JPH06507406A

JPH06507406A - 〔１ｓ−（１ｒ＊，２ｓ＊，３ｒ＊）〕−ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−ｎ−〔（１−シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−ｌ−アラニンアミドの改良された製法

Info

Publication number: JPH06507406A
Application number: JP4511750A
Authority: JP
Inventors: ベルモント，ダニエル・トマス; ヘンドリクソン，バレリー; フークマン，マーク・ジヨン
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1991-04-23
Filing date: 1992-04-15
Publication date: 1994-08-25
Anticipated expiration: 2017-01-21
Also published as: PT100425A; JP3247696B2; PT100425B; US5089616A; EP0581899A4; FI934594A; AU2183592A; NO309479B1; KR100317147B1; WO1992018486A1; IE921288A1; NO933809L; KR100221767B1; FI934594A0; EP0581899A1; FI106030B; CA2106673A1; AU653851B2; MX9201831A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［ＩＳ　−（１１？＊、　２Ｓ＊、　３Ｒ本）］−Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル −アミノ−４チアゾリル）−Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル）−２．３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｌ−アラニンアミドの改良された製法発明の背景欧州公告特許出願第０３９９５５６号には、新規な一連のアミノ置換異項環が開示されている。この記載は参考文献として引用する。

欧州公告特許出願第０３９９５５６号に開示された化合物は、レニン関連高血圧症、うつ血性心不全、緑内障、高アルドステロン症、ｌ（ＴＬＶ−　Ｉ　、　ｎおよび■を含むレトロウィルスによって生じる疾患の処置、ならびにレニン関連高血圧症もしくは高アルドステロン症の存在の確定のための診断用ツールとしてのその化合物の使用に有用である。

上述の治療領域において、とくにレニン関連高血圧症の処置に、［　ＩＳ−　（ＩＲ＊．　２Ｓ＊．　３Ｒ＊））　−　Ｎ　−　（　４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル）−２．３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル）− Ｌ−アラニンアミドはとくに価値がある。上述の化合物は３−（２−アミノ−４ −チアゾリル）−Ｌ−アラニンをキー中間体として利用する操作により製造されてきた。

この中間体のチアゾール環上のアミノ基は、アミノチアゾール基を介したカップリングによって起こる副生成物を防止するために保護されていた。さらにこの方法は高価な出発原料を必要とし、危険の可能性がある試薬および中間体を使用し、しかも中間体および最終生成物の精製にクロマトグラフィーの使用を包含する。

本発明の目的は、新規な合成を用いることによる、上述の化合物の製造の改良方法である。

さらに、本発明者らは予期に反して、本発明の操作では、キー中間体の３−（２ −アミノ−４−チアゾリル）−し−アラニンが、アミノチアゾール基を保護しないで使用できることを見出したのである。すなわち、本発明の方法では、アミノチアゾール基土の遮断基の保護および除去に必要な２つの工程が省略される。さらに本発明の方法は、安価な出発原料で出発し、危険のない試薬を使用し、しかも中間体および最終生成物の精製にクロマトグラフィーを必要としない。したがって、本発明の方法は大規模の合成に適用可能である。

発明の要約したがって、本発明の第一の態様は、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の製造のための改良方法であって、工程（ａ）式■ のラセミ化合物を溶媒中Ｌーグルタミン酸で処理して式の化合物を得、工程（ｂ）式■の化合物を溶媒中塩基で処理して式■ａ■ａの化合物を得、工程（ｃ）式■ａの化合物を式Ｒ−０１’１（式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物で酸の存在下に処理して式■ ■ （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、工程（ｄ）式■の化合物を式Ｖ ■ の化合物で、カップリング試薬および溶媒の存在下に処理して式■ （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、工程（ｅ）式■の化合物を溶媒中塩基で処理して式■の化合物を得、工程（ｆ）式■の化合物を式■ ■ の化合物で、カップリング試薬と溶媒の存在下（こ処理して式Ｉの化合物を得、工程軸）そして得られた式Ｉの化合物を所望↓こより、慣用方法で相当する医薬的に許容される酸付加塩に変換し、また所望により、相当する医薬的へ許容される酸付加塩を慣用方法で式■の化合物に変換すること力１らなる。

