidrid és trifluor-ecetsav elegyének segítségével gyűrű- E be zárunk, majd az acetoxicsoportokat nátrium-metiláttal elhidrolizáljuk, és így a (XIII) általános képletű, ahol R jelentése a fenti, vegyületet kapjuk;
    amelynek 1-hidroxi-etilcsoportját ezüst-karbo- 1 náttal oxidálva, majd a kapott vegyületet nitro-benzolban alumínium-trikloriddal demetilezve, a (XIV) általános képletű vegyület keletkezik;
    ez utóbbi vegyületnek a 13-oxocsoportját etilén-glikol segítségével megvédjük, a kapott vegyületet a 7-es helyzetben brómmal, 2,2-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében brómozzuk, majd a kapott 7-bróm-származékot elhidrolizálva és a ketálcsoportot savval kezelve; vagy pedig a brómozást N-bróm-szukcinimiddel, 2,2’-azo-bisz-(izobutironitril) jelenlétében és egyidejű besugárzással végezve, majd θ ezüst-acetfátos kezelés után a ketálcsoportot savval elhidrolizálva, és végül az acetátcsoportot nátrium-metiláttal elhidrolizálva, a kívánt (1) általános képletű vegyülethez jutunk.
HU842436A 1983-06-23 1984-06-22 Process for producing 6-deoxy-antracyclinone derivatives HU194902B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838317037A GB8317037D0 (en) 1983-06-23 1983-06-23 6-deoxyanthracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36136A HUT36136A (en) 1985-08-28
HU194902B true HU194902B (en) 1988-03-28

Family

ID=10544662

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842436A HU194902B (en) 1983-06-23 1984-06-22 Process for producing 6-deoxy-antracyclinone derivatives
HU843650A HU196821B (en) 1983-06-23 1984-06-22 Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843650A HU196821B (en) 1983-06-23 1984-06-22 Process for producing 6-deoxy-antracyclin-glycoside derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4939282A (hu)
JP (2) JPS6013735A (hu)
AT (1) AT390252B (hu)
AU (2) AU561456B2 (hu)
BE (1) BE899963A (hu)
CA (1) CA1234104A (hu)
CH (2) CH661922A5 (hu)
CS (2) CS243490B2 (hu)
DK (2) DK306484A (hu)
FI (1) FI842505A (hu)
FR (1) FR2549046B1 (hu)
GB (1) GB8317037D0 (hu)
GR (1) GR82130B (hu)
HU (2) HU194902B (hu)
IL (1) IL72168A (hu)
IT (1) IT1212101B (hu)
NL (1) NL8401957A (hu)
SE (2) SE8403353L (hu)
SU (2) SU1561821A3 (hu)
ZA (1) ZA844719B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8317037D0 (en) * 1983-06-23 1983-07-27 Erba Farmitalia 6-deoxyanthracyclines
GB2182926B (en) * 1985-11-19 1989-10-04 Erba Farmitalia Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
GB8803301D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Erba Carlo Spa Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin
IT1275953B1 (it) * 1995-03-22 1997-10-24 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di antibiotici della classe delle antracicline
US5948896A (en) * 1997-08-13 1999-09-07 Gem Pharmaceuticals Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives
US5942605A (en) * 1998-03-03 1999-08-24 Gem Pharmaceuticals, Inc. 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them
JP4455643B2 (ja) 2007-10-30 2010-04-21 東洋エンジニアリング株式会社 造粒装置及びそれを用いる造粒方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3803124A (en) * 1968-04-12 1974-04-09 Farmaceutici It Soc Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives
GB1467383A (en) * 1974-06-12 1977-03-16 Farmaceutici Italia Daunomycin analogues
GB1509875A (en) * 1976-06-14 1978-05-04 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB1573036A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
GB1573037A (en) * 1977-05-05 1980-08-13 Farmaceutici Italia Anthracyclines
GB1567457A (en) * 1977-11-11 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycinone derivatives
US4370476A (en) * 1979-07-17 1983-01-25 Usher Thomas C Dextran polycarboxylic acids, ferric hydroxide complexes
US4348388A (en) * 1980-04-02 1982-09-07 G.D. Searle & Co. 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs
US4374979A (en) * 1981-04-27 1983-02-22 The University Of Kansas Endowment Association Regiospecific synthesis of anthracyclinone compounds such as daunomycinone
GB8317037D0 (en) * 1983-06-23 1983-07-27 Erba Farmitalia 6-deoxyanthracyclines
IT1210476B (it) * 1981-05-28 1989-09-14 Erba Farmitalia Antracicline.
DE3361316D1 (en) * 1982-03-02 1986-01-09 Sumitomo Chemical Co Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone
BE896743A (fr) * 1982-08-13 1983-09-16 Erba Farmitalia Synthese de naphtacenequinone.

