KR100387741B1

KR100387741B1 - 에폭사이드의제조방법

Info

Publication number: KR100387741B1
Application number: KR1019960704836A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 아스킨; 칸 케이 엥; 피터 이 말리그레스; 폴 제이 라이더; 카이 롯센; 랄프 피 볼란트; 비너 우파드히야이
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-02-27
Publication date: 2003-10-04
Also published as: AU690231B2; HUT75611A; EP0748319B1; MX9603871A; CN1066728C; RU2137769C1; BR9506977A; PT748319E; HU9602412D0; NZ281866A; ATE210662T1; SK112296A3; CA2183976A1; JPH09509929A; HRP950096B1; HRP950096A2; CA2183976C; FI963452A0; JP3871705B2; CN1146768A

Abstract

본 발명은 알릴 아세토니드 반응물로부터 할로하이드린을 형성하는 제 1단계와 염기-유도 고리화시키는 제2단계로 이루어진 화학식 1의 에폭사이드(이는 레닌 또는 HIV 프로테아제 또는 기타 프로테아제의 억제제를 합성하기 위한 중간체로서 유용하다)를 합성하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

Description

에폭사이드의 제조방법

사람 면역결핍 바이러스(HIV)로 명시된 레트로바이러스는 면역 시스템의 점진적인 파괴(후천성 면역결핍증: AIDS)와 중추 신경계 및 말초 신경계의 변성을 포함하는 복합 질환의 병인제이다. 이 바이러스는 LAV, HTLV-III 또는 ARV로서 이미 공지되어 있다. 레트로바이러스 복제의 통상의 특징은 바이러스적으로 암호화된 프로테아제에 의해 전구체 다단백질을 광범위하게 해독후 프로세싱하여 바이러스 조립 및 기능에 필요한 성숙된 바이러스성 단백질을 생성시킨다는 점이다. 이러한 프로세싱의 억제는 정상적인 감염성 바이러스의 생성을 억제한다. 예를 들면, 문헌[참조: Kohl, N. E. et al., Proc. Nat'1 Acad. Sci., 85, 4686 (1988)]에서는 HIV가 암호화하는 프로테아제의 유전적 불활성화에 의해 미성숙된 비감염성 바이러스 입자가 생성됨을 입증하고 있다. 이들 결과는 HIV 프로테아제를 억제시키는 것이 AIDS를 치료하고 HIV에 의한 감염을 예방하거나 치료하는데 유용한 방법임을 보여준다.

HIV의 뉴클레오타이드 서열은 개방 판독 프레임에서 폴(pol) 유전자의 존재를 나타낸다[참조: Ratner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. 아미노산 서열 동족체는 폴 서열이 역전사효소, 엔도뉴클레아제 및 HIV 프로테아제를 암호화한다는 증거를 제공한다[참조: TOh, H. et al., EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M. D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pear1, L. H. et al., Nature, 329,351(1987)]. 본 발명의 신규한 중간체 및 방법으로부터 제조할 수 있는 최종 생성물(화합물 J 포함)은 HIV 프로테아제의 억제제이고 1993년 5월 12일자로 공개된 EPO 제541,168호에 기술되어 있다.

한편, 화합물 J 및 이와 관련된 화합물은 알킬화된 하이드록시 보호 디하이드로-5(S)-하이드록시메틸-3(2H) 푸라논을 사용하고 알킬화 푸라논 상의 알콜 이탈 그룹을 피페리딘 잔기로 대체함을 포함하는 12단계 방법으로 합성한다. 이어서, 결합된 생성물을 가수분해시켜 푸라논 환을 하이드록시산 잔기로 개방시키고 최종적으로 산을 2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단에 커플링시킨다. 당해 과정은 EPO 제541,168호에 기재되어 있다. 최대 길이의 당해 경로(12 단계)는 당해 공정을 시간 소모적이고 노동 집약적이게 하며, 다수의 고가 시약과 하나의 고가 출발 물질의 사용을 필요로 한다. 보다 적은 반응 단계 및/또는 보다 효율적인 시약을 필요로 하는 경로는 경제적으로나 시간 절약의 유리한 잇점을 제공한다.

올레핀계 3급 아미드(A)를 요오도락탐화시키면 하전된 요오도이미놀락탐(B) 중간체가 생성된 다음 계속해서 가수분해되어 요오도락톤(C)이 단지 분리된 생성물로서 수득되는 것은 공지되어 있다(반응식 1)[참조: Tamaru, Y. et al., J. Am. Chem. Soc., 106, 1079-1085 (1984); Trost, B.M. et al., eds. Comprehensive Organic Synthesis; Selectivity, Strategy, & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Volume 4, Pergamon Press, New York 1991, p. 398-421]. 당해 방법에서, 키랄성이 2위치에서 4위치로 매우 효율적으로 이동하여 2,4-syn 생성물(상응하는 하이드록시-산(D)으로 나타냄)을 높은 부분입체선택성으로 수득하는 것도 공지되어 있다.

[반응식 1]

또 다른 기존의 방법에서는, 아세토니드를 강염기(LHMDS)의 존재하에 (S)-글리시딜 토실레이트와 반응시켜 에폭사이드를 형성한다(참조: 반응식 2). 출발 물질인 (S)-글리시딜 토실레이트와 생성물이 둘 다 에폭사이드이기 때문에, 아세토니드 음이온이 생성물 에폭사이드와도 반응한다. 따라서, 생성물 에폭사이드가 71% 수율로 생성되는 것외에 약 20% 정도의 이중 부가 부산물이 생성된다. MeOH로부터 결정화시킨 후, 에폭사이드가 존재하지 않는 이량체를 제공하기 위해서는 MTBE 재 결정화가 추가로 필요하기 때문에 아세토니드로부터 분리되는 총 수율은 56 내지 61% 범위일 수 있다. 이중 친핵성 부가 생성물이 생성되는 것은 친전자성 글리시딜 토실레이트와 관련된 고유의 문제점이다. (S)-글리시딜 토실레이트는 또한 현재 화합물 J를 합성하는데 있어서 가장 고가의 원료이다.

[반응식 2]

아세토니드 중간체의 리튬 에놀레이트를 친전자체와 반응시켜 목적하는 2(R) 생성물을 매우 높은 선택성과 높은 수율로 수득하는 것은 공지되어 있다[참조: Askin, D. et al., J. Org. Chem., 57, 2771-2773 (1992); Askin, D. et al., Tetrahedron Lett., 35, 673-676 (1994)]. 할로하이드린 유도체가 화합물 J의 목적하는 에폭사이드 중간체로 완전히 전환되는 것도 공지되어 있다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명의 조건은 요오도하이드린을 아세토니드 중간체로부터 총 70%를 초과하는 우수한 수율로 분리할 수 있다[참조: EPO 541168, EPO 521686 and Tamasa, Y. et al., J. Am. Chem. Soc., 106, 1079 (1984)].

