WO2014208753A1 - シキミ酸誘導体の製造法および中間体 - Google Patents

シキミ酸誘導体の製造法および中間体 Download PDF

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WO2014208753A1
WO2014208753A1 PCT/JP2014/067268 JP2014067268W WO2014208753A1 WO 2014208753 A1 WO2014208753 A1 WO 2014208753A1 JP 2014067268 W JP2014067268 W JP 2014067268W WO 2014208753 A1 WO2014208753 A1 WO 2014208753A1
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base
general formula
group
compound represented
following general
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PCT/JP2014/067268
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English (en)
French (fr)
Inventor
稔 上村
幸蔵 佐藤
Original Assignee
富士フイルム株式会社
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a shikimic acid derivative and an intermediate.
  • Shikimic acid is one of the components of the shikimic acid pathway, which is a biosynthetic pathway for aromatic amino acids. Shikimic acid and its derivatives are very useful as pharmaceutical intermediates or agricultural chemical intermediates. Recently, it has been used as a raw material for oseltamivir, an influenza treatment drug. So far, a method for producing shikimic acid and its derivatives using quinic acid and its derivatives as a starting material has been reported. For example, a method using sulfuryl chloride (WO 98/07855 pamphlet) and a method using Vilsmeier-Haack reagent (Japanese Patent No. 3641384) are known.
  • the above production method using sulfuryl chloride has problems such as low regioselectivity in the dehydration reaction and formation of a large amount of by-products.
  • the above-described production method using the Vilsmeier-Haack reagent has problems such as high risk and harmfulness of the reagent, and a large amount of by-products. Therefore, there is a strong demand for a method for producing a shikimic acid derivative that is highly regioselective for dehydration, has a small amount of by-products, and is safe for the human body.
  • the present invention provides a method for producing a shikimic acid derivative that is highly regioselective in dehydration reaction, has a small amount of by-products, and is safe for the human body, and an intermediate used in a method for producing a shikimic acid derivative. This is the issue.
  • the present invention includes the following aspects.
  • the compound represented by the following general formula [2] is represented by the following general formula [4] in the presence or absence of the base B (base B represents an organic base or an inorganic base).
  • base B represents an organic base or an inorganic base.
  • a method of reacting with iodine and In the method 3 a compound represented by the following general formula [2] is converted into a compound represented by the following general formula [5a] or a compound represented by the following general formula [5a] in the presence of a base C (base C represents an organic base or an inorganic base).
  • base D is , which represents an organic base or an inorganic base.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 Together may form an optionally substituted C 1-3 alkylene group
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted aryl group .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.
  • R 5 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryloxy group
  • R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 5 has the same meaning as described above.
  • R 7 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • X 1 represents a halogen atom.
  • ⁇ 5> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the base E is an organic base.
  • ⁇ 6> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein R 5 is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenoxy group.
  • the method 1a a compound represented by the following general formula [2] is represented by the following general formula [3] in the presence or absence of the base A (base A represents an organic base or an inorganic base).
  • base A represents an organic base or an inorganic base).
  • base E base E represents an organic base or an inorganic base
  • a compound represented by the following general formula [2] is represented by the following general formula [4] in the presence or absence of the base B (base B represents an organic base or an inorganic base).
  • a compound to be reacted with iodine and base E (base E has the same meaning as described above)
  • the compound represented by the following general formula [2] in the presence of the base C (the base C represents an organic base or an inorganic base), the compound represented by the following general formula [2] is converted into a compound represented by the following general formula [5a] or After reacting with the compound represented by the following general formula [5b] to obtain the compound represented by the following general formula [6], the compound represented by the following general formula [6] is converted to the base D (base D).
  • base D Base D
  • a compound represented by the following general formula [7] and a base E base E has the same meaning as described above
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 Together may form an optionally substituted C 1-3 alkylene group
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted aryl group .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.
  • R 5 represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aryloxy group
  • R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 5 has the same meaning as described above.
  • R 7 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • X 1 represents a halogen atom.
  • R 7 has the same meaning as described above.
  • R 1 , R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl
  • R 1 represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group; or R 2 and R 3 Together may form an optionally substituted C 1-3 alkylene group
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted aryl group
  • R 8 represents an iodine atom or the following general formula [10] (Wherein R 7 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted aryl group).
  • the intermediate used for the manufacturing method of a shikimic acid derivative and the manufacturing method of a shikimic acid derivative with the high regioselectivity of a dehydration reaction, and the amount of a by-product is safe to a human body is provided.
  • the production method of the present invention is useful as a method for producing a shikimic acid derivative.
  • the compounds of the present invention are useful as intermediates for producing shikimic acid derivatives.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups. Means.
  • the C 2-6 alkenyl group is a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups.
  • the C 2-6 alkynyl group means a linear or branched C 2-6 alkynyl group such as an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl group.
  • An aryl group means a phenyl or naphthyl group.
  • An ar C 1-6 alkyl group means an ar C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl groups.
  • C 1-3 alkylene group means a methylene, ethylene or propylene group.
  • An aryloxy group means a phenoxy or naphthyloxy group.
  • the C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl and 1-ethoxyethyl group.
  • the C 2-6 alkanoyl group means a linear or branched C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl and pivaloyl groups.
  • An aroyl group means a benzoyl or naphthoyl group.
  • the heterocyclic carbonyl group means nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • An acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group, an aroyl group, a heterocyclic carbonyl group, or the like.
  • the C 1-6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C 1-6 alkyloxy group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, and 1,1-dimethylpropoxycarbonyl group.
  • An aryloxycarbonyl group means a phenyloxycarbonyl or naphthyloxycarbonyl group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
  • the arylsulfonyl group means benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl or naphthalenesulfonyl group.
  • the silyl group means trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tributylsilyl, tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl group.
  • the ammonium group is ammonium, methylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, tetramethylammonium, ethylammonium, diethylammonium, triethylammonium, tetraethylammonium, propylammonium, dipropylammonium, tripropylammonium, tetrapropylammonium, butylammonium, Dibutyl ammonium, tributyl ammonium, tetrabutyl ammonium, pentyl ammonium, dipentyl ammonium, tripentyl ammonium, tetrapentyl ammonium, hexyl ammonium, dihexyl ammonium, trihexyl ammonium, tetrahexyl ammonium, heptyl ammonium, diheptyl ammonium, trihept Ruammonium, tetraheptylammoni
  • Hydroxyl protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for conventional hydroxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 16-366, 2007, John Wiley & Sons , INC.). Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, Examples thereof include a C 1-6 alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, a tetrahydrofuranyl group, a tetrahydropyranyl group, and a silyl group.
  • Amino protecting groups include all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pages 696-926, 2007, John Wiley & Sons , INC.). Specific examples include an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an acyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an aryl A sulfonyl group, a silyl group, etc. are mentioned.
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxyl groups. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, 533-646, 2007, John Wiley & Sons , INC.). Specific examples include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, an aryl group, an al C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, a silyl group, and the like.
