TW202333573A - L-草銨膦衍生物、包含其的組合物及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

Description

L-草銨膦衍生物、包含其的組合物及其製備方法和用途
本發明涉及L-草銨膦衍生物、包含其的組合物及其製備方法和用途。
草銨膦是(Glufosinate)由赫斯特公司於上世紀80年代開發的一種具有部分內吸作用的高效、廣譜、低毒、非選擇性(滅生性)有機磷類除草劑。可用於防除一年和多年生雙子葉及禾本科雜草。草銨膦具有L型和D型兩種對映異構體，L-型草銨膦即精草銨膦，其除草活性為外消旋DL-型草銨膦的兩倍。
仍需開發草銨膦的衍生物，以獲得具有改善的除草效果、降低的抗藥性及/或在長期儲存時具有更高物理/化學穩定性的化合物。
本發明提供了一種式(I)的化合物的製備方法，
其中所述方法包括將式(III)的化合物與ROH反應， 其中： Y為-OR 1、-NH 2、-NHR 2或-N(R 2)(R 3)； R為H、具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的炔基、具有3-10個碳原子的取代或未取代的環烷基、具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜環基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳烷基、或具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜芳基；較佳地，R為H或具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基；更佳地，R為H(此時ROH為水)、甲基(此時ROH為甲醇)或乙基(此時ROH為乙醇)； R 1、R 2和R 3各自獨立地為具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的炔基、具有3-10個碳原子的取代或未取代的環烷基、具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜環基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳烷基、或具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜芳基、或-Si(R 4)(R 5)(R 6)； R 4、R 5和R 6各自獨立地為具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基或具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基和雜芳基的取代基各自獨立地為鹵素、羧基(-COOH)、胺基(-NH 2)、硝基(-NO 2)、氰基(-CN)、具有1-6個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基或具有3-10個碳原子的環烷基。
在較佳的實施方案中，所述式(III)的化合物與ROH反應在0℃至100℃的溫度下進行，例如在0℃至80℃、0℃至60℃、0℃至40℃、0℃至30℃、0℃至20℃、30℃至80℃或30℃至60℃的溫度下進行。
所述式(III)的化合物與ROH的反應在沒有酸及/或鹼的存在下進行。
在一些實施方案中，所述式(III)的化合物由式(V)化合物製備： 其中： X為鹵素、-OTs或 ； Hal在每次出現時各自獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素； Y如前述定義； R 7為氫、具有1至6個碳原子的取代或未取代的烷基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或具有2-6個碳原子的取代或未取代的炔基，所述烷基、烯基和炔基的取代基各自獨立地為鹵素、羧基、胺基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基或具有3-10個碳原子的環烷基。
在一些實施方案中，所述式(V)化合物由式(II)化合物 與一種或更多種式(IV)化合物或混合物反應； 所述混合物為包含一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)-2化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)-2化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)化合物、一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)-2化合物的混合物； 其中X、Hal和R 7如上文所定義。
在製備所述式(V)化合物的反應中，任意的投料順序均可以順利得到產物。如將式(II)化合物投入式(IV)化合物或所述混合物中，也可以將式(IV)化合物或所述混合物投入到式(II)化合物中。
在製備所述式(V)化合物的反應中，以式(II)化合物的鹽(如鹽酸鹽)也可以順利進行反應。
進一步地，前述R 1、R 2和R 3各自獨立地為甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基或叔丁基)、戊基、己基、苄基、苯基或萘基，較佳乙基、正丙基、異丙基或正丁基，更佳乙基。
較佳地，Y為-NHCH 2CH 2CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH(CH 3) 2或-OBn。