발명의 요약

본 발명은 알릴 아세토니드 반응물로부터 할로하이드린을 형성하는 제1 단계 및 염기-유도 폐환시키는 제2 단계를 포함하는 화학식 I의 에폭사이드의 합성 방법에 관한 것이다.

[화학식 I]

제1 단계는 추가로 아세토니드 반응물을 알릴화시켜 알릴 아세토니드를 형성하는 단계를 포함한다. 생성물은 레닌, HIV 프로테아제 또는 다른 프로테아제의 억제제를 합성하기 위한 중간체로서 유용하다.

약어

본원은 머크 케이스 19045, 19046, 19046IA 및 미국 특허 제5,169,952호에 관한 것이다.

본 발명은, 신규한 중간체 및 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)가 암호화하고 있는 프로테아제 억제 화합물, 특히 1993년 5월 12일자로 공개된 EPO 제541,168호에 "화합물 J"로서 기재되어 있는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 합성하는 방법에 관한 것이다.

이들 화합물은 HIV에 의한 감염을 예방하고, HIV에 의한 감염을 치료하며 발병된 후천성 면역결핍증(AIDS)을 치료하는데 유용하다.

보다 구체적으로, 본 발명의 방법은 상기된 HIV 프로테아제 억제제인, 화합물 J를 제조하기 위한 에폭사이드 중간체를 제조하는 방법을 포함한다. 당해 방법은 중간체인, 요오도이미노락톤을 통해 알릴 아세토니드의 요오도하이드린을 형성하는 방법에 관한 것이다. 이어서, 요오도하이드린을 염기-유도 폐환시키면 에폭사이드 중간체가 수득된다. 요오도하이드린의 형성은 높은 부분입체선택성으로 진행되고 당해 방법에서는 아미드 결합의 가수분해가 사실상 존재하지 않는다.

본 발명의 방법은 하기 반응식 3에 의해 설명된다.

[반응식 3]

상기 반응식은 3단계, 즉 아세토니드를 알릴화시키는 단계, 할로하이드린을 형성하는 단계 및 염기-유도 폐환시켜 에폭사이드 생성물을 형성하는 단계를 설명한다.

본 발명에 있어서, 화학식 I의 에폭사이드를 합성하는 방법은 (a) 화학식 II의 알릴 아세토니드 1당량을 약 -40℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 수성 약염기와 혼합된 용매 속에서 할로겐화제 약 1 내지 2당량과 접촉시켜 화학식 III의 할로 하이드린을 형성하는 단계 및 (b) 염기를 용매(들)속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함한다.

화학식 I

[화학식 II]

[화학식 III]

본 발명에 있어서, 아세토니드 반응물로부터 화학식 I의 에폭사이드를 합성

알릴할라이드 약 1당량과 반응시켜 화학식 II의 알릴 아세토니드를 수득하는 단계,(b) 수득된 화학식 II의 알릴 아세토니드에 약 -40℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수성 약염기와 혼합된 용매 속에서 할로겐화제 약 1 내지 2당량을 혼합하여 화학식 III의 할로하이드린을 형성하는 단계 및 (c) 염기를 용매(들)속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계로 이루어진다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

반응식 3에서 알릴 아세토니드를 제조할 때, 바람직한 알릴화 시약은 알릴 할라이드(예: 알릴 클로라이드, 알릴 브로마이드 또는 알릴 요오다이드) 뿐만 아니라 전이금속 촉매의 존재하에 다른 알릴 친전자체(예: 알릴 메탄 설포네이트 또는 알릴 에스테르)를 포함한다. 가장 바람직한 알릴화 시약은 알릴 할라이드(예: 알릴 클로라이드, 알릴 브로마이드 및 알릴 요오다이드)를 포함한다.

상기 알릴화 반응에서, 바람직한 염기는 강염기이며, 아미드 염기, 예를 들면, 아민(예: 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 피페리딘, 피롤리딘 또는 비스트리메틸실릴아민)의 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염; 금속 알킬, 예를 들면, C_1-6알킬리튬[예: n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸리튬, 메틸, 에틸 또는 아릴리튬(페닐리튬)]; 그리냐드 시약(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 마그네슘 할라이드); 알콕사이드(예: 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘의 메톡사이드, 에톡사이드, 이소프로폭사이드, 3급-부톡사이드, 3급-아밀옥사이드 알콕사이드)를 포함한다.

알킬화 반응에서 가장 바람직한 염기는 리튬 헥사메틸디실라지드(LHMDS)이다.

또한, 알릴화 반응에서 가장 바람직한 용매는 에테르계 용매(예: THF, DME, MTBE, 디에틸에테르, 디글림 또는 디부틸에테르); 탄화수소 용매(예: 펜탄, 헥산, 헵탄, 벤젠, 톨루엔 또는 에틸 벤젠); 또는 염기 및 유기 금속성 시약과 혼화성인 다른 용매(예: DMSO, DMPU, NMP, TMU, TMEDA 및 크라운 에테르); 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다.

알릴화 반응에서 가장 바람직한 용매는 THF, DME 및 MTBE와 같은 알릴화 반응용의 에테르계 용매이다.

알릴화 반응에 바람직한 온도 범위는 -78℃ 내지 +30℃이다. 항온처리 기간은 15분 이상이고 전형적으로 3시간 이하이다.

할로하이드린을 제조하기에 바람직한 할로겐화 시약은 할로겐, 인터할로겐 화합물, 할로늄 염 또는 하이포할라이트 염 또는 에스테르, 옥시할로겐 염 또는 산, 할로아미드, 할로우레아, 할로카바메이트, 할로설폰아미드, 할로아민 또는 다른 할로겐화 질소 화합물, 또는 이들과 할라이드 염이나 상전이 촉매 또는 이들 둘 다와의 배합물을 포함한다. 바람직한 할로겐화 시약은 하이포할라이트 염 또는 에스테르, 할로아미드, 할로우레아, 할로카바메이트, 할로설폰아미드, 할로아민 또는 기타 할로겐화 질소 화합물(예: N-요오도석신이미드, 요오드 염과 N-브로모석신이미드의 배합물 또는 요오다이드 염과 N-클로로석신이미드의 배합물)이다. 가장 바람직한 할로겐화 시약은 N-요오도석신이미드, 요오다이드 염과 N-브로모석신이미드의 배합물 또는 요오다이드 염과 N-클로로석신이미드의 배합물이다.