  • alkali metal examples include lithium, sodium, potassium, rubidium, cesium, and francium.
  • Examples of the aliphatic hydrocarbons include pentane, hexane, and cyclohexane.
  • Examples of halogenated hydrocarbons include methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane.
  • Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • Examples of ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
  • esters examples include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate.
  • ketones examples include acetone, 2-butanone and 4-methyl-2-pentanone.
  • nitriles examples include acetonitrile.
  • amides examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N-methylpyrrolidone.
  • sulfoxides examples include dimethyl sulfoxide.
  • Aromatic hydrocarbons include benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, toluene or xylene.
  • Examples of the organic base include pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine, imidazole, and N-methylimidazole.
  • Examples of the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and sodium phosphate.
  • the C 1-3 alkylene group formed by R 2 and R 3 taken together is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, or may be protected It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a carboxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group and a C 2-6 alkynyl group.
  • the C 1-6 alkyl group of R 4 is one selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, and a carboxyl group that may be protected. It may be substituted with more than one group.
  • the aryl group of R 4 includes a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, a C 2 ⁇ It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 6 alkenyl groups and C 2-6 alkynyl groups.
  • the aryl group of R 5 includes a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, a C 2 ⁇ It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 6 alkenyl groups and C 2-6 alkynyl groups.
  • the aryloxy group for R 5 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, C 2 It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of a -6 alkenyl group and a C 2-6 alkynyl group.
  • the C 1-6 alkyl group of R 6 is one selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, and a carboxyl group that may be protected. It may be substituted with more than one group.
  • the C 1-6 alkyl group of R 7 is one selected from the group consisting of a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, and a carboxyl group that may be protected. It may be substituted with more than one group.
  • the aryl group of R 7 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group that may be protected, a hydroxyl group that may be protected, a carboxyl group that may be protected, a C 1-6 alkyl group, a C 2 ⁇ It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of 6 alkenyl groups and C 2-6 alkynyl groups.
  • preferable production methods include the following production methods.
  • a production method using a compound in which R 1 is a carboxyl protecting group is preferred.
  • a compound in which R 2 is a hydroxyl protecting group and R 3 is a hydroxyl protecting group, or a compound in which R 2 and R 3 together are an optionally substituted C 1-3 alkylene group The production method used is preferred. More preferred is a production method using a compound in which R 2 and R 3 together are an optionally substituted C 1-3 alkylene group.
  • R 4 is, C 1-6 alkyl group or a C 1-6 manufacturing process using a compound is an alkyl aryl group which may be substituted with a group, preferably, R 4 is, C 1-6 alkyl group or a C 1, A production method using a compound which is a phenyl group which may be substituted with a -6 alkyl group is more preferred.
  • a production method using a compound in which R 5 is an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted phenoxy group is preferred, and a production method using a compound in which R 5 is a phenyl group or a phenoxy group is more preferred.
  • a production method using a compound in which R 6 is a C 1-6 alkyl group is preferred.
  • a production method using a compound in which R 7 is an optionally substituted aryl group is preferred, a production method using a compound in which R 7 is an optionally substituted phenyl group is more preferred, and R 7 is a nitro group.
  • a production method using a compound which is a substituted phenyl group is more preferable.
  • a production method using a compound in which R 5 is an optionally substituted aryloxy group and R 6 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group is preferred, and R 5 is an aryloxy group
  • a production method using a compound in which R 6 is a C 1-6 alkyl group is more preferred, and a production method using a compound in which R 5 is a phenoxy group and R 6 is a C 1-6 alkyl group is more preferred.
  • R 4 is a compound that is a C 1-6 alkyl group or an aryl group that may be substituted with a C 1-6 alkyl group
  • a compound in which R 7 is a phenyl group substituted with a nitro group is used.
  • a production method is preferred.
  • a production method using a compound in which the base A is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base A is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base A is imidazole.
  • a production method using a certain compound is more preferable.
  • a production method using a compound in which the base B is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base B is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base B is imidazole.
  • a production method using a certain compound is more preferable.
  • a production method using a compound in which the base C is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base C is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base C is N, A production method using a compound which is N-dimethylaminopyridine or triethylamine is more preferable.
  • a production method using a compound in which the base D is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base D is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base D is imidazole.
  • a production method using a certain compound is more preferable.
  • a production method using a compound in which the base E is an organic base is preferred, a production method using a compound in which the base E is pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, triethylamine or imidazole is more preferred, and the base E is imidazole.
  • a production method using a certain compound is more preferable.
  • the base A and the base E may be the same type of base.
  • the base B and the base E may be the same type of base.
  • the base D and the base E may be the same type of base.
  • a production method using a compound in which M 1 is an alkali metal is preferred, and a production method using a compound in which M 1 is sodium or potassium is more preferred.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • R 1 is a carboxyl protecting group
  • R 2 is a hydroxyl protecting group and R 3 is a hydroxyl protecting group, or a compound in which R 2 and R 3 together are an optionally substituted C 1-3 alkylene group is preferred.
  • R 4 is preferably a compound which is also an aryl group substituted by C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group, optionally substituted by C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkyl group, The compound which is a good phenyl group is more preferable.
  • Step 1 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meaning as described above).
  • the compound represented by the general formula [1] is a compound represented by the general formula [2] in the presence or absence of the base A (the base A has the same meaning as described above). It can be produced by reacting with the compound represented by [3]. This reaction can be carried out, for example, according to the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1970, Vol. 35, pages 2319 to 2326, or the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
  • Preferable solvents include ethers and esters, esters are more preferable, and ethyl acetate is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 50 times (v / w), 1 to 20 times (v / w) the compound represented by the general formula [2]. Is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula [3] used in this reaction include (methyl) (triphenoxy) phosphonium iodide, (ethyl) (triphenoxy) phosphonium iodide, (propyl) (triphenoxy) Phosphonium iodide, (methyl) (triphenyl) phosphonium iodide, (ethyl) (triphenyl) phosphonium iodide, (propyl) (triphenyl) phosphonium iodide, (methyl) (tris (o-tolyloxy)) phosphonium iodide (Methyl) (tris (m-tolyloxy)) phosphonium iodide, (methyl) (tris (p-tolyloxy)) phosphonium iodide, (methyl) (tri (o-tolyl)) phosphonium iodide, (methyl) (Tri (m-tolyl)) phosphon
  • the amount of the base A used as desired in this reaction may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [2].
  • the reaction temperature may be 0 to 100 ° C., preferably 10 to 70 ° C.
  • the reaction time may be 1 minute to 100 hours, and preferably 1 minute to 50 hours.
  • the general formula [11] (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as described above) exist as an intermediate. In this reaction, it is preferable not to isolate the compound represented by the general formula [11]. The compound represented by the general formula [1] is preferably used as it is in the next step without being isolated.
