JPH1121267A - （−）−シキミ酸又はその前駆体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（Ｉ）のキナ酸誘導体を脱水能力のあ
る試剤と反応させることを特徴とする式（II）の（−）
−シキミ酸前駆体の製法；前記製法に従って得られる
（−）−シキミ酸前駆体（Ａ）を脱保護した後、精製す
ることを特徴とする式 (III)の（−）−シキミ酸前駆体
（Ｂ）の製法；前記製法に従って得られるシキミ酸前駆
体（Ｂ）を酸又は塩基の存在下で脱保護することを特徴
とする（−）−シキミ酸の製法。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は水素、アルキル又はアリール、
Ｒ³ はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構造を有する水酸基の保護
基、Ｒ³'は水素又はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構造を有する水
酸基の保護基、Ｒ⁴ はアルキル、アルケニル又はアラル
キルを表す。） 【効果】 （−）−シキミ酸及びその前駆体を高収率、
高純度かつ低コストで製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬中間体とし
て有用なシキミ酸及びその前駆体の製造方法に関するも
のである。

【０００２】

【従来の技術】（−）−シキミ酸の従来の合成法は、
Ｄ−マンノースから誘導する方法(J.Chem. Soc., Perki
n Trans. I, 905, (1984))、Ｄ−リキソース５−ア
ルデヒドから誘導する方法(Tetrahedron Lett., 32, 41
11, (1991)) 、（−）−キナ酸から誘導する方法(J.
Am. Chem. Soc., 95, 7821, (1973)) が報告されてい
る。

【０００３】しかしながら、、の方法はステップ数
が長く、高価な試薬を使用するという問題点がある。
の方法は反応の位置選択性が低く、最終的に（−）−４
−エピ−シキミ酸が混入し、除去が困難という問題点が
ある。また、得られたシキミ酸を精製する際には、シキ
ミ酸自体が水溶性が高く、通常の有機溶媒に難溶である
こと、ナトリウム、カリウムイオンを包接し易い構造で
容易に塩を形成する性質があることから、（−）−４−
エピ−シキミ酸等の不純物との分離が極めて困難である
という問題点がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来法にお
ける前記問題点を解決するためになされたものであっ
て、従来法よりも高収率、高純度でかつ低コストな
（−）−シキミ酸の製造方法を提供することを目的とす
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために、従来法の方法でキーステップの脱
水反応における位置選択性を向上させれば、ステップ数
が短く、製造コストも安価な合理的な合成法となる可能
性があると考えた。本発明者らは、キーステップの脱水
反応の選択性向上のため、一般式（Ｉ）で示されるキナ
酸誘導体を基質として検討を開始した。

【０００６】

【化５】

【０００７】その理由は以下の２点である。 （１）選択的にシキミ酸前駆体を得るためには、下記の
構造式において、キナ酸誘導体の１位の水酸基が引く抜
かれた後に、置換基Ｒ³ で6-axial 位の水素原子(H^6a)
をブロックすれば、2-axial 位の水素原子(H^2a) の引き
抜きが優先され、その結果、高選択的にシキミ酸前駆体
（Ａ）が得られると考えた。 （２）3,4-位の水酸基をケタール保護しておけばコンホ
メーションが固定され、Ｒ³ のブロック効果が向上し、
かつ、3-位水酸基の保護基が2-axial 位の水素原子の引
き抜きを妨害しないと考えた。

【０００８】

【化６】

【０００９】これらの考えに基づき、一般式（Ｉ）で示
されるキナ酸誘導体を基質として選択的脱水反応の検討
を行った。その結果、Ｒ³ としてアシル基、アルキル
（又はアリール）スルホニル基等のＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの
構造を有する水酸基の保護基を導入すると、立体効果又
は弱い水素結合により6-axial 位の水素原子を効果的に
ブロックし、2-axial 位の水素原子の引き抜きが起き易
くなり、その結果、シキミ酸前駆体の選択性が向上する
ことを見出した。

【００１０】更に、シキミ酸及びシキミ酸誘導体を精製
する際の問題点に関しては、前記の脱水反応で得られた
シキミ酸前駆体（Ａ）と少量副生する４−エピ−シキミ
酸前駆体を再結晶により分離することを検討したが、効
率的に除去することが困難であることが判った。そこ
で、シキミ酸前駆体（Ａ）のケタール部分を脱保護した
シキミ酸前駆体（Ｂ）で再結晶を行えば、結晶性が低下
して少量不純物の取り込みが遅くなることと、シキミ酸
前駆体（Ｂ）と対応する４−エピ−シキミ酸前駆体とで
は安定コンホマー（配座異性体）が逆転すること(J. A
m. Chem. Soc., 95, 7821, (1973))から再結晶により効
率的に不純物を除去できると考え、シキミ酸前駆体
（Ｂ）における再結晶の検討を行った。その結果、通常
の有機溶媒を用い、効率的に対応する４−エピ−シキミ
酸前駆体を除去できることが判った。また、シキミ酸前
駆体（Ｂ）から（−）−シキミ酸へは通常の方法により
容易に誘導可能である。