할로하이드린 제조용 반응 조건은 용액, 현탁액, 또는 약염기(예: 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 염기성 알루미나, 중성 알루미나, 아세트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 이염기성 인산칼륨, 불소화칼륨, 기타 염 또는 통상의 유기 용매 중의 물)를 함유하는 기타 2상 시스템이다. 바람직한 반응 조건은 중탄산나트륨, 염기성 알루미나, 불소화칼륨 또는 물과 같은 약염기이다. 가장 바람직한 반응 조건은 염기성 알루미나 또는 중탄산나트륨이다. 용매는 반응 조건들과 혼화성이어야만 하고 에테르, 방향족 염소화 탄화수소, 에스테르, 알콜, MeCN, DMF,DMPU 또는 케톤을 포함한다. 염소화 탄화수소, 에테르 및 에스테르가 바람직하다. 디클로로메탄, IPAC, EtOAC, DME 및 MTBE가 가장 바람직하다. 온도 범위는 약 -40℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 35℃이다. 배양은 약 10분 이상 동안 지속되고 전형적으로 약 48시간 이전에 종결된다.

에폭사이드를 형성하기 위한 염기-유도 폐환 반응은 할로하이드린을 염기로 처리하여 수행된다. 이러한 폐환 반응에 바람직한 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 테트라알킬암모늄의 수산화물 및 산화물; 알콕사이드(예: 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 테트라알킬암모늄 메톡사이드, 에톡사이드, n- 및 이소-프로폭사이드, n-, 이소-, 2급- 및 3급-부톡사이드)를 포함한다. 기타 적합한 염기는 3급 및 장애된 아민(예: 트리에틸아민, DIEA, DBU, DEN, DABCO, 메틸 모르폴린, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실 아민, 비스 트리메틸-실릴아민 또는 테트라메틸피페리딘) 뿐만 아니라 이의 금속 아미드 염을 포함한다. 가장 바람직한 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 테트라알킬암모늄 하이드록사이드; 알콕사이드(예: 리튬, 나트륨, 및 칼륨 메톡사이드, 에톡사이드, 이소-프로폭사이드, 또는 3급-부톡사이드); 또는 3급 아민(예: DIEA)이다. 알칼리 수산화물은 LiOH, KOH, NaOH 또는 이의 혼합물을 의미한다.

또한, 염기-유도 폐환 반응에 바람직한 용매는 에테르, 에스테르, 탄화수소, 방향족 용매, 염소화 탄화수소, 케톤, 물, 알콜, DMSO, MECN, DMF, DMPU, 기타 극성 용매 또는, 이의 혼합물이다. 가장 바람직한 용매는 에테르, 에스테르, 알콜 또는 극성 비양자성 용매이다.

염기-유도 폐환 반응은 약 -40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 배양은 약 10분 이상 동안 지속되고 전형적으로 약 48시간 후에 종결된다.

본 발명의 방법에 있어서, 각종 용매들을 사용할 수 있다. 탄화수소 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸-사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌을 포함한다. 용매로서 방향족 화합물은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 에틸-벤젠을 포함한다. 용매로서 염소화 탄화수소는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본테트라클로라이드, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 테트라클로로에틸렌, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠을 포함한다. 용매로서 에테르는 디에틸에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 및 MTBE를 포함한다. 용매로서 에스테르는 에틸 아세테이트, IPAC 및 에톡시에틸 아세테이트를 포함한다. 용매로서 케톤은 아세톤, MEK 및 MIBK를 포함한다. 용매로서 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 메톡시에탄올을 포함한다. 용매로서 극성 비양자성 용매는 DMF, DMA, DMSO, DMPU, TMU, NMP 및 아세토니트릴을 포함한다. 용매로서 3급 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸 아민, 피리딘, DABCO, DBU, DBN, 펜타메틸 피페리딘 및 DMAP를 포함한다.

본 발명의 한 양태에 있어서, 화학식 I의 에폭사이드를 합성하는 방법은 (a) 화학식 II의 알릴 아세토니드 1당량을 약 -40 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수성 약염기(이는 염기성 알루미나 또는 중탄산나트륨으로부터 선택된다)와 혼합된 용매(이는 디클로로메탄, IPAC, EtOAC, DME 및 MTBE로 이루어진 그룹 중에서 선택된다) 속에서 할로겐화제(이는 N-요오도석신이미드, 또는 요오다이드 염과 혼합될수 있는 N-브로모석신이미드 또는 N-클로로석신이미드로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 약 1 내지 2당량과 접촉시켜 화학식 III의 할로하이드린을 형성하는 단계 및 (b) 염기(이는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화테트라알킬암모늄; 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 C_1-4알콕사이드; 및 DIEA로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 물속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함한다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

아세트니드 반응물을 포함하는 본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 에폭사이드를 합성하는 방법은 (a) 아세토니드1당량을 강염기 속에서 알릴할라이드(이는 알릴 클로라이드, 알릴 브로마이드 및 알릴 요오다이드로부터 선택된다) 약 1당량과 반응시켜 화학식 II의 알릴 아세토니드를 수득하는 단계, (b) 수득된 화학식 II의 알릴 아세토니드에 약 -40 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수성 약염기(이는 염기성 알루미나 또는 중탄산나트륨으로부터 선택된다)와 혼합된 용매(이는 디클로로메탄, IPAC, EtOAc, DME 및 MTBE로 이루어진 그룹 중에서 선택된다) 속에서 할로겐화제(이는 N-요오도석신이미드 및 요오다이드 염과 혼합될 수 있는 N-브로모석신이미드 및 N-클로로석신이미드로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 약 1 내지 2당량을 혼합시켜 화학식 III의 할로하이드린을 형성하는 단계 및 (c) 염기(이는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드; 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 C_1-4알콕사이드; 및 DIEA로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)를 물속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함한다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 에폭사이드를 합성하는 방법은 (a) 화학식 II의 알릴 아세토니드(이는 이소프로필 아세테이트에 용해시킨다) 1 당량을 실온에서 약 0.5M 중탄산나트륨 수용액 속에서 N-요오도석신이미드 약 1 내지 2당량과 접촉시켜 화학식 III의 요오도하이드린을 형성하는 단계 및 (b) 알칼리 수산화물을 물속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함한다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 화학식 I의 에폭사이드를 합성하는 방법은 (a)

다) 1당량을 알릴브로마이드 약 1당량 및 약 1.0 내지 2.0M 리튬헥사메틸디실라지드(이는 에테르계 용매에 용해된다) 약 1당량과 반응시켜 화학식 II의 알릴 아세토니드를 수득하는 단계, (b) 수득된 화학식 II의 알릴 아세토니드에 실온에서 약 0.5M 중탄산나트륨 수용액 속에서 N-요오도석신이미드 약 1 내지 2당량을 혼합하여 화학식 III의 요오도하이드린을 형성하는 단계 및 (c) 알칼리 수산화물을 물속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함한다.