  • Step 1-2 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
  • the compound represented by general formula [8] can be produced by reacting the compound represented by general formula [1] with base E (base E has the same meaning as described above).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include ethers and esters, with tetrahydrofuran and ethyl acetate being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 50 times (v / w), and 1 to 20 times (v / w) the compound represented by the general formula [1]. Is preferred.
  • the amount of the base E used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the salt of the compound represented by the general formula [1].
  • the reaction temperature may be 0 to 100 ° C., preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time may be 1 to 100 hours, and preferably 1 to 50 hours.
  • Step 1-1) and (Step 1-2) successively in the same container without isolating the compound represented by the general formula [1].
  • the compound represented by the general formula [1] is a compound represented by the general formula [2] in the presence or absence of the base B (the base B has the same meaning as described above). It can be produced by reacting with the compound represented by [4] and iodine. This reaction is called an Appel reaction, and can be performed, for example, according to the method described in Synthesis, 2002, pages 1727 to 1727, or a method analogous thereto.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include ethers and esters, with tetrahydrofuran and ethyl acetate being preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 50 times (v / w), 1 to 20 times (v / w) the compound represented by the general formula [2]. Is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula [4] used in this reaction include triphenyl phosphite, tri (o-tolyl) phosphite, tri (m-tolyl) phosphite, and phosphorous acid.
  • Examples include tri (p-tolyl), triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, tri (m-tolyl) phosphine and tri (p-tolyl) phosphine, with triphenylphosphine and triphenyl phosphite being preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [4] and iodine used may be 0.5 to 10-fold mol, preferably 0.8 to 5.0-fold mol based on the compound represented by the general formula [2]. More preferably, it is 2.0 times mole.
  • the amount of the base B used in this reaction as occasion demands may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the salt of the compound represented by the general formula [2].
  • the reaction temperature may be 0 to 100 ° C., preferably 10 to 70 ° C.
  • the reaction time may be 1 minute to 100 hours, and preferably 1 minute to 50 hours.
  • the general formula [12] (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4, and R 5 have the same meanings as described above) exist as an intermediate. In this reaction, it is preferable not to isolate the compound represented by the general formula [12]. In addition, the compound represented by the general formula [1] is preferably used in the next step as it is without being isolated.
  • Step 2-2 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
  • the compound represented by general formula [8] can be produced by reacting the compound represented by general formula [1] with base E (base E has the same meaning as described above). . This reaction may be performed according to (Step 1-2).
  • Step 2-1 It is preferable to carry out (Step 2-1) and (Step 2-2) successively in the same container without isolating the compound represented by the general formula [1].
  • Step 3-1 The compound represented by the general formula [6] is obtained by converting the compound represented by the general formula [2] in the general formula [5a] in the presence of the base C (the base C has the same meaning as described above). It can manufacture by making it react with the compound represented by the compound represented or general formula [5b].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
  • Preferable solvents include halogenated hydrocarbons, and methylene chloride is more preferable.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 50 times (v / w), 1 to 20 times (v / w) the compound represented by the general formula [2]. Is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula [5a] used in this reaction include benzenesulfonyl chloride, o-toluenesulfonyl chloride, m-toluenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, o-methoxybenzenesulfonyl chloride, m-methoxybenzenesulfonyl chloride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, m-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, 2,4-dinitrobenzene Sulfonyl chloride, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride,
  • Examples of the compound represented by the general formula [5b] used in this reaction include benzenesulfonic anhydride, o-toluenesulfonic anhydride, m-toluenesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride.
  • the amount of the compound represented by the general formula [5a] or the compound represented by the general formula [5b] may be 0.5 to 10 times the mol of the compound represented by the general formula [2] 0.8 to 5.0 times mol is preferable, and 1.0 to 2.0 times mol is more preferable.
  • the amount of the base C used may be 0.5 to 10-fold mol, preferably 0.8 to 8.0-fold mol, more preferably 1.0 to 6.0-fold mol based on the compound represented by the general formula [2].
  • the reaction temperature may be 0 to 100 ° C., preferably 10 to 70 ° C.
  • the reaction time may be 1 to 100 hours, and preferably 1 to 50 hours.
  • the compound represented by the general formula [1] is a compound represented by the general formula [6] in the presence or absence of the base D (the base D has the same meaning as described above). It can be produced by reacting with the compound represented by [7].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, ketones, esters, nitriles Amides, sulfoxides and aromatic hydrocarbons, and these solvents may be used in combination.
  • Preferred solvents include ethers and esters, with tetrahydrofuran and ethyl acetate being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 50 times (v / w), 1 to 20 times (v / w) the compound represented by the general formula [6]. Is preferred.
  • the amount of the base D used as desired in this reaction may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula [6].
  • Examples of the compound represented by the general formula [7] used in this reaction include hydrogen iodide, potassium iodide, sodium iodide, carbon tetraiodide and silver iodide. Sodium halide is preferred.
  • the amount of the compound represented by the general formula [7] may be 0.5 to 10 times mol, preferably 0.8 to 5.0 times mol, preferably 1.0 to 3.0 times the compound represented by the general formula [6]. Double moles are more preferred.
  • the reaction temperature may be 0 to 100 ° C., preferably 10 to 90 ° C., more preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time may be 1 minute to 100 hours, and preferably 1 minute to 50 hours.
  • the compound represented by the general formula [1] is preferably used as it is in the next step without isolation.
  • Step 3-3) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as described above.)
  • the compound represented by general formula [8] can be produced by reacting the compound represented by general formula [1] with base E (base E has the same meaning as described above). . This reaction may be performed according to (Step 1-2).
  • Step 3-2 It is preferable to carry out (Step 3-2) and (Step 3-3) successively in the same container without isolating the compound represented by the general formula [1].
  • the compound represented by the general formula [2] is obtained by changing the compound represented by the general formula [15a] or the compound represented by the general formula [15b] to the compound represented by the general formula [14] in the presence of a base. It can manufacture by making it react.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitriles, amides , Sulfoxides, aromatic hydrocarbons and pyridines, and these solvents may be used as a mixture.
  • Preferred solvents include halogenated hydrocarbons, ethers, esters and pyridines, with methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate and pyridine being more preferred.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but may be 1 to 50 times (v / w), and 1 to 20 times (v / w) the compound represented by the general formula [14]. Is preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula [15a] used in this reaction include benzenesulfonyl chloride, o-toluenesulfonyl chloride, m-toluenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, o-methoxybenzenesulfonyl chloride, m-methoxybenzenesulfonyl chloride, p-methoxybenzenesulfonyl chloride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl chloride, o-nitrobenzenesulfonyl chloride, m-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, 2,4-dinitrobenzene And sulfonyl chloride, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chlor
  • Lido, p- toluenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride are preferred.
  • Examples of the compound represented by the general formula [15b] used in this reaction include benzenesulfonic anhydride, o-toluenesulfonic anhydride, m-toluenesulfonic anhydride, p-toluenesulfonic anhydride.
