JPH0339078B2

JPH0339078B2 -

Info

Publication number: JPH0339078B2
Application number: JP57161789A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Teranishi; Mitsuru Takahashi; Hisayo Yokoyama; Hiroshi Kase; Katsuichi Shuto; Kazuhiro Kubo; Hiroshi Karasawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1982-09-17
Filing date: 1982-09-17
Publication date: 1991-06-12
Also published as: JPS5951294A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひ
いては抗高血圧作用を有する含リンオリゴペプチ
ド誘導体およびその薬理的に許容される塩に関す
る。さらに詳しくは本発明は一般式〔〕：〔式中、R₁は水素、低級アルコキシカルボニ
ルまたは

【式】（R₆は水素、炭素数１〜17のアルキル、フエニルまたはベンジルである。）で
ある。R₂、R₃は同一もしくは異なつて水素、低
級アルキル、ベンジルまたは

【式】（R₇は炭素数１〜17のアルキル、フエニルまたはフエニル
エチルである。）である。R₄、R₅は同一もしくは
異なつて水素、炭素数１〜18のアルキル、−
（CH₂CH₂O）_nCH₃（ｍは１〜４の整数である。）
または−CH〔CH₂OCO（CH₂）_oCH₃〕₂（ｎは０また
は１〜10の整数である。）である。但し、R₁がア
セチル、R₃が水素のとき、R₄、R₅は同時にメチ
ルあるいはエチルではない。〕で表わされる含リ
ンオリゴペプチド誘導体およびその薬理的に許容
される塩に関する。従来、ペプチド系でアンジオテンシン変換酵素
阻害作用を有する化合物として、代表的に一般式（式中、XaはCH₂又はＳ，Raは水素又はベン
ジル）で表わされる化合物などが知られている
（特開昭55−38382など）。さらに強いアンジオテンシン変換酵素阻害作用
ひいては抗高血圧作用を有する新規含リンオリゴ
ペプチドに関する本出願人による一連の出願があ
る〔特願昭56−40651（特開昭57−156498）、特願
昭56−128740、特願昭56−184198（特開昭58−
85896）、特願昭56−184199（特開昭58−85897）〕本発明者らはこれらの知見をもとに、さらに新
規な含リンオリゴペプチドの合成について検討し
たところ、化合物〔〕が優れたアンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用ひいては抗高血圧作用を示す
ことを見い出し、本発明を完成するに至つた。次に本発明をさらに詳しく説明する。一般式〔〕のR₁の定義中、低級アルコキシ
カルボニルは炭素数２〜７の直鎖もしくは分岐の
ものを意味する。好適にはエトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
などがあげられる。R₆の定義中、“炭素数１−17
のアルキル”は直鎖のものでも分岐のものでもよ
く、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキシル、
オクチル、ドデシル、ヘプタデシル等があげられ
る。

【式】として好適にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ステアロイル、
ベンゾイル、フエニルアセチルなどがあげられ
る。 R₂、R₃の定義中、低級アルキルは炭素数１〜
６のアルキルを意味する。好適にはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルな
どがあげられる。R₇の定義中、“炭素数１から17
のアルキルはR₆における場合と同様の意義を有
する。

【式】として好適にはアセチル、プロピオニル、ｎ−ヘキサノイル、ラウロイル、ステ
アロイルなどがあげられる。 R₄、R₅の定義中、“炭素数１−18のアルキル”
は直鎖のものでも分岐のものでもよく、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペ
ンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、オクタ
デシル等があげられる。好適にはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ドデシル、オクタデシルなどがあげられる。R₄、
R₅中、ｍ又はｎが関する基として好適なものと
して、−（CH₂CH₂O）₄CH₃，−CH〔CH₂OCO
（CH₂）₁₀CH₃〕₂があげられる。化合物〔〕が酸性化合物である場合には塩基
付加塩、塩基性化合物である場合には酸付加塩を
形成させることができる。このような塩としては
アンモニウム塩、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエ
チルアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロ
ヘキシルアミン等の有機塩基との塩およびアルギ
ニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれ
る。さらに無機および有機酸との塩、たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、
酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シユウ
酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩も
作ることができる。非毒性の薬理的に許容できる
塩が好ましいが、生成物の単離、精製にあたつて
はその他の塩もまた有用である。これらの塩は常
法によつて作ることができる。たとえば化合物
〔〕と化合物〔〕に対し１当量以上の適当な
塩基または酸とを水またはアルコール類のような
溶媒中で反応させて溶媒を真空あるいは凍結乾燥
により除去するか、あるいは適当なイオン交換樹
脂上で化合物〔〕の塩のカチオンを他のカチオ
ンで交換することによつて形成させることができ
る。一般式〔〕において、CH₃CH₂CH（CH₃）−、