【００１１】

【化７】

【００１２】このようにして、（−）−キナ酸誘導体か
ら効率的に高純度で（−）−シキミ酸及びその前駆体を
製造する方法を見出し、本発明を完成した。即ち、本発
明は、以下の発明を包含する。 （１）一般式（Ｉ）：

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は相異なり
水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ³ はＣ
＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構造を有する水酸基の保護基を表し、
Ｒ⁴ はアルキル基、アルケニル基又はアラルキル基を表
す。）で示されるキナ酸誘導体を脱水能力のある試剤と
反応させることを特徴とする一般式（II）：

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同義である。）で示される（−）−シキミ酸前駆体の
製造方法。 （２）前記（１）に記載の製造方法に従って得られる一
般式（II）：

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同義である。）で示される（−）−シキミ酸前駆体
（Ａ）を脱保護した後、精製することを特徴とする一般
式 (III)：

【００１９】

【化１１】

【００２０】（式中、Ｒ³'は水素原子又はＣ＝Ｏ又はＳ
＝Ｏの構造を有する水酸基の保護基を表し、Ｒ⁴ は前記
と同義である。）で示される（−）−シキミ酸前駆体
（Ｂ）の製造方法。 （３）前記（２）に記載の製造方法に従って得られるシ
キミ酸前駆体（Ｂ）を酸又は塩基の存在下で脱保護する
ことを特徴とする（−）−シキミ酸の製造方法。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明を以下に具体的に説明す
る。前記一般式（Ｉ）〜 (III)において、Ｒ¹ 又はＲ²
で表されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基等の炭
素数１〜５のアルキル基が挙げられ、アリール基として
は、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基が挙げら
れる。

【００２２】Ｒ³ で表されるＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構造を
有する水酸基の保護基としては、Ｃ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構
造を有し、6-axial 位の水素原子を効果的にブロックし
うるものであれば特に制限はなく、例えばアシル基、ア
ルキルスルホニル基、アリールスルホニル基が挙げられ
る。前記アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基、アクリロイル基等の炭素数１〜５の脂
肪族アシル基、ベンゾイル基、トルオイル基等の芳香族
アシル基が挙げられる。前記アルキルスルホニル基とし
ては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル
基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソ
ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、イソペン
タンスルホニル基等の炭素数１〜５のアルキルスルホニ
ル基が挙げられる。前記アリールスルホニル基として
は、例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホ
ニル基、ｏ，ｐ−キシレンスルホニル基、１−ナフチル
スルホニル基等が挙げられる。

【００２３】Ｒ⁴ で表されるアルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、
ペンチル基等の炭素数１〜５のアルキル基が挙げられ、
アルケニル基としては、例えばアリル基等の炭素数２〜
５のアルケニル基が挙げられる。アラルキル基として
は、例えばベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。

【００２４】一般式（Ｉ）で示されるキナ酸誘導体は、
既存の方法の組み合わせで容易に合成可能である。例え
ば以下の方法で合成することができる。 （ｉ）（−）−キナ酸を酸触媒存在下カルボニル化合物
Ｒ¹ ＣＯＲ² と反応させケタール（又はアセタール）体
に誘導する。（ii）該ケタール（又はアセタール）体を
塩基触媒存在下アルコールＲ⁴ ＯＨと反応させた後、塩
基触媒存在下ハロゲン化物Ｒ³ Ｘ（ここで、Ｘは塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子）と反応さ
せ、キナ酸誘導体（Ｉ）とすることができる。