  • O-methoxybenzenesulfonic anhydride O-methoxybenzenesulfonic anhydride, m-methoxybenzenesulfonic anhydride, p-methoxybenzenesulfonic anhydride, 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic anhydride, o-nitrobenzenesulfonic anhydride, m-nitrobenzenesulfonic acid anhydride, p-nitrobenzenesulfonic acid anhydride, 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid anhydride, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid anhydride and methanesulfonic acid anhydride.
  • the amount of the compound represented by the general formula [15a] or the compound represented by the general formula [15b] may be 0.5 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula [14]. 0.8 to 5.0 times mol is preferable, and 1.0 to 2.0 times mol is more preferable.
  • Examples of the base used in this reaction include an organic base and an inorganic base, and an organic base is preferable, and pyridine, triethylamine and N, N-dimethylaminopyridine are more preferable.
  • the amount of the base used may be 0.5 to 10-fold mol, preferably 0.8 to 5.0-fold mol, more preferably 1.0 to 2.0-fold mol based on the compound represented by the general formula [14].
  • the reaction temperature may be 0 to 100 ° C., preferably 10 to 90 ° C., more preferably 10 to 80 ° C.
  • the reaction time may be 1 to 100 hours, and preferably 1 to 50 hours.
  • the hydroxyl and carboxyl protecting groups can be appropriately combined.
  • a usual method such as extraction, crystallization, distillation or column chromatography can be used.
  • the compound obtained by the above production method may have a crystalline polymorph, hydrate or solvate.
  • the present invention can use all crystal forms, hydrates or solvates.
  • the 1 H-NMR spectrum was measured using Bruker AV300 (Bruker) using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ values were shown in ppm.
  • Wakosil C-200 Waako Pure Chemical Industries, Ltd. was used as a carrier for silica gel column chromatography.
  • reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added.
  • the organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained product contained [8′-1] in addition to [8-1].
  • the ratio of [8-1] to [8′-1] in the product was 95: 5 (mass ratio).
  • reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate (5.00 mL) and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added.
  • the organic layer was separated and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction rate was about 40%, and the ratio of [8-1], [8′-1] and [17-1] was 74: 2: 23 ( Mass ratio).
  • the compound of the present invention is useful as an intermediate for producing a shikimic acid derivative.
  • the production method of the present invention is useful as a method for producing a shikimic acid derivative.

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Abstract

　一般式［２］で表される化合物を、（方法１）（方法２）または（方法３）のいずれかの方法によって反応させて一般式［１］で表される化合物を得た後、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させることを含む一般式［８］で表される化合物の製造法。各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で定義した通りである。

Description

シキミ酸誘導体の製造法および中間体
　本発明は、シキミ酸誘導体の製造法および中間体に関する。
　シキミ酸は、芳香族アミノ酸の生合成経路であるシキミ酸経路の構成成分の一つである。シキミ酸およびその誘導体は、医薬中間体または農薬中間体として大変有用である。最近では、インフルエンザ治療薬オセルタミビルの原料として用いられている。これまでに、キナ酸およびその誘導体を出発原料に用いた、シキミ酸およびその誘導体の製造法が、報告されている。例えば、スルフリルクロリドを用いる方法（国際公開第９８／０７６８５号パンフレット）およびビルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）試薬を用いる方法（特許第３６４１３８４号公報）などが知られている。
　しかし、上記のスルフリルクロリドを用いた製造法は、脱水反応の位置選択性が低い、副生成物が多量に生成する、などの問題点を有する。また、上記のビルスマイヤー・ハック（Vilsmeier-Haack）試薬を用いた製造法は、試薬の危険性および有害性が高い、副生成物が多量に生成する、などの問題点を有する。そのため、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法が強く求められている。
　したがって、本発明は、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法およびシキミ酸誘導体の製造法に用いられる中間体を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、（１）一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）で表される化合物が、一般式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物から製造できること、（２）一般式［１］で表される化合物が、容易に脱ヨウ化水素して、シキミ酸誘導体を与えること、（３）脱ヨウ化水素反応の位置選択性が高いこと、および（４）脱ヨウ化水素反応の副生成物の量が少ないこと、を見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の態様を包含する。
＜１＞ 下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１、方法２または方法３のいずれかによって反応させて下記一般式［１］で表される化合物を得ること、得られた下記一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させることを含み、
　前記方法１は、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物と反応させる方法であり、
　前記方法２は、塩基Ｂ（塩基Ｂは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［４］で表される化合物およびヨウ素と反応させる方法であり、
　前記方法３は、塩基Ｃ（塩基Ｃは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［５ａ］で表される化合物または下記一般式［５ｂ］で表される化合物と反応させ、下記一般式［６］で表される化合物を得た後、下記一般式［６］で表される化合物を、塩基Ｄ（塩基Ｄは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［７］で表される化合物と反応させる方法、である前記製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ５は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ７は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示し；Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｍ１は、水素原子、アルカリ金属、銀原子、トリヨードメチル基またはアンモニウム基を示す。）
＜２＞　Ｒ１がカルボキシル保護基である＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞　Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成している、＜１＞または＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞　一般式［１］で表される化合物が、単離されない、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜５＞　塩基Ｅが、有機塩基である、＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜６＞　Ｒ５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である＜１＞～＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜７＞　Ｒ７が置換されてもよいフェニル基である＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜８＞　下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１ａ、方法２ａまたは方法３ａのいずれかによって反応させることを含み、
　前記方法１aは、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させる方法であり、
　前記方法２ａは、塩基Ｂ（塩基Ｂは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［４］で表される化合物、ヨウ素および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させる方法であり、
　前記方法３ａは、塩基Ｃ（塩基Ｃは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［５ａ］で表される化合物または下記一般式［５ｂ］で表される化合物と反応させて、下記一般式［６］で表される化合物を得た後、下記一般式［６］で表される化合物を、塩基Ｄ（塩基Ｄは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［７］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させる方法であり、
　前記方法１ａ、および、前記方法２ａにおいては、下記一般式［２］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行い、前記方法３ａにおいては、下記一般式［６］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行う、前記製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ５は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ７は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示し；Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、前記と同様の意味を有する。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｍ１は、水素原子、アルカリ金属、銀原子、トリヨードメチル基またはアンモニウム基を示す。）
＜９＞　Ｒ１がカルボキシル保護基である＜８＞に記載の製造方法。
＜１０＞　Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成している、＜８＞または＜９＞に記載の製造方法。
＜１１＞　塩基Ｅが、有機塩基である、＜８＞～＜１０＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜１２＞　Ｒ５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である＜８＞～＜１１＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜１３＞　Ｒ７が置換されてもよいフェニル基である＜８＞～＜１２＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜１４＞　下記一般式［９］で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示し；Ｒ８は、ヨウ素原子または下記一般式［１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ７は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）で表される基を示す。）
