KR20040064511A - 카바졸유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR20040064511A KR1020030002170A KR20030002170A KR20040064511A KR 20040064511 A KR20040064511 A KR 20040064511A KR 1020030002170 A KR1020030002170 A KR 1020030002170A KR 20030002170 A KR20030002170 A KR 20030002170A KR 20040064511 A KR20040064511 A KR 20040064511A
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조승우
이종욱
윤석훈
장명식
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 카바졸 유도체를 용이하게 대량 생산할 수 있는 신규한 제조방법이다.
[화학식 1]

Description

카바졸유도체의 제조방법 {METHOD FOR THE PREPARATION OF CARBAZOL DERIVATIVE}
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 카바졸 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
화학식 1의 화합물은 1978년 독일 Boehringer Mannheim사가 개발한 화합물로서, 독일 특허 제2,815,926호, 미국 특허 제4,503,067호, 미국 특허 제4,697,022호, 및 대한민국 특허 제 22,581호에 공지된 화합물이다.
화학식 1의 화합물은 특히 순환기계통의 치료에 효과가 있는 화합물로서, 혈압 및 협심증 치료작용(antihypertensive)에 유용한 것으로 알려져있다.
상술한 특허문헌과 같은 선행 기술에 의한, 카바졸 유도체의 일반적인 제조방법은 에폭시드를 유기용매의 존재하에서 알칼리성 매질중에서 히드록시카바졸과 반응시켜 에폭시프로폭시카바졸 유도체를 수득하는 1 단계, 수득된 에폭시프로폭시카바졸 유도체를 하기 화학식 3의 치환아민과 반응시키는 2 단계를 포함하여 이루어진다.
[화학식 3]
그러나, 이러한 종래 기술에 의한 카바졸 유도체의 제조방법은 에틸렌글리콜 디메틸 에테르등의 유기 용매의 존재하에서 이루어지는 것으로 반응 시간이 지나치게 길고, 그 수율이 낮아 공업적 규모의 생산시 경제적으로 불리한 단점이 있다.
본 발명은 고순도 및 고수율로 카바졸 유도체를 보다 신속하고 용이하게 제조할 수 있는 개선된 제조방법을 제공하고자 한다.
이에, 본 발명자들은 용매조건 등 반응 조건을 조절하는 많은 연구를 통해 용매조건으로 유기용매와 증류수의 특정 배합비의 혼합용매를 사용하였을 때 놀랍게도 신속하고, 고수율이며 경제적으로 고순도의 카바졸 유도체를 제조할 수 있음을 발견하였으며, 이로서 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 카바졸 유도체의 신규한 제조방법을 제공한다.
상기식에서, R1는 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필기이고,
R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소원자 또는 저급알킬기이고,
X는 일원자가 결합으로 CH2-기 또는 산소 또는 황원자이고,
Ar는 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라히드로나프틸 또는 피리딜기이고,
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 할로겐 원자, 저급알킬기, 아미노카보닐그룹, 히드록실그룹, 저급알콕시기, 벤질옥시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기 또는 저급알킬술포닐기, 또는 메틸렌디옥시기이다.
상기 화합물의 구체적인 예들은 독일 특허 제 2240599 호, 독일 특허 제 3319027 호 및 유럽특허 제 4920 호에 기재되어 있으며, 이 역시 본 발명의 카바졸 유도체의 구체적인 예로서 본 명세서에 혼입된다.
본 발명에 의한 카바졸 유도체의 제조방법 역시 통상적인 카바졸 유도체의 제조단계들을 포함하나, 본원 발명은 그 용매로서 유기 용매 대신 유기용매 및 증류수의 혼합용매를 사용하고, 무기염기 및/또는 유기염기를 사용함으로써 그 반응의 수율을 획기적으로 높이고 반응 시간을 단축할 수 있었다.
본 발명의 카바졸 유도체의 제조단계는 하기의 단계를 포함한다:
(1) 히드록시 카바졸을 유기 용매와 증류수의 혼합용매에서 무기염기를 사용하여 에폭시드, 바람직하게는 에피클로로히드린과 반응시켜 하기 화학식 2의 에폭시 카바졸 유도체를 제조;
(2) 유기용매와 증류수의 혼합용매에서 무기염기 및 유기 염기를 사용하여 화학식 2의 에폭시 카바졸 유도체에 하기 화학식 3의 치환아민, 바람직하게는 2-(2-메톡시)페녹시에틸아민 유도체를 도입하여 화학식 1의 카바졸 유도체를 제조.