本発明の第二の態様は、式■ａの化合物およびその医薬的に許容される塩の製造のための改良方法であり、工程（ａ）式■ ■ のラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式の化合物を得、工程（ｂ）式■の化合物を溶媒中塩基で処理して式■ａの化合物を得、工程（ｃ）得られた式■ａの化合物を所望により、慣用方法で相当する医薬的に許容される塩に変換し、また所望により、相当する医薬的に許容される塩を慣用方法で式■ａの化合物に変換することからなる。

本発明の第三の態様は、式■ の新規な中間体であり、この化合物は、式Ｉの化合物の製造に有用な式■ａの化合物の製造に有用である。

本発明の第四の態様は、式■ａの新規な中間体、および式■ａの化合物の製造に有用なその医薬的に許容される塩である。

発明の詳細な説明本発明において、「アルカリ金属」の語は周期率表のＩＡ属の金属であり、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム等を包含する。

「アルカリ土類金属」は、周期率表のＩＩＡ属の金属であり、たとえばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム等を包含する。

「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素基であり、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｅ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ローペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含する。

式■の化合物はさらに医薬的に許容される酸付加塩を形成することが可能で、式 ■ａの化合物は医薬的に許容される酸付加塩および／または塩基塩の両者を形成することができる。これらの型はすべて、本発明の範囲に包含される。

式！および式■ａの化合物の医薬的に許容される酸付加塩には、非毒性無機酸たとえば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導される塩、ならびに非毒性有機酸たとえば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩を包へする。すなわち、この種の酸には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、−水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ビロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セパチン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルポン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アミノ酸の塩、たとえばアルギン酸塩等、ならびにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される〔たとえばＢｅｒｇｓ　Ｓ、Ｍ、ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ、′Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、５５巻、１〜１９頁（１，９７７）参照〕。

」二記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基型を、所望の酸の塩形成のための十分な量と慣用方法で接触させることにより製造される。遊離塩基型は、慣用方法で、塩型を塩基と接触させ遊離塩基を単離することにより再生できる。遊離塩基型はそれらの各塩型とは、ある種の物理的性質たとえば極性溶媒中の溶解度で若干具なるが、他の点では、本発明の目的において、塩はそれらの各遊離塩基と均等である。

医薬的に許容される塩基付加塩は金属またはアミン、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンによって形成される。カチオンとして使用される金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等がある。

適当なアミンの例には、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジェタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロ力インがある［たとえば、ＢｅｒｇｓＳ］、ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻。

１〜１９頁（１９７７）参照〕。

上記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸型を、所望の塩基の塩形成のために十分な量と慣用方法で接触させることにより製造される。遊離酸型は、慣用方法で、塩型を酸と接触させ遊離酸を単離することにより再生できる。

遊離酸型はそれらの各塩型とは、ある種の物理的性質たとえば極性溶媒中の溶解度で若干具なるが、他の点では、本発明の目的において、塩はそれらの各遊離酸と均等である。

前述のように、式Ｉの化合物は、レニン関連高血圧症、うっ血性心不全、緑内障、高アルドステロン症、ＨＴＬＶ　−１１■および■を含むレトロウィルスによって生じる疾患の処置、ならびにレニン関連高血圧症または高アルドステロン症の存在の確定のための診断用ツールとしてのこの化合物の使用に有用である。

本発明の第一の態様における本発明の方法は、式Ｉの化合物の新規な、改良された、経済的な、そして工業的に有用な製造方法である。さらにこの方法は、キー中間体、３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンのチアゾール環に結合したアミノ基を保護しないで実施できる。その第一の態様における本発明の方法の概略を反応式■に示す。