화학식 I

화학식 II

화학식 III

본 발명의 방법 및 중간체는 HIV 프로테아제를 억제시키고, 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염을 예방 또는 치료하며 발병된 병리학적 질환(예: AIDS)을 치료하는데 유용한 최종 생성물을 제조하는데 유용하다. AIDS를 치료하거나 HIV에 의한 감염을 예방 또는 치료하는 것은, 이로써 제한되지는 않지만, 광범위하게 HIV에 감염된 상태, 즉, AIDS, ARC(AIDS 관련 합병증), 증상이 나타나거나 증상이 나타나지 않은 상태, 및 HIV에 실제로 노출되거나 잠재적으로 노출된 상태를 치료하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 방법 및 중간체로부터 제조할 수 있는 최종 생성물은, 예를 들면, 혈액 주입, 기관 이식, 체액 교환, 물림(bite), 주사바늘에 의한 우발적인 찔림 또는 수술 도중에 환자 혈액에 노출됨으로써 의심되는 HIV에 대한 후 노출후 HIV에 의한 감염을 치료하는데 유용하다.

최종 생성물 HIV 프로테아제 억제제는 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정을 준비하고 실시하는데 유용하다. 예를 들면, 최종 생성물은 보다 강력한 항바이러스 화합물의 우수한 스크리닝 수단인 효소 돌연변이체를 분리하는데 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 다른 항바이러스가 경쟁적 억제에 의해 HIV 프로테아제에 결합하는 부위를 입증하거나 측정하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법 및 중간체로부터 제조된 최종 생성물은 상기 목적을 위해 시판되는 생성물이다.

본 발명의 중간체 및 방법으로부터 제조할 수 있는 HIV 프로테아제 억제제 화합물은 EPO 제541,164호에 기재되어 있다. HIV 프로테아제 억제제 화합물은 약제학적 담체와 치료학적 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물로서 치료를 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있다. EPO 제541,164호에는 적합한 약제학적 제형, 투여 경로, 염 형태 및 화합물의 투여량이 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고 라세미체, 라세미체 혼합물, 개개의 부분입체이성체 또는 에난티오머로서 존재하는데, 모든 이성체 형태는 본 발명에 포함된다.

임의의 구성 성분들이 1회 이상 변화되는 경우(예: 아릴, 헤테로사이클, R, R¹, R², n, X 등), 각각의 상황에 따른 이의 정의는 모든 기타 상황에서의 정의와는 무관하다. 또한, 치환체 및/또는 수정체(Variables)의 배합은 이러한 배합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 포함함을 의미한다(Me: 메틸, Et: 에틸, Pr: 프로필, Bu: 부틸, t-Bu: 3급-부틸). 본원에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고 "아릴"은 페닐(Ph) 또는 나프틸을 의미하는 경향이 있다.

신규 방법을 이용하는 각각의 실험 과정은 하기에 설명된다. 이들 과정은 단지 예시된 것이고 본 발명의 신규 방법이 이에 한정되는 것으로 이해되서는 않된다.

실시예 1

아세토니드의 알릴 아세토니드로의 전환

아세토니드를 부가 깔때기가 장착된 100ml 용적의 3구 플라스크 속에서 THF 200ml에 용해시키고 질소를 20분 동안 버블링시켜 탈기한다. 혼합물은 -25℃로 냉각시키고 알릴 브로마이드를 계량된 주사기를 통해 가한다. LHMDS를 질소 압력하에 케뉼라를 통해 부가 깔때기로 옮긴다. LHMDS를 기계적 교반된 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 서서히 처가한다. 냉각 욕을 -30℃에서 유지시키면 내부 온도가 -14℃에 도달한다. 혼합물을 -20 내지 -15℃에서 30분 동안 숙성시킨다. 물(100ml)와 IPAC(100ml)를 가하고 온도를 5℃까지 승온시킨다. 하부 수성상을 제거하고 유기상을 3% 수성 NaCl 중의 0.2M HCl 100ml, 염수 30ml 및 0.5M 중탄산나트륨 30ml로 세척한다. 유기상을 오일로 증발시키고(55℃, 100Torr), IPAC 40ml를 추가로 가한 다음 혼합물을 다시 오일로 증발시킨다. 이때, 조 알릴 아세토니드를 다음 단계에 직접 사용하거나 헥산-IPAC(30:1) 또는 메틸사이클로헥산-IPAC(30:1)로부터 결정화시켜 정제하여 백색 결정성 고체로서 알릴 아세토니드를 87% 수율로 수득할 수 있다.

주요 로타머에 대한 알릴 아세토니드¹³C NMR 데이타 (62.5 MHz)

실시예 2

알릴 아세토니드의 요오도하이드린으로의 전환 및 NIS를 사용한 에폭사이드로의 폐환

조 알릴 아세토니드를 IPAC에 용해시키고 수성 중탄산나트륨 및 NIS와 17시간 동안 교반한다. 아황산나트륨 수용액(38 내지 40%)을 가하고 상부 유기상을 분리한다. 유기상을 물 300ml로 세척하고 염수 100ml로 2회 세척한다. 이때 IPAC 중의 조 요오도하이드린 용액을 다음 단계에 직접 사용하거나 당해 용액을 증발시키고 메틸사이클로헥산-IPAC로부터 결정화시켜 담황색 결정성 고체로서 요오도하이드린을 수득한다.¹³C NMR: 융점, 회전.

주요 로타머에 대한 요오도하이드린¹³C NMR (62.5 MHz)

실시예 3

알릴 아세토니드의 요오도하이드린으로의 전환 및 NCS/NaI를 사용한 에폭사이드로의 폐환

IPAC 중의 요오도하이드린을 25 내지 30℃에서 3시간 동안 물 중의 수산화리튬과 함께 교반한다. 상부 유기상을 물 200ml 및 염수 200ml로 세척하고 황산마그네슘 약 2g으로 건조시킨다. IPAC 용액을 여과하고 에폭사이드가 결정화되기 시작할 때까지 약 50ml로 증발시킨다(50 내지 60℃, 100 Torr). 혼합물을 30분에 걸쳐 25℃로 냉각시키고 메틸사이클로헥산 75mℓ를 교반하면서 30분에 걸쳐 10ml씩 가한다. 혼합물을 1시간 동안 숙성시키고, 결정을 여과하여 분리하며 메틸사이클로헥산 20ml로 2회 세척한 다음 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 99.9A%인 백색 결정성 고체로서 에폭사이드 24.10g(64%)을 수득한다. 모액과 세척액을 오일로 증발시키고 IPAC 40ml에 용해시킨다. 용액을 다코 G60 카본 10g으로 25℃에서 2시간 동안 처리하고 솔카플록의 패드를 통해 여과한다. 여액을 약 20ml로 증발시키고 메틸사이클로헥산 40ml를 가한다. 결정성 에폭사이드를 여과하여 분리하고 메틸사이클로헥산 10ml로 2회 세척하여 HPLC에 의한 순도가 96.2A%인 에폭사이드 4.96g(13%)을 추가로 수득한다. 요오도하이드린의 에폭사이드로의 전환은 THF(0.70ml, 1.2mmol) 중의 1.7M 칼륨 3급-부톡사이드, 또는 메탄올(0.24ml, 1.2mmol) 또는 DIEA(155mg, 1.2mmol) 중의 5M 수산화칼륨을 IPAC(2 내지 3ml) 중의 요오도하이드린(505mg, 1.0mmol)의 용액에 가한 다음 물 2ml로 2회 세척하고 메틸사이클로헥산-IPAC로부터결정화시켜 수행할 수도 있다.