【式】および

【式】が結合している炭素原子は不斉炭素である。本発明によれば用いる出発原料、中間体を運ぶ
ことにより、ラセミ体、エナンチオマー、ジアス
テオマー生成物を得ることができる。またジアス
テレオマー混合物が得られる場合には通常のクロ
マトグラフイーまたは分別結晶化方法によつて分
離することができる。本発明において不斉炭素の
立体配置はＲ，Ｓいずれの場合も目的を達成する
ことができるが、より好ましくは一般式〔〕に
おいて、CH₃CH₂CH（CH₃）−およびR₂

【式】が結合している炭素はＳ−立体配置、

〔工程１〕

本発明の親規出発化合物である化合物〔〕は
本出願人による特願昭56−184199（特開昭58−
85897）中に開示されているが、Ｎ−保護チロシ
ン誘導体と１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）エチルホスホン酸誘導体とから合成する
こともできる（参考例１，２参照）。化合物〔〕と化合物〔〕との縮合は、一般
にペプチド合成で用いられる縮合剤により行うこ
とができる。たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（以下DCCと略す）、および
DCCと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもし
くはＮ−ヒドロキシスクシンイミドのような組合
せでも用いられる。さらにクロル炭酸エチル、ク
ロル炭酸イソブチル等を用いる混合酸無水物法お
よびｐ−ニトロフエニルエステル等を経由する活
性エステル法によつても行うことができる。反応
溶媒は通常ペプチド合成に用いられる溶媒、たと
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒
が用いられる。また反応は通常−30〜＋30℃の範
囲内で行われる。生成物の単離、精製は通常の有
機合成で用いられる方法、たとえば抽出、結晶
化、クロマトグラフイー等を組み合せることによ
り行うことができる。〔工程２〕化合物〔ａ〕は、通常ペプチド合成でアミノ
保護基として用いられる基をR′₁として含む化合
物〔′〕を上記〔工程１〕により合成した後、
R′₁を除去することにより得ることができる。た
とえば、R′₁がｔ−ブトキシカルボニル基の場合
には塩化水素のような酸による処理で、またベン
ジルオキシカルボニル基の場合には接触還元によ
つて化合物〔ａ〕を得ることができる。〔工程３〕化合物〔ｂ〕は、R′₂，R′₃がベンジルである
化合物〔′〕を金属触媒の存在下、接触還元す
ることにより得ることができる。触媒としてはパ
ラジウム炭素、パラジウム黒等が好ましく使用さ
れる。溶媒はメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢
酸、塩酸あるいは水等が単独もしくは混合溶媒と
して用いられる。反応時間は化合物の種類、水素
圧、温度、溶媒の種類によつて異なるが、通常３
〜24時間である。〔工程４〕化合物〔ｃ〕はR′₄，R′₅がメチル、エチルの
ような低級アルキルである化合物〔′〕と２〜
３モルのトリメチルシリルブロミドとを室温で反
応させた後、水あるいはアルコール類で処理する
ことにより得ることができる。この反応はR₁′が
アシルでR₂′，R₃′がアルキルまたはアシルの場
合、選択的にR′₄，R′₅のみを水素に変換すること
ができる。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロ
メタン、四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリル、ニトロメタン
等が使用される。反応時間は通常４〜1.5時間で
ある。〔工程５〕化合物〔ｄ〕は、R′₂，R′₃がベンジル、トリ
チル、ｔ−ブチル、またはｔ−ブトキシカルボニ
ル、R′₄，R′₅がメチル、エチル等の低級アルキル
である化合物〔′〕を臭化水素の酢酸溶液で処
理することにより得ることができる。R′₁がアシ
ルである。化合物〔′〕ではこれらの部分は反応せず
R′₂，R′₃，R′₄，R′₅を水素に変換することがで
き、又R′₁がｔ−ブトキカルボニルの場合はR′₁，
R′₂，R′₃，R′₄，R′₅の全てを水素に変換すること
ができる。反応は通常室温で５〜15時間で終了す
る。R₁が水素の場合、臭化水素酸塩として単離
されるが、アルコール中プロピレンオキシド処理
または、水溶液中で酸化銀処理をすることにより
脱塩することができる。本発明の化合物〔〕はR₁、R₂、R₃、R₄、R₅
と多くの置換基をもつものであるが、上記一般的
合成法〔工程１〕〜〔工程５〕を単独あるいは組
み合わせることにより合成することができる。し
かしながら，R₁〜R₅のうち特定の基を固定して、
他の基を種々変える場合には、次に述べる別途合
成法１〜３〔工程６，6′，７，7′，7″，８，９〕に
よる方が効率的である。別途合成法１ R′₁が種々異なるタイプの化合物〔′〕の合成（式中、R″₁はR₁中の低級アルコキシカルボニ
ル、を意味する。R′₂、R′₃、R′₄、R′₅、R′₆は前
記と同義である。Ｘはハロゲンである）別途合成法２ R′₂（＝R′₃）が種々の異なるタイプの化合物
〔′〕の合成（式中、Ｒ₁は水素でないR₁であり、R″₂は
R₂の定義中、低級アルキルおよびベンジルを意
味する。R′₄、R′₅、R₇、R₈，Ｘは前記と同義で
ある）別途合成法３ R′₄、R′₅が種々異なるタイプの化合物〔′〕
の合成（式中、R′₁、R′₂、R′₃、R′₄、R′₅は前記と同
義である）以下、各工程ごとに説明する。〔工程６，6′〕化合物〔ｅ〕は化合物〔ａ〕と