ハ　閣すなわち、異性体のラセミ混合物である式■の化合物を、たとえばメタノール− 水等のような溶媒中、はぼ室温から約７０℃の温度で、し−グルタミン酸によって処理し、ジアステレオマー塩の混合物を得て、これから、所望の式■のＬＬジアステレオマー塩がたとえばメタノール等のようなアルコールからの結晶化によって得られる。

好ましくは、反応はメタノール−水中約５４℃で行い、ついでメタノール（５０：　５０）から結晶化する。式■の塩は、溶媒たとえばメタノール等のようなアルコール中、はぼ溶媒の還流温度で約１時間、トリエチルアミン、ピリジン、モルホリン等のような塩基で処理し、ついで約５℃に冷却すると、式■ａの化合物が純粋な鏡像異性体し一アイソマーとして得られる。好ましくは、反応は、メタノール中はぼ還流温度で約１時間、トリエチルアミンによって行い、ついで約５ ℃に冷却する。式■ａのアミノ酸を式（式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物で、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のような酸の存在下、約０℃からほぼ還流温度までの温度において、約１〜約２４時間処理して、式■（式中、Ｒは上に定義した通りである）のエステルを得る。反応は好ましくは、式Ｒ−ＯＨの化合物の飽和塩化水素溶液を用い、約２４℃で約６時間行い、ついでほぼ還流温度に加熱し、続いて約５℃に約１時間冷却する。式■の化合物を、カップリング試薬たとえばジシクロへキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール、カルボニルジイミダゾール、塩基たとえばトリエチルアミン、ｎ−メチルモルホリン等の存在下における混合無水物たとえばクロロギ酸イソブチルの存在下、および溶媒たとえば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それらの混合物たとえばジメチルホルムアミド−酢酸エチル等の存在下、約０℃からほぼ室温までの温度において約３０分〜約２４時間、式Ｖの化合物と反応させて、式■（式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得る。

反応は好ましくは、ジシクロへキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールと、酢酸エチル中、約５℃において約１５分間行い、ついでほぼ室温で約１５分間行応させる。弐■の化合物は、所望により、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパツールなどのようなアルコール中で、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸等のような酸で処理して、塩として単離することもできる。

好ましくは、式■の化合物はイソプロパツール中塩化水素で処理して、式■の化合物の一塩酸塩を得る。式■の化合物の塩は、塩基たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物により、たとえばメタノール−水、ジオキサン−水、アセトン− 水、テトラヒドロフラン−水等のような溶媒中、約０℃からほぼ室温までの温度において約３０分〜約１２時間処理して、式■の化合物を得る。反応は好ましくは、水酸化ナトリウムにより、テトラヒドロフラン−水中、約Ｏ℃から約５℃までの温度で約３時間行う。式■の化合物は、カップリング剤および溶媒の存在下に、式■の化合物と式Ｖの化合物から式■の化合物の製造に使用した方法を用いて、式■の化合物と反応させる。

Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、　９７巻、　１７６７−６９頁（１９６４）に記載された方法により製造することができる。Ｐａｔｔ、　ｆ、Ｃ，ら、ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓＳ２０巻、３０９７−３１０２頁（１９９０）には、３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンの保護誘導体であるα −Ｎ　−ＢＯＣ−β−（２゛−アミノ−４′−チアゾリル）アラニンベンジルエステルの不斉合成が記載されている。しかしながら、本発明の操作とは異なり、この方法は出発原料として高価なＮ　−ＢＯＣ−アスパラギン酸−α−ベンジルエステルを用い、危険の可能性がある試薬、ジアゾメタンを使用する。

