CN101506146B - 3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的制备方法 - Google Patents

3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸的前体中的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制备方法，所述3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯由以下式1表示：[式1]
Figure D2007800303337A00011
，其中，R1和R2如说明书中所定义。

Description

3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及以下式1表示的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制备方法： 
[式1] 
Figure G2007800303337D00011
其中R1和R2的定义如下所述。 
背景技术
Revesz的研究小组报告了3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸衍生物的制备方法，本领域中公知所述衍生物在胱天蛋白酶抑制剂中起重要作用(Revesz等人，Tetrahedron Lett.1994，35，9693)。然而，这个方法使用了挥发性的中间体2-氟乙醛，并且其醛醇缩合反应需要大量的有机溶剂。此外，因为没有固体形式的中间体，使得产物的纯化困难。为了解决这些问题，本发明人开发了反应图解1的方法来制备式1的化合物，本方法切实可行而且能够提供良好的收率(参见：KR10-2005-016203)。 
[反应图解1] 
Figure G2007800303337D00021
尽管与Revesz的方法相比有显著的进步，但是在通过三甲基甲硅烷基乙炔的锂阴离子和氟代乙酸乙酯之间的缩合来制备式2的化合物、以及通过式4的化合物的阴离子和氯甲酸乙酯之间的缩合来制备式5的化合物中的改进极低温度条件方面(分别为-25℃～-65℃，和低于-40℃)仍有改进的空间。此外，从上述反应图解得到的中间体不能容易地纯化，所以上述方法难以用于大规模合成该化合物。因此，需要一种新的方法，其不需要极低温度条件并且是容易纯化的工艺。 
发明内容
本发明涉及用于3-氨基-5-氟-4-氧代戊酸的前体中的3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯的新的制备方法，所述3-氨基-5-氟-4-二烷氧基戊酸酯由以下式1表示： 
[式1] 
Figure G2007800303337D00022
其中R1和R2如发明详述中所定义。 
发明详述 
本发明的目的是提供式1的化合物的制备方法，其不需要极低温度条件并且适合于大规模合成，其中中间体可以容易地纯化。 
本发明涉及式6的化合物的制备方法，其包括以下步骤： 
(a)通过将式3的化合物脱保护制备式4的化合物； 
(b)通过使式4的化合物与R1OC(＝O)OR3反应制备式9的化合物；和 
(c)使式9的化合物与NH(R4)(R5)反应： 
[式3] 
Figure G2007800303337D00031
[式4] 
Figure G2007800303337D00032
[式9] 
Figure G2007800303337D00033
[式6] 
Figure G2007800303337D00034
其中， 
R1和R3独立地表示烷基； 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷； 
R4和R5独立地表示氢、三烷基甲硅烷基、芳基甲基、或1-芳基乙基、和， 
P表示保护基。 
此外，本发明涉及包括上述方法在内的制备式1的化合物的方法。 在使用本发明的方法时，不需要极低温度条件，并且纯化方法简单。本发明的反应机理可以描述在以下反应图解2中： 
[反应图解2] 
Figure G2007800303337D00041
在反应图解2中，通过使用式8的酰胺化合物和三甲基甲硅烷乙炔之间的缩合反应而制备式2的化合物的方法、以及经由式4的化合物从式9的化合物制备式6的化合物的方法都不需要极低温度条件。此外，通过上述方法可以得到式6、10a、和10b的化合物的结晶固体形式，所以可以以高纯度得到式1的化合物。此外，式9的化合物是新的化合物。 
可以借助以下实施例更详细地说明本发明。然而，它们只是为了说明本发明，而不能将其看作是以任何方式限制本发明。 
定义
在描述本发明的化合物和方法时，除非另有说明，主要的术语具有以下含义。 
术语“烷基”是指C1-8-烃基或C3-10-环烃基，其可以是直链的或支链的，因此可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，但不限于此。 