【００２５】

【化１２】

【００２６】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同義である。） 前記（１）の（−）−シキミ酸前駆体（II）の製造方法
で使用する脱水能力のある試剤としては、塩化スルフリ
ル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ素、ヨウ化メ
チルトリフェニルホスホニウム、トリブロモホスフィン
等のハロゲン化剤、又はハロゲン化剤と塩基の組み合わ
せ；メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド等のスルホン化試剤、又はスルホン化試剤と
塩基の組み合わせ、又はスルホン化試剤と二酸化硫黄と
塩基の組み合わせ；アセチルクロリド、アセチルブロミ
ド、無水酢酸等エステル化試剤、又はエステル化試剤と
塩基の組み合わせ；五酸化二リン、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）等の脱水剤、又は脱水剤と塩基
の組み合わせ；アンバーライトIRC-150 等の酸性イオン
交換樹脂；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基
類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒類を挙
げることができる。これらの脱水能力のある試剤は単独
で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。前記脱
水能力のある試剤と組み合わせる塩基としては、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0] ウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩
基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化セシウム、水酸化バリウムに代表されるアル
カリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムに代表されるアルカリ金属
の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バ
リウムに代表されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の炭酸塩；アルミン酸ナトリウム、アルミン酸カリウム
に代表されるアルミン酸化合物である。脱水能力のある
試剤と組み合わせて使用する場合、単独の塩基を用いて
もよいし複数の塩基を用いてもよい。

【００２７】これらの脱水能力のある試剤又は該試剤と
塩基の組み合わせのうち、反応性と選択性の面から塩化
スルフリルと塩基の組み合わせ、又はオキシ塩化リンと
塩基の組み合わせが好ましい。塩基としてはピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基が好ましい。脱水能力の
ある試剤の使用量は一般式（Ｉ）で示される基質に対し
０．１モル倍から１０モル倍、好ましくは０．５モル倍
から５モル倍、更に好ましくは０．８モル倍から３モル
倍である。塩基の使用量は一般式（Ｉ）で示される基質
に対し０．１モル倍から５０モル倍、好ましくは０．５
モル倍から３０モル倍、更に好ましくは０．８モル倍か
ら１５モル倍である。

【００２８】該脱水反応において、溶媒は必ずしも必要
ではないが、ジメチルホルムアミド等のアミド類や塩化
メチレン、クロロホルムに代表されるハロゲン化炭化水
素やジエチルエーテル、テトラヒドロフランに代表され
るエーテル類やベンゼン、トルエンに代表される芳香族
化合物などの不活性な有機溶媒を単独又は混合で用いて
もよい。

【００２９】前記（２）の製造方法における（−）−シ
キミ酸前駆体（Ａ）の脱保護は、通常酸存在下で行う。
使用する酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸に代表される有
機酸、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸が挙げられ、好まし
くは酢酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。反応は無溶
媒で行ってもよいが、水やメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールに代表されるアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド等のアミド類や塩化メチレン、クロロホルム
に代表されるハロゲン化炭化水素やジエチルエーテル、
テトラヒドロフランに代表されるエーテル類やベンゼ
ン、トルエンに代表される芳香族化合物などの不活性な
有機溶媒を単独又は混合で用いてもよい。

【００３０】次に、本発明を実行するための好ましい反
応方法、及び反応条件等を説明する。前記（１）の
（−）−シキミ酸前駆体（II）の製造方法における脱水
反応は、一般式（Ｉ）で示される基質、（使用する場合
は）塩基、溶媒を反応容器に仕込み、系内を反応温度に
した後、脱水能力のある試剤を添加する。反応温度は−
１００℃から１５０℃、好ましくは−５０℃から５０
℃、更に好ましくは−３０℃から２５℃である。反応時
間は反応条件によって異なるが、１から５時間で終了す
る。反応終了後は、水、希塩酸等で反応試剤を分解した
後、有機溶媒により抽出し再結晶又はカラムクロマトグ
ラフィー等により精製することができる。反応は窒素、
アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好まし
い。

【００３１】前記（２）の製造方法における脱保護反応
は一般式（II）で表される基質に酸、溶媒を添加して撹
拌する。反応温度は−２０℃から１５０℃、好ましくは
０℃から１００℃、更に好ましくは５℃から５０℃であ
る。反応時間は反応条件によって異なるが、１から２４
時間で終了する。反応終了後は、通常の後処理後、再結
晶又はカラムクロマトグラフィー等により精製すること
ができる。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気
下で行うことが好ましい。一般式 (III)で示されるシキ
ミ酸前駆体（Ｂ）から（−）−シキミ酸への誘導は、従
来法により可能である。