【式】で表わされるカルボン酸の反応性誘導体とを塩基の存在下反応させることにより得
ることができる。反応性誘導体としては酸ハロゲ
ン化物（例えば酸クロリド、酸プロミド）、酸無
水物（

〔工程７，7′，7″〕

化合物〔ｇ〕は化合物〔b′〕とR″₂Xとを
塩基の存在下反応させることにより得ることがで
きる。使用する塩基、反応溶媒、反応条件は〔工
程６〕の場合と同様である。化合物〔ｈ〕は化合物〔b′〕と

【式】で表わされるカルボン酸の反応性誘導体とを塩基の存在下反応させることにより得
ることができる。反応性誘導体、塩基、反応溶
媒、反応条件は〔工程６〕の場合と同様である。化合物〔ｉ〕は化合物〔b′〕と

〔工程８〕

化合物〔ｊ〕は化合物〔ｃ〕を塩基の存在
下でDCCあるいは２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホン酸クロリド等の縮合剤とアル
コール（R′₄OHもしくはR′₅OH）を用いてエス
テル化することにより得ることができる。縮合剤
およびアルコールをそれぞれ２モル以上用いれば
R′₄とR′₅が同一の化合物〔ｊ〕が得られ、１モ
ルの縮合剤と１モルのアルコール（R′₄OH）を
用いればモノエステルが得られる。モノエステル
を得た後、さらに縮合剤およびアルコール
（R′₅OH）を反応させればR′₄とR′₅とが異なるタ
イプの化合物〔ｊ〕を得ることができる。共存
させる塩基としてはピリジンまたは４−ジメチル
アミノピリジンが用いられる。反応溶媒としては
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム等が単独または組
み合わせて用いられる。反応は通常室温で実施さ
れ、数時間〜１日で終了する。〔工程９〕 R′₄およびR′₅が同一である化合物〔ｊ〕は
又、化合物〔ｃ〕をジアゾアルカンと反応させ
ても得ることができる。たとえば、化合物〔
ｃ〕を過剰のジアゾメタンとエーテルまたはＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃で15分〜２時
間反応させることにより、ジメチルエステル体を
得ることができる。以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明する。実施例１Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソ
ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）−
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロ
キシフエニル）エチルホスホン酸ジエチルエス
テル(1)〜Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシ
ン0.97ｇ（4.2mmol）、Ｎ−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−
ベンジロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチ
ルエステル・塩酸塩（３８〜ａ、参考例１参照）
2.61ｇ（4.0mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.57ｇ（4.22mmol）をテトラヒドロフ
ラン（以下THFと略す）30mlに溶解した後、溶
液を撹拌しながらドライアイス−氷浴で約−10℃
に冷却した。この溶液にＮ−メチルモルホリン
0.462ml（4.2mmol）ついでＮ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（以下DCCと略す）0.87ｇ
（4.2mmol）のTHF溶液（10ml）を滴下した。約
２時間かけて反応溶液の温度を０℃に上昇させ、
さらに室温で終夜撹拌した。析出したＮ，N′−
ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液に酢酸エチ
ル100mlを加えた溶液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和食塩水で
洗浄（各３×30ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に除去して淡黄色固体を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ク
ロロホルム−アセトンン95：５）により精製し、
減圧下に溶媒を除去して白色粉末状の標記化合物
3.11ｇ（94％）を得た。 ●元素分析値（％）：C₄₆H₆₀N₃O₉Pとして計算値実測値Ｃ 66.57 66.72 Ｈ 7.29 7.32 Ｎ 5.06 5.06 ●〔α〕²² _D＝−43.9゜（Ｃ＝1.0、メタノール） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.35（ｍ，10H）、7.2〜
6.6（ｍ，8H）。4.99（ｓ，2H）、4.95（ｓ，2H）、
4.9〜4.4（ｍ，2H）、4.3〜3.7（ｍ，5H）、3.3〜
2.6（ｍ，4H）、1.9〜1.0（ｍ，3H）、1.29（ｔ，
3H，Ｊ＝7.1Hz）、1.25（ｔ，3H，Ｊ＝7.1Hz）、
1.0〜0.6（ｍ，6H） ●MS（30eV）：ｍ／Ｚ 829（M⁺） ●IR（KBr）：3280、2960、1690、1645、1510、
1240、1170、1040、1020、960cm^-1 実施例２Ｎ−（Ｎ−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−ベンジル−
Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２
−（４−ベンジロキシフエニル）エチルホスホ
ン酸ジエチルエステル・塩酸塩(2)〜上記化合物１〜、2.07ｇの酢酸エチル（10ml溶
液）に2.6N塩化水素・酢酸エチル溶液19.2mlを加
え、室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰の塩
化水素を減圧下に除去した残渣にエチルエーテル
10mlを加えてトリチユレーシヨンし、白色固体を
得た。これをエチルエーテルで洗浄（３×５ml）、
減圧下に乾燥して白色粉末状の標記化合物1.77ｇ
（89％）を得た。 ●元素分析値（％）：C₄₁H₅₃ClN₃O₇として計算値実測値Ｃ 64.26 64.15 Ｈ 6.97 6.97 Ｎ 5.48 5.50 ●〔α〕¹⁹ _D＝−8.8゜（Ｃ＝0.50、メタノール） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.34（ｍ，10H）、7.3〜