以下の非限定的実施例は、本発明の化合物および価値ある中間体の、本発明者らによる好ましい方法を例示するものである。

例１［Ｉｓ　−（ＩＲ＊、　２Ｓ＊、　３Ｒ本）］−Ｎ−（４−（モルホリニルスルホニル４−チアゾリル）−Ｎ−（（１−シクロヘキシルメチル）ー２、３−ジヒドロキシ−５−メチルへキシル］−Ｌ−アラニンアミド工程Ａ：３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン−し−グルタミン酸塩の製造ＤＬ−　３　−　（２−アミノ−４−チアゾリル）アラニン４１．８１＋９　（２２３１１０１）　（Ｓｉｌｂｅｒｇ，＾．ら、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，　９７巻、１７６７−６９頁（１９６４））および２６．３６ｇ（１７９　ｍｏｌ）のし−グルタミン酸を６２ＯＬの水に６０℃において溶解する。

この溶液にメタノール（６２０Ｌ）を加え、溶液を２５℃に冷却すると塩が結晶化する。２〜３時間２５℃で撹拌したのち、生成物を濾過し、４０Ｌのメタノールで洗浄する。生成物を真空下に４０℃で乾燥すると３７．　６６ｇの３−（２ −アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンＬ−グルタミン酸塩が白色の固体として得られる。赤外スペクトル（ＩＲ）　（鉱油）　＋　２９２７（ｓ，　ｂｒ）、１６４３（ｓ）、１６０５（Ｓ）、１５４８（Ｓ）、１４０７３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンＬ−グルタミン酸塩３７．　６＆ｖ（１１２ｍｏｌ）および４２０Ｌのメタノールを反応器に充填し、撹拌しながら３４．　４ｋｑのトリエチルアミンを加える。スラリーを還流温度に１時間加熱し、ついで５℃に冷却する。生成物を濾過し２５Ｌのメタノールで洗浄すると、２６．　３ｋｑの３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンがメタノールを含む白色の固体として得られる。乾燥サンプルはキシル高圧液体クロマトグラフィー（ｆｌＰＬｃ）により、純度〉９９％、エナンチオマー過剰率〉９９％である。ＩＲ（鉱油）：　３１７０（ｓｌｂｒ）、１６１８（ｓ）、　１５２５（Ｓ）、　１１０８（ＩＩ）　ｃｍ−’工程Ｃ：３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンメチルエステルニ塩酸塩の製造メタノール含有３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン２６．　３＆ｇ（７６ｍｏｌ）および７２Ｉ，のメタノールを反応器に充填し、５℃で撹拌し、ついで１６．　９ｋｑの無水塩化水素気体を通じ、２５℃で５時間撹拌する。溶液を還流温度に加熱し、ついで５℃に冷却して１時間保持する。

生成物を濾過し、真空下に５０℃で乾燥すると、１７．　７ｋｑの３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンメチルエステルニ塩酸塩が灰白色の固体として得られる。

ＨＰＬＣによる純度９９％、ＩＲ（鉱油）　＋　３４１０（ｓｈ）、１７４９（ｓｈ）、１６３１（ｓｈ）、１２２５（ｗ）　ｃｍ−’工程Ｄ：Ｎ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンメチルエステル−塩酸塩の製造３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンメチルエーステルニ塩酸塩１２＆す（４３．　８■ｏｌ）、１３．　８ｋｙのＮ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニン（欧州公告特許出願第０３９９５５６号）、６．０＆ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール（　ｆＴＯＢＴ）およびジメチルホルムアミド１１０Ｌを８００Ｉ−の反応器に充填し、５℃に冷却する。

トリエチルアミン９．４４９を１０分間を要して加え、５℃に冷却する。３５０Ｌの酢酸エチル中９．５１１１９のジシクロへキシルカルボジイミドの溶液を１５分間を要して５℃で、反応混合物に加える。スラリーを放置して温度を室温まで上昇させ、−夜撹拌する。スラリーを４２４Ｌの酢酸エチルで希釈して濾過する。ケーキを５ＯＬの酢酸エチルで洗浄する。濾液を水（２Ｘ　１４０Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ１５０Ｌ）で洗浄する。溶液を１９３Ｌのイソプロピルアルコールで希釈する。５℃に冷却したのち、無水塩化水素気体（３，２に９）を加えると生成物が沈殿する。