术语“芳基”是指芳香族基团、杂芳族基团、或其部分还原的衍生物。芳香族基团是指5-15元的不饱和烃，其可以是未稠合的环或稠合的环。芳香族基团包括苯、联苯、萘等，但不限于此。上述的杂芳族基团是具有1-5个选自氧、硫、和氮的杂原子的5-15元芳香族基团，其可以是未稠合的环或稠合的环。单环的杂芳族基团包括噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等，但不限于此。双环的杂芳族基团包括吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶等，但不限于此。 
术语“杂环”是指可以与苯基或C3-C8-环烷基稠合并且包括1或2个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和的4-8元环或具有1或2个双键的4-8元环。杂环包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、四氢咪唑、四氢呋喃、哌嗪等，但不限于此。 
在此，烷基和芳基的一个或多个氢可以被其它取代基代替，该其它取代基包括酰基、氨基、烷氧羰基、羧基、羧基氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫基、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、磺酰基(sulfoxy)和胍基，但不限于此。 
式2的化合物的合成
如反应图解3中所示，式2的化合物通过以下步骤得到： 
(i)通过使A-OC(＝O)CH2F与NH(R6)(R7)反应制备式8的化合物；和 
(ii)使式8的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔反应。 
上述反应不需要极低温度条件。 
[反应图解3] 
Figure G2007800303337D00061
其中， 
A表示烷基，例如氢、乙基、甲基；或金属，例如钠； 
R6和R7独立地表示取代或未取代的烷基，例如甲基、苯基甲基；或者取代或未取代的烷氧基，例如甲氧基、苯基甲氧基；或者与它们所连接的氮原子一起可以形成4-8元的杂环，例如吗啉。 
在步骤(i)中，通过氟乙酸与NH(R6)(R7)之间的缩合得到式8的酰胺化合物，NH(R6)(R7)优选为N，O-二甲基羟胺或吗啉。期望缩合反应在用二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)活化A-OC(＝O)CH2F之后进行。 
在使用吗啉进行缩合时，可以通过吗啉与包括氟代乙酸乙酯和氟代乙酸甲酯在内的氟乙酸的酯反应容易地得到式8的化合物而不使用缩合剂。用于反应的NH(R6)(R7)的量为相对于A-OC(＝O)CH2F的1.5-5当量，优选为1.5-3当量。如果NH(R6)(R7)的量低于1.5当量，则反应速度减慢，如果所述量大于5当量，则过量胺的去除是困难的。优选地，缩合反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲苯和乙腈，但是不限于此。在反应速度方面，更优选反应在没有溶剂的存在下进行。反应温度优选为60℃-100℃，更优选为65℃-90℃。如果反应温度低于60℃，则反应速度缓慢，如果超过100℃，则由于副反应而使收率降低。 
对于步骤(ii)，可以没有限制地使用式8的化合物。然而，在大规模合成时，从稳定性和经济性方面考虑，优选使用包括R6和R7与所 连接的氮原子一起形成的吗啉环的式8的化合物。三甲基甲硅烷基乙炔的量为相对于式8的化合物的量的1-3当量，优选为1.1-1.5当量。如果三甲基甲硅烷基乙炔的量超过3当量，则会合成大量的与2分子三甲基甲硅烷基乙炔反应的副产物。优选使用通过使用烷基锂从三甲基甲硅烷基乙炔转化得到的三甲基甲硅烷基乙炔锂，所述烷基锂优选为甲基锂、正己基锂、或正丁基锂。反应优选在一种或多种溶剂的存在下进行，所述溶剂选自四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和1，2-二甲氧基乙烷，但不限于此，只要对反应没有消极影响即可。反应温度为-30℃～20℃，优选为-10℃～20℃。 
式4的化合物的合成
如下制备式4的化合物：使式2的化合物与保护基反应，得到式3的化合物(如以下反应图解4中所示)，并将式3的化合物脱保护。 
[反应图解4] 
Figure G2007800303337D00071
其中， 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷。 