6.65（ｍ，8H）、4.97（ｓ，4H）、4.85〜4.3（ｍ，
2H）、4.05（ｍ，4H）、3.25〜2.55（ｍ，4H）、
2.0〜1.0（ｍ，3H）、1.31（ｈ，3H，Ｊ＝7.3Hz）、
1.21（ｔ，3H，Ｊ＝7.3Hz）、1.0〜0.4（ｍ，6H） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 729（M⁺−HCl）実施例３Ｎ−（Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）
−（−）−１−アミノ−２−（４−メトキシフエ
ニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩
酸塩(3)〜実施例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−イソロイシンおよびＮ−Ｌ−チロ
シル−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−メト
キシフエニル）エチルホスホン酸ジエチルエステ
ル・塩酸塩（３９〜ａ，参考例２参照）より白色粉
末状物質を得た。この物質をさらに実施例２の処
理をして、白色粉末状の標記化合物を得た。 ●〔α〕²⁵ _D＝10.5゜（Ｃ＝0.20、メタノール） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 563（M⁺−HCl）実施例４Ｎ−（Ｎ−フエニルアセチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−
（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル(4)〜上記化合物２〜、766mg（1mmol）、Ｎ−メチル
モルホリン0.225ml（2.05mmol）の無水クロロホ
ルム（40ml）溶液を氷冷し、これにフエニルアセ
チルクロリド0.123ml（1.05mmol）を加え、５時
間撹拌した。反応溶液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和食塩水で
洗浄（各２×25ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を除去して淡黄色粉末15mg（49
％）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（クロロホルム−アセトン２：１）で精
製し、溶媒を減圧下に除去して白色結晶状の標記
化合物を得た。 ●融点 161.5〜163℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−56.0゜（Ｃ＝0.50、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（以下、DMFと略す））実施例５Ｎ−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１
−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチルエステル(5)〜実施例４と同様の方法で、ベンゾイルクロリド
と化合物２〜より白色結晶状の標記化合物1.08ｇ
（73％）を得た。 ●融点 191.5〜193℃ 実施例６Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−
アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）エ
チルホスホン酸ジエチルエステル(6)〜化合物２〜、800mg（1.04mmol）、ギ酸69.2μ
（1.56mmol）、Ｎ−メチルモルホリン170μ
（1.56mmol）のTHF溶液を氷冷し、これに
DCC322mg（1.56mmol）のTHF溶液（５ml）を
滴下し、そのまま２時間さらに室温で終夜撹拌し
た。析出したＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を
ろ別し、ろ液にクロロホルム30mlを加えて得られ
た均一溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液つい
で飽和食塩水で洗浄（各２×20ml）、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去して淡黄
色粉末状の標記化合物600mg（76％）を得た。 ●〔α〕²⁸ _D＝−62.0゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ8.11（ｓ，1H）、7.30
（ｍ，10H）、7.3〜6.7（ｍ，8H）、4.88（ｓ，
2H）、4.83（ｓ，2H）、4.9〜4.2（ｍ，2H）、4.2
〜3.7（ｍ，5H）、3.2〜2.55（ｍ，4H）、1.9〜1.0
（ｍ，3H）、1.26（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、1.23
（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、1.0〜0.6（ｍ，6H）実施例７Ｎ−（Ｎ−ステアロイル−Ｌ−イソロイシル−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−
１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチルエステル(7)〜実施例６と同様の方法で、ステアリン酸と化合
物１〜より淡黄色粉末状の標記化合物7.62mg（77
％）を得た。 ●〔α〕²⁸ _D＝−39.0゜（Ｃ＝0.20、DMF）実施例８Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−１−アミノ−２
−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル(8)〜上記化合物６〜、250mg（0.33mmol）、10％パラ
ジウム／炭素125mg、酢酸５mlの懸濁液水素気流
中、室温で８時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ
液中の溶媒を減圧下に除去して白色固体を得た。
これをメタノールより再結晶して白色結晶状の標