【００３２】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例により何ら
限定されるものではない。 （参考例１） （ステップ１） （１Ｓ，３Ｒ，５ＲＳ，７Ｒ，８Ｒ）−５−フェニル−
１０−オキソ−４，６，９−トリオキサトリシクロ
［６. ２. １^1,8.０^3,7 ］ウンデカン−１−オールの合
成 撹拌翼を備えた５００ｍｌガラス製２口フラスコに、
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−（−）−キナ酸２５ｇ(1
33mmol) 、ベンズアルデヒド２１．２ｇ(200mmol) 、ｐ
−トルエンスルホン酸一水和物１．２６ｇ(6.7mmol) 及
びトルエン２５０ｍｌを仕込み窒素雰囲気下で１２時間
加熱還流させた。この時Ｄｅａｎ- Ｓｔａｒｋで副生す
る水を除去した。反応終了後、溶媒を留去した後、残存
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、目
的物（１Ｓ，３Ｒ，５ＲＳ，７Ｒ，８Ｒ）−５−フェニ
ル−１０−オキソ−４，６，９−トリオキサトリシクロ
［６. ２. １^1,8.０^3,7 ］ウンデカン−１−オール２
６．１ｇを得た（100mmol,収率７５％、７：３ジアステ
レオマー混合物）。物性データは文献値と一致した（J.
Org. Chem.,50, 889 (1985)）。 （ステップ２） （１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ，８ＲＳ）−４−メトキシカ
ルボニル−８−フェニル−７，９−ジオキサビシクロ
［４. ３. ０］ノナン−２，４−ジオールの合成 撹拌翼を備えた３００ｍｌガラス製２口フラスコに、
（１Ｓ，３Ｒ，５ＲＳ，７Ｒ，８Ｒ）−５−フェニル−
１０−オキソ−４，６，９−トリオキサトリシクロ
［６. ２. １^1,8.０^3,7 ］ウンデカン−１−オール２
６．１ｇ (100mmol)、炭酸カリウム１．３８ｇ(10mmol)
及びメタノール１００ｍｌを仕込み、窒素雰囲気下、室
温で１時間撹拌した。

【００３３】反応液に塩化アンモニウム水溶液を入れて
クエンチした後、塩化メチレンで抽出し、水洗した。溶
媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、
目的物（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ，８ＲＳ）−４−メト
キシカルボニル−８−フェニル−７，９−ジオキサビシ
クロ［４. ３. ０］ノナン−２，４−ジオールを２２．
０ｇ得た。（75mmol, 収率７５％、７：３ジアステレオ
マー混合物）。物性値は文献値と一致した（J. Org. Ch
em.,50, 889 (1985)）。 （ステップ３） （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ，８ＲＳ）−２−アセトキシ
−４−メトキシカルボニル−８−フェニル−７，９−ジ
オキサビシクロ［４. ３. ０］ノナン−４−オール（一
般式（Ｉ）、Ｒ¹ ＝Ｐｈ、Ｒ² ＝Ｈ、Ｒ³ ＝Ａｃ、Ｒ⁴
＝Ｍｅ）の合成 撹拌翼を備えた３００ｍｌガラス製２口フラスコに、
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ，８ＲＳ）−４−メトキシカ
ルボニル−８−フェニル−７，９−ジオキサビシクロ
［４. ３. ０］ノナン−２，４−ジオール２２．０ｇ(7
5mmol)及びピリジン７５ｍｌを入れ、０℃に冷却、窒素
雰囲気下、塩化アセチル８．８ｇ(112mmol)を加え、そ
のまま３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を希塩
酸で処理した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離することにより、無色油状
物質として目的物（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ，８ＲＳ）
−２−アセトキシ−４−メトキシカルボニル−８−フェ
ニル−７，９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナン
−４−オールを２２．０ｇ得た。（60mmol, 収率８０
％、７：３ジアステレオマー混合物）。