对于上述的保护反应，在甲醇或乙醇溶剂中使用原甲酸三烷基酯。优选地，使用原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，但是不限于此。保护反应优选在一种或多种碱的存在下进行，所述碱选自M1OH、M2(OH)2、(M1)2CO3、(M1)HCO3和M2CO3，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、和碳酸氢钠，其中M1表示碱金属，M2表示碱土金属。用于脱保护反应的碱的量为相对于式2的化合物的1-2当量。 
此外，优选在C1-C8醇例如甲醇或乙醇、二氯甲烷、或氯仿和水的混合物中进行所述脱保护反应。 
式9的化合物的合成
使式4的化合物与R1OC(＝O)OR3反应制备式9的化合物(如以下反应图解5中所示)。反应优选在碱的存在下进行。反应得到的式9的化合物是新的化合物。 
[反应图解5] 
Figure G2007800303337D00081
其中， 
R1和R3独立地表示烷基； 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷。 
对用于反应中的碱没有限制，只要式4的化合物能与R1OC(＝O)OR3反应即可，所述碱优选为碱金属；碱土金属的伯醇盐、仲醇盐或叔醇盐；格氏试剂；烷基锂；二烷基氨基锂；六甲基二甲硅烷基氨基(hexamethylsilazide)锂；六甲基二甲硅烷基氨基钠；或六甲基二甲硅烷基氨基钾。此处所使用的碱的量为相对于式4的化合物的0.05-1.5当量，优选为0.1-0.5当量。如果所用的碱的量低于0.05当量，则反应速度减慢，如果超过1.5当量，则两个(2个)分子的式4的化合物与一分子的R1OC(＝O)OR3反应，得到不希望的副产物。 
优选的R1OC(＝O)OR3的化合物为其中R1和R3独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基的化合物。更优选的R1OC(＝O)OR3的化合物为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯或碳酸二异丙酯，但是不限于此。所用的R1OC(＝O)OR3的量为相对于式4的化合物的1-5当量，优选为1-2.5当量，更优选为1.05-1.15当量。如果所用的R1OC(＝O)OR3的量超过5当量，则反应减慢，并且不能完全进行。 
只要反应溶剂没有消极影响，则对其没有特殊限制，但是反应溶剂包括选自以下的一种或多种溶剂：二甲基甲酰胺、二甲亚砜和N- 甲基吡咯烷酮、或它们与四氢呋喃的混合物。然而，从反应速度方面考虑，不优选单独使用四氢呋喃作为反应溶剂。对于反应溶剂的量没有特殊限制，但是基于R1OC(＝O)OR3的量为超过5倍，优选为10倍。如果反应溶剂的量小于5倍，则反应速度减慢。 
反应温度为-20℃～50℃，优选为-5℃～30℃。如果温度超过50℃，则收率降低。 
从反应图解2得到的式9的化合物是E和Z的混合物，E和Z的比例取决于反应条件的不同而不同。然而，两种异构体都能与胺反应以得到式6的化合物，因此不需要进行分离处理。 
式6的化合物的合成
如以下反应图解6中所示，通过式9的化合物与NH(R4)(R5)反应制备式6的化合物。 
[反应图解6] 
Figure G2007800303337D00091
其中， 
R1和R3独立地表示烷基； 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷； 
R4和R5独立地表示氢、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或1-芳基乙基。 
对于此处所用的NH(R4)(R5)没有特殊限制，只要其可以通过还原转化为氨基即可，但优选芳基甲胺例如氨或苄胺；伯胺，包括1-芳基乙胺，例如1-苯基乙胺或1-萘基乙胺，或其被保护的三烷基甲硅烷基形式；和仲胺，包括二(芳基甲基)胺，例如二苄胺，或二(芳基乙基)胺例如二苯基乙基胺。NH(R4)(R5)的量为1-20当量，优选为3-8当量。如果NH(R4)(R5)的量低于1当量，则反应速度减慢。如果超过20当量， 则需要在反应之后使用过量的酸来除去生成的胺，因此是不利的。 
对于反应没有特殊限制，只要溶剂对反应没有消极影响，但优选在下述溶剂的存在下进行反应，该溶剂选自：叔丁基甲基醚、甲苯、二甲基甲酰胺、和乙腈。从反应速度方面考虑，更优选在没有溶剂的存在下进行反应。反应温度为30℃-150℃，优选为80℃-110℃。如果反应温度低于30℃，则在反应速率方面是不利的。如果超过150℃，则副反应是个问题。 
从反应得到的产物可以在除去过量的胺之后用于后续反应。然而，优选将式6的化合物通过结晶来纯化，以便制备高纯度的式1的化合物。将除去胺得到的产物加热并溶解于优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮的一种或多种溶剂，然后向其中加入水，使得式6的化合物开始结晶。不需要另外的纯化处理例如重结晶，因为得到的沉淀包括高纯度的式6的化合物。 
式7的化合物的合成