記化合物157mg（822％）を得た。 ●融点 253〜255℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−68.0゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD）：δ8.04（ｓ，1H）、7.15
〜6.6（ｍ，8H）、4.7〜4.3（ｍ，2H）、4.3〜3.9
（ｍ，5H）、3.3〜2.5（ｍ，4H）、1.9〜1.0（ｍ，
3H）、1.31（ｔ，6H，Ｊ＝7.1Hz）、1.0〜0.6（ｍ，
6H）実施例９Ｎ−（Ｎ−フエニルアセチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸(9)〜上記化合物４〜、451mg（0.53mmol）、アニソー
ル1.15mlの酢酸（５ml）溶液に25％臭化水素・酢
酸溶液10mlを加え室温で５時間撹拌した。減圧下
に揮発性物質を除去した残渣にエチルエーテル５
mlを加えトリチユレーシヨンして上澄液を捨て
た。この操作を３回くり返して得た固体を減圧下
に乾燥して淡黄色粉末336mg（100％）を得た。こ
れをメタノール−クロロホルムより再結晶して白
色結晶状標記化合物256mg（79％）を得た。 ●融点 233〜235℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−62.5゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.26（ｓ，5H）、7.2〜
6.5（ｍ，8H）、4.8〜4.2（ｍ，2H）、4.08（ｄ，
1H，Ｊ＝8.1Hz）、3.50（ｓ，2H）、3.3〜2.4（ｍ，
4H）、1.9〜1.0（ｍ，3H）、1.0〜0.5（ｍ，6H）実施例 10 Ｎ−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ
−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸
(10)〜実施例９と同様の方法で、上記化合物５〜より淡
黄色結晶状の標記化合物を得た。 ●融点 240〜242.5℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−61.0゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（D₂O−NaOD）：δ7.9〜7.4（ｍ，
5H）、7.1〜6.3（ｍ，8H）、4.56（ｑ，1H）、4.35
（ｄ，1H，Ｊ＝8.1Hz）、4.07（dt，1H，Ｊ＝２
Hz，13Hz）、3.3〜2.8（ｍ，2H）、2.8〜2.3（ｍ，
2H）、2.1〜0.9（ｍ，3H）、1.0〜0.6（ｍ，6H）。実施例 11 Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸(11)〜実施例９と同様の方法で、上記化合物６〜より淡
黄色固体231mg（98％）を得た。これをメタノー
ル−クロロホルムより再結晶して淡黄色結晶状の
標記化合物を得た。 ●融点＞300℃（230℃で褐変） ●〔α〕²⁸ _D＝−79.0゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD−DMSO−d₆）：δ8.05
（ｓ，1H）、7.2〜6.55（ｍ，8H）、3.2〜2.5（ｍ，
4H）、1.9〜1.0（ｍ，3H）、1.0〜0.6（ｍ，6H）実施例 12 Ｎ−（Ｎ−ステアロイル−Ｌ−イソロイシル−
Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２
−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン
酸(12)〜実施例９と同様な方法で、上記化合物７〜より淡
茶色固体340mg（80％）を得た。これをメタノー
ルより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物103
mg（24％）を得た。 ●融点 235.5〜238゜（分解） ●〔α〕²⁸ _D＝−40.0゜（Ｃ＝0.10、DMF）〔実施例 13〕Ｎ−（Ｎ−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル）−
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）エチルホスホン酸(13)〜化合物１〜、1.92ｇにアニソール５ml、酢酸５ml
を加え均一溶液とし、これに25％臭化水素・酢酸
溶液30mlを加え室温で５時間撹拌した。減圧下で
揮発性物質を除去して淡黄色粉末1.32ｇを得た。
この粉末718mgのエタノール（50ml）均一溶液に
プロピレンオキシド５mlを滴下すると白色沈殿が
得られた。これをろ別しエタノール、エチルエー
テル洗浄（各２×３ml）、続いて減圧下に乾燥し
て白色粉末状の標記化合物508mg（82％）を得た。 ●融点 300℃以上 ●〔α〕²⁴ _D＝−93.1゜（Ｃ＝1.00、1NNaOH） ● ¹H−NMR（D₂O−NaOD，DSS内部基準）：
δ7.2〜6.6（ｍ，8H）、4.48（ｑ，1H）、4.03（dt，
1H，Ｊ＝３Hz、14Hz）、3.3〜2.8（ｍ，2H）、
2.8〜2.15（ｍ，2H）、1.9〜1.0（ｍ，3H）、1.0〜
0.45（ｍ，6H） ●IR（KBr）：3290、2960、1640、1550、1510、
1235、1045、1020cm^-1 実施例 14 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｄ−イソロイシル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−
アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）エ
チルホスホン酸ジエチルエステル(14)〜Ｎ−アセチル−Ｄ−イソロイシンと化合物３８〜
ａ（参考例１参照）より、実施例１と同様の方法
で淡黄色粉末状の標記化合物712mg（92％）を得
た。 ●融点 151〜158℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−57.0゜（Ｃ＝0.20、DMF）実施例 15 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｄ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸(15)〜実施例９と同様の方法で、上記化合物１３〜より