進一步地，前述R 7為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，較佳乙基。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應中，反應的溫度為-30~30℃，如-10~20℃、-10~10℃，較佳的溫度為-10℃。反應的時間可以是0.1~20小時。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應中，反應的溫度為-30~30℃。
進一步地，在製備所述式(V)化合物的反應中，所述混合物為一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物，式(IV)-1化合物與式(IV)化合物的莫耳比為(0.9~1.1):1或者(0.05~1.1):1；或者所述混合物為一種或更多種式(IV)-2化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物，式(IV)-2化合物與式(IV)化合物的莫耳比為(0.9~1.1):1或者(0.05~1.1):1；或者所述混合物為包含一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)-2化合物的混合物，式(IV)-1化合物與式(IV)-2化合物的莫耳比為(0.9~1.1):1。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應在鹼的存在下進行。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應中的鹼為有機鹼或氨。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應中，有機鹼選自有機胺、吡啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的哌啶衍生物；
較佳地，上述取代基選自鹵素、-OH、-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NO 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-10環烷基和C 6-10芳基。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應中，所述有機鹼選自N,N-二甲基苯胺、三乙胺、哌啶或吡啶。
進一步地，製備所述式(V)化合物的反應在無溶劑條件下或惰性溶劑中進行；所述惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、碸或亞碸類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上；較佳地，所述惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上。
進一步地，所述惰性溶劑選自氯苯、三甲苯、1,4-二氧六環、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、石油醚、正庚烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一種或一種以上。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應中，式(IV)化合物或所述混合物與式(II)化合物的莫耳比為1:(0.5~10)，較佳1:(1~3)；或者式(II)化合物與式(IV)化合物或所述混合物的莫耳比為1:(0.5~10)，較佳1:(1~3)。略過量的式(IV)化合物或所述混合物對反應的收率是有利的，例如過量5%~10%。
進一步地，前述製備所述式(III)化合物的反應包括將式(V)化合物在50~150℃的溫度下加熱，以轉化為式(III)化合物。較佳的溫度為60~120℃或90~100℃。反應的時間可以是0.5~40小時。
在一些實施方案中，製備所述式(III)化合物的反應可以在有機溶劑的存在下進行，如1,4-二氧六環、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、氯苯，較佳的有機溶劑為氯苯。
進一步地，前述製備所述式(V)化合物的反應和製備所述式(III)化合物的反應一鍋進行，即不分離中間體式(V)化合物。
進一步地，前述式(I)的化合物的ee值大於50%。
進一步地，前述式(I)的化合物的ee值大於90%。 定義
除非另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與本發明所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
如本文中所使用，術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其它變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用，術語「烷基」定義為線性或支化飽和脂肪族烴。在一些實施方案中，烷基具有1至12個，例如1至6個碳原子。例如，如本文中所使用，術語「具有1至6個碳原子的烷基」指1至6個碳原子的線性或支化的基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或正己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基如鹵素取代(此時該基團被稱作「鹵代烷基」) (例如CH 2F、CHF 2、CF 3、CCl 3、C 2F 5、C 2Cl 5、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。術語「具有1至4個碳原子的烷基」指1至4個碳原子的線性或支化的脂肪族烴鏈(即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，術語「烯基」意指線性的或支化的單價烴基，其包含一個或多個雙鍵，且具有2-6個碳原子(「C 2-6烯基」)。