KR102631796B1 - 글루포시네이트의 제조 방법 - Google Patents

글루포시네이트의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

글루포시네이트 또는 염, 거울상 이성질체 또는 이들의 모든 비율의 거울상 이성질체 혼합물의 제조 방법, 이 방법은 특히 글루포시네이트의 제조에 적합하며 기존 제조 공정의 단계를 크게 단축한다. 특히 글루포시네이트의 제조에서 제품은 원료의 ee 값을 효과적으로 유지할 수 있다.

Description

글루포시네이트의 제조 방법
본 발명은 글루포시네이트의 제조 방법에 관한 것이다.
글루포시네이트는 중요한 제초제이다.
본 발명은 화학식 I의 글루포시네이트 또는 이의 염, 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 모든 비율의 혼합물을 제조하는 방법으로서,
<화학식 I>
상기 방법은
a) 화학식 II의 화합물 또는 염, 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 모든 비율의 혼합물을 화학식 III의 하나 이상의 화합물 또는 혼합물과 반응시키는 단계;
<화학식 II>
상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
b) 물 및 산 또는 염기의 존재 하에서, 중간체를 분리 여부에 관계없이 반응시켜, 글루포시네이트 I 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 모든 비율의 혼합물을 얻는 단계를 포함하며;
상기에서 PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 상기 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며;
상기 식에서,
LG는 Hal1, -OTs 또는 이고;
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고, 상기 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 -C(=O)R, -C(=O)OR 또는 -S(=O)2R 이고;
A는 -NHR1, -NR1R1’또는 -OR1이고;
R, R1, R1 ’ , R2, R3 및 R4는 C1-C6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 상기 혼합물이 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물인 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
상기 키랄 탄소 원자는 *로 표시되고;
다음 조건 중 적어도 하나 이상이 제공되는 것인 방법을 제공한다:
1) 화학식 II의 화합물은 이 아니거나;
2) 화학식 III의 화합물은 이 아니거나;
3) 화학식 IV의 화합물은 이 아니거나;
4) 화학식 V의 화합물은 이 아니다.
본 발명은 화학식 I의 거울상 이성질체 순수 글루포시네이트 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서
<화학식 I>
상기 방법은
a1) 화학식 II의 거울상 이성질체 순수 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물 또는 혼합물과 반응시키는 단계;
<화학식 II>
<화학식 III>
상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
b1) 물 및 산 또는 염기의 존재 하에서, 중간체를 분리 여부에 관계없이 반응시켜, 거울상 이성질체 순수 글루포시네이트 I 또는 이의 염을 얻는 단계를 포함하며;
상기에서 PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 상기 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며;
상기 식에서,
LG는 Hal1, -OTs 또는 이고;
Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 할로겐, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고, 상기 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 -C(=O)R, -C(=O)OR 또는 -S(=O)2R 이고;
A는 -NHR1, -NR1R1’또는 -OR1이고;
R, R1, R1 ’ , R2, R3 및 R4는 C1-C6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 상기 혼합물이 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물인 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
상기 키랄 탄소 원자는 *로 표시되고;
다음 조건 중 적어도 하나 이상이 제공되는 것인 방법을 제공한다:
1) 화학식 II의 화합물은 이 아니거나;
2) 화학식 III의 화합물은 이 아니거나;
3) 화학식 IV의 화합물은 이 아니거나;
4) 화학식 V의 화합물은 이 아니다.
특정 구체적 실시양태에서, 화학식 III의 하나의 화합물이 사용된다.
특정 구체적 실시양태에서, 화학식 IV의 하나의 화합물 및 화학식 V의 하나의 화합물의 혼합물이 사용되며, 상기 혼합물은 화학식 III의 화합물과 임의의 비율로 추가로 첨가될 수 있다.
또한, 상기 거울상 이성질체 비율은 50.5:49.5 ~ 99.5:0.5의 (L):(D)-거울상 이성질체 또는 (D):(L)-거울상 이성질체이다.
또한, 상기 거울상 이성질체 비율은 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-거울상 이성질체이다.
일부 실시양태에서, R은 C1-C6 알킬 또는 C6-10 아릴이며, 바람직하게는 메틸, 에틸, tert-부틸, 페닐 또는 p-메틸페닐이다.
일부 실시양태에서, 상기 PG는 수소, -C(=O)CH3, -C(=O)Ph, -C(=O)OC2H5, -C(=O)OC(CH3)3 또는 이다.
일부 실시양태에서, 상기 Hal1은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