白色結晶状の標記化合物261mg（75％）を得た。 ●融点 222.5℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−85.0゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.25〜6.5（ｍ，8H）、
4.8〜4.3（ｍ，2H）、3.92（ｄ，1H，Ｊ＝8.3Hz）、
3.3〜2.6（ｍ，4H）、201（ｓ，3H）、1.8〜1.0
（ｍ，3H）、1.0〜0.4（ｍ，6H）実施例 16 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸(16)〜Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシンとＮ−（Ｏ−
ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｓ）−（＋）−１−ア
ミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩（３８〜ｂ、
参考例１参照）より、実施例１と同様の縮合方法
を用いてＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｓ）−（＋）−
１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸（95％）を得た。さらにこの化
合物を実施例８と同様の処理をして橙色粉末を得
た。これをメタノール−水より再結晶して白色結
晶状の標記化合物250mg（60％）を得た。 ●融点 277〜282℃（分解） ●〔α〕²⁸ _D＝＋17.3゜（Ｃ＝0.358、メタノール） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ7.2〜6.4（ｍ，
8H）、4.7〜3.8（ｍ，3H）、3.3〜2.5（ｍ，4H）、
1.85（ｓ，3H）、1.85〜0.9（ｍ，3H）、0.9〜0.5
（ｍ，6H）実施例 17 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−ア
ミノ−２−（４−メトキシフエニル）エチルホ
スホン酸ジエチルエステル(17)〜Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシンと化合物３８〜
ａより、実施例１の縮合方法ついで実施例８と同
様の反応・処理をして、Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−
１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エ
チルホスホン酸ジエチルエステルを合成した。このエステル532mg（0.9mmol）のメタノール
（５ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液1.98ml
（1.98mmol）ついでヨウ化メチル0.168ml
（2.7mmol）を加え、室温で１日撹拌した。反応
溶液に酢酸エチル50mlを加え、この溶液を５％ク
エン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液つ
いで飽和食塩水で洗浄（各２×10ml）、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去して白
色固体469mg（84％）を得た。これをクロロホル
ム−エチルエーテルより再結晶して白色結晶状の
標記化合物430mg（77％）を得た。 ●融点 225〜227℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−75.0゜（Ｃ＝0.208、DMF） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.2〜6.6（ｍ，8H）、5.1
〜4.5（ｍ，2H）、4.4〜3.8（ｍ，5H）、3.67（ｓ，
3H）、3.64（ｓ，3H）、3.35〜2.6（ｍ，4H）、
1.97（ｓ，3H）、1.9〜1.0（ｍ，3H）、1.27（ｔ，
3H，Ｊ＝７Hz）、1.25（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、
1.0〜0.6（ｍ，6H） ●MS（30eV）：ｍ／Ｚ 619（M⁺）実施例 18 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
アセチル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−
アミノ−２−（４−アセトキシフエニル）エチ
ルホスホン酸ジエチルエステル(18)〜Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−
ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチル
エステル118mg（0.2mmol）のピリジン（１ml）
溶液にアセチルクロリド35.6μ（0.5mmol）を
加え室温で５時間撹拌した。反応液に水１mlを加
え過剰のアセチルクロリドを分解した後、酢酸エ
チル50ml、飽和食塩水20mlを加え二層に分配し有
機層部分を集めた。これを５％クエン酸水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水
で洗浄（各２×10ml）、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を除去して淡黄色固体121mg
（90％）を得た。これをクロロホルム−エチルエ
ーテルより再結晶して白色結晶状の標記化合物70
mg（52％）を得た。 ●融点 201〜202℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−68.8゜（Ｃ＝0.224、DMF） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.3〜6.8（ｍ，8H）、5.0
〜4.4（ｍ，2H）、4.3〜3.7（ｍ，5H）、3.3〜2.6
（ｍ，4H）、2.23（ｓ，6H）、1.94（ｓ，3H）、1.9
〜1.0（ｍ，3H）、1.27（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、