通过还原来制备式7的化合物，所述还原在能够选择性地将存在于式6化合物中的碳间双键还原的还原剂的存在下进行，如以下反应图解7中所示。 
[反应图解7] 
Figure G2007800303337D00101
其中， 
R1独立地表示烷基； 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷； 
R4和R5独立地表示氢、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或1-芳基乙基。 
只要还原剂对还原反应没有消极影响，则可以在反应中使用能够选择性地还原碳氮间双键的常规还原剂。优选地，可以使用(i)三乙酰氧基硼氢化钠；(ii)乙酸和氰基硼氢化钠；或(iii)乙酸和硼氢化钠，但不限于此。还原剂的量为相对于式6的化合物的1-5当量，优选为1.5-3当量。如果还原剂的量小于1当量，则反应不能完成。如果其超过5当量，则可能是危险的，因为在用水猝灭反应时过量的还原剂会产生过多的氢气。在使用乙酸和硼氢化钠作为还原剂的情况中，优选将它们各自分别以1-20当量和1-5当量的量使用。还优选反应在一种或多种溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚。 
式1的化合物的合成
如以下反应图解8中所示，通过将式7的化合物氢化来制备式1的化合物。 
[反应图解8] 
Figure G2007800303337D00111
其中， 
R1独立地表示烷基； 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷； 
R4和R5独立地表示氢、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或1-芳基乙基。 
反应在金属催化剂的存在下进行，所述催化剂优选为钯类催化剂或阮内镍类催化剂，但不限于此，可以将具有1-20重量％的钯(Pd)负载范围的钯类催化剂，或具有超过1重量％的镍负载范围的阮内镍类催化剂以基于金属组分为式7化合物的0.01-13重量％的量使用，其中所 述催化剂为负载在选自炭、二氧化硅、和氧化铝的载体中的负载形式。对于氢化反应没有限制，但优选在一种或多种溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙酸、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷、乙酸乙酯和二氯甲烷。此外，优选氢化反应在0-50℃的温度和1-100大气压的氢气压力下进行， 
式10的化合物的合成，以及使用式10的化合物进行的纯化和光学拆分
如以下反应图解9中所示，式10的化合物(式10a的异构体、式10b的立体异构体、或式10a和式10b的消旋物)是通过使式1的化合物与酒石酸衍生物(如有必要，为消旋物或光学异构体)反应来制备的。得到的式10的化合物可以用于式1的化合物的纯化和光学拆分工艺。 
[反应图解9] 
Figure G2007800303337D00121
其中， 
R1独立地表示烷基； 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷； 
R6表示氢、烷基或酰基，其中酰基为RC(＝O)-的形式，其中R为烷基或芳基。 
式1的化合物与酒石酸衍生物在水、和一种或多种溶剂的存在下反应，得到式10的化合物(式10a的立体异构体、式10b的立体异构体、或式10a和式10b的消旋混合物)，所述溶剂选自C1-C5-醇，优选 选自甲醇、乙醇、和异丙醇。反应优选在40℃-80℃的温度范围进行。在反应完成之后，如果将反应物的温度冷却到低温(优选低于环境温度)，则式10的化合物结晶化。得到的沉淀物包括具有充分纯度的式10的化合物。然而，如有必要，可以通过在水和一种或多种溶剂的存在下进行重结晶来得到具有更高纯度的式10的化合物，所述溶剂选自C1-C5-醇，优选选自甲醇、乙醇和异丙醇。 
所用的酒石酸衍生物的量是为相对于式1的化合物的0.9-1.5当量。 
用于反应的酒石酸衍生物优选包括酒石酸、O，O’-二苯甲酰基酒石酸等，但不限于此。 
式10的化合物可以通过从化合物分离盐的常规方法容易地分离为式1的化合物和酒石酸衍生物。因此，可以以高纯度分离式1的化合物。如果需要式1的化合物的消旋物或对映体，则通过选择性地使用外消旋酒石酸衍生物或具有光学活性的酒石酸衍生物来制备式10a和式10b的外消旋混合物和式10a的立体异构体、或式10b的立体异构体。特别地，在使用具有光学活性的酒石酸衍生物时，因为式1的化合物的一个对映体可以形成式10a或10b的非对映体盐，所以可以光学分离式1的化合物。用于反应的光学活性的酒石酸衍生物包括光学活性的酒石酸例如D，L-酒石酸、O，O’-二苯甲酰基酒石酸，但不限于此。 
参考以下实施例可以更好地理解本发明，所述实施例是为了说明本发明，而不应理解为以任何方式限制本发明。 