所述烯基為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。當本發明的化合物含有烯基時，所述化合物可以純E (異側(entgegen))形式、純Z (同側(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，術語「炔基」表示包含一個或多個三鍵的單價烴基，其較佳具有2、3、4、5或6個碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，術語「環烷基」指飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基，或雙環，包括螺環、稠合或橋連系統(諸如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基或雙環[5.2.0]壬基、十氫化萘基等)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代。所述環烷基較佳具有3至10個碳原子。例如，術語「C 3-6環烷基」指3至6個成環碳原子的飽和的單環或多環(諸如雙環)烴環(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，其任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基取代，例如甲基取代的環丙基。
如本文中所使用，術語「雜環基」指飽和或不飽和的一價單環或雙環基團，其在環中具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子和一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O) 2和NR d的含雜原子的基團，其中R d表示氫原子或C 1-6烷基或鹵代-C 1-6烷基；所述雜環基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子(如果存在的話)與分子的其餘部分連接。特別地，具有2-10個碳原子的雜環基為例如但不限於環氧乙烷基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基(trithianyl)。
如本文中所使用，術語「芳基」指具有共軛π電子系統的全碳單環或稠合環多環芳族基團。例如，如本文中所使用，術語「具有6-20個碳原子的芳基」意指含有6至20個碳原子的芳族基團，諸如苯基或萘基。芳基任選地被1或多個(諸如1至3個)適合的取代基(例如鹵素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，術語「芳烷基」較佳表示芳基取代的烷基，其中所述芳基和所述烷基如本文中所定義。通常，所述芳基可具有6-10個碳原子，並且所述烷基可具有1-6個碳原子。示例性芳烷基包括但不限於苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基。
如本文中所使用，術語「雜芳基」指一價單環、雙環或三環芳族環系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是1或2或3或4或5或6或9或10個碳原子，且其包含至少一個可以相同或不同的雜原子(所述雜原子是例如氧、氮或硫)，並且，另外在每一種情況下可為苯并稠合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它們的苯并衍生物；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯并衍生物。
如本文中所使用，術語「鹵素」基團定義為包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語「取代」指所指定的原子上的一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)氫被從所指出的基團的選擇代替，條件是未超過所指定的原子在當前情況下的正常原子價並且所述取代形成穩定的化合物。取代基及/或變數的組合僅僅當這種組合形成穩定的化合物時才是允許的。
以下實施例中的氯代高絲胺酸烷基酯可通過與CN 110845347 A中所公開的方法類似的方法製備獲得。其餘試劑(例如MDP和MDEP)均可商購獲得。
實施例中記載的產物含量是所獲得產物中產物純品的絕對含量，通過HPLC (外標法)檢測得到。 實施例 1
在氮氣氛圍下，-10℃下，在圓底燒瓶中加入甲基亞磷酸二乙酯(MDEP，68.8g，455.4 mmol，0.53eq，90%純度)的氯苯(300g)溶液，用恆壓滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(MDP，54.4g，455.4 mmol，0.53eq，98%純度)的氯苯(200g)溶液，滴加速度1d/s，滴加完畢後繼續攪拌10min (此時反應液中有MCP生成)。向其中滴加氯代高絲胺酸乙酯(150g，867.5mmol，1.0eq，96%純度，ee值99%)和三乙胺(107.5g，1041mmol，1.2eq，98%純度)的氯苯(500g)溶液，滴加速度4d/s，滴加完畢後繼續攪拌30min，升溫至室溫下攪拌1h，90℃下繼續反應3h反應完全，自然冷卻至室溫，抽濾，氯苯(150mL x 3)洗濾餅，取濾液旋蒸乾氯苯，得到淺黃色黏稠液體，即MPO粗產物。
在10℃下，向MPO粗產物中滴加水(62.5g，3470mmol)和乙腈(125g)的混合物，攪拌反應1h，至有固體析出，再繼續加入乙腈(594g)，在室溫(約15℃)下攪拌，有大量固體析出。將固體過濾，烘乾，得MPN (白色固體，145.9g，含量90%)。