1.24（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、1.0〜0.6（ｍ，6H） ●MS（30eV）：ｍ／Ｚ 675（M⁺）実施例 19 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ベンゾイル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１
−アミノ−２−（４−ベンゾイルオキシフエニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル(19)〜実施例18と同様の方法で、ベンゾイルクロリド
およびＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステルより淡黄色固体741mg（93％）を
得た。これをクロロホルム−エチルエーテルより
再結晶して白色結晶状の標記化合物594mg（74％）
を得た。 ●融点 223〜225℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−65.5゜（Ｃ＝0.220、DMF） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ8.3〜6.9（ｍ，18H）、
5.2〜4.5（ｍ，2H）、4.4〜3.8（ｍ，5H）、3.5〜
2.6（ｍ，4H）、2.0〜1.1（ｍ，3H）、1.97s，
3H）、1.27（ｔ，6H，Ｊ＝７Hz）、1.0〜0.6（ｍ，
6H） ●MS（30eV）：ｍ／Ｚ 799（M⁺）実施例 20 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ピバロイル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１
−アミノ−２−（４−ピバロイルオキシフエニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル(20)〜実施例18と同様の方法で、ピバロイルクロリド
およびＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−
Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステルより淡黄色固体734mg（100％）を
得た。これをクロロホルム−酢酸エチルより再結
晶して白色結晶状の標記化合物603mg（82％）を
得た。 ●融点 262〜263℃ ●〔α〕²⁸ _D＝−58.8゜（Ｃ＝0.204、DMF） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.3〜6.8（ｍ，8H）、5.0
〜4.4（ｍ，2H）、4.3〜3.8（ｍ，5H）、3.4〜2.6
（ｍ，4H）、1.93（ｓ，3H）、1.9〜1.0（ｍ，9H）、
1.30（ｓ，18H）、1.0〜0.6（ｍ，6H） ●MS（30eV）：ｍ／Ｚ 758（M⁺）実施例 21 Ｎ−｛Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
（３−フエニルプロパノイル）−Ｌ−チロシル｝
−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−｛４−（３−フ
エニルプロパノイルオキシ）フエニル｝エチル
ホスホン酸ジエチルエステル（２１）〜Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−
ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチル
エステル・532mg（0.9mmol）、３−フエニルプロ
ピオン酸297mg（1.98mmol）、４−ジメチルアミ
ノピリジン24mg（0.2mmol）のDMF（５ml）溶液
にDCC557mg（2.77mmol）を加え、室温で終夜
撹拌した。析出したＮ，N′−ジシクロヘキシル
尿素をろ別し、ろ液に酢酸エチル70mlを加えて均
一溶液とした。この溶液を５％クエン酸水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水
で洗浄（各２×10ml）、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を淡黄色固体を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホ
ルム−アセトン７：３）で精製し、溶媒を減圧下
に除去して無色ガラス状の標記化合物436mg（57
％）を得た。 ●〔α〕²⁸ _D＝−51.5゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.23（ｓ，10H）、7.2〜
6.7（ｍ，8H）、5.0〜4.3（ｍ，2H）、4.3〜3.8
（ｍ，5H）、3.4〜2.6（ｍ，12H）、1.91（ｓ，
3H）、1.9〜1.0（ｍ，3H）、1.26（ｔ，3H，Ｊ＝
７Hz）、1.23（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、1.0〜0.6
（ｍ，6H） ●MS（30eV）：ｍ／Ｚ 855（M⁺）実施例 22 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ステアロイル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−
１−アミノ−２−（４−ステアロイルオキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル
（２２）〜実施例21と同様の方法で、Ｎ−（Ｎ−アセチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−
（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステルおよびス
テアリン酸より白色ろう状の標記化合物173mg
（26％）を得た。 ●〔α〕²⁸ _D＝−39.4゜（Ｃ＝0.218、DMF）実施例 23 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−ア
ミノ−２−（４−メトキシフエニル）エチルホ
スホン酸（２３）〜上記化合物１７〜、350mg（0.56mmol）の無水ク
ロロホルム（２ml）溶液にトリメチルシリルブロ
ミド224μ（1.70mmol）を加え、室温で終夜撹