有益效果 
本发明提供优于已知的现有技术的优点，因为其不需要极低温度条件，并且中间体6容易地通过结晶纯化以提供高纯度的式1的化合物。 
具体实施方施 
本发明涉及如下所述的式6的化合物的制备方法，其包括以下步 骤： 
(a)通过将如下所述的式3的化合物脱保护制备如下所述的式4的化合物； 
(b)通过使式4的化合物与R1OC(＝O)OR3反应制备如下所述的式9的化合物；和 
(c)使式9的化合物与NH(R4)(R5)反应： 
[式3] 
Figure G2007800303337D00141
[式4] 
Figure G2007800303337D00142
[式9] 
Figure G2007800303337D00143
[式6] 
Figure G2007800303337D00144
其中， 
R1和R3独立地表示烷基； 
R2独立地表示烷基，或者可与它们所连接的氧原子一起形成二氧戊环或二噁烷； 
R4和R5独立地表示氢、三烷基甲硅烷基、芳基甲基或1-芳基乙基，且 
P表示保护基。 
实施例 
实施例1：2-氟-1-吗啉-4-基-乙酮(8) 
将氟代乙酸乙酯(50g，472mmol)和吗啉(82g，944mmol)的混合物在70℃加热20小时。在冷却到环境温度之后，将混合物在20分钟内加入到搅拌的2N HCl(240mL)和二氯甲烷(200mL)的混合物中。分离有机层并将水层用二氯甲烷提取(200mLx2)。合并的有机相用无水MgSO4干燥并且真空浓缩，得到51.7g(74.6％)的标题化合物。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.96(d，J＝47.2Hz，2H)，3.70(bs，4H)，3.64(bs，2H)，3.47(bs，2H)。 
实施例2：1-氟-4-三甲基硅烷基-丁-3-炔-2-酮(2) 
将0℃的三甲基甲硅烷基乙炔(42.0g，429mmol)的THF(400mL)溶液在20分钟内用正丁基锂(2.5M，在正己烷中；171mL，428mmol)处理，使用干冰-丙酮浴(-20℃)维持内部温度低于10℃。在0℃搅拌30分钟之后，将混合物用2-氟-1-吗啉-4-基-乙酮(848.4g，329mmol)的THF(50mL+洗涤用的10mL)溶液处理，并且继续在0℃再搅拌1小时。通过在1小时内加入0℃的乙酸(250mL)和水(150mL)的混合物将反应猝灭，维持内部温度低于5℃。在加入更多的水(150mL)之后，分离有机层，用水(200mL)洗涤，并且用无水MgSO4干燥，并且真空浓缩。将残留物再次用甲苯(200mL)蒸发以除去残留的乙酸，并且减压蒸馏(8mbar，b.p.54℃)，得到标题化合物(33.7g，64.8％)。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.90(d，J＝47.1Hz，2H)，0.26(s，9H)。 
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ181.0(d，J＝21.5Hz)，104.0，98.1，84.8(d，J＝187Hz)。 
实施例3：4-氟-3，3-二甲氧基-丁-1-炔(4，R2＝甲基) 
将1-氟-4-三甲基硅烷基-丁-3-炔-2-酮(250.0g，316mmol)的甲醇(260mL)溶液用原甲酸三甲酯(33.6g，316mmol)和p-TsOH-H2O(6.0g， 31.5mmol)处理，并且回流(浴温：80℃)6小时。在减压蒸发约130mL溶剂之后，将残留物用二氯甲烷(260mL)和10％NaHCO3溶液(130mL)稀释。分离有机层并将水层用二氯甲烷(130mL)萃取。将有机相合并、减压浓缩，得到粗的式3的化合物(59.0g，92％)。将这个化合物直接用于后续反应。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.38(d，J＝47.1Hz，2H)，3.40(s，6H)，0.20(s，9H)。 
向粗的式3的化合物(59.0g，289mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液中加入四正丁基溴化铵(59mg，0.183mmol)和1N NaOH(347mL，347mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时。分离有机层并将水层用二氯甲烷萃取(110mL)。将合并的有机相用盐水(110mL)洗涤并且减压浓缩，得到粗的标题化合物(4，R2＝甲基，40.9g，107％)。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.42(d，J＝47.1Hz，2H)，3.42(s，6H)，2.64(s，1H)。 