NCS와 NaI를 물 200ml 속에서 20분 동안 함께 교반한다. 혼합물을 암갈색으로 변화시킨 직후 흑색 고체를 분리한다. 고체를 용해시키고 추가로 노화시키면 색상이 투명한 황색으로 흐려진다. 조 알릴 아세토니드를 IPAC에 용해시키고 수성 중탄산나트륨 및 상기 제조된 투명한 황색 용액과 17시간 동안 교반한다. 아황산나트륨 수용액(38 내지 40%)을 가하고 상부 유기상을 분리한다. 유기상을 물 300ml 및 염수 100ml x 2로 세척한다. 이때 IPAC 중의 조 요오도하이드린 용액을 다음 단계에 직접 사용하거나 용액을 증발시키고 메틸사이클로헥산-IPAC로부터 결정화시켜 담황색 결정성 고체로서 요오도하이드린을 수득한다.

실시예 4

아미드(1)의 제조

무수 THF(KF=55mg/ml)(칼 피셔 수 적정용 KF표준) 17.8ℓ 중의 (-)-시스-1-아미노인단-2-올(884g, 5.93mol)과 트리에틸아민(868ml, 6.22mol)의 용액을 열전쌍 탐침, 기계적 교반기, 질소 유입 아답터 및 발포기가 장착된 50ℓ 용적의 환저 플라스크 속에서 15℃로 냉각시킨다. 이어서, 빙수 냉각 욕을 사용하여 내부 온도를 14 내지 24℃로 유지시키면서, 3-페닐프로피오닐 클로라이드(1000g, 5.93mol)를 75분에 걸쳐 가한다. 첨가후, 혼합물을 18 내지 20℃에서 30분 동안 숙성시키고 (-)-시스-1-아미노인단-2-올의 소멸을 HPLC 분석에 의해 체크한다.

반응의 진행을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 관찰한다[25cm 듀퐁 C8-RX 컬럼, 60:40 아세토니트릴/10mM(KH₂PO₄/K₂HPO₄), 1.0ml/min, 주입 용적=20ml, 검출=200nm, 샘플 제조=500x 희석].

대략 체류 시간:

반응물을 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(241g, 0.96mol, 0.16 당량)로 처리하고 10분 동안 교반한다[1ml 샘플을 동일한 용적의 물로 희석한 후의 혼합물의 pH는4.3 내지 4.6이다]. 이어서, 2-메톡시프로펜(1.27ℓ, 13.24mol, 2.2 당량)을 가하고 반응물을 2시간 동안 38 내지 40℃로 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(12ℓ)와 5% 수성 NaHCO₃(10ℓ )에 분배한다. 혼합물을 교반하고 층을 분리한다. 에틸 아세테이트 추출물을 5% 수성 NaHCO₃(10ℓ) 및 물(4ℓ)로 세척한다. 에틸 아세테이트 추출물을 대기 증류시켜 건조시키고 용매를 사이클로헥산(총 용적: 약 30ℓ )으로 스위칭시킨다. 증류 및 농축 말기(에틸 아세테이트 추출 용적: 20용적%)에, 뜨거운 사이클로헥산 용액을 25℃로 서서히 냉각시켜 생성물을 결정화시킨다. 생성된 슬러리를 10℃까지 추가로 냉각시키고 1시간 동안 노화시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고 습윤 케이크를 냉(10℃) 사이클로헥산 800ml로 2회 세척한다. 세척된 케이크를 진공(Hg 26") 하에 40℃에서 건조시켜 아세토니드(1) 1.65kg을 수득한다(86.4%, HPLC에 의한 98면적%),¹H NMR(300,13MHz,

실시예 5

토실레이트 방법에 의한 에폭사이드(3)의 제조

THF(KF=22mg/ml) 15.6ℓ 중의 아세토니드(1)(1000g, 3.11mol) 및 2(S)-글리시딜 토실레이트(2)(853g, 3.74mol, 1.2 당량)의 용액을 열전쌍, 기계적 교반기, 부가 깔때기 및 질소 유입 아답터가 장착된 50ℓ 용적의 4구 환저 플라스크 속에서 진공-질소 퍼지를 통해 3회 탈기시킨 다음 -56℃로 냉각시킨다. 이어서, 내부 온도를 -50 내지 -45℃로 유지시키면서 리튬 헥사메틸디실라지드(LiN[(CH₃)₃Si]₂)(2.6ℓ, 1.38M, 1.15당량)를 2시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 -45 내지 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 -25℃까지 1시간에 걸쳐 가온한다. 혼합물을 -25 내지 -22℃의 온도에서 4시간 동안(또는 출발 아세토니드가 3.0면적%가 될때까지) 교반한다.

반응의 진행은 HPLC 분석에 의해 관찰한다: 25cm x 4.6mm 조르박스 실리카컬럼, 헥산 중의 20% 에틸아세테이트, 2.0ml/min, 주입 용적=20ml, 검출=254nm, 샘플 제조=100x희석, 대략 체류시간:

반응 혼합물을 -15℃에서 탈이온수(6.7ℓ)로 급냉시키고 에틸 아세테이트(10ℓ)로 분배한다. 혼합물을 교반하고 층을 분리한다. 에틸 아세테이트 추출물을 1% 수성 NaHCO₃(5ℓ)와 포화 NaCl(0.5ℓ )의 혼합물로 세척한다. 에틸 아세테이트 추출물(28.3ℓ)을 진공 증류(Hg 28")시켜 농축시키고 추가의 에틸 아세테이트를 완전히 가하여 용매를 에틸 아세테이트(최종 용적 = 11.7ℓ)로 스위칭시킨다. 에틸 아세테이트 농축물을 MeOH에 용매 스위칭시켜 생성물을 결정화시키고 3.2ℓ 의 최종 용적으로 농축시킨다. 잔류 에틸 아세테이트 용매는 메탄올 10ℓ 를 충전시킨 다음 증류액 10ℓ 를 수거함으로써 제거한다. 생성된 슬러리를 22℃에서 1시간 동안 교반하고, 5℃로 냉각시킨 다음 0.5시간 동안 노화시킨다. 생성물을 여과하여 분리하고 습윤 케이크를 냉 메탄올(2x250ml)로 세척한다. 세척된 케이크를 25℃에서 진공(Hg 26")하에 건조시켜 에폭사이드(3) 727g을 수득한다(61.2%; HPLC에 의한 주로 에폭사이드, 98.7면적%).