여기서 R1~ R5, X, Ar은 앞에서 정의된 의미를 가진다.
상기 단계들을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저 (1) 단계를 구체적으로 설명한다.
유기용매와 증류수의 혼합용매에 사용되는 유기용매로는 바람직하게는 극성용매인 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올을 예를 들 수 있다. 이때 사용되는 유기용매와 증류수의 비는 바람직하게는 10: 1 내지 30 : 1이다.
유기용매와 증류수의 배합비가 10:1이하이면 증류수에 의해서 에폭시카바졸 유도체의 고리가 열리는 등 부반응이 진행되어 반응 수율이 저하되는데, 이렇게 생성된 불순물의 분리가 용이하지 않다. 배합비가 30:1 이상이면 반응에서 형성된 화학식 2의 결정화와 동시에 부반응된 화합물의 결정화가 발생하여 화학식 2의 화합물만의 순수한 분리가 어려워 본 발명의 잇점인 고순도를 달성할 수 없다.
무기염기는 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록사이드 또는 소듐 히드록사이드로 구성된 군에서 선택된다. 본 단계의 반응 온도는 10~50oC 가 바람직하며, 반응 시간은 1~10 시간일 수 있는데, 이는 목적 화합물에 따라 적절히 조절된다.
다음으로 (2) 단계를 구체적으로 설명한다.
유기 용매는 바람직하게는 극성용매인 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올 중에서 선택되나, 2 또는 3 종의 유기용매를 선택하여 배합하는 것이 더욱 바람직하다.
이때 사용되는 유기용매와 증류수의 배합비는 바람직하게는 1 : 0.5 내지 1: 3.0이다.
본 발명에서 유기용매와 증류수의 배합비가 1 : 0.5 이하이면 반응시간이 길어질 뿐 아니라 부반응이 진행되어 수율이 저하되며, 배합비가 1: 3.0이상이면 반응에서 형성된 생성물과 반응물이 추가 반응을 하는 단점이 있다.
무기염기는 특별히 제한됨이 없으나 바람직하게는 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록사이드 또는 소듐 히드록사이드로 구성된 군에서 선택되며, 사용되는 유기염기 역시 특별히 제한됨 없으나 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로 구성된 군에서 선택된다.
무기염기는 시료의 염산염을 제거하며, 유기염기는 반응을 진행하는 데 효과적인 염기로서 기능을 한다고 믿어진다.
본 단계의 반응온도는 20 ~ 80℃가 바람직하며, 반응 시간은 1 내지 5 시간이 일 수 있다.
실시예
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 실시예에 의해 본 발명의 보호범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 4-(2,3-에폭시프로필) 카바졸의 합성
소듐 히드록사이드 (11.5 g, 286.6mmol) 을 물 (15 mL) 에 녹인 후 이소프로판올 (250mL) 을 투입하여 혼합하였다. 상기 혼합용매에 4-히드록시 카바졸 (50.0 g, 273.0 mmol)을 넣어 녹인 후 에피클로로히드린 (50.5 g, 545.8mmol) 을 넣어 실온 (25~30℃ ) 에서 5시간 동안 교반하였다. 온도를 -5℃ 까지 냉각한 후 30분간 교반, 여과 후 50℃에서 건조하여 연한 갈색의 고체의 목적 화합물을 수득하였다(54.2 g, 수율 82.9%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.27 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.46 (1H, d),
7.35 (1H, t), 7.28 (1H, t), 7.16 (1H, t),
7.10 (1H, d), 6.67 (1H, d), 4.53 (1H, dd),
4.06 (1H, dd), 3.52 (1H, m), 2.92 (1H, m),
2.83 (1H, m)
실시예 2: 1-( 9H -카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올 염산염의 합성
물 (1000 mL) 에 소듐 히드록사이드 (13.2 g, 329.1mmol) 과O-메톡시페녹시에틸아민 염산염 (63.9 g, 313.5mmol) 을 넣어 교반하여 녹인 후 이소프로판올 (750 mL) 과 트리에틸아민 (63.4 g, 626.9 mmol) 을 순차적으로 넣어 교반하였다. 60℃로 승온한 후 실시예 1에서 수득된 화합물 (50 g, 209.0 mmol) 이 녹아 있는 아세톤 (250 mL) 용액을 1시간 동안 적가 한 다음 환류 (~76 ℃) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거한 후 수용액 층에 에틸아세테이트 (200 mL)를 투입한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합용액을 3.0N 염산수용액으로 반응용액의 pH 를 4.5 까지 조정하여 결정화작업을 수행하였다. 결정이 석출되면 상온에서 1시간 동안 반응용액을 교반한 다음 3~5 ℃ 까지 냉각하고 1시간 동안 교반하여 고체를 여과, 건조하여 흰색 고상물인 목적화합물을 수득하였다(71.4 g, 수율 77.1%) .