＜１５＞　Ｒ１がカルボキシル保護基である＜１４＞に記載の化合物。
＜１６＞　Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成している＜１４＞または＜１５＞に記載の化合物。
　本発明によれば、脱水反応の位置選択性が高く、副生成物の量が少なく、人体に対して安全なシキミ酸誘導体の製造法およびシキミ酸誘導体の製造法に用いられる中間体が提供される。本発明の製造法は、シキミ酸誘導体の製造法として有用である。本発明の化合物は、シキミ酸誘導体を製造するための中間体として有用である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　アリール基とは、フェニルまたはナフチル基などを意味する。
　アルＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－３アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基を意味する。
　アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基などを意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルキルオキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
　複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などを意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基などを意味する。
　Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルおよび１，１－ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
　アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などを意味する。
　シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基などを意味する。
　アンモニウム基とは、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、プロピルアンモニウム、ジプロピルアンモニウム、トリプロピルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、ブチルアンモニウム、ジブチルアンモニウム、トリブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、ペンチルアンモニウム、ジペンチルアンモニウム、トリペンチルアンモニウム、テトラペンチルアンモニウム、ヘキシルアンモニウム、ジへキシルアンモニウム、トリへキシルアンモニウム、テトラへキシルアンモニウム、ヘプチルアンモニウム、ジヘプチルアンモニウム、トリヘプチルアンモニウム、テトラヘプチルアンモニウム、オクチルアンモニウム、ジオクチルアンモニウム、トリオクチルアンモニウム、テトラオクチルアンモニウム、アセチルコリン、アセチルチオコリン、ベンゾイルコリン、ベンゾイルチオコリン、ベンジルトリエチルアンモニウム、ブチリルコリン、ブチリルチオコリン、（２－ヒドロキシエチル）トリメチルアンモニウム、１，１－ジメチル－４－フェニルピペラジニウム、（ジメチル）（ジオクタデシル）アンモニウム、（エチル）（トリメチル）アンモニウム、（エチル）（トリプロピル）アンモニウム、（フェロセニルメチル）（トリメチル）アンモニウム、（２－ヒドロキシエチル）（トリエチル）アンモニウム、（２－ヒドロキシプロピル）（トリメチル）アンモニウム、（トリエチル）（フェニル）アンモニウム、（トリメチル）（フェニル）アンモニウム、（３－（トリフルオロメチル）フェニル）（トリメチル）アンモニウムまたは（トリメチル）（２－（（トリメチルシリル）メチル）ベンジル）アンモニウム基などを意味する。
　ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、16～366頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
　具体例としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。
　アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、696～926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
　具体例としては、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。
　カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、533～646頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
　具体例としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、アリール基、アルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基またはシリル基などが挙げられる。
　アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムまたはフランシウムなどが挙げられる。
　脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどが挙げられる。
　ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２－ジクロロエタンなどが挙げられる。
　アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールなどが挙げられる。
　エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
　エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
　ケトン類としては、アセトン、２－ブタノンまたは４－メチル－２－ペンタノンなどが挙げられる。
　ニトリル類としては、アセトニトリルなどが挙げられる。
　アミド類としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンなどが挙げられる。
　スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。
　有機塩基としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールまたはＮ－メチルイミダゾールなどが挙げられる。
　無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３が一緒になって形成するＣ１－３アルキレン基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ４のＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ４のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ５のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ５のアリールオキシ基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ６のＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ７のＣ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基および保護されてもよいカルボキシル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ７のアリール基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基およびＣ２－６アルキニル基からなる群から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　本発明の製造法において、好ましい製造法としては、以下の製造法が挙げられる。
　Ｒ１が、カルボキシル保護基である化合物を用いる製造法が好ましい。
　Ｒ２が、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ３が、ヒドロキシル保護基である化合物、または、Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基である化合物を用いる製造法が好ましい。
　Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルキル基で置換されてもよいフェニル基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
　Ｒ５が、置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ５が、フェニル基またはフェノキシ基である化合物を用いる製造法がより好ましい。
　Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましい。
　Ｒ７が、置換されてもよいアリール基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ７が、置換されてもよいフェニル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、Ｒ７が、ニトロ基で置換されたフェニル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
　Ｒ５が、置換されてもよいアリールオキシ基であり、Ｒ６が、置換されてもよいＣ１－６アルキル基である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｒ５が、アリールオキシ基であり、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル基である化合物を用いる製造法がより好ましく、Ｒ５が、フェノキシ基であり、Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル基である化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物であるとき、Ｒ７が、ニトロ基で置換されたフェニル基である化合物を用いる製造法が好ましい。
　塩基Ａが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ａが、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ａが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
　塩基Ｂが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｂが、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｂが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
　塩基Ｃが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｃが、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｃが、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
　塩基Ｄが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｄが、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｄが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
　塩基Ｅが、有機塩基である化合物を用いる製造法が好ましく、塩基Ｅが、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはイミダゾールである化合物を用いる製造法がより好ましく、塩基Ｅが、イミダゾールである化合物を用いる製造法がさらに好ましい。
　塩基Ａおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。
　塩基Ｂおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。
　塩基Ｄおよび塩基Ｅは、同一の種類の塩基であってもよい。
　Ｍ１が、アルカリ金属である化合物を用いる製造法が好ましく、Ｍ１が、ナトリウムまたはカリウムである化合物を用いる製造法がより好ましい。
　本発明の一般式［１］の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ｒ１が、カルボキシル保護基である化合物が好ましい。
　Ｒ２が、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ３が、ヒドロキシル保護基である化合物、またはＲ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基である化合物が好ましい。
　Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基である化合物がより好ましい。
　Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルキル基で置換されてもよいアリール基である化合物が好ましく、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルキル基で置換されてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。
　次に、本発明の製造法について説明する。
（方法１）
（工程１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同様の意味を有する。）