실시예 6

페뉼티메이트(6)의 제조

이소프로판올(2-프로판올, 18.6ℓ)중의 2(S)-t-부틸카복스아미드-4-N-Boc-피페라진(4)(1950g, 6.83mol, >99.5% ee), (ee=에난티오머 과량) 및 에폭사이드(3)(2456g, 4S/R 에폭사이드의 97.5 : 2.5 혼합물, 6.51mol)의 슬러리를기계적 교반기, 환류 응축기, 스팀 욕, 테플론 피복된 열전쌍 및 질소 유입구가 장착된 72ℓ 용적의 환저 플라스크 속에서 가열하여 환류시킨다(내부 온도는 84 내지 85℃이다). 40분후, 균질 용액이 수득된다. 혼합물을 28시간 동안 환류가열한다.

환류하는 동안 내부 온도는 84 내지 85℃이다. 반응의 진행은 HPLC 분석에 의해 관찰한다: 25cm 듀폰 C8-RX 칼럼, 60 : 40 아세토니트릴/10mM (KH₂PO₄/K₂HPO₄), 1.0ml/min., 검출 = 220nm, 샘플 제조 = 2μl, 아세토니트릴중에 1ml로 희석된 반응 혼합물.

대략 체류 시간 :

28시간후, 잔류 에폭사이드(3) 및 커플된 생성물(5)(HPLC에 의한 분석)은 각각 1.5면적% 및 91 내지 93면적%이다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 온도를 15℃ 이하로 유지시키면서 6N HCl 20.9ℓ 를 가한다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 22℃로 가온한다. 이때 가스의 방출이 관찰된다(이소부틸렌). 혼합물을 20 내지 22℃에서 6시간 동안 노화시킨다.

반응의 진행은 HPLC 분석에 의해 관찰한다 : 상기와 동일한 조건.

대략 체류 시간:

혼합물을 0℃로 냉각시키고 50% NaOH 7.5ℓ 를 서서히 가하여 혼합물의 pH를 11.6으로 조절하는데, 이때 첨가하는 동안의 온도는 25℃ 미만으로 유지시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40ℓ) 및 물(3ℓ)에 분배한다. 혼합물을 교반하고 층을 분리한다. 유기상(60ℓ)을 감압(Hg 29")하에 농축시키고, 용매를 DMF에 스위칭시킨 다음 10.5ℓ (KF=1.8mg/ml)의 최종 용적으로 농축시킨다. 에틸 아세테이트 중의 페뉼티메이트(6)을 HPLC 분석하면 수율이 86.5%이다. DMF 중의 페뉼티메이트 화합물(6)은 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용한다.

실시예 7

화합물 J의 일수화물의 제조

앞선 단계에서 수득된 DMF 중의 페뉼티메이트(6)(10.5ℓ, KF=10mg/ml)의 용액에 서브 건조된 DMF 8ℓ (KF<30mg/l)를 충전시키고 혼합물을 진공(Hg 30")하에서 스팀욕으로 가열하여 대부분의 물 및/또는 임의의 잔류 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트 용매를 증류 제거한다. 최종 농축물 용적은 13.5ℓ (KF=1.8mg/ml)이고 트리에틸아민(2.86ℓ, 20.51mol)을 25℃에서 용액에 가한 다음 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(96%, 1287g, 7.84mol)를 가한다. 생성된 슬러리를 68℃로 가열한다.

반응의 진행은 앞선 단계와 동일한 조건을 사용하여 HPLC 분석에 의해 관찰한다. 대략 체류 시간 :

잔류 페뉼티메이트 화합물(6)을 HPLC 분석한 결과 < 0.3면적%가 될때까지 혼합물을 68℃에서 노화시킨다.

혼합물을 68℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(80ℓ) 및 포화 수성 NaHCO₃(24ℓ)와 증류수(14ℓ)의 혼합물에 분배한다. 혼합물을 55℃에서 교반하고 층을 분리한다. 에틸 아세테이트 층을 55℃에서 물(20ℓ)로 3회 세척한다. 세척된 에틸 아세테이트 층을 대기압에서 30ℓ의 최종 포트 용적으로 농축시킨다. 대기 농축 말기에, 물(560ml)을 뜨거운 용액에 가하고 혼합물을 55℃로 냉각시킨 다음 화합물 J의 일수화물을 시딩한다. 혼합물을 4℃로 냉각시킨 다음 여과하여 생성물을 수거한다. 생성물을 냉 에틸 아세테이트(3ℓ)로 2회 세척하고 25℃에서 실내 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 화합물 J의 일수화물을 2905g(70.7%) 수득한다.

실시예 8

피라진-2-3급-부틸 카복스아미드(9)

카복실산(8)을 기계적 교반기가 장착된 72ℓ 용적의 3구 플라스크 속에서 N₂하에 EtOAc 27ℓ 및 DMF 120ml에 현탁시킨 다음 현탁액을 2℃로 냉각시킨다. 온도를 5 내지 8℃로 유지시키면서 옥살릴 클로라이드를 가한다.

첨가를 5시간내에 종결시킨다. 발열되는 동안 CO와 CO₂가 추가로 형성된다. 형성된 HCl이 용액속에 상당한 양으로 잔류한다. 이따금 피라진 산 클로라이드의 HCl 염이 침전물로서 존재한다. 산 클로라이드 형성의 검정은 반응물의 무수 샘플을 t-부틸아민으로 급냉시켜 수행한다. 분석한 결과 산(8)이 <0.7%로 잔류한다.

산 클로라이드 형성의 철저한 검정은 중요한데, 그 이유는 불완전한 반응으로 인해 비스-3급-부틸 옥스아미드 불순물이 형성되기 때문이다.

반응은 HPLC에 의해 관찰할 수 있다: 1ml/min으로 유동되는 25cm 듀폰 조르박스 RXC8 칼럼, 250nm에서 검출, 0.1% 수성 H₃PO₄98% 및 2% CH₃CN으로부터 50% 수성 H₃PO₄및 50% CH₃CN으로 30분 동안 직선 구배. 체류시간 : 산(8) = 10.7분, 아미드(9) = 28.1분.