產物結構分析資料如下： MS (ESI): m/z [M+H] +calcd for C7H17NO4P : 210.09; found: 210.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 4.34 – 4.11 (m, 2H), 4.00 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 2.28 – 1.92 (m, 2H), 1.77 – 1.48 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 13.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO- d 6 ) δ 169.5, 61.7, 52.4, 52.3, 27.6, 26.7, 23.8, 16.3, 15.3, 14.0. 31P NMR (160 MHz, DMSO- d 6 ) δ 38.9. 實施例 2
在氮氣氛圍下，-10℃下，在圓底燒瓶中加入甲基亞磷酸二乙酯(MDEP，34.7g，227.6 mmol，0.53eq，90%純度)的氯苯(300g)溶液，用恆壓滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(MDP，27.2g，227.6 mmol，0.53eq，98%純度)的氯苯(200g)溶液，滴加速度1d/s，滴加完畢後繼續攪拌10min (此時反應液中有MCP生成)。向其中滴加氯代高絲胺酸異丙酯(82.0g，433.6 mmol，1.0eq，95%純度，ee值99%)和三乙胺(53.8 g，520.5mmol，1.2eq，98%純度)的氯苯(300g)溶液，滴加速度4d/s，滴加完畢後繼續攪拌30min，升溫至室溫下攪拌1h，90℃下繼續反應3h反應完全，自然冷卻至室溫，抽濾，氯苯(150mL x 3)洗濾餅，取濾液旋蒸乾氯苯，得到淺黃色黏稠液體，即MPO-iPr粗產物。
在10℃下，向MPO-iPr粗產物中滴加水(31.2g，1734.4mmol)和乙腈(62.4g)的混合物，攪拌反應1h，至有固體析出，再繼續加入乙腈(296.4g)，在室溫(約15℃)下攪拌，有大量固體析出。將固體過濾，烘乾，得MPN-iPr (白色固體，79.4g，含量91%)。
產物結構分析資料如下： MS (ESI): m/z [M+H] +calcd for C8H19NO4P : 224.10; found: 224.1. 1H NMR (600 MHz, Chloroform- d) δ 5.10 (p, J= 6.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 7.5, 2.9 Hz, 1H), 2.41 – 2.31 (m, 1H), 2.26 (dddq, J= 15.6, 11.9, 8.0, 4.5, 4.0 Hz, 1H), 1.77 – 1.60 (m, 2H), 1.31 – 1.23 (m, 9H). 13C NMR (150 MHz, Chloroform- d) δ 169.2, 70.0, 53.1, 29.1, 28.5, 23.8, 21.9, 17.1, 16.5. 31P NMR (240 MHz, Chloroform- d) δ 36.8. 實施例 3
在氮氣氛圍下，-10℃下，在圓底燒瓶中加入甲基亞磷酸二乙酯(MDEP，22.9g，151.8 mmol，0.53eq，90%純度)的氯苯(100g)溶液，用恆壓滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(MDP，18.1g，151.8 mmol，0.53eq，98%純度)的氯苯(67g)溶液，滴加速度1d/s，滴加完畢後繼續攪拌10min (此時反應液中有MCP生成)。向其中滴加氯代高絲胺酸乙酯(50g，289.1 mmol，1.0eq，96%純度，ee值99%)和三乙胺(35.8g，347.0 mmol，1.2eq，98%純度)的氯苯(167g)溶液，滴加速度4d/s，滴加完畢後繼續攪拌30 min，升溫至室溫下攪拌1h，90℃下繼續反應3h反應完全，自然冷卻至室溫，抽濾，氯苯(50mL x 3)洗濾餅。
取MPO濾液，加入水(20.8g，1156.4 mmol)和乙腈(20.8g)的混合溶液，旋蒸至有固體析出，停止旋蒸，再加入含5重量%水的乙腈(250g)攪拌，有大量固體析出。將固體過濾，烘乾，得MPN (白色固體，41.8g，含量94%)。 實施例 4
在氮氣氛圍下，-10至-15℃下，往反應釜中加入甲基亞磷酸二乙酯(MDEP，22.9kg，95%純度)的氯苯(80kg)溶液，滴加入甲基二氯化磷(MDP，19.1kg，98%純度)，滴加時間控制在2h內，滴加完畢後繼續攪拌30min (此時反應液中有MCP生成)。將反應液滴加至氯代高絲胺酸乙酯(50kg，96%純度，ee值99%)和三乙胺(35.8kg，98%純度)的氯苯(232kg)溶液，滴加時間控制在5h內，滴加完畢後升溫至90℃下繼續反應3h反應完全，自然冷卻至室溫，離心，用氯苯充分洗濾餅。
於60℃下，往MPO濾液中加入水(10kg)和乙腈(20kg)，攪拌30min後，蒸餾溶劑至有固體析出，再加入含5重量%水的乙腈(25kg)攪拌，有大量固體析出。將固體過濾，烘乾，得MPN (白色固體，57.5kg，含量96%，收率91%，ee 99%)，母液殘留MPN 3.2%。 實施例 5
在氮氣氛圍下，-10至-15℃下，往反應釜中加入甲基亞磷酸二乙酯(MDEP，11.5kg，95%純度)的氯苯(40kg)溶液，滴加入甲基二氯化磷(MDP，10.1 kg，98%純度)，滴加時間控制在1h內，滴加完畢後繼續攪拌30min (此時反應液中有MCP生成)。將反應液滴加至氯代高絲胺酸乙酯(25kg，96%純度，ee值99%)的氯苯(232kg)溶液中，同時通入3kg氨氣中和，滴加時間控制在3h內，滴加完畢後升溫至90℃下繼續反應3h反應完全，自然冷卻至室溫，離心，用氯苯充分洗濾餅。