　一般式［１］で表される化合物は、塩基Ａ（塩基Ａは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。この反応は、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、1970年、第35巻、2319～2326頁などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、エステル類がより好ましく、酢酸エチルがさらに好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1～50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1～20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
　この反応に使用される一般式［３］で表される化合物としては、例えば、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（プロピル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（プロピル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｏ－トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｍ－トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリス（ｐ－トリルオキシ））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリ（ｏ－トリル））ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリ（ｍ－トリル））ホスホニウムヨージドおよび（メチル）（トリ（ｐ－トリル））ホスホニウムヨージドが挙げられ、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（エチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド、（メチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージドおよび（エチル）（トリフェニル）ホスホニウムヨージドが好ましい。
　一般式［３］で表される化合物の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5～10倍モルであればよく、0.8～5.0倍モルが好ましく、1.0～2.0倍モルがより好ましい。
　この反応に所望により使用される塩基Ａの使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、1～10倍モルであればよく、1～5倍モルが好ましい。
　反応温度は、0～100℃であればよく、10～70℃が好ましい。
　反応時間は、1分間～100時間であればよく、1分間～50時間が好ましい。
　この反応では、一般式［１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が、中間体として存在する。
　この反応では、一般式［１１］で表される化合物を単離しないことが好ましい。
　また、一般式［１］で表される化合物は、単離することなく、そのまま次の工程に使用することが好ましい。
（工程１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
　一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１］で表される化合物に対して、1～50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1～20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
　塩基Ｅの使用量は、一般式［１］で表される化合物の塩に対して、1～10倍モルであればよく、1～5倍モルが好ましい。
　反応温度は、0～100℃であればよく、10～80℃が好ましい。
　反応時間は、1～100時間であればよく、1～50時間が好ましい。
　（方法１）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程１－１）および（工程１－２）を同一容器内で行うことができる。
　具体的には、塩基Ａ（塩基Ａは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。
　一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程１－１）および（工程１－２）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。
（方法２）
（工程２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）
　一般式［１］で表される化合物は、塩基Ｂ（塩基Ｂは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［４］で表される化合物およびヨウ素と反応させることにより、製造することができる。この反応は、アッペル反応（Appel reaction）と呼ばれ、例えば、シンセシス（Synthesis）、2002年、1727～1727頁などに記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルが好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1～50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1～20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
　この反応に使用される一般式［４］で表される化合物としては、例えば、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリ（ｏ－トリル）、亜リン酸トリ（ｍ－トリル）、亜リン酸トリ（ｐ－トリル）、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン、トリ（ｍ－トリル）ホスフィンおよびトリ（ｐ－トリル）ホスフィンが挙げられ、トリフェニルホスフィンおよび亜リン酸トリフェニルが好ましい。
　一般式［４］で表される化合物およびヨウ素の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5～10倍モルであればよく、0.8～5.0倍モルが好ましく、1.0～2.0倍モルがより好ましい。
　この反応に所望により使用される塩基Ｂの使用量は、一般式［２］で表される化合物の塩に対して、1～10倍モルであればよく、1～5倍モルが好ましい。
　反応温度は、0～100℃であればよく、10～70℃が好ましい。
　反応時間は、1分間～100時間であればよく、1分間～50時間が好ましい。
　この反応では、一般式［１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、前記と同様の意味を有する。）で表される化合物が中間体として存在する。
　この反応では、一般式［１２］で表される化合物を単離しないことが好ましい。
　また、一般式［１］で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。
（工程２－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
　一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
　この反応は、（工程１－２）に準じて行えばよい。
　（方法２）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程２－１）および（工程２－２）を同一容器内で行うことができる。
　具体的には、塩基Ｂ（塩基Ｂは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［４］で表される化合物、ヨウ素および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。
　一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程２－１）および（工程２－２）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。
（方法３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｍ１およびＸ１は、前記と同様の意味を有する。）
（工程３－１）
　一般式［６］で表される化合物は、塩基Ｃ（塩基Ｃは、前記と同様の意味を有する。）の存在下、一般式［２］で表される化合物を、一般式［５ａ］で表される化合物または一般式［５ｂ］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類が挙げられ、塩化メチレンがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２］で表される化合物に対して、1～50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1～20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
　この反応に使用される一般式［５ａ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、ｏ－トルエンスルホニルクロリド、ｍ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｏ－メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｍ－メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｏ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４－ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが挙げられ、ｏ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリドが好ましい。
　この反応に使用される一般式［５ｂ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホン酸無水物、ｏ－トルエンスルホン酸無水物、ｍ－トルエンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、ｏ－メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｍ－メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｐ－メトキシベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｏ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が挙げられ、ｏ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物およびｐ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物が好ましい。
　一般式［５ａ］で表される化合物または一般式[５ｂ]で表される化合物の使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5～10倍モルであればよく、0.8～5.0倍モルが好ましく、1.0～2.0倍モルがより好ましい。
　塩基Ｃの使用量は、一般式［２］で表される化合物に対して、0.5～10倍モルであればよく、0.8～8.0倍モルが好ましく、1.0～6.0倍モルがより好ましい。
　反応温度は、0～100℃であればよく、10～70℃が好ましい。
　反応時間は、1～100時間であればよく、1～50時間が好ましい。
（工程３－２）
　一般式［１］で表される化合物は、塩基Ｄ（塩基Ｄは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［６］で表される化合物を、一般式［７］で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、エーテル類およびエステル類が挙げられ、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［６］で表される化合物に対して、1～50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1～20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
　この反応に所望により使用される塩基Ｄの使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、1～10倍モルであればよく、1～5倍モルが好ましい。
　この反応に使用される一般式［７］で表される化合物としては、例えば、ヨウ化水素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、四ヨウ化炭素およびヨウ化銀が挙げられ、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムが好ましい。
　一般式［７］で表される化合物の使用量は、一般式［６］で表される化合物に対して、0.5～10倍モルであればよく、0.8～5.0倍モルが好ましく、1.0～3.0倍モルがより好ましい。
　反応温度は、0～100℃であればよく、10～90℃が好ましく、10～80℃がより好ましい。
　反応時間は、1分間～100時間であればよく、1分間～50時間が好ましい。
　一般式［１］で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の工程に使用することが好ましい。
（工程３－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
　一般式［８］で表される化合物は、一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させることにより、製造することができる。
　この反応は、（工程１－２）に準じて行えばよい。
　（方法３）の説明においては、反応を詳細に説明するため、各工程を区別して説明した。しかし、一般式［８］で表される化合物を工業的に製造するためには、例えば、（工程３－２）および（工程３－３）を同一容器内で行うことができる。
　具体的には、塩基Ｄ（塩基Ｄは、前記と同様の意味を有する。）の存在下または不存在下、一般式［６］で表される化合物を、一般式［７］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させればよい。
　一般式［１］で表される化合物を単離せず、（工程３－２）および（工程３－３）を連続して同一容器内で行うことが好ましい。
　次に、原料として使用される一般式［２］で表される化合物の製造法について説明する。
（方法Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 
（式中、Ｘ２は、ハロゲン原子を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
（工程Ａ－１）