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ96.1(d，J＝20.3Hz)，82.9(d，J＝180Hz)，77.5，75.5，51.0。 
实施例4：3-乙氧基-5-氟-4，4-二甲氧基戊-2-烯酸乙酯(9，R1和R3＝乙基，R2＝甲基) 
将4-氟-3，3-二甲氧基-丁-1-炔(4，R2＝甲基，20.0g，152mmol)和碳酸二乙酯(20.1mL，167mmol)在DMF(150mL)中的混合物冷却到0℃，并且用乙醇钾(3.8g，45.2mmol)处理。在0℃搅拌4小时之后，向溶液中加入饱和NH4Cl水溶液和水的1∶1混合物(200mL)并且用叔丁基甲基醚萃取(200mLx2)。将合并的有机相用水(100mL)洗涤，并且用无水MgSO4干燥，得到粗的标题化合物(9，R1和R3＝乙基，R2＝甲基，37.8g，99.7％，Z∶E＝6.5∶1)。 
(Z)-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.84(s，1H)，4.48(d，J＝46.8Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26(s，6H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz， 3H)。 
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ164.9，162.5，100.7，99.2(d，J＝30Hz)，78.5(d，J＝180Hz)，70.7，59.7，48.9，15.3，14.0。 
(E)-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21(s，1H)，4.59(d，J＝46.8Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.82(q，J＝7.2Hz，2H)，3.29(s，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。 
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ167.2，157.3，99.8(d，J＝20Hz)，97.6，80.6(d，J＝180Hz)，64.0，60.2，49.4，14.0。 
实施例5：(Z)-3-苄基氨基-5-氟-4，4-二甲氧基戊-2-烯酸乙酯(6，R1＝乙基，R2＝甲基，R4＝苄基，R5＝氢) 
将3-乙氧基-5-氟-4，4-二甲氧基戊-2-烯酸乙酯(9，R1和R3＝乙基，R2＝甲基，37.8g，151mmol)和苄胺(99mL，907mmol)的混合物加热到100℃，维持20小时。在冷却到0℃之后，将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，并且用1N HCl(360mL)处理30分钟，维持内部温度低于20℃。分离的有机层用1N HCl(330mL)处理，将其pH调节到约4。分离有机层，用饱和NH4Cl水溶液(60mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，并且真空浓缩。通过加热到80℃将残留物溶解于乙醇(150mL)，并用水(70mL)处理。在除去油浴之后，将混合物在环境温度搅拌4小时并且在0℃再搅拌1小时。将得到的沉淀物过滤，用乙醇和水的2∶1混合物(120mL)洗涤，并且用氮气吹扫干燥，得到标题化合物(6，R1＝乙基，R2＝甲基，R4＝苄基，R5＝氢，30.2g，从式4的化合物开始，两步收率64.0％)。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(bs，1H)，7.33(m，5H)，5.07(s，1H)，4.64(d，J＝5.5Hz，2H)，4.48(d，J＝46.5Hz，2H)，4.10(q，J＝7.4Hz，2H)，3.30(s，6H)，1.25(t，J＝7.4Hz，3H)。 
实施例6：3-(苄基氨基)-5-氟-4，4-二甲氧基戊酸乙酯(7，R1＝乙 基，R2＝甲基，R4＝苄基，R5＝氢) 
向冷却的(Z)-乙基3-苄基氨基-5-氟-4，4-二甲氧基戊-2-烯酸酯(6，R1＝乙基，R2＝甲基，R4＝苄基，R5＝氢；30.2g，97mmol)的叔丁基甲基醚(97mL)溶液中加入硼氢化钠(NaBH4；7.34g，194mmol)和乙酸(58g，970mmol)，维持30分钟，保持混合物的温度低于0℃。在30分钟之后，向其中缓慢加入3N的NaOH水溶液(194mL，582mmol)，维持30分钟。分离有机层，用盐水(97mL)洗涤，并且减压浓缩，得到标题化合物(7，R1＝乙基，R2＝甲基，R4＝苄基，R5＝氢，32.1g，106％)，将其用于后续反应。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.21(m，5H)，4.53(2dd，J＝46.8，10.4Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.80(2d，J＝12.8Hz，2H)，3.53(dd，J＝8.4，4.0Hz，1H)，3.30(s，3H)，3.22(s，3H)，2.79(dd，J＝15.6，3.6Hz，1H)，2.40(ddd，J＝15.6，8.0，1.6Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。 
实施例7：3-氨基-5-氟-4，4-二甲氧基戊酸乙酯(1，R1＝乙基，R2＝甲基) 
将3-(苄基氨基)-5-氟-4，4-二甲氧基戊酸乙酯(7，R1＝乙基，R2＝甲基，R4＝苄基，R5＝氢，32.1g，103mmol)的甲醇(321mL)溶液在氢气气氛(1atm)下用10％钯催化剂(10％Pd/C)处理4小时。将粗的混合物通过硅藻土 
Figure G2007800303337D00181
(96g)的滤垫过滤，用甲醇(160mL)洗涤，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1，R1＝乙基，R2＝甲基，21.4g，94％)，将其用于后续反应。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.53(2dd，J＝46.5，10.4Hz，2H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，3.57(dd，J＝11.0，1.9Hz，1H)，3.29(d，J＝11.7Hz，6H)，2.73(dd，J＝16.5，2.5Hz，1H)，2.36(ddd，J＝16.5，10.4，2.5Hz，1H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)。 
实施例8：1-乙氧基-5-氟-4，4-二甲氧基-1-氧代戊-3-铵酒石酸 盐(10，R1＝乙基，R2＝甲基，R6＝H)
将3-氨基-5-氟-4，4-二甲氧基戊酸乙酯(1，R1＝乙基，R2＝甲基，4.33g，19.4mmol)的异丙醇(40mL溶液)加热到50C，并且用D，L-酒石酸(2.91g，19.4mmol)的水(6.6mL)溶液处理。除去油浴并将混合物在环境温度搅拌2小时。得到的悬浮液用异丙醇(47mL)和水(2mL)的混合液稀释，再继续搅拌2小时。将沉淀物过滤，用异丙醇(18mL)洗涤并且用N2吹扫干燥，得到标题化合物(10，R1＝乙基，R2＝甲基，R6＝H，6.31g，87.1％)。 
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.58(dd，J＝11.0和46.5Hz，1H)，4.40(dd，J＝11.0和46.5Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，3.44(dd，J＝3.1和10.4Hz，1H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)，2.58(dd，J＝3.5和15.9Hz，1H)，2.29(ddd，J＝1.9，9.8和15.9Hz，1H)，1.16(t，2.58，J＝7.4Hz，3H)。 
工业实用性 
本发明涉及式1的化合物的制备方法。所述合成方法不需要极低温度条件，并且中间体6容易地通过结晶纯化以提供高纯度的式1的化合物，使得其更加适合于大规模的合成。 

Claims (19)

1.式6的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)通过将式3的化合物脱保护制备式4的化合物；
(b)通过使式4的化合物与R1OC(＝O)OR3反应制备式9的化合物；和
(c)使式9的化合物与NH(R4)(R5)反应：
[式3]
Figure FSB00000943052500011
[式4]
Figure FSB00000943052500012
[式9]
Figure FSB00000943052500013
[式6]
Figure FSB00000943052500014
其中，
R1和R3独立地表示烷基；
R2表示烷基；
R4和R5独立地表示氢或苄基，且P表示三甲基甲硅烷基保护基；
其中，
烷基表示C1-8-烃基。 
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自M1OH、M2(OH)2、(M1)2CO3、(M1)HCO3和M2CO3，其中M1表示碱金属，且M2表示碱土金属。
3.权利要求1的方法，其中步骤(b)是在一种或多种碱的存在下进行的，所述碱选自碱金属或碱土金属的伯醇盐、仲醇盐或叔醇盐；格氏试剂；烷基锂；二烷基氨基锂；六甲基二甲硅烷基氨基锂；六甲基二甲硅烷基氨基钠；和六甲基二甲硅烷基氨基钾。