於40℃下，往MPO濾液中加入水(5kg)和乙腈(25kg)，攪拌30min後，蒸餾溶劑至有大量固體析出。將固體過濾烘乾，得MPN (白色固體，28.1kg，含量96%，收率89%，ee 99%)，母液殘留MPN 2.8%。 實施例 6
在氮氣氛圍下，-10℃下，在圓底燒瓶中加入甲基亞磷酸二乙酯(MDEP，22.9g，151.8 mmol，0.53eq，90%純度)的氯苯(100g)溶液，用恆壓滴液漏斗滴加甲基二氯化磷(MDP，18.1g，151.8 mmol，0.53eq，98%純度)的氯苯(67g)溶液，滴加速度1d/s，滴加完畢後繼續攪拌10min (此時反應液中有MCP生成)。向其中滴加氯代高絲胺酸乙酯(50g，289.1mmol，1.0eq，96%純度，ee值99%)和三乙胺(35.8g，347.0mmol，1.2eq，98%純度)的氯苯(167g)溶液，滴加速度4d/s，滴加完畢後繼續攪拌30min，升溫至室溫下攪拌1h，90℃下繼續反應3h反應完全，自然冷卻至室溫，抽濾，氯苯(50mL x 3)洗濾餅。
取MPO濾液，在10℃下，向MPO濾液中加入無水乙醇(40g，867.3mmol)，攪拌反應1h，減壓蒸餾得MPN-Et (淡黃色粘稠液體，76.8g，含量75%，收率84%，ee 98.7%)。 實施例 7
在圓底燒瓶中加入MPN(70g，301.2mmol，90%純度)，滴加36%的濃鹽酸(315mL)，緩慢加熱至回流反應，至原料反應完畢，蒸乾溶劑，加入95%乙醇(240mL)和水(24mL)回流直至產物完全溶解，冷卻以使固體析出。將固體過濾，乾燥得到L‑草銨膦鹽酸鹽(白色固體，純品收率92.4%，含量96.6%，ee值98%)。 實施例 8
在圓底燒瓶中加入MPN(70g，301.2mmol，90%純度)，滴加36%的濃鹽酸(315mL)，緩慢加熱至回流反應，至原料反應完畢，蒸乾溶劑，加入水(63g)和滴加氨水(59g)，調節pH至7-8，再蒸乾溶劑，加入甲醇溶解，過濾，除去氯化銨，濾液回流2h，冷卻至15℃以使固體析出。將固體過濾，乾燥得到L‑草銨膦銨鹽(白色固體，純品收率84.4%，含量96%，ee值98%)。 實施例 9
在圓底燒瓶中加入MPN-Et(70g，221.4mmol，75%純度)，滴加36%的濃鹽酸(315mL)，緩慢加熱至回流反應，至原料反應完畢，蒸乾溶劑，加入95%乙醇(200mL)和水(20mL)回流直至產物完全溶解，冷卻以使固體析出。將固體過濾，乾燥得到(白色固體，純品收率91.3%，含量93.2%，ee值97%)。 實施例 10
在反應釜中加入MPN(28.7kg，96%純度)，加入30%的濃鹽酸(143.5kg)，緩慢加熱至100℃下反應，同時在該溫度下邊反應邊蒸餾，至原料反應完全，反應結束後蒸乾溶劑，加入95%乙醇(72kg)攪拌，冷卻後有大量白色固體析出。將固體過濾，乾燥得到L‑草銨膦鹽酸鹽(白色固體，28.4kg，純品收率91.7%，含量96.2%，ee值99%)，母液殘留L-草銨膦鹽酸鹽3.6%。
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的各種修改對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言會是顯而易見的。這樣的修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。

Claims (19)

  1. 一種式(I)的化合物的製備方法， 其中所述方法包括將式(III)的化合物與ROH反應， 其中： Y為-OR 1、-NH 2、-NHR 2或-N(R 2)(R 3)； R為H、具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的炔基、具有3-10個碳原子的取代或未取代的環烷基、具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜環基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳烷基、或具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜芳基；較佳地，R為H或具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基；更佳地，R為H、甲基或乙基； R 1、R 2和R 3各自獨立地為具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基、具有2-6個碳原子的取代或未取代的炔基、具有3-10個碳原子的取代或未取代的環烷基、具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜環基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳基、具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳烷基、或具有2-10個碳原子的取代或未取代的雜芳基、或-Si(R 4)(R 5)(R 6)； R 4、R 5和R 6各自獨立地為具有1-6個碳原子的取代或未取代的烷基或具有6-20個碳原子的取代或未取代的芳基； 所述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳烷基和雜芳基的取代基各自獨立地為鹵素、羧基、胺基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基或具有3-10個碳原子的環烷基。
  2. 如請求項1之方法，其中所述式(III)的化合物由式(V)化合物製備： 其中： X為鹵素、-OTs或 ； Hal在每次出現時各自獨立地為選自F、Cl、Br或I的鹵素； Y如請求項1中所定義； R 7為氫、具有1至6個碳原子的取代或未取代的烷基、或具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或具有2-6個碳原子的取代或未取代的炔基，所述烷基、烯基和炔基的取代基各自獨立地為鹵素、羧基、胺基、硝基、氰基、具有1-6個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基或具有3-10個碳原子的環烷基。