반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 노화시킨다. 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시키고 내부 온도가 20℃ 이하로 유지될 수 있도록 3급 부틸아민을 가한다.

반응이 매우 발열반응이기 때문에 6시간이 추가로 필요하다. 생성된 3급-부틸암모늄 하이드로클로라이드의 소량을 보플성 백색 고체로서 반응물로부터 제거한다.

혼합물을 18℃에서 30분 동안 추가로 노화시킨다. 침전된 암모늄염을 여과하여 제거한다. 여과 케이크를 EtOAc 12ℓ로 세척한다. 합한 유기상을 3% NaHCO₃6ℓ로 세척하고 NaCl 포화 수용액 2ℓ로 2회 세척한다. 유기상을 다코 G60 탄소 200g으로 처리하고 솔카 플로크를 통해 여과한 다음 케이크를 EtOAc 4ℓ로 세척한다.

효과적으로 탄소 처리하여 일부 자색 생성물을 제거한다.

아미드(9)의 EtOAc 용액을 10mbar에서 최초 용적의 25%로 농축시킨다. 1-프로판올 30ℓ를 가하고 최종 용적이 20ℓ에 도달할때 까지 계속 증류시킨다.

이때, EtOAc는¹H NMR(<1%)에서의 검출 한계 이하이다. 이러한 용매 변화에서 내부 온도는 <30℃이다. 화합물(3)의 1-프로판올/EtOAc 용액은 대기압하에서 수일 동안 환류시키기에 안정하다.

분취량을 증발시키면 황갈색 고체(융점 : 87 내지 88℃)가 수득된다.

실시예 9

rac-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진(10)

물질

1-프로판올 용액 12ℓ중의 피라진-2-3급-부틸카복스아미드(9) 2.4kg(13.4mo1), 20% Pd(OH)₂/C 16중량% 및 물 144g.

피라진-2-3급-부틸카복스아미드 9/1-프로판올 용액을 5갤론 용적의 오토클레이브에 가한다. 촉매를 가하고 혼합물을 65℃ 및 H₂의 40psi(3atm)에서 수소화시킨다.

24시간후, 반응물에 이론적 양의 수소를 가하고 GC에 의해 피라진-2-3급-부틸카복스아미드(9)는 <1%로 나타낸다. 혼합물을 냉각시키고, N₂로 피지시킨 다음 촉매를 솔카 플록을 통해 여과하여 제거한다. 촉매는 가온된 1-프로판올 2ℓ로 세척한다.

여과 케이크를 세척하는 동안 가온된 1-프로판올을 사용하면 여과가 향상되고 여과 케이크 상의 생성물의 손실이 저하된다.

반응은 GC에 의해 관찰한다: 30m 메가보어 컬럼, 10℃/min으로 100℃ 내지 160℃까지 승온시키고, 5분 지연시킨 다음 10℃/min으로 250℃까지 승온시킨다. 체류시간 : 화합물(9) = 7.0분, 화합물(10) = 9.4분. 반응은 또한 용매로서 EtOAc/MeOH(50:50)을 사용하고 현상제로서 닌하이드린을 사용하는 TLC에 의해 관찰할 수 있다.

분취량을 증발시키면 아미드화 및 수소화에 따른 수율이 88%이고 화합물(10)의 농도가 133g/l으로 나타난다.

분취량을 증발시키면 백색 고체로서 화합물(10)이 수득된다.

융점 : 150 내지 151℃

실시예 10

(S)-2-3급-부틸-카복스아미드-피페라진 비스(S)-캄포르설폰산 염(S) (11)

물질

1-프로판올중의 아민(10)의 용액을 뱃치 농축기가 장착된 100ℓ 용적의 플라스크에 충전시킨다. 용액을 10mbar 및 <25℃의 온도에서 약 12ℓ의 용적으로 농축시킨다.

이때 생성물은 용액으로부터 침전되는데, 혼합물을 50℃로 가열하면 다시 용액으로 된다.

균질한 분취액을 분석하면 아민(10)의 농도는 341g/ℓ인 것으로 나타난다. 농도는 HPLC에 의해 측정한다. 25cm 듀폰 조르박스 RXC8 컬럼, 1.5ml/min의 유속, 210nm에서 검출, 아이소크레틱(98/2) CH₃CN/0.1% 수성 H₃PO₄. 아민(10)의 체류시간 : 2.5분.

아세토니트릴(39ℓ) 및 물(2.4ℓ)을 가하여 투명한 담갈색 용액을 수득한다.

KF 적정에 의한 물의 함량과¹H NMR 적분에 의한 CH₃CN/1-프로판올의 비를 측정하면 CH₃CN/1-프로판올/H₂O 비는 26/8/1.6으로 나타난다. 용액의 농도는 72.2g/ℓ이다.

(S)-10-캄포르설폰산을 20℃에서 30분에 걸치 4분획으로 충전시킨다. CSA를 가한후 온도를 40℃로 승온시킨다. 수분 후, 백색 점착성 침전물이 형성된다. 백색 슬러리를 76℃로 가열하여 모든 고체를 용해시킨 다음 담갈색 용액을 21℃로 8시간에 걸쳐 냉각시킨다.

생성물은 62℃에서 침전된다. 생성물을 21℃에서 노화시키지 않고 여과하고 여과 케이크를 CH₃CN/1-프로판올/H₂O의 용매 혼합물(26/8/1.6) 5ℓ로 세척한다. 이를 N₂블리드를 사용하여 35℃의 진공 오븐 속에서 건조시켜 백색 결정성 고체로서 화합물(11) 5.6kg(39%)을 수득한다. 융점 : 288 내지 290℃(분해) [α]D²⁵= 18.

물질의 ee는 하기 키랄 HPLC 검정에 따라 95%이다: 화합물(11)의 분취량(33mg)을 EtOH 4ml 및 Et₃N 1ml에 현탁시킨다. Boc₂O (11mg)를 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 노화시킨다. 용매를 진공하에 완전히 제거하고, 잔사를 EtOAC 약 1ml에 용해시킨 다음 용출제로서 EtOAc를 사용하는, SiO₂와 함께 파스테르 피펫을 통해 여과한다. 증발된 생성물 분획을 약 1mg/ml로 헥산에 재용해시킨다. 에난티오머는 헥산/IPA(97:3) 용매 시스템을 사용하여 228nm에서 검출되는 다이셀 키라셀(Daicel Chiracell) AS 컬럼 상에서 1ml/분의 유속으로 분리한다. 체류시간 : S 안티포트 = 7.4분, R = 9.7분

실시예 11

염(11)으로부터 (S)-2-3급-부틸카복스아미드-4-3급-부톡시카보닐-피페라진(4)의 제조

물질

부가 깔때기가 장착된 100ℓ 용적의 3구 플라스크 속에서 N₂하에 (S)-CSA염(11)에 EtOH를 가한 다음 25℃에서 트리에틸아민을 가한다. Et₃N를 가하면 고체가 쉽게 용해된다. Boc₂O를 EtOAc에 용해시키고 부가 깔때기에 충전시킨다. 온도가 25℃ 이하로 유지될 수 있도록 이러한 속도로 EtOAc 중의 Boc₂O의 용액을 가한다. 3시간 동안 추가로 반응시킨다. 반응 혼합물은 Boc₂O 용액을 완전히 가한후 1시간 동안 노화시킨다.