Also Published As

Publication number Publication date
GB8317037D0 (en) 1983-07-27
SE8403353L (sv) 1984-12-24
DK306484A (da) 1984-12-24
US5037970A (en) 1991-08-06
DK37890D0 (da) 1990-02-13
ATA199684A (de) 1989-09-15
SE8403353D0 (sv) 1984-06-21
HU196821B (en) 1989-01-30
FR2549046B1 (fr) 1987-10-09
ZA844719B (en) 1986-02-26
FI842505A (fi) 1984-12-24
CH665422A5 (it) 1988-05-13
JPS6013735A (ja) 1985-01-24
CA1234104A (en) 1988-03-15
AU574599B2 (en) 1988-07-07
JPH0641179A (ja) 1994-02-15
GR82130B (hu) 1984-12-13
FR2549046A1 (fr) 1985-01-18
AU6881887A (en) 1987-05-14
AU561456B2 (en) 1987-05-07
AT390252B (de) 1990-04-10
IL72168A (en) 1988-07-31
CS474084A2 (en) 1985-08-15
JPH0735392B2 (ja) 1995-04-19
CS243490B2 (en) 1986-06-12
CH661922A5 (it) 1987-08-31
BE899963A (fr) 1984-12-20
JPH058179B2 (hu) 1993-02-01
FI842505A0 (fi) 1984-06-20
US4939282A (en) 1990-07-03
SU1429935A3 (ru) 1988-10-07
IT1212101B (it) 1989-11-08
SE8901572L (sv) 1989-05-02
DK306484D0 (da) 1984-06-22
HUT36136A (en) 1985-08-28
AU2952484A (en) 1985-01-03
IL72168A0 (en) 1984-10-31
SE8901572D0 (sv) 1989-05-02
SU1561821A3 (ru) 1990-04-30
NL8401957A (nl) 1985-01-16
IT8421522A0 (it) 1984-06-21
CS243500B2 (en) 1986-06-12
DK37890A (da) 1990-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1783122A1 (en) Process for production of azulene derivatives and intermediates for the synthesis of the same
Florent et al. Anthracyclinones. 2. Isosaccharinic acid as chiral template for the synthesis of (+)-4-demethoxy-9-deacetyl-9-hydroxymethyldaunomycinone and (-)-4-deoxy-. gamma.-rhodomycinone
US4465671A (en) Anthracycline glycosides use and compositions containing same
HU194902B (en) Process for producing 6-deoxy-antracyclinone derivatives
JPS61238758A (ja) エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法
Tatsuta et al. The total synthesis of oleandomycin
Gierer et al. Lignin chromophores. Part I. Synthesis of chromophores of the 2, 4′-and 4, 4′-dihydroxystilbene types
RU2071463C1 (ru) Способ получения 4-замещенных антрациклинонов
Inouye et al. Preparation of an 8-membered ring via intramolecular [2+ 2] photocycloadduct: Formal total synthesis of (±)-precapnelladiene
US5138042A (en) 6-deoxyanthracyclines
US4563444A (en) Anthracycline glycosides, use and compositions containing same
US4298535A (en) Anthracyclinones
US4536336A (en) New anthracyclinones and their production
US4515720A (en) Method of synthesizing a late-stage intermediate to 11-deoxydaunorubicin and 11-deoxyadriamycin, and two precursors to the object intermediate
CA1254577A (en) 7-oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
GB2142022A (en) 6-Deoxyanthracyclines
US4543428A (en) Production of a hexahydronaphthalenone compound
CA1239638A (en) 6-deoxyanthracyclines
Honda et al. Stereocontrolled synthesis of the B-ring moiety of sesbanimide alkaloids: formal chiral synthesis of sesbanimides A and B
JPH0351697B2 (hu)
JP2915193B2 (ja) 新規なシクロブタン誘導体及びその製造法
JPH1121267A (ja) （−）−シキミ酸又はその前駆体の製造方法
US4918173A (en) 2',6'-Dideoxy derivatives of anthracycline glycosides
US4069241A (en) Steroidal intermediates from the condensation product of dimethyl-3-ketoglutarate and glyoxal
JPS6383048A (ja) 炭素環ｃ−ヌクレオシド前駆体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee