TWI807923B - 草銨膦的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及草銨膦的製備方法。

Description

草銨膦的製備方法
本發明涉及草銨膦的製備方法。
草銨膦是一種重要的除草劑。
本發明提供了一種式（I）草銨膦或其鹽、對映異構體或所有比例的對映異構體的混合物的製備方法，所述方法包括以下步驟： a）使式（II）化合物或其鹽、對映異構體或所有比例的對映異構體的混合物 與一種或更多種式（III）化合物或混合物反應； 前述混合物為包含一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（V）化合物的混合物；或包含一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物；或包含一種或更多種式（V）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物；或包含一種或更多種式（III）化合物、一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（V）化合物的混合物； b）不論中間體是否分離，在水與酸或鹼存在的條件下反應得到草銨膦（I）或其鹽、對映異構體或所有比例的對映異構體的混合物； PG為胺基保護基時，還可包括脫去胺基保護基的步驟； 其中：LG為Hal 1、-OTs或 ； Hal 1和Hal 2各自獨立地為鹵素，例如氟、氯、溴或碘； PG為氫或胺基保護基，所述胺基保護基較佳為-C(=O)R、-C(=O)OR或-S(=O) 2R； A為-NHR 1、-NR 1R 1 ’ 或-OR 1； R、R 1、R 1 ’ 、R 2、R 3和R 4各自獨立地選自C 1-C 6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 6-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基，且當混合物中包含一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物時，或當混合物中包含一種或更多種式（III）化合物、一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（V）化合物的混合物時，R 2為R 3和R 4中的任一種； 手性碳原子標有*； 條件是滿足以下條件中的至少一項： 1) 所述式（II）化合物不是 ； 2) 所述式（III）化合物不是 ； 3) 所述式（IV）化合物不是 ；或者 4) 所述式（V）化合物不是 。
本發明進一步提供了一種製備式（I）對映體純的草銨膦 或其鹽的製備方法，所述方法包括以下步驟： a1）使對映體純的式（II）化合物或其鹽 與式（III）化合物反應， 或者與一種或更多種式（III）化合物或混合物反應； 前述混合物為包含一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（V）化合物的混合物；或包含一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物；或包含一種或更多種式（V）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物；或包含一種或更多種式（III）化合物、一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（V）化合物的混合物； b1）不論中間體是否分離，在水與酸或鹼存在的條件下反應得到對映體純的草銨膦（I）或其鹽； PG為胺基保護基時，還可包括脫去胺基保護基的步驟； 其中： LG為Hal 1、-OTs或 ； Hal 1和Hal 2各自獨立地為鹵素，例如氟、氯、溴或碘； PG為氫或胺基保護基，所述胺基保護基較佳為-C(=O)R、-C(=O)OR或-S(=O) 2R； A為-NHR 1、-NR 1R 1 ’ 或-OR 1； R、R 1、R 1 ’ 、R 2、R 3和R 4各自獨立地選自C 1-C 6烷基、C 3-10環烷基、C 6-10芳基、C 6-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基，且當混合物中包含一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物時，或當混合物中包含一種或更多種式（III）化合物、一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（V）化合物的混合物時，R 2為R 3和R 4中的任一種； 手性碳原子標有*； 條件是滿足以下條件中的至少一項： 1) 所述式（II）化合物不是 ； 2) 所述式（III）化合物不是 ； 3) 所述式（IV）化合物不是 ；或者 4) 所述式（V）化合物不是 。
在一些具體的實施方式中，採用的為一種式（III）化合物。
在一些具體的實施方式中，採用的為一種式（IV）化合物與一種式（V）化合物的混合物，在混合物中還可以加入任意比例的式（III）化合物。
進一步地，前述對映體比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-對映體或(D)∶(L)-對映體。
進一步，前述對映體比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-對映體。
在一些實施方案中，R為C 1-C 6烷基或C 6-10芳基，較佳為甲基、乙基、叔丁基、苯基或對甲基苯基。
在一些實施方案中，前述PG為氫、-C(=O)CH 3、-C(=O)Ph、-C(=O)OC 2H 5、-C(=O)OC(CH 3) 3或 。
在一些實施方案中，前述Hal 1為氯、溴或碘。
在一些實施方案中，LG為氯、溴、碘、-OTs或 。
在一些實施方案中，前述Hal 2為氯。
在一些實施方案中，前述R 1、R 1 ’ 、R 2、R 3和R 4各自獨立地為C 1-C 6烷基或C 6-12芳烷基，較佳C 1-C 4烷基或苄基。
在一些實施方案中，前述R 1和R 1 ’ 各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或苄基。
在一些實施方案中，A為-NHCH 2CH 2CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH(CH 3) 2或-OBn。
在一些實施方案中，前述R 2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基，較佳為正丙基、異丙基或正丁基。
在一些實施方案中，前述R 3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基，較佳為正丙基、異丙基或正丁基。
在一些實施方案中，前述R 4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基，較佳為正丙基、異丙基或正丁基。
在一些具體的實施方式中，前述混合物為一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物，式（IV）化合物與式（III）化合物的莫耳比為（0.9~1.1）∶1或者（0.05~1.1）∶1；或者所述混合物為一種或更多種式（V）化合物與一種或更多種式（III）化合物的混合物，式（V）化合物與式（III）化合物的莫耳比為（0.9~1.1）∶1或者（0.05~1.1）∶1；或者所述混合物為包含一種或更多種式（IV）化合物與一種或更多種式（V）化合物的混合物，式（IV）化合物與式（V）化合物的莫耳比為（0.9~1.1）∶1。
進一步地，前述步驟a）或a1）中，反應在室溫下即可發生，反應的溫度可以是20~200℃，考慮到反應的效率，較佳90~140℃。
進一步地，前述步驟a）或a1）在鹼的存在下進行。
進一步地，前述步驟a）或a1）中的鹼為有機鹼或氨。
進一步地，前述步驟a）或a1）中，有機鹼選自有機胺、吡啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的哌啶衍生物。
進一步地，前述所述有機鹼選自三乙胺、哌啶或吡啶。
進一步地，前述所述步驟a）或a1）中，鹼與式（III）化合物和式（V）化合物用量之和莫耳比為（1~10）∶1。
進一步地，前述所述步驟a）或a1）中，反應在無溶劑條件下或惰性溶劑中進行。
進一步地，前述步驟a）或a1）中，惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、碸或亞碸類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上；較佳地，所述惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上。
進一步地，前述步驟a）或a1）中，所述惰性溶劑選自氯苯、三甲苯、1,4-二噁烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、氮甲基吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮)、N,N-二甲基甲醯胺、石油醚、正庚烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一種或一種以上。
進一步地，前述步驟a）或a1）中，所述式（III）化合物或所述混合物與式（II）化合物的莫耳比為1∶(0.8~10)，較佳1∶(1~3)；或者式（II）化合物與式（III）化合物或所述混合物的莫耳比為1∶(0.8~10)，較佳1∶(1~3)。
進一步地，前述步驟a）或a1）的總反應時間為0.5小時至25小時，較佳為1小時至20小時或1小時至15小時，最佳為1小時至5小時。
進一步地，前述步驟b）或b1）中，加入無機酸或有機酸。
進一步地，前述無機酸為鹽酸或硫酸。
進一步地，前述步驟b）或b1）中，鹼為無機鹼或有機鹼。
進一步地，前述鹼為鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼土金屬碳酸氫鹽。
進一步地，前述鹼為NaOH、KOH或Ba(OH) 2。
進一步地，前述步驟b）或b1）中，反應的溫度為20~150℃。
在一些實施方案中，本發明提供式（II）的化合物或其鹽， 其中所述式（II）的化合物選自： 、 和 。 在一些實施方案中，本發明提供上述化合物在製備草銨膦或其鹽、或L-草銨膦或其鹽中的用途。
本發明方法尤其適合於草銨膦的製備，大幅縮短了現有製備製程的步驟。尤其，在L-草銨膦的製備中，產物可以有效保持原料的ee值（對映體過剩率值）。例如，在使用對映體純(例如對映體過量百分比(% ee)大於90%)的原料時，所製備的L-草銨膦的對映體過量百分比(% ee)為例如大於50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%。
除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
術語「胺基保護基」指可連接至胺基上的氮原子從而保護所述胺基不參與反應並且其可在後面的反應中容易地除去的基團。合適的胺基保護基包括，但不限於下述保護基： 式-C(=O)OR a的胺基甲酸酯基團，其中R a例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH 2＝CH-CH 2-等等；式-C(=O)R b的醯胺基團，其中R b例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基等等；式-S(=O) 2-R c的N-磺醯基衍生物-基團，其中R c例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8-五甲基色滿-6-基-、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯等等。
術語「烷基」指飽和的脂族烴基團，包括1至18個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至6個碳原子的烷基(即C 1-C 6烷基)，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以為鹵素、硝基、磺醯基、醚氧基、醚硫基、酯基、硫代酯基或氰基。
C 1-C 4烷基是直鏈的或支鏈的，包含1至4個碳原子的飽和烴鏈。它可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基基團。
如本文中所使用，術語「環烷基」指飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。所述環烷基具有3至15個碳原子。例如，術語「C 3-10環烷基」指3至10個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語「雜環基」指飽和或不飽和的一價單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子和一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O) 2和NR d的含雜原子的基團，其中R d表示氫原子或C 1-6烷基或鹵代-C 1-6烷基；所述雜環基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其餘部分連接。特別地，3-10員雜環基為在環中具有3-10個碳原子及雜原子的基團，例如但不限於環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，術語「芳基」指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語「C 6-10芳基」意指含有6至10個碳原子的芳族基團，諸如苯基或萘基。芳基任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，術語「芳烷基」較佳表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定義。通常，所述芳基可具有6-10個碳原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語「雜芳基」指一價單環、雙環或三環芳族環系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是1或2或3或4或5或6或9或10個碳原子，且其包含至少一個可以相同或不同的雜原子(所述雜原子是例如氧、氮或硫)，並且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它們的苯并衍生物；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯并衍生物。
如本文中所使用，「所有比例的對映異構體的混合物」與「任意比例的對映異構體的混合物」含義相同。
實施例 1a ：化合物 1-5 的通用製備方法 在圓底燒瓶中加入L-高絲氨酸內酯鹽酸鹽(1a-1)（ee值99%，0.1mol），加入醇（高絲胺酸內酯鹽酸鹽與醇的莫耳比約為1:(10~15)）。將體系溫度降至10℃，開始緩慢滴加二氯亞碸（0.3mol）。維持體系溫度10℃，攪拌反應30min。逐漸升溫至35℃，攪拌反應20h，過程中持續有氣泡產生，利用LC-MS或者LC監測反應進程，直至反應完全(個別反應物需要升溫以使反應完全)。將體系溫度降至室溫，減壓蒸餾除去剩餘的二氯亞碸和溶劑，固體殘渣用100mL正己烷/乙酸乙酯混合溶劑打漿（正己烷和乙酸乙酯的體積比為2:1），過濾取濾餅。將濕品1a-2用氨水中和，體系pH調節至7-8，乙酸乙酯萃取，收集有機相乾燥並濃縮，得目標產品化合物1a-3。
實施例 1b ：化合物 16 的製備 步驟 1以化合物16-1為原料（其合成可參見：Weitz, Iris S.等人，Journal of Organic Chemistry (1997), 62(8), 2527-2534）進行合成。室溫下，在圓底燒瓶中加入化合物16-1（40 mmol）、DCM（20ml）、四氯化碳（20ml）和三苯基膦（120 mmol），於室溫下攪拌反應2h，TLC檢測原料反應完全，經柱層析得到化合物16-2，收率50%。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 11H 22ClN 2O 3計算值：265.13; 實測值：265.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.84 (td, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80 – 3.44 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.16 – 2.03 (m, 1H), 1.96 (ddt, J= 14.5, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H). 步驟 2在圓底燒瓶中加入化合物16-2（20 mmol），然後加入1,4-二噁烷（60ml）和36% HCl（16ml），室溫下攪拌反應過夜，將反應液濃縮後，加入氨水中和，調節pH至7-8，用乙酸乙酯萃取，乾燥濃縮得到化合物16。
通過實施例1a、實施例1b的方法或者與本領域已知類似的方法，製備得到下表中的高絲胺酸類似物。
序號 高絲胺酸類似物 製備方法簡要說明 表徵數據
1. 將實施例1a中的醇用甲醇替代。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 5H 11ClNO 2計算值：152.05; 實測值：152.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.74 – 3.55 (m, 6H), 2.47 (s, 2H), 2.19 – 2.09 (m, 1H), 1.96 – 1.82 (m, 1H).
2. 將實施例1a中的醇用正丙醇替代。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 7H 15ClNO 2計算值：180.08; 實測值：180.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.98 (tt, J= 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.69 – 3.49 (m, 3H), 2.10 (ddt, J= 14.1, 8.3, 5.6 Hz, 1H), 1.82 (ddt, J= 14.5, 9.0, 5.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.61 – 1.52 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
3. 將實施例1a中的醇用異丙醇替代。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 7H 15ClNO 2計算值：180.08; 實測值：180.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 4.91 (td, J= 6.3, 1.6 Hz, 1H), 3.81 – 3.62 (m, 2H), 3.39 (dt, J= 9.3, 3.6 Hz, 1H), 2.05 – 1.93 (m, 1H), 1.93 – 1.70 (m, 3H), 1.20 (t, J= 5.7 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 174.7, 67.5, 51.5, 42.1, 37.04, 21.5.
4. 將實施例1a中的醇用正丁醇替代。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 8H 17ClNO 2計算值：194.10; 實測值：194.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.05 (tt, J= 6.7, 3.4 Hz, 2H), 3.72 – 3.49 (m, 3H), 2.20 – 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.85 (ddt, J= 14.4, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 1.61 – 1.51 (m, 2H), 1.31 (h, J= 7.6 Hz, 2H), 0.86 (q, J = 6.9 Hz, 3H).
5. 將實施例1a中的醇用異丁醇替代。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 8H 17ClNO 2計算值：194.10; 實測值：194.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 3.92 – 3.65 (m, 4H), 3.48 (dd, J= 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.16 – 1.73 (m, 5H), 0.90 (d, J= 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 175.1, 70.0, 51.5, 42.1, 37.1, 27.3, 18.8.
6. 按照與WO 2006117552 A1所公開類似的方法製備。 ----
7. 按照WO 98/58256中公開的方法製備 ----
8. 按照與Journal of Organic Chemistry (2007), 72(21), 8046-8053中所公開類似的方法製備 MS (ESI): m/z M +C 10H 20NO 3S +計算值：234.12; 實測值：234.1 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 (dd, J= 8.1, 2.8 Hz, 1H), 4.35 (dddd, J= 10.5, 7.7, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (qd, J= 7.1, 2.1 Hz, 2H), 3.36 (ddt, J= 11.9, 5.8, 2.9 Hz, 2H), 2.95 (dd, J= 4.5, 2.6 Hz, 6H), 2.28 – 2.11 (m, 1H), 2.11 – 1.95 (m, 1H), 1.87 (d, J= 1.3 Hz, 3H), 1.18 (td, J= 7.1, 2.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 170.7, 169.7, 61.0, 50.6, 25.2, 24.4, 22.5, 14.0.
9. 按照與CN 110386882 A中所公開類似的方法製備 MS (ESI): m/z [M+H] +C 13H 17ClNO 3計算值：270.09; 實測值：270.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.01 – 7.76 (m, 2H), 7.60 – 7.53 (m, 1H), 7.49 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 4.61 (ddd, J= 9.6, 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.13 (qd, J= 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.89 – 3.62 (m, 2H), 2.36 – 2.13 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 171.5, 166.8, 133.6, 131.6, 128.3, 127.5, 60.8, 50.3, 41.9, 33.3, 14.1.
10. 按照與CN 110386882 A中所公開類似的方法製備 MS (ESI): m/z [M+H] +C 13H 19ClNO 4S計算值：320.07; 實測值：320.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 2H), 7.44 – 7.30 (m, 2H), 3.95 (tdd, J= 8.9, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 3.85 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.59 (dt, J= 11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J= 11.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.43 – 2.25 (m, 3H), 1.97 (ttd, J= 14.3, 10.4, 9.2, 7.4 Hz, 2H), 1.02 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO- d 6) δ 170.6, 142.7, 138.1, 129.4, 126.5, 60.9, 53.0, 41.0, 34.8, 20.9, 13.7.
11. 按照WO 2020/145514 A1中公開的方法製備 MS (ESI): m/z [M+H] +C 8H 15ClNO 3計算值：208.08; 實測值：208.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.31 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.37 (ddd, J= 9.4, 7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.09 (qd, J= 7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.83 – 3.44 (m, 2H), 2.08 (dddd, J= 20.1, 14.4, 8.2, 4.2 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 171.6, 169.6, 60.7, 49.6, 41.5, 33.7, 22.3, 14.0.
12. 按照CN 110386882 A中公開的方法製備 MS (ESI): m/z [M+H] +C 9H 17ClNO 4計算值：238.09; 實測值：238.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.14 (dddt, J= 27.3, 9.5, 7.1, 3.7 Hz, 3H), 4.00 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82 – 3.46 (m, 2H), 2.08 (ddt, J= 13.1, 8.9, 4.7 Hz, 2H), 1.18 (q, J= 6.9 Hz, 6H).
13. 按照J. Med. Chem. 1994, 37, 2950-2957中報導的方法製備 MS (ESI): m/z [M+H] +C 11H 21ClNO 4計算值：266.12; 實測值：266.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.53 – 3.93 (m, 3H), 3.65 (tdd, J= 14.7, 11.0, 6.2 Hz, 2H), 2.36 – 1.90 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (td, J= 7.1, 3.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 172.0, 155.6, 78.4, 60.6, 51.1, 41.7, 33.4, 28.1, 14.0.
14. 將實施例1b中的化合物16-1用 替代。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 7H 16ClN 2O計算值：179.10; 實測值：179.1. 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 4.06 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.93 (p, J= 6.6 Hz, 1H), 3.78 – 3.54 (m, 2H), 2.31 (qd, J= 6.7, 2.0 Hz, 2H), 1.13 (dd, J= 6.6, 2.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, D 2O) δ 167.5, 51.3, 42.3, 39.7, 33.4, 21.2, 21.1.
15. 將實施例1b中的化合物16-1用 替代。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 8H 18ClN 2O計算值：193.11; 實測值：193.1. 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 4.18 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 3.79 – 3.65 (m, 2H), 3.33 (dt, J= 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.22 (dt, J= 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.42 – 2.31 (m, 2H), 1.59 – 1.49 (m, 2H), 1.41 – 1.26 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, D 2O) δ 168.5, 51.4, 39.8, 39.5, 33.5, 30.2, 19.4, 13.0.
16. 參見實施例1b MS (ESI): m/z [M+H] +C 6H 14ClN 2O計算值：165.08; 實測值：165.1. 1H NMR (400 MHz, D 2O) δ 4.65 (dd, J= 7.7, 4.8 Hz, 1H), 3.79 – 3.64 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.30 (dddd, J= 13.7, 11.2, 7.7, 3.9 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, D 2O) δ 168.5, 48.6, 39.8, 37.1, 35.9, 32.6.
17. 按照與Journal of Organic Chemistry (1986), 51(26), 5047-50中所公開類似的方法合成。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 15H 22NO 6S計算值：344.40; 實測值：344.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.93 – 7.49 (m, 2H), 7.36 – 7.17 (m, 2H), 5.85 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.24 – 4.06 (m, 2H), 4.06 – 3.92 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 – 2.03 (m, 1H), 2.00 (s, 4H), 1.11 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 171.1, 170.6, 143.5, 136.6, 129.5, 127.1, 61.7, 59.8, 52.8, 31.8, 21.3, 20.6, 13.7.
實施例 2 -10℃下，在圓底燒瓶中加入正丙醇（0.9mol）、三乙胺（0.9mol）和正己烷（450ml），用恆壓滴液漏斗滴加甲基二氯化磷（0.45mol），滴加時間約1h，升至0℃下反應2h反應結束，過濾，用正己烷洗（150ml x2）固體，取母液減壓蒸發移除溶劑後，分餾（分餾溫度不超過60℃）得到甲基亞磷酸二丙酯，無色液體，收率86%，含量94%。 MS (ESI): m/z [M+H] +C 7H 18O 2P 計算值：165.11; 實測值：165.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.65 (ddddt, J= 10.0, 6.2, 5.0, 3.5, 1.7 Hz, 4H), 1.51 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 1.12 (dd, J= 8.3, 1.2 Hz, 3H), 0.82 (td, J= 7.4, 1.1 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 68.2, 24.6, 19.9, 10.2. 31P NMR (160 MHz, CDCl 3) δ 33.5.
依照以上描述的類似的方法，製備得到以下化合物：
序號 亞磷酸烷基酯 與實施例2 的方法相比的差異 表徵數據
1 將正丙醇替換為異丙醇 MS (ESI): m/z [M+H] +C 7H 18O 2P 計算值：165.11; 實測值：165.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.11 (dp, J= 9.6, 6.2 Hz, 2H), 1.18 – 1.06 (m, 15H). 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 70.3, 24.7, 21.5. 31P NMR (160 MHz, CDCl 3) δ 30.1.
2 將正丙醇替換為正丁醇 MS (ESI): m/z [M+H] +C 9H 22O 2P 計算值：193.14; 實測值：193.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.70 (pd, J= 7.5, 7.1, 3.3 Hz, 4H), 1.53 – 1.43 (m, 4H), 1.35 – 1.22 (m, 4H), 1.15 – 1.07 (m, 3H), 0.83 (qd, J= 7.3, 6.8, 3.3 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 66.3, 33.5, 20.0, 19.0, 13.7. 31P NMR (160 MHz, CDCl 3) δ 28.7.
實施例 3 在氮氣氛圍下，-10℃下，在圓底燒瓶中加入式（IV）的化合物（0.6eq，90%純度）的氯苯溶液，用恆壓滴液漏斗滴加甲基二氯化磷（0.6eq，98%純度）的氯苯溶液，滴加速度1d/s，滴加完畢後攪拌10min (此時可生成對應的式（III）的化合物 ，其中Hal 2為氯，且R 2為R 3和R 4中的任一種)，繼續向其中滴加式（IIa）的化合物（1.0eq）和三乙胺（1.2eq，98%純度）的氯苯溶液，滴加速度4d/s，滴加完畢後繼續攪拌30min，升溫至室溫下攪拌1h後，升溫至90℃下繼續反應12h，自然冷卻至室溫，抽濾，氯苯（150mL x 3）洗濾餅，取濾液旋蒸乾氯苯，得到中間體。往中間體中加入100 mL濃鹽酸（36%），加熱至90℃下反應10h後，MS檢測中間體消失，自然冷卻至室溫下，旋乾溶劑後，加入95%乙醇（300 mL）回流至粗產物完全溶解，自然冷卻結晶，過濾，乾燥得到L-草銨膦鹽酸鹽。
根據上述方法，由下表中的反應物製備得到L-草銨膦鹽酸鹽，反應收率和產物ee值如下表中所示。
序號 式（IIa ）的化合物 式（IV ）的化合物 收率 ee 值
1.     76% 98%
2.     78.2% 98%
3.     65.1% 95%
4.     79.7% 98%
5.     48.4% 99%
6.     24.8% 65%
7.     38% 86%
8.     70.80% 96%
9.     34.1% 93%
10.   35% 97%
11.   19.4% 53%
12.   22% 91%
13.   43% 73%
14.   82% 97%
15.   74.5% 95%
實施例 4 在氮氣氛圍下，-10℃下，在20L雙層玻璃反應釜中加入甲基亞膦酸二乙酯（861.7g，0.55eq，90%純度）的氯苯（6.0kg）溶液，用恆壓滴液漏斗滴加甲基二氯化磷（679.5g，0.55eq，98%純度）的氯苯（2.0kg）溶液，滴加速度5d/s，滴加完畢後攪拌10min (此時可生成氯(乙氧基)(甲基)膦 )，繼續向其中滴加式（IIa）-丁酯的化合物（2.0kg，1.0eq）和三乙胺（1.2kg，1.1eq，98%純度）的氯苯（8.0kg）溶液，滴加速度10d/s，滴加完畢後繼續攪拌30min，升溫至室溫下攪拌30min後，升溫至90℃下繼續反應2h，自然冷卻至室溫，抽濾，氯苯（2.5L x 2）洗濾餅，取濾液旋蒸乾氯苯，得到中間體。往中間體中加入4.2kg 36% wt.鹽酸，加熱至95℃下反應10h後，反應同時蒸餾產生的丁醇，MS檢測中間體消失，自然冷卻至室溫下，旋乾溶劑後，加入95%乙醇（6 L）回流至粗產物完全溶解，自然冷卻結晶，過濾，乾燥得到白色的L-草銨膦鹽酸鹽，收率88%，ee值98%。
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的各種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。

Claims (42)

  1. 一種式(I)草銨膦或其鹽或對映異構體的製備方法，其特徵在於所述方法包括以下步驟：
    Figure 111127033-A0305-02-0021-1
     a)使式(II)化合物或其鹽或對映異構體
    Figure 111127033-A0305-02-0021-2
     與一種或更多種式(III)化合物或混合物反應；所述混合物為包含一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(V)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(V)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(III)化合物、一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(V)化合物的混合物；
    Figure 111127033-A0305-02-0021-3
     b)不論中間體是否分離，在水與酸或鹼存在的條件下反應得到草銨膦(I)或其鹽或對映異構體；PG為胺基保護基時，還可包括脫去胺基保護基的步驟；其中： LG為Hal1、-OTs或
    Figure 111127033-A0305-02-0021-4
    ； Hal1和Hal2各自獨立地為氟、氯、溴或碘；PG為氫或胺基保護基；A為-NHR1、-NR1R1’或-OR1；R1、R1’、R2、R3和R4各自獨立地選自C1-C6烷基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基，且當混合物中包含一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物時，或當混合物中包含一種或更多種式(III)化合物、一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(V)化合物的混合物時，R2為R3和R4中的任一種；手性碳原子標有*；條件是滿足以下條件中的至少一項： 1)所述式(II)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0022-22
    ； 2)所述式(III)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0022-24
    ； 3)所述式(IV)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0022-25
    ；或者 4)所述式(V)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0022-26
    。
  2. 一種式(I)對映體純的草銨膦或其鹽的製備方法，
    Figure 111127033-A0305-02-0022-5
     其特徵在於所述方法包括以下步驟：a1)使對映體純的式(II)化合物或其鹽
    Figure 111127033-A0305-02-0023-6
     與式(III)化合物反應，
    Figure 111127033-A0305-02-0023-7
     或者與一種或更多種式(III)化合物或混合物反應；所述混合物為包含一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(V)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(V)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(III)化合物、一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(V)化合物的混合物；
    Figure 111127033-A0305-02-0023-8
     b1)不論中間體是否分離，在水與酸或鹼存在的條件下反應得到對映體純的草銨膦(I)或其鹽；PG為胺基保護基時，還可包括脫去胺基保護基的步驟；其中： LG為Hal1、-OTs或
    Figure 111127033-A0305-02-0023-9
    ； Hal1和Hal2各自獨立地為氟、氯、溴或碘；PG為氫或胺基保護基；A為-NHR1、-NR1R1’或-OR1；R1、R1’、R2、R3和R4各自獨立地選自C1-C6烷基、C3-10環烷基、C6- 10芳基、C6-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基，且當混合物中包含一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物時，或當混合物中包含一種或更多種式(III)化合物、一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(V)化合物的混合物時，R2為R3和R4中的任一種；手性碳原子標有*；所述對映體純指對映體過量百分比大於90%；條件是滿足以下條件中的至少一項： 1)所述式(II)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0024-28
    ； 2)所述式(III)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0024-29
    ； 3)所述式(IV)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0024-30
    ；或者 4)所述式(V)化合物不是
    Figure 111127033-A0305-02-0024-31
    。
  3. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述胺基保護基為-C(=O)R、-C(=O)OR或-S(=O)2R；且R選自C1-C6烷基、C3-10環烷基、C6-10芳基、C6-12芳烷基、5-14員雜芳基和3-10員雜環基。
  4. 如請求項1之方法，其特徵在於所述對映體比值是50.5：49.5至99.5：0.5的(L)：(D)-對映體或(D)：(L)-對映體。
  5. 如請求項4之方法，其特徵在於所述對映體比值是50.5：49.5至 99.5：0.5的(L)：(D)-對映體。
  6. 如請求項3之方法，其特徵在於R為C1-C6烷基或C6-10芳基。
  7. 如請求項3之方法，其特徵在於R為甲基、乙基、叔丁基、苯基或對甲基苯基。
  8. 如請求項1或2之方法，所述PG為氫、-C(=O)CH3、-C(=O)Ph、- C(=O)OC2H5、-C(=O)OC(CH3)3或
    Figure 111127033-A0305-02-0025-33
    。
  9. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述Hal1為氯、溴或碘。
  10. 如請求項1或2之方法，其特徵在於LG為氯、溴、碘、-OTs或
    Figure 111127033-A0305-02-0025-10
  11. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述Hal2為氯。
  12. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述R1、R1’、R2、R3和R4各自獨立地為C1-C6烷基或C6-12芳烷基。
  13. 如請求項12之方法，其特徵在於所述R1、R1’、R2、R3和R4各自獨立地為C1-C4烷基或苄基。
  14. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述R1和R1’各自獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或苄基。
  15. 如請求項1或2之方法，其特徵在於A為-NHCH2CH2CH2CH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2或-OBn。
  16. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。
  17. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述R3為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。
  18. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述R4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基。
  19. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述R2或R3或R4為正丙基、異丙基或正丁基。
  20. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述混合物為一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物與式(III)化合物的莫耳比為(0.9~1.1)：1或者(0.05~1.1)：1；或者 所述混合物為一種或更多種式(V)化合物與一種或更多種式(III)化合物的混合物，式(V)化合物與式(III)化合物的莫耳比為(0.9~1.1)：1或者(0.05~1.1)：1；或者所述混合物為包含一種或更多種式(IV)化合物與一種或更多種式(V)化合物的混合物，式(IV)化合物與式(V)化合物的莫耳比為(0.9~1.1)：1。
  21. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，反應的溫度為20~200℃。
  22. 如請求項21之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，反應的溫度為90~140℃。
  23. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)在鹼的存在下進行。
  24. 如請求項23之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中的鹼為有機鹼或氨。
  25. 如請求項24之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，有機鹼選自吡啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的哌啶衍生物。
  26. 如請求項24之方法，其特徵在於所述有機鹼選自三乙胺、哌啶或吡啶。
  27. 如請求項23之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，鹼與式(III)化合物和式(V)化合物用量之和莫耳比為(1~10)：1。
  28. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，反應在無溶劑條件下或惰性溶劑中進行。
  29. 如請求項28之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、碸或亞碸類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上。
  30. 如請求項28之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，所述惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上。
  31. 如請求項28之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，惰性溶劑選自氯苯、三甲苯、1,4-二噁烷、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、石油醚、正庚烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一種或一種以上。
  32. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，式(III) 化合物或所述混合物與式(II)化合物的莫耳比為1：(0.8~10)；或者式(II)化合物與式(III)化合物或所述混合物的莫耳比為1：(0.8~10)。
  33. 如請求項32之方法，其特徵在於所述步驟a)或a1)中，式(III)化合物或所述混合物與式(II)化合物的莫耳比為1：(1~3)；或者式(II)化合物與式(III)化合物或所述混合物的莫耳比為1：(1~3)。
  34. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述步驟b)或b1)中，加入無機酸或有機酸。
  35. 如請求項34之方法，其特徵在於所述無機酸為鹽酸或硫酸。
  36. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述步驟b)或b1)中，鹼為無機鹼或有機鹼。
  37. 如請求項36之方法，其特徵在於所述鹼為鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼土金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽或鹼土金屬碳酸氫鹽。
  38. 如請求項37之方法，其特徵在於所述鹼為NaOH、KOH或Ba(OH)2。
  39. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述步驟b)或b1)中，反應的溫度為20~150℃。
  40. 如請求項1或2之方法，其特徵在於所述式(II)化合物選自
    Figure 111127033-A0305-02-0030-11
     和/或 所述式(IV)化合物為
    Figure 111127033-A0305-02-0031-15
    、
    Figure 111127033-A0305-02-0031-17
    或
    Figure 111127033-A0305-02-0031-21
    ，和/或所述 式(V)化合物為
    Figure 111127033-A0305-02-0031-13
    。
  41. 一種化合物或其鹽，其中所述化合物選自由下所組成之群：
    Figure 111127033-A0305-02-0031-12
  42. 一種如請求項41之化合物在製備L-草銨膦或其鹽中的用途。
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