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.40 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.23(1H, d),
7.45 (1H, d), 7.30 (2H, m), 7.10 (3H, m),
6.79 (3H, m), 6.70 (1H, d), 6.07 (1H, s),
4.49 (1H, m), 4.27 (4H, m), 3.69 (3H, s),
3.38 (4H, m).
융점 131.9~132.8℃
실시예 3: 1-( 9H -카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올 염산염의 합성
물 (1000 mL) 에 소듐 히드록사이드 (13.2 g, 329.1mmol) 과O-메톡시페녹시에틸아민 염산염 (63.9 g, 313.5mmol) 을 넣어 교반 하여 녹인 후 아세톤 (750 mL) 과 트리에틸아민 (63.4 g, 626.9 mmol) 을 순차적으로 넣어 교반하였다. 60℃로 승온한 후 실시예 1에서 수득된 화합물(50 g, 209.0 mmol) 이 녹아 있는 아세톤 (250 mL) 용액을 1시간 동안 적가한 다음 환류 (~73 ℃) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거한 후 수용액 층에 에틸 아세테이트 (200 mL) 를 투입한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합용액을 3.0N 염산용액으로 반응용액의 pH 를 4.5 까지 조정하여 결정화작업을 수행하였다. 결정이 석출되면 상온에서 1시간 동안 반응용액을 교반한 다음 3~5 ℃ 까지 냉각하고 1시간 동안 교반하여 고체를 여과, 건조하여 흰색 고상물인 목적화합물을 수득하였다(65.7 g, 수율 70.9%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.40 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.23(1H, d),
7.45 (1H, d), 7.30 (2H, m), 7.10 (3H, m),
6.79 (3H, m), 6.70 (1H, d), 6.07 (1H, s),
4.49 (1H, m), 4.27 (4H, m), 3.69 (3H, s),
3.38 (4H, m).
융점 131.9~132.8℃
실시예 4: 1-( 9H -카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올 염산염의 합성
물 (1000 mL) 에 소듐 히드록사이드 (13.2 g, 329.1mmol) 과O-메톡시페녹시에틸아민 염산염 (63.9 g, 313.5mmol) 을 넣어 교반 하여 녹인 후 이소프로판올 (500 mL) 과 트리에틸아민 (63.4 g, 626.9 mmol) 을 순차적으로 넣어 교반하였다. 60℃로 승온한 후 실시예 1에서 수득된 화합물 (50 g, 209.0 mmol) 이 녹아 있는 아세토니트릴 (500 mL) 용액을 1시간 동안 적가한 다음 환류 (~78 ℃) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거한 후 수용액 층에 에틸 아세테이트 (200 mL) 를 투입한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합용액을 3.0N 염산용액으로 반응용액의 pH 를 4.5 까지 조정하여 결정화작업을 수행하였다. 결정이 석출되면 상온에서 1시간 동안 반응용액을 교반한 다음 3~5 ℃ 까지 냉각하고 1시간 동안 교반하여 고체를 여과, 건조하여 흰색 고상물인 목적화합물을 수득하였다(64.2g, 수율 69.4%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.40 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.23(1H, d),
7.45 (1H, d), 7.30 (2H, m), 7.10 (3H, m),
6.79 (3H, m), 6.70 (1H, d), 6.07 (1H, s),
4.49 (1H, m), 4.27 (4H, m), 3.69 (3H, s),
3.38 (4H, m).