濾過して単離したのち、生成物を真空下に２５℃で乾燥すると、１８１１１９のＮ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンメチルエステル−塩酸塩が白色固体として得られる。ｎＰＬｃによる純度９９．６％、マススペクトル（化学イオン化）　４９８Ｍ”ＨＮ−（４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−り一アラニンメチルエステルー塩酸塩２０５７．６ｇ、および６Ｌのテトラヒドロフランを５ＯＬの反応器に充填し、濃厚なスラリーを０℃〜５℃で撹拌する。水１１．４Ｌ中４５６ｇの水酸化ナトリウムの溶液を２時間を要して０℃〜５℃で加える。反応混合物を３０分間撹拌したのち、水７．６Ｌ中６３０、８ｓＬの濃塩酸の溶液を２時間を要してｏ℃〜５℃で加える。生成物は濃厚なスラリーとして沈殿する。これを濾過し、ケーキを水（２Ｘ　５００＋＋Ｌ）で洗浄する。固体を真空下に４０℃で乾燥すると、１７００９のＮ− （４−モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ− ４−チアゾリル）−Ｌ−アラニンが、純度９９．５％の白色の固体として得られる。１８００ｇの第二の生成物、ＩＩＰＬＣによる純度９９゜７％が得られる。

融点　１４９〜１５１℃ 工程Ｆ・　［ｌ５−（ＩＲ＊、２Ｓ＊、３Ｒ＊））−Ｎ−（４−（モルホニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ −（（１−シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−Ｌ−アラニンアミドの製造１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１９０．６９．３９５、０９の［２Ｓ　−（２Ｒ＊、　３８本、４Ｒす〕−２−アミノ−１−シクロへキシル−６−メチル−３，４−へブタンジオール（米国特許第４．６８０．２８４号および第４．８４５．０７９号）　、６８２．４９（１，６２ｗｏｌ）のＮ−（４−モルホリニルスルホニルＬ−フェニルアラニル−３−（２−アミノ−４−チアゾリル） −Ｌ−アラニンおよび２０Ｌの酢酸エチルを５ＯＬの反応器に充填し、スラリーを撹拌する。この混合物に、トリエチルアミン１０７．　１　９を０．５Ｌの酢酸エチルとともに加え、３０℃で１時間撹拌する。酢酸エチル２．５Ｌ中に３００、　Ｏ　ｑのジシクロへキシルカルボジイミドを溶解した溶液を、反応混合物に、１５〜３０分を要して加える。スラリーを３５°〜４０℃に加温し、この温度で４８時間撹拌し、２５℃に冷却し、濾過して固体を除去する。濾液を０．５Ｎ塩酸水溶液（４Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４×４Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄する。この溶液を真空下に濃厚なスラリーに濃縮し、５℃に冷却し、粗生成物を濾過して集め、真空下４０℃で乾燥する。粗生成物およびイソプロパツール４Ｌを１２Ｌの反応器に充填し、スラリーを４５℃に加熱する。水ＩＬを加え、加熱を続けて６０℃にする。溶液を徐々に冷却して生成物を結晶化させ、ついで１０℃に冷却する。スラリーを濾過し、ケーキを冷イソプロパツールで洗浄する。真空下で４０℃で乾燥後、７７０９の（Ｉｓ−（ＩＲ本．２３本，３Ｍ本）］　−Ｎ−　（４−　（モルホリニルスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニル −３−（２−アミノ−４−チアゾリル）−Ｎ−［（１−シクロヘキシルメチル） −２．３−ジヒドロキシ−５−メチルベキジル〕−Ｌ−アラニンアミドが、白色針状晶として得られる。

