JP5981719B2 - 光学活性チアゾリルアラニン誘導体およびその塩の製造方法 - Google Patents
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Description
1)酵素による分割法
・リパーゼを用いて、N−ベンジルオキシカルボニル−チアゾリルアラニンエステルを分割するN−ベンジルオキシカルボニル−チアゾリルアラニンの合成方法(非特許文献1)
・L−アミノアシラーゼを用いて、N−アセチル−チアゾリルアラニンを分割する、チアゾリルアラニンの合成方法(特許文献1)
・プロテアーゼを用いて、N−アセチル−チアゾリルアラニンを分割する方法(特許文献2)
2)アミノトランスフェラーゼを用いて、天然アミノ酸から2−ヒドロキシ−3−チアゾリルアクリル酸へのアミノ基転移反応により合成する方法(特許文献3)
3)アスパラギン酸より合成する方法(非特許文献2)
しかしながら、1)及び2)の方法は、酵素反応の媒体として多量の水を使用しており、生産性が低い。また、水に対する親和性が高い光学活性チアゾリルアラニン誘導体を水性媒体より単離するには、多量の有機溶剤での抽出処理や、イオン交換樹脂カラム処理などの、非効率で煩雑な操作が必要である。このため、これらは工業的製造法として好ましくない。
下記式(3):
上記光学活性チアゾリルアラニン誘導体(2)との塩を解塩し、下記式(1):
N−保護−アミノ酸誘導体型の光学分割剤は、下記一般式(4):
3−(4−チアゾリル)−D,L−アラニンエチルエステル2.00gを含有する酢酸エチル溶液20.0gに光学分割剤としてL−酒石酸1.57gを加え、サリチルアルデヒド0.12gを添加して、窒素雰囲気下、60℃で12時間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、ヘキサン20mlを1時間かけて滴下した後に同温度で1時間熟成し、結晶をろ過した。ヘキサン10mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・L−酒石酸塩の結晶2.98gを得た。光学純度は83%eeであった。
3−(4−チアゾリル)−D,L−アラニンエチルエステル2.00gを含有する酢酸エチル溶液20.0gに光学分割剤としてN−アセチル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン2.20gを加え、サリチルアルデヒド0.12gを添加して、窒素雰囲気下、60℃で12時間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、結晶をろ過した。0℃に冷却した酢酸エチル10mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−アセチル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶3.48gを得た。光学純度は98%eeであった。図1に、本実施例で得られた化合物の1H−NMR[400MHz、CDCl3/DMSO−d6=2/1]のスペクトルを示す。
3−(4−チアゾリル)−D,L−アラニンエチルエステル2.00gを含有するエタノール溶液10.0gに光学分割剤としてN−アセチル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン2.20gを加え、サリチルアルデヒド0.12gを添加して、窒素雰囲気下、40℃で13時間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、結晶をろ過した。0℃に冷却したエタノール10mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−アセチル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶2.78gを得た。光学純度は98%eeであった。
N−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン3.01gを光学分割剤として使用する以外は、実施例3と同様に実施したところ、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶3.46gを得た。光学純度は96%eeであった。
3−(4−チアゾリル)−D,L−アラニンエチルエステル2.00gを含有するアセトニトリル溶液20.0gに光学分割剤としてN−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン3.01gを加え、サリチルアルデヒド0.12gを添加して、窒素雰囲気下、40℃で40時間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、結晶をろ過した。0℃に冷却したアセトニトリル10mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶4.14gを得た。光学純度は97%eeであった。
3−(4−チアゾリル)−D,L−アラニンエチルエステル2.00gを含有する酢酸エチル溶液20.0gに光学分割剤としてN−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン3.01gを加え、サリチルアルデヒド0.12gを添加して、窒素雰囲気下、60℃で80時間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、結晶をろ過した。0℃に冷却した酢酸エチル10mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶4.33gを得た。光学純度は97%eeであった。サリチルアルデヒドは検出されなかった。図2に、本実施例で得られた化合物の1H−NMR[400MHz、CDCl3/DMSO−d6=2/1]のスペクトルを示す。
実施例3で得られた、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−アセチル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶1.03g(98%ee)に、酢酸エチル20ml、水5mlおよび濃塩酸0.50gを加えて混合し、分液して水層を得た。更に、酢酸エチル30mlおよびトリエチルアミン0.50gを加えて混合し、分液して有機層を得た。減圧濃縮後、サリチルアルデヒド0.30g、酢酸エチル50mlを添加して、減圧下に濃縮乾固した。これを酢酸エチルに再溶解して10.0gに調整し、光学分割剤としてN−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン0.75gを加え、更にトルエン10mlを加えて結晶化させた。この溶液を、25℃で1時間撹拌、熟成後に結晶をろ過したところ、N−o−ヒドロキシベンジリデン−3−(4−チアゾリル)−D−アラニンエチルエステル・N−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶0.62gを黄色固体として得た。光学純度は86%eeであった。
3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル2.00gを含有するアセトニトリル溶液20.0gに光学分割剤としてN−tert−ブチルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン2.80gを加え、サリチルアルデヒド0.12gを添加して、窒素雰囲気下、60℃で12時間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、結晶をろ過した。0℃に冷却したアセトニトリル10mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−tert−ブチルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶3.87gを得た。光学純度は98%eeであった。
3−(4−チアゾリル)−D,L−アラニンエチルエステル2.00gを含有する酢酸エチル溶液20.0gに光学分割剤としてN−ベンジルオキシカルボニル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン3.16gを加え、サリチルアルデヒド0.12gを添加して、窒素雰囲気下、60℃で12時間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、結晶をろ過した。0℃に冷却した酢酸エチル10mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−ベンジルオキシカルボニル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶2.91gを得た。光学純度は95%eeであった。図4に、本実施例で得られた化合物の1H−NMR[400MHz、CDCl3/DMSO−d6=2/1]のスペクトルを示す。
実施例6で得られた、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・N−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン塩の結晶3.89gに、水3.89gおよび濃塩酸2.1gを加え、これに酢酸エチル17mlを添加した。有機層を分液して、得られた水層に、水酸化リチウム・一水和物1.34gを加えて中和し、50℃で12時間撹拌した。得られた水溶液を25〜30℃に維持して、濃塩酸を添加してpHを6に調整した後、40℃以下で7.95gまで減圧濃縮したところ、結晶が析出した。同温度で1時間かけてエタノール16mlを滴下した後0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した。析出した結晶をろ過し、0℃に冷却したエタノール5mlで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンの結晶1.07gを白色の固体として得た。N−フェニルカルバモイル−D−p−ヒドロキシフェニルグリシン、並びに、3−(4−チアゾリル)−D−アラニンは検出されなかった(光学純度100%ee)。