　一般式［１３］で表される化合物として、例えば、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－エチル　１，３，４，５－テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（キナ酸エチルエステル）が知られている。
　一般式［１４］で表される化合物は、一般式［１３］で表される化合物のヒドロキシル基を保護することにより製造することができる。
　この反応は、例えば、特開平１１－３４９５８３号公報に記載の方法またはそれに準じた方法に従って行うことができる。
（工程Ａ－２）
　一般式［２］で表される化合物は、塩基の存在下、一般式［１４］で表される化合物に一般式［１５ａ］で表される化合物または一般式［１５ｂ］で表される化合物を反応させることにより、製造することができる。
　この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類およびピリジン類が挙げられ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルおよびピリジンがより好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［１４］で表される化合物に対して、1～50倍量（ｖ／ｗ）であればよく、1～20倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
　この反応に使用される一般式［１５ａ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホニルクロリド、ｏ－トルエンスルホニルクロリド、ｍ－トルエンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ｏ－メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｍ－メトキシベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－メトキシベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｏ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４－ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが挙げられ、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリドおよびメタンスルホニルクロリドが好ましい。
　この反応に使用される一般式［１５ｂ］で表される化合物としては、例えば、ベンゼンスルホン酸無水物、ｏ－トルエンスルホン酸無水物、ｍ－トルエンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物、ｏ－メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｍ－メトキシベンゼンスルホン酸無水物、ｐ－メトキシベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｏ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｍ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物、ｐ－ニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４－ジニトロベンゼンスルホン酸無水物、２，４，６―トリニトロベンゼンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が挙げられ、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物およびメタンスルホン酸無水物が好ましい。
　一般式［１５ａ］で表される化合物または一般式［１５ｂ］で表される化合物の使用量は、一般式［１４］で表される化合物に対して、0.5～10倍モルであればよく、0.8～5.0倍モルが好ましく、1.0～2.0倍モルがより好ましい。
　この反応に使用される塩基としては、有機塩基および無機塩基が挙げられ、有機塩基が好ましく、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンより好ましい。
　塩基の使用量は、一般式［１４］で表される化合物に対して、0.5～10倍モルであればよく、0.8～5.0倍モルが好ましく、1.0～2.0倍モルがより好ましい。
　反応温度は、0～100℃であればよく、10～90℃が好ましく、10～80℃がより好ましい。
　反応時間は、1～100時間であればよく、1～50時間が好ましい。
　上記の製造法において、ヒドロキシル基およびカルボキシル基の保護基は、適宜組み替えることができる。
　上記の製造法によって製造される化合物を単離精製する場合、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法を用いることができる。
　上記の製造法によって得られる化合物には、結晶多形、水和物または溶媒和物が存在する場合がある。本発明は、すべての結晶形、水和物または溶媒和物を使用することができる。
　次に、本発明を参考例、実施例および比較例を挙げて説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
　1H-NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300（Bruker社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーの担体は、Wakosil C-200（和光純薬工業社）を用いた。
　各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
　Et：エチル
　iPr：イソプロピル
　Me：メチル
　Ph：フェニル
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　特開平１１－３４９５８３号公報に記載の方法で、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－エチル　１，３，４，５－テトラヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（キナ酸エチルエステル[１３－１]）を得た。
　キナ酸エチルエステル[１３－１]（34.4g）および濃硫酸（765mg）のエタノール（82.0mL）溶液に0℃で３－ペンタノン（390mL）を加えた後、３，３－ジエトキシペンタン（50.2g）を滴下し、0℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（3.28g）、水（200mL）および酢酸エチル（200mL）を加えた。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、薄黄色油状物の（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－エチル　２，２－ジエチル－５，７－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[１４－１]（32.4g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.40-4.50(m,1H),4.28(q,J=7.5Hz,2H),4.10-4.20(m,1H),3.93-4.02(m,1H),3.33(s,1H),2.30-2.52(m,1H),2.10-2.30(m,2H),1.97-2.11(m,1H),1.52-1.94(m,4H),1.30(t,J=7.5Hz,3H),0.96(t,J=7.5Hz,3H),0.86(t,J=7.5Hz,3H).
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－エチル　２，２－ジエチル－５，７－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[１４－１]（10.1g）のピリジン（69.0mL）溶液に、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（15.8g）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（12.7g）を加え、70℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、酢酸エチル（140mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（150mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、白色固体の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－１]（15.0g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.18(s,2H),4.83-4.93(m,1H),4.40-4.47(m,1H),4.03-4.30(m,5H),3.29(s,1H),2.82-2.98(m,1H),2.45-2.54(m,1H),2.13-2.28(m,2H),1.90-2.01(m,1H),1.21-1.57(m,25H),0.77(t,J=7.5Hz,3H),0.59(t,J=7.5Hz,3H).
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）－エチル　２，２－ジエチル－５，７－ジヒドロキシヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[１４－１]（14.3g）のテトラヒドロフラン（99.0mL）溶液に、トリエチルアミン（8.28mL）およびメタンスルホニルクロリド（3.06mL）を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（100mL）および水（100mL）を加えた後、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－２]（11.7g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.04-5.15(m,1H),4.48-4.56(m,1H),4.11-4.32(m,3H),3.34(s,1H),3.15(s,3H),2.16-2.35(m,3H),1.94-2.05(m,1H),1.59-1.93(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H).
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　Journal of the American Chemical Society,1997年、第119巻、681-690頁に記載の方法に準じて、（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－メチル　２，２－ジメチル－５－ヒドロキシ－７－（（ｐ－トルエンスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－４]を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.82-7.87(m,2H),7.30-7.37(m,2H),4.73-4.82(m,1H),4.39-4.45(m,1H),4.03-4.10(m,1H),3.80(s,3H),3.32(s,1H),2.44(s,3H),2.31-2.39(m,1H),2.21-2.25(m,2H),1.92-2.02(m,1H),1.26(s,3H),1.14(s,3H).
実施例１
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－１]（2.22g）の塩化メチレン（20.0mL）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（3.10g）、トリエチルアミン（2.23mL）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（1.95g）を加え、室温で30時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20.0mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）で精製し、薄黄色固体の（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[６－１]（1.71g）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.34-8.42(m,2H),8.10-8.17(m,2H),7.17(s,2H),4.72-4.84(m,1H),4.35-4.43(m,1H),3.95-4.33(m,5H),2.83-2.99(m,2H),2.59-2.75(m,1H),2.40-2.54(m,1H),2.00-2.10(m,1H),1.15-1.50(m,25H),0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.60(t,J=7.5Hz,3H).
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[６－１]（73.9mg）の酢酸エチル（1.00mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（30.0mg）およびイミダゾール（20.4mg）を加え、60℃で15分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヨード－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[１－１]50.4mgを得た。
　NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[１－１]のほかに、[８－１]および[８’－１]が含まれていた。生成物における[１－１]、[８－１]および[８’－１]の比率は、55：43:2（質量比）であった。
[１－１]
1H-NMR(CDCl3)δ:7.17(s,2H),4.63-4.73(m,1H),4.08-4.25(m,5H),3.90-3.97(m,1H),3.30-3.48(m,2H),2.82-2.95(m,1H),2.39-2.49(m,1H),2.22-2.35(m,1H),1.10-1.65(m,25H),0.72(t,J=7.5Hz,3H),0.58(t,J=7.5Hz,3H).
[８－１]
1H-NMR(CDCl3)δ:7.17(s,2H),6.86-6.90(m,1H),4.91-4.99(m,1H),4.71-4.77(m,1H),4.32(t,J=5.7Hz,1H),4.06-4.25(m,4H),2.75-2.96(m,2H),2.48-2.29(m,1H),1.42-1.65(m,4H),1.21-1.30(m,21H),0.86(t,J=7.5Hz,3H),0.72(t,J=7.5Hz,3H).