【００３４】（主ジアステレオマー）¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.94 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.26
(m, 1H), 3.32 (s, 1H,OH), 3.80 (s, 3H), 4.27 (dd,
1H, J=6.84, 6.41Hz), 4.55(m, 1H), 5.38(ddd, 1H, J
=10.68, 4.27, 6.84), 5.86 (s. 1H), 7.39 (m, 5H) IR(cm^-1): 1240, 1740, 3500 Mass : 336 (M⁺) （参考例２〜４）参考例１と同様の方法で反応試剤を変
更することにより、以下の３種の化合物を合成した。 （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−メタンスルホニルオ
キシ−４−エトキシカルボニル−８，８−ジメチル−
７，９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナン−４−
オール（一般式（Ｉ）、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｒ³ ＝Ｍｅ
ＳＯ₂ 、Ｒ⁴ ＝Ｅｔ）（３ステップ通算収率５８％） 無色油状¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.31 (t, 3H, J=7.26Hz), 1.38 (s,
3H), 1.60 (s, 3H), 2.02 (d, 1H, J=11.97Hz), 2.25-
2.27 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.38 (s,1H, OH),4.14
(dd, 1H, J=5.55, 7.69Hz), 4.25 (q, 2H, J=7.26Hz ),
4.52 (m, 1H), 5.05 (ddd, 1H, J=4.7, 7.69, 11.9Hz) IR(cm^-1): 1170, 1240, 1350, 1735, 3500 Mass : 339(M⁺+1), 323(M⁺-15) （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アセトキシ−４−メ
トキシカルボニル−８，８−ジメチル−７，９−ジオキ
サビシクロ［４. ３. ０］ノナン−４−オール（一般式
（Ｉ）、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｒ³ ＝Ａｃ、Ｒ⁴ ＝Ｍｅ）
（３ステップ通算収率６０％） 無色油状¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.37 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) , 1.8
5 (dd, 1H, J=11.54, 13.25 Hz), 2.07 (s, 3H), 2.16
(dd, 1H, J=13.25, 4.27Hz), 2.28 (dd, 1H, J=13.25,
3.85Hz), 3.44 (s, 1H, OH), 3.8 (s, 3H), 4.11 (dd,
1H, J= 5.55, 7.26Hz), 4.50 (m, 1H), 5.32 (ddd, 1H,
J=7.27, 11.54, 4.27Hz) IR(cm^-1): 1240, 1730, 3500 Mass : 289(M⁺+1), 273(M⁺-15) （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ−４−エトキシカルボニル−８，８−ジメチ
ル−７，９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナン−
４−オール（一般式（Ｉ）、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｒ³ ＝
ｐ−ＴｏｌＳＯ₂、Ｒ⁴ ＝Ｅｔ）（３ステップ通算収率
６３％） 無色油状¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.18 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.0
8Hz), 1.32 (s, 3H), 2.43 (dd, 1H, J=17.83, 6.59H
z), 2.44 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H, J=17.83, 4.64Hz),
4.20 (q, 2H, J=7.08Hz), 4.20 (m, 1H), (m, 3H), 3.
14 (s, 3H), 3.38 (s,1H, OH), 4.14 (dd, 1H, J=5.55,
7.69Hz), 4.25 (q, 2H, J=7.26Hz), 4.52 (m, 1H), 5.
05 (ddd, 1H, J=4.7, 7.69, 11.9Hz) IR(cm^-1): 1250, 1350, 1730, 3600 Mass : 415(M⁺+1), 399(M⁺-15) （実施例１）窒素雰囲気下で、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６
Ｒ，８ＲＳ）−２−アセトキシ−４−メトキシカルボニ
ル−８−フェニル−７, ９−ジオキサビシクロ［４.
３. ０］ノナン−４−オール２２．０ｇ(60mmol)をピリ
ジン６０ｍｌ（775mmol)に溶かし−３０℃以下にした
後、塩化スルフリル１０．６ｍｌ(132mmol) を滴下し
た。滴下後、−３０℃〜０℃に保ったまま３時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を希塩酸に入れ、酢酸エチルで
抽出した。ガスクロマトグラフィーにより、目的物のシ
キミ酸前駆体（IIａ）と対応する４−エピ−シキミ酸前
駆体（IVａ）の比率は９０：１０であった。その後、溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離することにより、目的物（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｒ）
−２−アセトキシ−４−メトキシカルボニル−８−フェ
ニル−７, ９−ジオキサビシクロ［４.３. ０］ノナ−
４−エン（シキミ酸前駆体（IIａ）、主ジアステレオマ
ー）９．５４ｇ(42mmol,収率５０％）と対応する４−エ
ピ−シキミ酸前駆体（IVａ）を０．１９ｇ（0.6mmol,収
率１％）含む無色透明な油状混合物と、目的物（１Ｒ，
２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ）−２−アセトキシ−４−メトキシカ
ルボニル−８−フェニル−７, ９−ジオキサビシクロ
［４. ３. ０］ノナ−４−エン（シキミ酸前駆体（II
ａ）、副ジアステレオマー）３．８２ｇ(12mmol,収率２
０％）と対応する４−エピ−シキミ酸前駆体（IVａ）を
０．３８ｇ（1.2mmol,収率２％）及び対応するＨＣｌ付
加物（Ｖａ）１．０７ｇ(3mmol, 収率５％）を含む無色
透明な油状混合物を得た。