L−酒石酸15.7g、サリチルアルデヒド1.2g、イソプロパノール80.0gからなる溶液に、窒素雰囲気下、60℃で撹拌しながら、3−(4−チアゾリル)−D,L−アラニンエチルエステル20.0gを含有する酢酸エチル溶液100.0gを1時間かけて滴下したところ、結晶が析出した。続いて、得られた晶析溶液を同温度で18時間撹拌した。析出した結晶少量をサンプリングして分析した結果、光学純度が97%eeであった。この溶液を6時間かけて0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、結晶をろ過した。0℃に冷却したイソプロパノール50mlで洗浄して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・L−酒石酸塩の湿結晶43.7g(純分31.5g)を得た。光学純度は97%eeであった。サリチルアルデヒドは検出されなかった。3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・L−酒石酸塩の湿結晶4.01gを減圧乾燥して、乾燥晶2.89gを得た。図5に、本実施例で得られた化合物の1H−NMR[400MHz、CDCl3/DMSO−d6=2/1]のスペクトルを示す。
実施例11で得られた3−(4−チアゾリル)−L−アラニンエチルエステル・L−酒石酸塩の湿結晶38.8g(純分28.0g)に、水46.2gおよび30%水酸化ナトリウム水溶液3.31gを加え、50℃で1時間撹拌した。得られた水溶液に、テトラヒドロフラン8.4gを添加し、20±5℃、pH10を維持して、ジ−tert−ブチル−ジカーボネート18.3gを1時間かけて滴下し、同条件で更に10時間撹拌した。反応の進行に伴いpHが低下するため、30%水酸化ナトリウム水溶液にてpHを調整した。反応終了後に静置したところ、2層に分液した。下層を抜き取り、これにトルエン50.4g、水28.0gを加え、10℃以下を維持しながら、濃塩酸でpH3に調整した。25℃で分液して水層を除去し、得られた有機層を更に水42gで洗浄して、N−tert−ブトキシカルボニル−3−(4−チアゾリル)−L−アラニン20.7gを含有するトルエン溶液106.1gを得た。L−酒石酸は検出されなかった。
実施例10と同様の方法にて得られた、13.0gの3−(4−チアゾリル)−L−アラニンを含有する無色の水溶液73.8gに、50℃下でトリエチルアミン1.55gを2時間かけて滴下してpH6.1に調整したところ、反応液が黄褐色に着色した。次いで、25℃でイソプロパノール160gを1時間かけて滴下し、25℃で1時間熟成した。更に、この溶液を2時間かけて0℃まで冷却し、同温度で1時間熟成した後に、析出した結晶をろ過し、イソプロパノール/水=9/1(重量比)の混合溶媒25gで洗浄し、減圧乾燥して、3−(4−チアゾリル)−L−アラニンの結晶11.9gを得た。3−(4−チアゾリル)−D−アラニンは検出されなかった(光学純度100%ee)が、結晶が褐色に着色していた。
比較例1で得られた3−(4−チアゾリル)−L−アラニンの結晶8.61gに、水24.0gおよび濃塩酸10.29gを加えて、淡褐色の水溶液を得た。これに活性炭(白鷺A2)0.81gを加え、40℃で1時間撹拌した後にろ過し、水5.5gで洗浄して、無色の水溶液47.9gを得た。
D−p−ヒドロキシフェニルグリシン100gに、水300g、30%水酸化ナトリウム水溶液158.6gを加え、5℃で撹拌して透明な溶液を得た(pH12.1)。この溶液に、5〜10℃を維持しながら、フェニルイソシアネート71.2gを2時間かけて滴下し、同温度で2時間反応を継続した。得られた反応液に濃塩酸118.9gを加えてpH2.5に調整し、酢酸エチル500mlで抽出した。得られた有機層を、水100mlで洗浄した後に、40℃以下で273gまで減圧濃縮した後、25℃でトルエン200mlを2時間かけて滴下したところ、結晶が析出した。同温度で2時間熟成した後、析出した結晶をろ過し、トルエン150mlで2回洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物118.69gを褐色の固体として得た。
Claims (15)
- 下記式(3):
- 光学分割剤が、光学活性な、酒石酸又はN−保護−アミノ酸誘導体である、請求項1に記載の製造方法。
- 晶析の際、溶媒としてアルコール類を用いる、請求項1または2に記載の製造方法。
- 光学活性チアゾリルアラニン誘導体(1)の水溶液と、塩基又は酸とを混合することにより、水溶液中の酸又は塩基を中和して水に可溶な塩に変換しつつ、当該溶液から光学活性チアゾリルアラニン誘導体(1)を析出させる工程を更に含む請求項4に記載の製造方法。
- 光学活性チアゾリルアラニン誘導体(1)の水溶液中に存在する酸を、塩基を用いて中和する、請求項5に記載の製造方法。
- 晶析溶媒としてアルコール類を用いる、請求項5又は6に記載の製造方法。
- 請求項1〜3の何れかに記載の製造方法により光学活性チアゾリルアラニン誘導体(2)と光学分割剤の塩を得、更に得られた光学活性チアゾリルアラニン誘導体(2)の塩を解塩し、光学活性チアゾリルアラニン誘導体と光学分割剤とを分離した後、
酸又は塩基を含む下記式(1):
- 中和に用いる酸がハロゲン化水素酸である、請求項8に記載の晶析法。
- 光学活性チアゾリルアラニン誘導体(1)の水溶液中に存在する酸を、塩基を用いて中和する、請求項8に記載の晶析法。
- 中和に用いる塩基が塩基性リチウム化合物である、請求項10に記載の晶析法。
- 中和に用いる塩基がアミン化合物である、請求項10に記載の晶析法。
- 中和時の温度を25℃以下に維持する、請求項8〜12の何れかに記載の晶析法。
- 中和時に、更に、有機溶媒を混合する請求項8〜13の何れかに記載の晶析法。
- 前記有機溶媒がアルコール類である、請求項14に記載の晶析法。
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