ＲＰＬＣによる純度〉９９％、マススペクトル（高速原子衝撃）　ニア０９．２Ｍ” フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３７１０２　ＡＤＹ３７／６４　Ａ　Ｂ　ＮＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩの化合物を式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物で、カップリング試薬と溶媒の存在下に処理して式Ｉの化合物を得、得られた式Ｉの化合物を所望により、慣用方法で相当する医薬的に許容される酸付加塩に変換し、また所望により、相当する医薬的に許容される酸付加塩を慣用方法で式Ｉの化合物に変換することからなる式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の製造方法。
２．工程（ａ）式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩのラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼・▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩの化合物を得、工程（ｂ）式ＶＩＩの化合物を溶媒中塩基で処理して式ＶＩＩＩａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩａの化合物を得、工程（ｃ）式ＶＩＩＩａの化合物を式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒはアルキルまたはベンジルである）の化合物で酸の存在下に処理して式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ（式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、工程（ｄ）式ＶＩの化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖの化合物で、カップリング試薬および溶媒の存在下に処理して式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を得、工程（ｅ）式ＩＶの化合物を溶媒中塩基で処理して式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩの化合物を得、工程（ｆ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物で、カップリング試薬と溶媒の存在下に処理して式Ｉの化合物を得、工程（ｇ）得られた式Ｉの化合物を所望により、慣用方法で相当する医薬的に許容される酸付加塩に変換し、また所望により、相当する医薬的に許容される酸付加塩を慣用方法で式Ｉの化合物に変換することからなる式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の製造方法。
３．工程（ｃ）における酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸からなる群より選ばれる請求項２に記載の方法。
４．酸は塩酸である請求項３に記載の方法。
５．工程（ｄ）におけるカップリング試薬はジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール、ならびにカルボニルジイミダゾールからなる群より選ばれる請求項２に記載の方法。
６．カップリング試薬はジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールである請求項５に記載の方法。
７．工程（ｄ）における溶媒は酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、およびジメチルホルムアミド−酢酸エチルからなる群より選ばれる請求項２に記載の方法。
８．溶媒はジメチルホルムアミド−酢酸エチルである請求項７に記載の方法。
９．工程（ｅ）における塩基は，アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選はれる請求項２に記載の方法。
１０．塩基は水酸化ナトリウムである請求項９に記載の方法。
１１．工程（ｅ）における溶媒は、メタノール−水、ジオキサン−水、アセトン −水、およびテトラヒドロフラン−水からなる群より選はれる請求項２に記載の方法。
１２．溶媒はテトラヒドロフラン−水である請求項１１に記載の方法。
１３．工程（ｆ）におけるカップリング試薬はジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールならびにカルボニルジイミダゾールからなる群より選ばれる請求項２に記載の方法。
１４．カップリング試薬はジシクロヘキシルカルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾールである請求項１３に記載の方法。
１５．工程（ｆ）における溶媒は酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンからなる群より選ばれる請求項２に記載の方法。
１６．溶媒は酢酸エチルである請求項１５に記載の方法。
１７．工程（ａ）式ＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩのラセミ化合物を溶媒中Ｌ−グルタミン酸で処理して式▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩの化合物を得、工程（ｂ）式ＶＩＩの化合物を溶媒中塩基で処理して式ＶＩＩＩａの化合物を得、工程（ｃ）得られた式ＶＩＩＩａの化合物を所望により、慣用方法で相当する医薬的に許容される塩に変換し、また所望により、相当する医薬的に許容される塩を慣用方法で式ＶＩＩＩａの化合物に変換することからなる式ＶＩＩＩａ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩａの化合物およびその医薬的に許容される塩の製造方法。
１８．工程（ａ）における溶媒はメタノール−水である請求項１７に記載の方法。
１９．工程（ｂ）における塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、およびモルホリンからなる群より選ばれる請求項１７に記載の方法。
２０．塩基はトリエチルアミンである請求項１９に記載の方法。
２１．工程（ｂ）における溶媒は、メタノールおよびエタノールからなる群より選ばれる請求項１７に記載の方法。
２２．溶媒はメタノールである請求項２１に記載の方法。
２３．式ＶＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼・▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩの化合物。
２４．式ＶＩＩＩａ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩａの化合物および医薬的に許容される塩。