일부 실시예에서, LG는 염소, 브롬, 요오드, -OTs 또는 이다.
일부 실시양태에서, 상기 Hal2는 염소이다.
일부 실시양태에서, 상기 R1, R1', R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로C1-C6 알킬 또는 C6-12 아랄킬이며, 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 벤질이다.
일부 실시양태에서, 상기 R1 및 R1'은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 벤질이다.
일부 실시양태에서, A는 -NHCH2CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2 또는 -OBn이다.
일부 실시양태에서, 상기 R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸이고, 바람직하게는 n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이다.
일부 실시양태에서, 상기 R3는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸이며, 바람직하게는 n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이다.
일부 실시양태에서, 상기 R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸이며, 바람직하게는 n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸이다.
특정 구체적 실시양태에서, 상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물의 혼합물이며, 화학식 IV의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이거나; 상기 혼합물은 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물의 혼합물이며, 화학식 V의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이거나; 상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물이며, 화학식 IV의 화합물 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1이다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 반응은 상온에서 진행될 수 있으며, 상기 반응 온도는 20-200℃, 바람직하게는 반응 효율을 고려하여, 90-140℃일 수 있다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계는 염기의 존재하에서 수행된다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서 염기는 유기 염기 또는 암모니아이다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 유기 염기는 유기 아민, 피리딘 또는 헤테로 사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 1-3개의 치환체가 부착된 피리딘 유도체, 피페리딘 또는 헤테로사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 1-3개의 치환체가 부착된 피페리딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 피페리딘 또는 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 염기 대 화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물의 총량의 몰비는 (1-10):1이다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 반응은 용매-프리 조건 또는 불활성 용매에서 수행된다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 설폰 또는 설폭사이드 용매, 에테르 용매 또는 에스테르 용매 중 임의의 하나 이상의 용매 중에서 선택되며; 바람직하게는 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 또는 에스테르 용매 중 임의의 하나 이상의 용매 중에서 선택된다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 클로로벤젠(chlorobenzene), 트리메틸벤젠(trimethylbenzene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide), 석유 에테르(petroleum ether), n-헵탄(n-heptane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라하이드로푸란(methyltetrahydrofuran), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 및 부틸아세테이트(butyl acetate) 중 임의의 하나 이상에서 선택된다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 화학식 III의 화합물 또는 혼합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:(0.8-10), 바람직하게는 1:(1-3)이거나; 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물 또는 혼합물의 몰비는 1:(0.8-10), 바람직하게는 1:(1-3)이다.
또한, 전술한 a) 단계 또는 a1) 단계의 총 반응 시간은 0.5시간 내지 25시간, 바람직하게는 1시간 내지 20시간 또는 1시간 내기 15시간, 가장 바람직하게는 1시간 내지 5시간이다.
또한, 전술한 b) 단계 또는 b1) 단계에서, 무기산 또는 유기산이 첨가된다.
또한, 상기 무기산은 염산 또는 황산이다.
또한, 전술한 b) 단계 또는 b1) 단계에서, 상기 염기는 무기 염기 또는 유기 염기이다.