반응은 HPLC에 의해 관찰한다 : 1ml/분 유속, 228nm에서 검출되는 25cm 듀폰 조르박스 RXC8 컬럼, 아이소크레틱(50/50) CH₃CN/0.1M KH₂PO₄는 NaOH를 사용하여 pH 6.8로 조절한다. 화합물(4)의 체류시간 = 7.2분. 키랄 검정은 앞선 단계에서와 동일한 시스템을 사용하여 수행한다. 반응은 또한 용매로서 100% EtOAc를 사용하는 TLC에 의해 관찰할 수 있다(Rf=0.7).

이어서, 용액을 <20℃의 내부온도 및 10mbar 진공하에 뱃치형 농축기 속에서 약 10ℓ로 농축시킨다. 용매 스위치를 EtOAc 20ℓ에 서서히 블리딩시킨 다음 약 10ℓ로 재농축시켜 완결시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 60ℓ를 사용하여 추출기내로 세척한다. 유기상을 5% Na₂CO₃수용액 16ℓ, 탈이온수 10ℓ로 2회 세척하고 염화나트륨 포화 수용액 6ℓ로 2회 세척한다. 합한 수성 세척액을 EtOAc 20ℓ를 사용하여 역으로 추출하고 유기상을 물 3ℓ로 2회, 포화 수성 염화나트륨 4ℓ로 2회 세척한다. 합한 EtOAc 추출물을 100ℓ 용적의 뱃치형 농축기 내에서 10mbar 진공 및 <20℃의 내부 온도하에 약 8ℓ로 농축시킨다. 사이클로헥산 약 20ℓ에 서서히 블리딩시킨 다음 약 8ℓ로 재농축시킴으로써 용매를 사이클로헥산으로 스위칭시킨다. 사이클로헥산 5ℓ 및 EtOAc 280ml를 슬러리에 가하고 혼합물을 환류 가열하여 모두 용액으로 만든다. 용액을 냉각시키고 시드(10g)를 58℃에서 가한다. 슬러리를 4시간내에 22℃로 냉각시키고 22℃에서 1시간 동안 노화시킨 후 여과하여 생성물을 분리한다. 여과 케이크를 사이클로헥산 1.8ℓ로 세척하고 N₂브리드하에 35℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 약간의 황갈색 분말로서 화합물(4) 1.87kg을 수득한다[77%, HPLC에 의한 비율 >99.9면적%, R-이성체 : 검출 수준 이하]. [α]D²⁵=22.0°

상기 명세서는 본 발명의 원리를 기술하였고 실시예는 본 발명의 목적을 위해 제공되었지만, 본 발명의 실시는 유용한 변화, 응용, 수정, 공정의 부가 또는 삭제 및 프로토콜 모두를 포함하며, 이는 하기 특허청구의 범위의 범주와 이에 상당하는 범주내에 포함되어야 하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

(a) 화학식 II의 알릴 아세토니드 1당량을 -40℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수성 약염기와 혼합된 용매 속에서 할로겐화제 1 내지 2당량과 접촉시켜 화학식 III의 할로하이드린을 형성하는 단계 및

(b) 염기를 용매(들) 속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 에폭사이드의 합성 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III
릴할라이드 1당량과 반응시켜 화학식 II의 알릴 아세토니드를 수득하는 단계,

(b) 수득된 화학식 II의 알릴 아세토니드에 -40℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수성 약염기와 혼합된 용매 속에서 할로겐화제 1 내지 2당량을 혼합하여 화학식 III의 할로하이드린을 형성하는 단계 및

(c) 염기를 용매(들) 속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 에폭사이드의 합성 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III
제1항에 있어서, (a) 단계에서, 할로겐화제가 N-요오도석신이미드, 및 요오다이드 염과 혼합될 수 있는 N-브로모석신이미드 및 N-클로로석신이미드로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 용매가 디클로로메탄, 이소프로필 아세테이트(IPAC), 에틸 아세데이트(EtOAC), 디메톡시에탄(DME) 및 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 약염기가 염기성 알루미나 또는 중탄산나트륨으로부터 선택되고;

(b) 단계에서, 용매(들)이 물이고, 염기가 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드; 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 C_1-4알콕사이드; 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는, 화학식 I의 에폭사이드의 합성 방법.
제2항에 있어서, (a) 단계에서, 알릴할라이드가 알릴 클로라이드, 알릴 브로마이드 및 알릴 요오다이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

(b) 단계에서, 할로겐화제가 N-요오도석신이미드, 및 요오다이드 염과 혼합될 수 있는 N-브로모석신이미드 및 N-클로로석신이미드로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 용매가 디클로로메탄, 이소프로필 아세테이트(IPAC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 디메톡시에탄(DME) 및 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 약염기가 염기성 알루미나 또는 중탄산나트륨으로부터 선택되고;

(c) 단계에서, 용매(들)이 물이고, 염기가 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 리튬, 나트륨 또는 칼륨의 C_1-4알콕사이드; 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)으로 이루어진 그룹중에서 선택되는, 화학식 I의 에폭사이드의 합성 방법.
(a) 이소프로필 아세테이트에 용해된 화학식 II의 알릴 아세토니드 1당량을 실온에서 0.5M 중탄산나트륨 수용액속에서 N-요오도석신이미드 1 내지 2당량과 접촉시켜 화학식 III의 요오도하이드린을 형성하는 단계 및

(b) 알칼리 수산화물을 물속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 에폭사이드의 합성 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III
당량을 알릴브로마이드 1당량 및 에테르계 용매에 용해된 1.0 내지 2.0M 리튬헥사메틸디실라지드 1당량과 반응시켜 화학식 II의 알릴 아세토니드를 수득하는 단계,

(b) 수득된 화학식 II의 알릴 아세토니드에 실온에서 0.5M 중탄산나트륨 수용액속에서 N-요오도석신이미드 1 내지 2당량을 혼합하여 화학식 III의 요오도하이드린을 형성하는 단계 및

(c) 알칼리 수산화물을 물속에 가하여 화학식 I의 에폭사이드를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 에폭사이드의 합성 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 III