융점 131.9~132.8℃
실시예 5: 1-( 9H -카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올 염산염의 합성
물 (1000 mL) 에 소듐 히드록사이드 (13.2 g, 329.1mmol) 과O-메톡시페녹시에틸아민 염산염 (63.9 g, 313.5mmol) 을 넣어 교반 하여 녹인 후 이소프로판올 (750 mL) 과 트리에틸아민 (63.4 g, 626.9 mmol) 을 순차적으로 넣어 교반하였다. 60℃로 승온한 후 실시예 1에서 수득된 화합물(50 g, 209.0 mmol) 이 녹아 있는 아세톤 (250 mL) 용액을 1시간 동안 적가한 다음 환류 (~76 ℃) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 유기용매를 제거한 후 수용액 층에 에틸 아세테이트 (400 mL) 를 투입한 다음 상온에서 30분간 교반하였다. 유기용액 층을 분리하고 10% 소듐 카보네이트 수용액(500 ml)과 포화소금물(500 ml)로 연속하여 세척한 다음 분리하였다. 분리된 유기용액 층에 1.0N 염산이 용해된 에틸 아세테이트 용액을 실온에서 천천히 적가하여 결정화작업을 수행하였다. 결정이 석출되면 상온에서 1시간 동안 반응용액을 교반하고 3~5 ℃ 까지 냉각한 다음 추가로 1시간 동안 교반 후 고체를 여과, 건조하여 흰색 고상물인 목적화합물을 수득하였다(67.5 g, 수율 72.9%) .
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.40 (1H, s), 9.15 (1H, s), 8.23(1H, d),
7.45 (1H, d), 7.30 (2H, m), 7.10 (3H, m),
6.79 (3H, m), 6.70 (1H, d), 6.07 (1H, s),
4.49 (1H, m), 4.27 (4H, m), 3.69 (3H, s),
3.38 (4H, m).
융점 131.9~132.8℃
실시예 6: 1-( 9H -카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올의 합성
실시예 2~5에서 수득된 화합물(50.0 g)를 에틸아세테이트 (250 mL)와 증류수 100 mL)의 혼합용매에 현탁시킨 후 50℃ 까지 가열한다. 5% 소듐 카보네이트 수용액을 사용하여 반응용액의 pH를 8.0 까지 조정한 후 45~50℃ 에서 30분간 교반 후 3~5℃까지 2시간에 걸쳐 냉각하고 여과하여 백색의 목적 화합물을 고순도로 수득하였다(43.3 g, 순도 99.8%).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) 11.26 (1H, s), 8.23(1H, d), 7.44 (1H, d),
7.30 (2H, m), 7.11 (2H, m), 6.87 (4H, m),
6.67 (1H, d), 5.20 (1H, s), 4.15 (3H, m),
3.99 (2H, t), 3.71 (3H, s), 2.93 (3H, t),
2.84 (1H, m), 1.99(1H, s).
융점 114.2~114.9℃
혈압 및 협심증 치료작용(antihypertensive)이 우수한 화학식 1로 표현되는 카바졸 유도체의 종래 기술에의한 합성방법은 반응이 장기간이 소요되며 그 수율도 낮아 추가 정제 공정등을 필요로하는 단점을 가지고 있으나, 본 발명의 제조방법은단기간에 고수율로 고순도의 카바졸유도체를 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. (1) 히드록시카바졸을 에폭시드와 반응시켜 하기 화학식 2 의 에폭시 카바졸 유도체를 제조하고;
    (2) 화학식 2 의 에폭시 카바졸 유도체와 하기 화학식 3 의 치환아민을 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 1의 카바졸 유도체를 제조하는 방법에 있어서,
    (1) 단계의 반응을 유기용매와 증류수의 혼합용매에서 무기염기를 사용하여 수행하고, (2) 단계의 반응을 유기용매와 증류수의 혼합용매에서 무기염기, 유기 염기, 또는 무기염기 및 유기염기를 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 의 카바졸 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    (상기 식에서, R1는 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필기이고,
    R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소원자 또는 저급알킬기이고,
    X는 일원자가 결합으로 CH2-기 또는 산소 또는 황원자이고,
    Ar는 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라히드로나프틸 또는 피리딜기이고,
    R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 할로겐 원자, 저급알킬기, 아미노카보닐그룹, 히드록실그룹, 저급알콕시기, 벤질옥시기, 저급알킬티오기, 저급알킬술피닐기 또는 저급알킬술포닐기 또는 메틸렌디옥시기를 나타냄)
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    (상기 식에서, R1~ R5, X, Ar은 앞에서 정의된 의미를 가짐).
  2. 제 1 항에 있어서, 유기용매가 극성용매인 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이소프로판올 중에서 선택되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 무기염기가 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 히드록사이드 또는 소듐 히드록사이드로 구성된 군에서 선택되는 방법
  4. 제 1 항에 있어서, 유기염기가 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, (1) 단계의 유기용매와 증류수의 혼합비가 10:1 내지 30 : 1인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, (2) 단계의 유기용매와 증류수의 혼합비가 1 : 0.5 내지 1 : 3.0 인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바졸 유도체가 1-(9H-카바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올 또는 그 유도체인 방법.
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