또한, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리-토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리-토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염 또는 알칼리-토금속 중탄산염이다.
또한, 상기 염기는 NaOH, KOH 또는 Ba(OH)2이다.
또한, 전술한 b) 단계 또는 b1) 단계에서, 상기 반응 온도는 20 내지 150℃이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
화학식 II의 화합물 또는 이의 염으로서,
<화학식 II>
상기 화학식 II의 화합물은
, 및
으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 글루포시네이트 또는 이의 염, 또는 L-글루포시네이트 또는 이의 염을 제조하기 위한 전술한 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법은 특히 글루포시네이트의 제조에 적합하며, 기존 제조 공정의 단계를 실질적으로 감소시킨다. 특히, L-글루포시네이트의 제조에서, 상기 생성물은 원료의 ee 값을 효과적으로 유지할 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성질체 순수 원료(예를 들어, 거울상 이성질체 초과 비율(% ee)이 90% 이상)를 사용하는 경우, 상기 제조된 L-글루포시네이트의 거울상 이성질체 초과 비율(% ee)은 예를 들어 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
상기 용어 “아미노 보호 그룹(amino protecting group)”은 하미노 그룹에 질소 원자에 부착되어 아미노 그룹이 반응에 참여하지 못하도록 보호하고 후속 반응에서 쉽게 제거될 수 있는 그룹을 의미한다. 적합한 아미노 보호 그룹은 다음과 같은 보호 그룹을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
화학식 -C(=O)O-Ra의 카르바메이트 그룹, 여기서 Ra는 예를 들어, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 페닐, CH2=CH-CH2- 등이며; 화학식 -C(=O)-Rb의 아미드 그룹, 여기서 Rb는 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메틸 등이며; 화학식 -S(=O)2-Rc의 N-설포닐 유도체 그룹, 여기서 Rc는 예를 들어, 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일-, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠 등이다.
상기 용어 “알킬(alkyl)”은 탄소 원자가 1~18개인 선형 및 분지 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 펜틸과 같이 탄소 원자가 1개 내지 6개인 알킬(즉, C1-C6 알킬)이 바람직하다. 상기 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환될 경우 치환체는 할로겐(halogen), 니트로(nitro), 설포닐(sulfonyl), 에테르 옥시(ether oxy), 에테르 티오(ether thio), 에스테르(ester), 티오에스테르(thioester) 또는 시아노(cyano)일 수 있다.
상기 C1-C4 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 사슬을 포함하는 선형 또는 분지형이다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 “사이클로알킬(cycloalkyl)”은 선택적으로 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개) 적합한 치환체로 치환되는 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어, 모노사이클릭(monocyclic), 예컨대, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 사이클로노닐(cyclononyl), 또는 스피로(spiro), 융합 또는 가교 사이클릭 시스템을 포함하는 바이사이클릭 (예컨대, 바이사이클로[1,1,1]펜틸(bicyclo[1.1.1]pentyl), 바이사이클로[2.2.1]헵틸(bicyclo[2.2.1]heptyl), 바이사이클로[3.2.1]옥틸(bicyclo[3.2.1]octyl) 또는 바이스이클로[5.2.0]노닐(bicyclo[5.2.0]nonyl), 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene) 등))를 의미한다. 상기 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소원자를 가지고 있다. 예를 들어, 상기 용어 "C3-10 사이클로알킬(C3-10 cycloalkyl)”은 3 내지 10개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실)를 의미하며, 하나 이상(예를 들어 1 내지 3개)의 적합한 치환체로 선택적으로 치환된다(예를 들어, 메틸 치환된 사이클로프로필).
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어“헤테로사이클릴(heterocyclyl)”은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자와 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4) 헤테로원자-함유 그룹은 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2 및 NRd로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 여기서 Rd는 고리 내의 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 할로알킬기를 나타낸다. 헤테로사이클릴은 탄소 원자 중 임의의 하나 또는 질소 원자(존재하는 경우)를 통해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. 특히, 3-원 내지 10-원 헤테로사이클릴은 고리 내에 3개 내지 10개의 탄소 원자와 헤테로원자를 갖는 그룹을 의미하며, 예컨대 옥시라닐(oxiranyl), 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 디옥솔리닐(dioxolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리디노닐(pyrrolidinonyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 피페리디닐(piperidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 디티아닐(dithianyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 또는 트리티아닐(trithianyl)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아릴(aryl)"은 공액 п 전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "C6-10 아릴(C6-10 aryl)"은 페닐(phenyl) 또는 나프틸(naphthyl)같은 6개 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미한다. 아릴은 선택적으로 하나 이상의 (예컨대, 1 내지 3개) 적합한 치환체(예를 들어, 할로겐(halogen), -OH, -CN, -NO2, C1-6 알킬)로 치환될 수 있다.
상기 용어 "아랄킬(aralkyl)"은 바람직하게는 아릴 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 상기 아릴 그룹은 6-10개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 상기 알킬 그룹은 1-6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아랄킬 그룹은 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 페닐부틸(phenylbutyl)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로아릴(heteroaryl)”은 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 특히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나 이상의 헤테로 원자(예컨대, O, N 또는 S)를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 동일하거나 상이할 수 있다. 게다가, 각각의 경우에, 벤조-융합이 가능하다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl) 등, 및 이의 벤조 유도체; 또는 피리디닐(pyridinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 등, 및 이의 벤조 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, “모든 비율의 거울상 이성질체의 혼합물(mixture of the enantiomers in all ratios)”은 “임의의 비율의 거울상 이성질체의 혼합물(mixture of the enantiomers in any ratio)”과 동일한 의미를 갖는다.
실시예 1a: 화합물 1-5의 일반적인 제조 방법
둥근 바닥 플라스크에 L-호모세린 락톤 염산염(L-homoserine lactone hydrochloride) (1a-1)(ee 값 99%, 0.1몰)을 첨가하고 알코올(호모세린 락톤 염산염 대 알코올의 몰비는 약 1:(10~15))을 첨가하였다. 상기 시스템의 온도를 10℃로 낮추고 티오닐 클로라이드(thionyl chloride) (0.3몰)를 천천히 한 방울씩 첨가하였다. 상기 시스템 온도를 10℃로 유지하고 30분 동안 교반하였다. 온도를 서서히 35℃로 올리고 20시간 동안 교반하여 기포가 지속적으로 생성되도록 하였다. 상기 반응이 완료될 때까지 LC-MS 또는 LC로 반응을 모니터링하였다 (특정 기질의 완전한 반응을 위해서는 반응 온도를 높여야 함). 상기 시스템의 온도를 실온으로 낮추고, 남은 티오닐 클로라이드와 용매를 감압하에 증류하고, 고체 잔여물을 n-헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용매 100mL로 슬러리하고 (n-헥산과 에틸 아세테이트의 부피 비율은 2 : 1), 여과를 통해 필터 케이크를 얻었다. 상기 습식 생성물 1a-2를 암모니아수로 중화시키고, 상기 시스템을 pH 7-8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 수집, 건조 및 농축하여 표적 생성물 화합물 1a-3을 얻었다.
실시예 1b: 화합물 16의 제조
1 단계
화합물 16-1을 시작 물질로 사용하여 합성을 수행하였다 (Weitz, Iris S. et al., Journal of Organic Chemistry (1997), 62(8), 2527-2534에 기재된 합성을 참조할 수 있다). 실온에서, 화합물 16-1 (40mmol), DCM (20ml), 사염화탄소 (20ml) 및 트리페닐포스핀 (120mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 다음, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 원료가 완전한 반응을 거쳤음을 나타내었고, 화합물 16-2는 컬럼 크로마토그래피에 의해 50%의 수율로 얻어졌다.
MS (ESI): m/z [M+H]+ C11H22ClN2O3에 대한 계산: 265.13; 발견:265.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.84 (td, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.44 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.96 (ddt, J = 14.5, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
2 단계
화합물 16-2(20 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고 1,4-디옥산(60 ml)과 36% HCl(16 ml)을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축한 다음, 중화를 위해 암모니아수를 첨가하고 pH를 7-8로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조 및 농축하여 화합물 16을 수득하였다.
다음 표의 호모세린 유사체는 실시예 1a, 실시예 1b의 방법 또는 당업자에게 공지된 유사한 방법에 의해 제조되었다.
실시예 2
둥근 바닥 플라스크에 n-프로판올(0.9 몰), 트리에틸아민(0.9 몰), n-헥산(450 ml)을 -10℃에서 첨가하고, 디클로로(메틸)포스팬 (0.45 몰)을 정압 낙하 깔때기를 통해 약 1시간 동안 한 방울씩 첨가하였다.상기 반응을 0℃로 데운 후 2시간 동안 반응이 완료될 때까지 진행하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 n-헥산(150ml x 2)으로 세척한 후 모액을 감압 증발시켜 용매를 제거하였다. 분별(fractionation)(분별 온도는 60℃ 이하)을 통해 디프로필 메틸포스포나이트 (무색 액체, 수율: 86 %, 함량: 94 %)를 얻었다 .
MS (ESI): m/z [M+H]+ C7H18O2P에 대한 계산: 165.11; 발견:165.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65(ddddt, J = 10.0, 6.2, 5.0, 3.5, 1.7 Hz, 4H), 1.51 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.12 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 3H), 0.82 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 68.2, 24.6, 19.9, 10.2.
31P NMR (160 MHz, CDCl3) δ 33.5.
다음 화합물은 상기에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조되었다.
실시예 3
질소 분위기에서 -10 ℃에서 클로로벤젠에 함유된 화학식 IV의 화합물(0.6 eq, 순도 90 %) 용액을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 클로로벤젠에 함유된 디클로로(메틸)포스팬(0.6 eq, 순도 98 %) 용액을 1 d/s의 속도로 정압 낙하 깔때기를 통해 드롭방식으로 첨가하였다. 상기 점적 첨가(dropwise addition)가 완료된 후, 상기 반응을 10분 동안 교반하였다(이때 화학식 III에 상응하는 화합물이 생성될 수 있으며, 여기서 Hal2는 염소이고 R2는 R3 또는 R4이다). 이어서, 화학식 IIa (1.0 eq)의 화합물 용액 및 클로로벤젠에 함유된 트리에틸아민(1.2 eq, 순도 98 %)을 4 d/s의 속도로 여기에 첨가하고, 드롭 방식으로 첨가한 후 30 분 동안 교반을 계속하였다. 상기 반응을 실온으로 데우고 1 시간 동안 교반한 다음 온도를 90 ℃로 올리고 12 시간 동안 반응을 계속하였다. 상기 반응을 실온으로 자연 냉각하고 흡입으로 여과하고, 상기 필터 케이크를 클로로벤젠 (150mL x 3)으로 세척하였다. 상기 여과액을 회전 증발시켜 클로로벤젠을 제거하여 중간체를 생성하였다. 상기 중간체에 100mL 농축 염산(36%)을 첨가하고 90℃로 가열한 후 10시간 동안 반응을 진행하였다. MS 검출 결과 상기 중간체가 사라진 것으로 나타났고, 상기 혼합물을 실온으로 자연 냉각하고 회전 증발시켜 용매를 제거한 후, 95% 에탄올(300mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 가열하여 조생성물이 완전히 용해될 때까지 환류시키고, 결정화를 위해 자연적으로 냉각하였고, 여과 및 건조하여 L-글루포시네이트 염산염을 얻었다.
상기의 방법에 따라 아래 표의 기질로부터 L-글루포시네이트 염산염을 제조하였다. 상기 생성물의 반응 수율과 ee 값은 아래 표에 나타내었다.
실시예 4
질소 분위기에서 -10℃에서 클로로벤젠(6.0kg)에 디에틸 메틸포스포나이트(861.7g, 0.55eq, 순도 90%) 용액을 20L 재킷 유리 반응기에 첨가하고 클로로벤젠(2.0kg)에 디클로로(메틸)포스판(679.5g, 0.55eq, 순도 98%) 용액을 5d/s 속도로 정압 낙하 깔때기를 통해 드롭식으로 첨가하였다. 상기 드롭식 첨가가 완료된 후, 상기 반응을 10분간 교반하였다(이때 클로로(에톡시)(메틸)포스팬이 생성될 수 있음). 이어서, 화학식 (IIa)-부틸 에스테르의 화합물 (2.0 kg, 1.0 eq) 및 트리에틸아민 (1.2 kg, 1.1 eq, 순도 98 %)의 용액을 클로로벤젠 (8.0 kg)에 10 d/s의 속도로 첨가하고, 드롭 방식으로 첨가 후 30 분 동안 교반을 계속했다. 상기 반응을 실온으로 데우고 30분간 교반한 후 온도를 90℃로 올리고 2시간 동안 반응을 계속하였다. 상기 반응을 실온으로 자연적으로 냉각하고, 흡입으로 여과하고, 필터 케이크를 클로로벤젠 (2.5L x 2)으로 세척하였다. 상기 여과액을 회전 증발시켜 클로로벤젠을 제거하여 중간체를 생성하였다. 상기 중간체에 36% 염산 4.2kg을 첨가하고 95℃로 가열한 후 10시간 동안 반응을 진행함과 동시에 생성된 부탄올을 증류하였다. MS 검출 결과 상기 중간체가 사라진 것으로 나타났으며, 상기 혼합물을 실온으로 자연적으로 냉각하고 회전 증발시켜 용매를 제거한 다음 95% 에탄올(6L)을 첨가하였다. 상기 용액을 가열하여 조생성물이 완전히 용해될 때까지 환류시키고, 결정화를 위해 자연 냉각한 후 여과 및 건조하여 L-글루포시네이트 염산염(백색, 수율 88%, ee 값 98%)을 얻었다.
전술한 설명에 따르면, 본원에 기재된 것들 외에도, 본 발명에 대한 다양한 수정이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되도록 의도되었다. 본원에 인용된 각 참조 문헌(모든 특허, 특허 출원, 저널 논문, 서적 및 기타 공개 사항 포함)은 본원에 전체적으로 참조되어 통합되어 있다.

Claims (40)

  1. 화학식 I의 글루포시네이트 또는 이의 염, 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 모든 비율의 혼합물을 제조하는 방법으로서,
    <화학식 I>

    상기 방법은
    a) 화학식 II의 화합물 또는 염, 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 모든 비율의 혼합물을 화학식 III의 하나 이상의 화합물 또는 혼합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 II>

    상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
    <화학식 III>

    <화학식 IV>

    <화학식 V>

    b) 물 및 산 또는 염기의 존재 하에서, 중간체를 분리 여부에 관계없이 반응시켜, 글루포시네이트 I 또는 염, 이의 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 모든 비율의 혼합물을 얻는 단계를 포함하며;
    상기에서 PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 상기 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며;
    상기 식에서,
    LG는 Hal1, -OTs 또는 이고;
    Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고;
    A는 -NHR1, -NR1R1’또는 -OR1이고;
    R1, R1 ’ , R2, R3 및 R4는 C1-C6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 상기 혼합물이 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물인 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
    상기 키랄 탄소 원자는 *로 표시되고;
    다음 조건 중 적어도 하나 이상이 제공되는 것인 방법:
    1) 화학식 II의 화합물은 이 아니거나;
    2) 화학식 III의 화합물은 이 아니거나;
    3) 화학식 IV의 화합물은 이 아니거나;
    4) 화학식 V의 화합물은 이 아니다.
  2. 화학식 I의 거울상 이성질체 순수 글루포시네이트 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서
    <화학식 I>

    상기 방법은
    a1) 화학식 II의 거울상 이성질체 순수 화합물 또는 이의 염을 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물 또는 혼합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 II>

    <화학식 III>

    상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물; 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물이며;
    <화학식 III>