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[６－１]（370mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（112mg）およびイミダゾール（102mg）を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[８－１]（131mg）を得た。
　NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８－１]のほかに、[８’－１]が含まれていた。生成物における[８－１]と[８’－１]の比率は、95:5（質量比）であった。
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－１]（277mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[８－１]（193mg）を得た。
　NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８－１]のほかに、[８’－１]が含まれていた。生成物における[８－１]と[８’－１]の比率は、98:2（質量比）であった。
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－１]（277mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、亜リン酸トリフェニル（233mg）、ヨウ素（190mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[８－１]（206mg）を得た。
　NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８－１]のほかに、[８’－１]が含まれていた。生成物における[８－１]と[８’－１]の比率は、95:5（質量比）であった。
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－１]（277mg）のテトラヒドロフラン（2.50mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（262mg）、ヨウ素（254mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝20/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[８－１]（51mg）を得た。
　NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８－１]のほかに、[８’－１]が含まれていた。生成物における[８－１]と[８’－１]の比率は、98:2（質量比）であった。
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－２]（183mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、無色油状物の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－７－（（メチルスルホニル）オキシ）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[８－２]（147mg）を得た。
　NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８－２]のほかに、[８’－２]が含まれていた。生成物における[８－２]と[８’－２]の比率は、97:3（質量比）であった。
[８－２]
1H-NMR(CDCl3)δ:6.93-6.99(m,1H),4.78-4.87(m,2H),4.19-4.35(m,3H),3.12(s,3H),2.93-3.02(m,1H),2.45-2.57(m,1H),1.63-1.74(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),0.85-0.96(m,6H).
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－メチル　５－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－７－（（ｐ－トルエンスルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－３]（220mg）の酢酸エチル（2.50mL）溶液に、（メチル）（トリフェノキシ）ホスホニウムヨージド（341mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン/酢酸エチル＝5/1）で精製し、白色固体の（３ａＲ，７Ｒ，７ａＲ）－メチル　２，２－ジメチル－７－（（ｐ－トルエンスルホニル）オキシ）－３ａ，６，７，７ａ－テトラヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[８－３]（202mg）を得た。
　NMRスペクトルを測定した結果、得られた生成物には、[８－３]のほかに、[８’－３]が含まれていた。生成物における[８－３]と[８’－３]の比率は、99:1（質量比）であった。
[８－３]
1H-NMR(CDCl3)δ:7.77-7.84(m,2H),7.30-7.37(m,2H),6.84-6.89(m,1H),4.65-4.75(m,2H),4.19-4.25(m,1H),3.76(s,3H),2.76-2.86(m,1H),2.39-2.50(m,1H),2.45(s,3H),1.32(s,3H),1.18(s,3H).
比較例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）－エチル　２，２－ジエチル－５－ヒドロキシ－７－（（（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）スルホニル）オキシ）ヘキサヒドロ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシラート[２－１]（277mg）のテトラヒドロフラン（2.50mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（262mg）、四臭化炭素（199mg）およびイミダゾール（68.1mg）を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（5.00mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00mL）を加えた。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物のNMRスペクトルを測定した結果、反応率は約40％であり、[８－１]、[８’－１]および[１７－１]の比率は、74:2:23（質量比）であった。
　本発明の化合物は、シキミ酸誘導体を製造するための中間体として有用である。本発明の製造法は、シキミ酸誘導体の製造法として有用である。
　２０１３年６月２８日に出願された日本国特許出願２０１３－１３７３８１号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、および技術規格は、個々の文献、特許出願、および技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (16)

  1.  下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、
    前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１、方法２または方法３のいずれかによって反応させて下記一般式［１］で表される化合物を得ること、得られた下記一般式［１］で表される化合物を塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させることを含み、
    　前記方法１は、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物と反応させる方法であり、
    　前記方法２は、塩基Ｂ（塩基Ｂは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［４］で表される化合物およびヨウ素と反応させる方法であり、
    　前記方法３は、塩基Ｃ（塩基Ｃは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［５ａ］で表される化合物または下記一般式［５ｂ］で表される化合物と反応させ、下記一般式［６］で表される化合物を得た後、下記一般式［６］で表される化合物を、塩基Ｄ（塩基Ｄは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［７］で表される化合物と反応させる方法、である前記製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    （式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ５は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ７は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示し；Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｍ１は、水素原子、アルカリ金属、銀原子、トリヨードメチル基またはアンモニウム基を示す。）
  2. 　Ｒ１がカルボキシル保護基である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成している、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　一般式［１］で表される化合物が、単離されない、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 　塩基Ｅが、有機塩基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 　Ｒ５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 　Ｒ７が置換されてもよいフェニル基である請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 　下記一般式［８］で表される化合物の製造方法であって、
    　前記方法は、下記一般式［２］で表される化合物を、方法１ａ、方法２ａまたは方法３ａのいずれかによって反応させることを含み、
    　前記方法１aは、塩基Ａ（塩基Ａは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［３］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、有機塩基または無機塩基を示す。）と反応させる方法であり、
    　前記方法２ａは、塩基Ｂ（塩基Ｂは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［４］で表される化合物、ヨウ素および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させる方法であり、
    　前記方法３ａは、塩基Ｃ（塩基Ｃは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下、下記一般式［２］で表される化合物を、下記一般式［５ａ］で表される化合物または下記一般式［５ｂ］で表される化合物と反応させて、下記一般式［６］で表される化合物を得た後、下記一般式［６］で表される化合物を、塩基Ｄ（塩基Ｄは、有機塩基または無機塩基を示す。）の存在下または不存在下、下記一般式［７］で表される化合物および塩基Ｅ（塩基Ｅは、前記と同様の意味を有する。）と反応させる方法であり、
    　前記方法１ａ、および、前記方法２ａにおいては、下記一般式［２］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行い、前記方法３ａにおいては、下記一般式［６］で表される化合物から下記一般式［８］で表される化合物への変換を同一容器内で行う、前記製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     
    （式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ５は、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいアリールオキシ基を示し；Ｒ６は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ５は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、Ｒ７は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示し；Ｘ１は、ハロゲン原子を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、Ｒ７は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、前記と同様の意味を有する。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、Ｍ１は、水素原子、アルカリ金属、銀原子、トリヨードメチル基またはアンモニウム基を示す。）
  9. 　Ｒ１がカルボキシル保護基である請求項８に記載の製造方法。
  10. 　Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成している、請求項８または９に記載の製造方法。
  11. 　塩基Ｅが、有機塩基である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の製造方法。
  12. 　Ｒ５が置換されてもよいフェニル基または置換されてもよいフェノキシ基である請求項８～１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. 　Ｒ７が置換されてもよいフェニル基である請求項８～１２のいずれか一項に記載の製造方法。
  14. 　下記一般式［９］で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     
    （式中、Ｒ１は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；Ｒ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成してもよく；Ｒ４は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示し；Ｒ８は、ヨウ素原子または下記一般式［１０］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    （式中、Ｒ７は、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいアリール基を示す。）で表される基を示す。）
  15. 　Ｒ１がカルボキシル保護基である請求項１４に記載の化合物。
  16. 　Ｒ２およびＲ３が一緒になって、置換されてもよいＣ１－３アルキレン基を形成している請求項１４または１５に記載の化合物。
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