  3. 如請求項2之方法，其中所述式(V)化合物由式(II)化合物 與一種或更多種式(IV)化合物或混合物反應； 所述混合物為包含一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)-2化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)-2化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物；或包含一種或更多種式(IV)化合物、一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)-2化合物的混合物； 其中X、Hal和R 7如請求項2中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中所述R 1、R 2和R 3各自獨立地為甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基或叔丁基)、戊基、己基、苄基、苯基或萘基，較佳乙基、正丙基、異丙基或正丁基，更佳乙基； 較佳地，Y為-NHCH 2CH 2CH 2CH 3、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCH 2CH 2CH 2CH 3、-OCH 2CH(CH 3) 2或-OBn。
  5. 如請求項2至4中任一項之方法，其中所述R 7為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，較佳乙基。
  6. 如請求項3至5中任一項之方法，其中在製備所述式(V)化合物的反應中，反應的溫度為-30~30℃。
  7. 如請求項3至6中任一項之方法，其中在製備所述式(V)化合物的反應中，所述混合物為一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物，式(IV)-1化合物與式(IV)化合物的莫耳比為(0.9~1.1)∶1或者(0.05~1.1)∶1；或者所述混合物為一種或更多種式(IV)-2化合物與一種或更多種式(IV)化合物的混合物，式(IV)-2化合物與式(IV)化合物的莫耳比為(0.9~1.1)∶1或者(0.05~1.1)∶1；或者所述混合物為包含一種或更多種式(IV)-1化合物與一種或更多種式(IV)-2化合物的混合物，式(IV)-1化合物與式(IV)-2化合物的莫耳比為(0.9~1.1)∶1。
  8. 如請求項3至7中任一項之方法，其中製備所述式(V)化合物的反應在鹼的存在下進行。
  9. 如請求項8之方法，其中製備所述式(V)化合物的反應中的鹼為有機鹼或氨。
  10. 如請求項9之方法，其中製備所述式(V)化合物的反應中，有機鹼選自有機胺、吡啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1~3個連接到該雜環的一個或多個碳原子上的取代基的哌啶衍生物； 較佳地，上述取代基選自鹵素、-OH、-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NO 2、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-10環烷基和C 6-10芳基。
  11. 如請求項10之方法，其中所述有機鹼選自N,N-二甲基苯胺、三乙胺、哌啶或吡啶。
  12. 如請求項3至10中任一項之方法，其中製備所述式(V)化合物的反應在無溶劑條件下或惰性溶劑中進行；所述惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、碸或亞碸類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上；較佳地，所述惰性溶劑選自苯類溶劑、醯胺類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑或酯類溶劑中的任一種或一種以上。
  13. 如請求項12之方法，其中所述惰性溶劑選自氯苯、三甲苯、1,4-二氧六環、1,2-二氯乙烷、二甲亞碸、氮甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲醯胺、石油醚、正庚烷、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一種或一種以上。
  14. 如請求項3至13中任一項之方法，其中在製備所述式(V)化合物的反應中，式(IV)化合物或所述混合物與式(II)化合物的莫耳比為1∶(0.5~10)，較佳1∶(1~3)；或者式(II)化合物與式(IV)化合物或所述混合物的莫耳比為1∶(0.5~10)，較佳1∶(1~3)。
  15. 如請求項2至14中任一項之方法，其中製備所述式(III)化合物的反應包括將式(V)化合物在50~150℃的溫度下加熱。
  16. 如請求項3至15中任一項之方法，其中製備所述式(V)化合物的反應和製備所述式(III)化合物的反應一鍋進行。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中所述式(I)的化合物的ee值大於50%。
  18. 如請求項17之方法，其中所述式(I)的化合物的ee值大於90%。
  19. 如請求項1之方法，其中所述式(III)的化合物與ROH反應在0℃至100℃的溫度下進行，例如在0℃至80℃、0℃至60℃、0℃至40℃、0℃至30℃、0℃至20℃、30℃至80℃或30℃至60℃的溫度下進行。
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