    <화학식 IV>

    <화학식 V>

    b1) 물 및 산 또는 염기의 존재 하에서, 중간체를 분리 여부에 관계없이 반응시켜, 거울상 이성질체 순수 글루포시네이트 I 또는 이의 염을 얻는 단계를 포함하며;
    상기에서 PG가 아미노 보호 그룹인 경우, 상기 아미노 보호 그룹을 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며;
    상기 식에서,
    LG는 Hal1, -OTs 또는 이고;
    Hal1 및 Hal2는 각각 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    PG는 수소 또는 아미노 보호 그룹이고;
    A는 -NHR1, -NR1R1’또는 -OR1이고;
    R1, R1 ’ , R2, R3 및 R4는 C1-C6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 상기 혼합물이 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물 또는 화학식 III의 하나 이상의 화합물, 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물인 경우, R2는 R3 또는 R4이고;
    상기 키랄 탄소 원자는 *로 표시되고;
    다음 조건 중 적어도 하나 이상이 제공되는 것인 방법:
    1) 화학식 II의 화합물은 이 아니거나;
    2) 화학식 III의 화합물은 이 아니거나;
    3) 화학식 IV의 화합물은 이 아니거나;
    4) 화학식 V의 화합물은 이 아니다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아미노 보호 그룹은 -C(=O)R, -C(=O)OR 또는 -S(=O)2R 이고;
    R은 C1-C6 알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C6-12 아랄킬, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 거울상 이성질체 비율이 50.5:49.5 내지 99.5:0.5의 (L):(D)-거울상 이성질체 또는 (D):(L)-거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, R은 C1-C6 알킬 또는 C6-10 아릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, R은 메틸, 에틸, tert-부틸, 페닐 또는 p-메틸페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 PG는 수소, -C(=O)CH3, -C(=O)Ph, -C(=O)OC2H5, -C(=O)OC(CH3)3 또는 인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Hal1은 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, LG는 염소, 브롬, 요오드, -OTs 또는 인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, LG는 염소, 브롬 또는 요오드인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Hal2는 염소인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1, R1', R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C6-12 아랄킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 R1, R1', R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1 및 R1'은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 -NHCH2CH2CH2CH3, -N(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2 또는 -OBn인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R3는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 또는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2 또는 R3 또는 R4는 n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물의 혼합물이고, 화학식 IV의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이거나; 상기 혼합물 화학식 V의 하나 이상의 화합물 및 화학식 III의 하나 이상의 화합물의 혼합물이고, 화학식 V의 화합물 대 화학식 III의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1 또는 (0.05-1.1):1이거나; 상기 혼합물은 화학식 IV의 하나 이상의 화합물과 화학식 V의 하나 이상의 화합물을 포함하는 혼합물이고, 화학식 IV의 화합물 대 화학식 V의 화합물의 몰비는 (0.9-1.1):1인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 반응 온도는 20 내지 200℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 반응 온도는 90 내지 140℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계는 염기의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서 염기는 유기 아민, 피리딘 또는 헤테로사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 1-3개의 치환체가 부착된 피리딘 유도체, 피페리딘 또는 헤테로사이클에서 하나 이상의 탄소 원자에 1-3개의 치환체가 부착된 피페리딘 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기 염기 또는 암모니아인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 피페리딘 또는 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 화학식 III의 화합물 및 화학식 V의 화합물의 총량에 대한 염기의 몰비는 (1-10):1인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 반응은 용매-프리 조건 또는 불활성 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 설폰 또는 설폭사이드 용매, 에테르 용매 또는 에스테르 용매 중 임의의 하나 이상의 용매 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 벤젠 용매, 아미드 용매, 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르 용매 또는 에스테르 용매 중 임의의 하나 이상의 용매 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 상기 불활성 용매는 클로로벤젠(chlorobenzene), 트리메틸벤젠(trimethylbenzene), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane), 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone), N,N-디메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide), 석유 에테르(petroleum ether), n-헵탄(n-heptane), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸테트라하이드로푸란(methyltetrahydrofuran), 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 및 부틸아세테이트(butyl acetate) 중 임의의 하나 이상에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 화학식 III의 화합물 또는 혼합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:(0.8-10)이거나; 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물 또는 혼합물의 몰비는 1:(0.8-10)인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 a) 단계 또는 a1) 단계에서, 화학식 III의 화합물 또는 혼합물 대 화학식 II의 화합물의 몰비는 1:(1-3)이거나; 화학식 II의 화합물 대 화학식 III의 화합물 또는 혼합물의 몰비는 1:(1-3)인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 b) 단계 또는 b1) 단계에서, 무기산 또는 유기산이 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 무기산은 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 b) 단계 또는 b1) 단계에서, 상기 염기는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리-토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리-토금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염 또는 알칼리-토금속 중탄산염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 무기 염기 또는 유기 염기인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 염기는 NaOH, KOH 또는 Ba(OH)2인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 b) 단계 또는 b1) 단계에서, 상기 반응 온도는 20 내지 150℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/선택되거나;

    상기 화학식 IV의 화합물은 , 또는 이고/이거나, 상기 화학식 V의 화합물은 인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염으로서,
    <화학식 II>

    상기 화학식 II의 화합물은
    , 및
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물 또는 이의 염.
  40. 글루포시네이트 또는 이의 염, 또는 L-글루포시네이트 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제39항에 따른 화합물을 사용하는 단계를 포함하는 방법.

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