【００３５】目的物の主ジアステレオマー¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.09 (s, 3H), 2.38 (ddd, 1H, J=1
7.55, 7.56, 1.62Hz), 2.88 (dd, 1H, J=17.55, 4.59H
z), 3.78 (s, 3H), 4.37 (dd, 1H, J=6.75, 6.75Hz),
4.84 (dd, 1H, J=1.62, 6.75Hz), 5.25 (ddd, 1H, J=6.
75, 7.56Hz, 4.59Hz), 5.92 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J=
1.62Hz), 7.35-7.45 (m, 5H) IR(cm^-1): 1240, 1720, 1750 Mass : 318 (M⁺) 目的物の副ジアステレオマー¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.09 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.20
(dd, 1H, J=14.96, 4.27hz), 3.69 (s, 3H), 4.26 (d
d, 1H, J=5.13, 5.98Hz), 4.94 (m, 1H), 5.17 (ddd, 1
H, J=5.13, 4.27, 4.27Hz), 5.80 (s, 2H), 6.94 (dd,
1H, J=1.71, 1.71Hz), 7.36-7.38 (m, 5H) IR(cm^-1): 1240, 1720, 1750 Mass : 318 (M⁺) 実施例１の反応式を以下に示した。

【００３６】

【化１３】

【００３７】（実施例２〜５）実施例１において、脱水
剤又は反応温度を表１に示したように変えた以外は同様
に反応を行った。結果を表１に示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】（実施例６） （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−メタンスルホニルオ
キシ−４−エトキシカルボニル−８，８−ジメチル−
７，９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナン−４−
オール（一般式（Ｉ）、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｒ³ ＝Ｍｅ
ＳＯ₂ 、Ｒ⁴ ＝Ｅｔ）を用いて実施例１と同様に反応を
行い、後処理した。再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）に
より、目的物の（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−メタンスル
ホニルオキシ−４−エトキシカルボニル−８，８−ジメ
チル−７, ９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナ−
４−エン（IIｂ）を１３．８２ｇ（43.2mmol, 収率７２
％）と対応する４−エピ−シキミ酸前駆体（IVｂ）を
０．２２ｇ（3.7mmol,収率６．２％）を含む白色結晶
（mp 99 〜97℃）を得た。

【００４０】（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−メタンスルホ
ニルオキシ−４−エトキシカルボニル−８，８−ジメチ
ル−７, ９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナ−４
−エンの物性データを以下の通りである。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.31 (t, 3H, J=7.26Hz), 1.41 (s,
3H), 1.49 (s, 3H), 2.49 (ddd, 1H, J=2.14, 10.69,
17.52Hz), 3.00 (dd, 1H, J=5.13, 17.52Hz), 3.12 (s,
3H), 4.25 (q, 2H, J=7.26Hz), 4.19-4.3 (m, 1H), 4.
82-4.74 (m, 2H),6.95 (dd, 1H, J=2.56, 2.14Hz) IR(cm^-1): 1170, 1250, 1350, 1710 Mass : 320(M⁺), 305(M⁺-15) 実施例６の反応式を以下に示した。

【００４１】

【化１４】

【００４２】（実施例７〜１０）実施例６において、脱
水剤又は反応温度を表２に示したように変えた以外は同
様に反応を行った。結果を表２に示す。

【００４３】

【表２】

【００４４】（実施例１１） （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−アセトキシ−４−メ
トキシカルボニル−８，８−ジメチル−７，９−ジオキ
サビシクロ［４. ３. ０］ノナン−４−オール（一般式
（Ｉ）、Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ、Ｒ³ ＝Ａｃ、Ｒ⁴ ＝Ｍｅ）
を用いて実施例１と同様に反応を行い、後処理すること
により、目的物の（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−アセトキ
シ−４−メトキシカルボニル−８，８−ジメチル−７,
９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナ−４−エンを
１1 ．３ｇ（42mmol, 収率７０％）、対応する４−エピ
−シキミ酸前駆体を１．７８ｇ(6.6mmol, 収率１１
％）、対応するＨＣｌ付加体２．５７ｇ（8.4mmol,収率
１４％）を含む無色油状物質を得た。