4.权利要求3的方法，其中所述碱的量为相对于式4的化合物的0.05-1.5当量。
5.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的R1和R3独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基和异丙基。
6.权利要求1的方法，其中步骤(b)中的R1OC(＝O)OR3的量为相对于式4的化合物的1-5当量。
7.权利要求1的方法，其中步骤(b)是在一种或多种溶剂中进行的，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲亚砜、和N-甲基吡咯烷酮、或其与四氢呋喃的混合溶剂。
8.权利要求1的方法，在步骤(c)之后包括另一个步骤，其中将式6的化合物在一种或多种溶剂中结晶，所述溶剂选自C1-C5-醇和C3-C5-酮、和水。
9.权利要求1的方法，其中用于制备式3的化合物的方法包括：
(d)通过使式8的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔的阴离子反应制备 式2的化合物；和
(e)使式2的化合物与保护基反应：
[式8]
Figure FSB00000943052500031
[式2]
Figure FSB00000943052500032
[式3]
Figure FSB00000943052500033
其中，
R2独立地表示烷基；
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-8元的杂环；且
P表示三甲基甲硅烷基保护基，
其中，
烷基表示C1-8-烃基。
10.权利要求9的方法，其中在步骤(d)中的三甲基甲硅烷基乙炔的阴离子的量为相对于式8的化合物的1-3当量。
11.式1的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(e)通过在能够选择性地还原碳间双键的还原剂的存在下将根据权利要求1的方法得到的式6的化合物还原而制备式7的化合物；和
(f)将式7的化合物氢化： 
[式6]
Figure FSB00000943052500041
[式7]
Figure FSB00000943052500042
[式1]
Figure FSB00000943052500043
其中，
R1表示烷基；
R2表示烷基；且
R4和R5独立地表示氢或苄基；
其中，
烷基表示C1-8-烃基。
12.权利要求11的方法，其中步骤(e)的还原剂选自(i)三乙酰氧基硼氢化钠；(ii)乙酸和氰基硼氢化钠；以及(iii)乙酸和硼氢化钠。
13.权利要求11的方法，其中在步骤(f)中在金属催化剂的存在下进行氢化处理。
14.式10的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)通过将式3的化合物脱保护制备式4的化合物；
(b)通过使式4的化合物与R1OC(＝O)OR3反应制备式9的化合物； 
(c)使式9的化合物与NH(R4)(R5)反应制备式6的化合物；
(d)通过在能够选择性地还原碳间双键的还原剂的存在下将式6的化合物还原而制备式7的化合物；
(e)通过将式7的化合物氢化来制备式1的化合物；和
(f)使式1的化合物与酒石酸衍生物反应；
[式3]
Figure FSB00000943052500051
[式4]
Figure FSB00000943052500052
[式9]
[式6]
Figure FSB00000943052500054
[式7]
[式1]
Figure FSB00000943052500056
[式10]
Figure FSB00000943052500061
其中，
R1和R3独立地表示烷基；
R2表示烷基；
R4和R5独立地表示氢或苄基，且P表示三甲基甲硅烷基保护基；
R6表示氢或酰基，其中酰基为RC(＝O)-的形式，且R为苯基；
其中，
烷基表示C1-8-烃基。
15.权利要求14的方法，其中酒石酸衍生物的量为相对于式1的化合物的0.9-1.5当量。
16.权利要求14的方法，其中酒石酸衍生物是酒石酸。
17.权利要求14的方法，其中通过使用光学活性的酒石酸或O，O’-二苯甲酰基酒石酸作为酒石酸衍生物来制备式10的化合物的一种立体异构体。
18.式6的化合物：
[式6]
Figure FSB00000943052500062
其中， 
R1表示烷基；
R2表示烷基；且
R4和R5独立地表示氢或苄基；
其中，
烷基表示C1-8-烃基。
19.式9的化合物：
[式9]
Figure FSB00000943052500071
其中，
R1和R3独立地表示烷基；且
R2独立地表示烷基；
其中，
烷基表示C1-8-烃基。 
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