【００４５】（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−アセトキシ−
４−メトキシカルボニル−８，８−ジメチル−７, ９−
ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノナ−４−エンの物性
データは以下の通りである。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.37 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.09
(s, 3H), 2.38 (ddd, 1H, J=17.55, 7.56, 1.62Hz),
2.88 (dd, 1H, J=17.55, 4.59Hz), 3.78 (s, 3H),4.37
(dd, 1H, J=6.75, 6.75Hz), 4.84 (dd, 1H, J=1.62, 6.
75Hz), 5.25 (ddd, 1H, J=6.75, 7.56Hz, 4.59Hz), 5.9
2 (s, 2H), 7.00 (d, 1H, J=1.62Hz) IR(cm^-1): 1240, 1720, 1750 Mass : 270 (M⁺), 255(M⁺-15) （実施例１２）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−２−ｐ−
トルエンスルホニルオキシ−４−エトキシカルボニル−
８，８−ジメチル−７，９−ジオキサビシクロ［４.
３. ０］ノナン−４−オール（一般式（Ｉ）、Ｒ¹ ＝Ｒ
² ＝Ｍｅ、Ｒ³ ＝ｐ−ＴｏｌＳＯ ₂ 、Ｒ⁴ ＝Ｅｔ）を用
いて実施例１と同様に反応を行い、後処理することによ
り、目的物の（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−ｐ−トルエン
スルホニルオキシ−４−エトキシカルボニル−８，８−
ジメチル−７, ９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノ
ナ−４−エンを１７．８ｇ（45mmol, 収率７５％）、対
応する４−エピ−シキミ酸前駆体４．０４ｇ（10.2mmo
l, 収率１７％）及び対応するＨＣｌ付加体１．３ｇ（3
mmol 、収率５％）を含む無色油状物質を得た。

【００４６】（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ）−２−ｐ−トルエン
スルホニルオキシ−４−エトキシカルボニル−８，８−
ジメチル−７, ９−ジオキサビシクロ［４. ３. ０］ノ
ナ−４−エンの物性データは以下の通りである。¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.18 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.0
8), 1.32 (s, 3H), 2.43(dd, 1H, J=6.59, 17.82 Hz),
2.44 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H, J=17.82, 4.64Hz), 4.2
1 (q, 2H, J=7.08Hz), 4.2 (m,1H), 3.8 (s, 3H), 4.11
(dd, 1H, J= 5.55, 7.26Hz), 4.50 (m, 1H), 5.32 (dd
d, 1H, J=7.27, 11.54, 4.27Hz) IR(cm^-1): 1240, 1720, 1750 Mass : 396 (M⁺), 381 (M⁺-15) （実施例１３）実施例６で得られた（１Ｒ，２Ｒ，６
Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシ−４−エトキシカル
ボニル−８，８−ジメチル−７, ９−ジオキサビシクロ
［４. ３. ０］ノナ−４−エン（IIｂ）と対応する４−
エピ−シキミ酸前駆体（IVｂ）を９２：８の比率で含む
白色結晶３．２ｇ（10mmol）に６０％酢酸水溶液２０ｇ
を加え２４時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下留去した
後、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することにより純
度９９％以上のエチル ５−Ｏ−メタンスルホニルシキ
メートの白色結晶を１．９３ｇ（6.9mmol 、収率７５
％）得た。 白色針状晶 : mp 126 〜127 ℃、［α］_D ²⁰ -122゜(c,
1.00 in EtOH)¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30 (m, 3H), 2.53 (d, 1H, J=18.
3Hz), 3.03(d, 1H, J=18.3Hz) , 3.12 (s, 3H), 3.86
(m, 1H, J=4.27Hz), 4.22 (m, 1H, J=3.05, 4.27Hz),
4.40 (br, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.95
(m, 1H) , 6.88 (m, 1H) IR(cm^-1): 1170, 1250, 1350, 1710, 3600 Mass : 280(M⁺) （実施例１４）実施例１２で得られた（１Ｒ，２Ｒ，６
Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−４−エトキ
シカルボニル−８，８−ジメチル−７, ９−ジオキサビ
シクロ［４. ３. ０］ノナ−４−エンと対応する４−エ
ピ−シキミ酸前駆体及び対応するＨＣｌ付加体を７７：
１８：５（モル比）で含む無色油状物質を実施例１３と
同様に反応及び再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）するこ
とにより純度９９％以上のエチル ５−Ｏ−ｐ−トルエ
ンスルホニルシキメートの白色結晶を収率７０％で得
た。 白色針状晶 : mp 134 〜136 ℃、［α］_D ²⁰ -73゜(c,
1.00 in EtOH)¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 1.30 (t, 3H, J=7.03Hz), 2.36 (d
d, 1H, J=18.31, 6.71Hz), 2.46 (s, 3H), 2.67 (d, 1
H, J=4.58Hz, OH), 2.78 (dd, 1H, J=5.49, 18.31Hz),
2.94 (d, 1H, J=3.66Hz), 3.89 (dd, 1H, J=3.97, 4.27
Hz), 4.18 (q, 1H,J=7.02Hz), 4.49 (m, 1H, J=4.28H
z), 4.84 (dd, 1H, J=6.71, 7.02Hz), 6.84 (dd, 1H, J
=2.13, 2.14Hz) , 7.37 (d, 2H, J=8.24Hz), 7.82 (d,
1H, J=8.24Hz) IR(cm^-1): 1170, 1250, 1350, 1710, 3600 Mass : 356(M⁺) （実施例１５）実施例１と同様の方法で得られた（１
Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８ＲＳ）−２−アセトキシ−４−メト
キシカルボニル−８−フェニル−７, ９−ジオキサビシ
クロ［４. ３. ０］ノナ−４−エン（IIａ）、４−エピ
−シキミ酸前駆体（IVａ）及びＨＣｌ付加物（Ｖａ）を
８６：７：７（モル比）の比率で含む無色油状物質１．
０ｇ（シキミ酸前駆体2.7mmol ）に６０％トリフルオロ
酢酸水溶液２０ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。
溶媒を減圧下留去した後、再結晶（酢酸エチル）により
９９％以上の純度のメチルシキメートの白色結晶を２５
３ｍｇ（1.35mmol,収率５０％）得た。 白色結晶 : mp 113 ℃、［α］_D ²⁰ -127゜(c, 1.80 in
EtOH)¹ H-NMR(CDCl₃) δ: 2.05 (dd, 1H, J=17.95, 3.66Hz),
2.43 (dd, 1H, J=17.95,2.2Hz), 3.57 (m, 1H, J=4.4,
4.76 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.84 (m, 1H, J=5.86, 4.03H
z), 4.22 (m, 1H), 4.63 (d, 1H, J=4.03Hz, OH), 4.84
(m, 2H, OH), 6.62 (br, 1H) IR(cm^-1): 1710, 3600 Mass : 188 (M⁺) 水酸化ナトリウム８０ｍｇ（2mmol ）を水４ｍｌに溶解
させた後、メチルシキメート188mg(1mmol)を加え室温で
２時間撹拌した。反応溶液をイオン交換樹脂（Amberlit
e IR 120B ）１０ｇに通し脱イオンした後、溶媒を減圧
下留去した。再結晶（メタノール：アセトン：酢酸エチ
ル＝１：１：２）により９９％以上の純度の（−）−シ
キミ酸１４５ｍｇ（0.83mmol, 収率８３％）を得た。 白色結晶 : mp 194 〜195 ℃、［α］_D ²⁰ -177゜(c, 1.
00 in EtOH)¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.02 (ddd, 1H, J=17.95, 2.17,
1.71Hz), 2.40 (ddd, 1H, J=17.95, 2.14, 2.56Hz), 3.
54 (dd, 1H, J=4.27, 5.56 Hz), 3.83 (m, 1H, J=10.2
6, 4.27Hz), 4.20 (m, 1H), 4.56 (br, 1H, OH), 4.77
(br, 2H, OH), 6.57 (d, 1H, J=1.28Hz) Mass : 175 (M⁺+1), 174(M⁺), 156(M⁺-18)

【００４７】

【発明の効果】本発明によれば、（−）−シキミ酸及び
その前駆体を高収率、高純度かつ低コストで製造するこ
とができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 309/63 Ｃ０７Ｃ 309/63 Ｃ０７Ｄ 317/68 Ｃ０７Ｄ 317/68

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は相異なり水素原子、ア
   ルキル基又はアリール基を表し、Ｒ³ はＣ＝Ｏ又はＳ＝
   Ｏの構造を有する水酸基の保護基を表し、Ｒ⁴ はアルキ
   ル基、アルケニル基又はアラルキル基を表す。）で示さ
   れるキナ酸誘導体を脱水能力のある試剤と反応させるこ
   とを特徴とする一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同義であ
   る。）で示される（−）−シキミ酸前駆体の製造方法。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）においてＲ³ で表されるＣ
   ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構造を有する水酸基の保護基がアシル
   基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基で
   ある請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】 請求項１記載の製造方法に従って得られ
   る一般式（II）： 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記と同義であ
   る。）で示される（−）−シキミ酸前駆体（Ａ）を脱保
   護した後、精製することを特徴とする一般式 (III)： 【化４】 （式中、Ｒ³'は水素原子又はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構造を
   有する水酸基の保護基を表し、Ｒ⁴ は前記と同義であ
   る。）で示される（−）−シキミ酸前駆体（Ｂ）の製造
   方法。
4. 【請求項４】 一般式 (III)においてＲ³'で表されるＣ
   ＝Ｏ又はＳ＝Ｏの構造を有する水酸基の保護基がアシル
   基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基で
   ある請求項３記載の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項３記載の製造方法に従って得られ
   るシキミ酸前駆体（Ｂ）を酸又は塩基の存在下で脱保護
   することを特徴とする（−）−シキミ酸の製造方法。