拌した。反応溶液に水0.5mlを加えると沈殿を生
じ溶液部分全体が固化した。ろ過してろ液を除い
て得られた固体をクロロホルム、水、エチルエー
テルの順に洗浄し（各３×２ml）、減圧下に乾燥
して淡茶色粉末296mg（93％）を得た。これを
DMF−クロロホルムより再結晶して淡黄色結晶
状の標記化合物240mg（75％）を得た。 ●融点 245.5〜247℃ ●〔α〕²⁶ _D＝−83.0゜（Ｃ＝0.218、DMF） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ7.3〜6.6（ｍ，
8H）、4.7〜3.9（ｍ，3H）、3.69（ｓ，6H）、3.3
〜2.5（ｍ，4H）、1.9〜0.9（ｍ，3H）、1.83（ｓ，
3H）、0.9〜0.5（ｍ，6H）実施例 24 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
アセチル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−
アミノ−２−（４−アセトキシフエニル）エチ
ルホスホン酸（２４）〜実施例23と同様の方法で、上記化合物18より淡
茶色粉末279mg（82％）を得た。これをDMF−ク
ロロホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化
合物188mg（55％）を得た。 ●融点 232〜234℃ ●〔α〕²⁶ _D＝−73.5゜（Ｃ＝0.204、DMF） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ7.4〜6.8（ｍ，
8H）、4.73.8（ｍ，3H）、3.5〜2.5（ｍ，4H）、
2.24（ｓ，6H）、1.82（ｓ，3H）、1.8〜0.9（ｍ，
3H）、0.9〜0.4（ｍ，6H）実施例 25 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ベンゾイル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１
−アミノ−２−（４−ベンゾイルオキシフエニ
ル）エチルホスホン酸（２５）〜実施例23と同様の方法で、上記化合物１９〜より
淡茶色粉末378mg（90％）を得た。これをDMF−
クロロホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記
化合物2088mg（50％）を得た。 ●融点 251〜252℃ ●〔α〕²⁶ _D＝−73.6゜（Ｃ＝0.212、DMF） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ8.3〜6.9（ｍ，
18H）、4.9〜3.8（ｍ，3H）、3.5〜2.5（ｍ，4H）、
1.85（ｓ，3H）、1.8〜1.0（ｍ，3H）、1.0〜0.5
（ｍ，6H）実施例 26 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ピバロイル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１
−アミノ−２−（４−ピバロイルオキシフエニ
ル）エチルホスホン酸（２６）〜実施例23と同様の方法で、上記化合物２０〜より
淡黄色粉末191mg（52％）を得た。これをDMF−
クロロホルムより再結晶して白色結晶状の標記化
合物87mg（24％）を得た。 ●融点 237〜239℃ ●〔α〕²⁶ _D＝−61.8゜（Ｃ＝0.212、DMF） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ7.4〜6.7（ｍ，
8H）、4.7〜3.7（ｍ，3H）、3.4〜2.5（ｍ，4H）、
1.85（ｓ，3H）、1.8〜1.0（ｍ，3H）、1.28（ｓ，
18H）、1.0〜0.5（ｍ，6H）実施例 27 Ｎ−｛Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
（３−フエニルプロパノイル）−Ｌ−チロシル｝
−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−｛４−（３−フ
エニルプロパノイルオキシ）フエニル｝エチル
ホスホン酸（２７）〜実施例23と同様の方法で、上記化合物２１〜より
淡黄色粉末265mg（81％）を得た。これをDMF−
クロロホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記
化合物156mg（48％）を得た。 ●融点 237〜238℃ ●〔α〕²⁶ _D＝−55.3゜（Ｃ＝0.206、DMF） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ7.5〜6.7（ｍ，
18H）、4.7〜3.7（ｍ，3H）、3.4〜2.5（ｍ，
12H）、1.85（ｓ，3H）、1.8〜0.9（ｍ，3H）、0.9
〜0.5（ｍ，6H）実施例 28 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ステアロイル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−
１−アミノ−２−（４−ステアロイルオキシフ
エニル）エチルホスホン酸（２８）〜実施例23と同様の方法で、上記化合物２２〜より
淡黄色粉末193mg（88％）を得た。これをDMF−
クロロホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記
化合物136mg（62％）を得た。 ●融点 234.5〜235.5℃ ●〔α〕²⁶ _D＝−43.8゜（Ｃ＝0.21、DMF）実施例 29 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−
ベンジル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−
アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）エ
チルホスホン酸（２９）〜実施例23と同様の方法で、Ｎ−（Ｎ−アセチル
−Ｌ−イソロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシ
ル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジ
ロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチルエス
テルより白色固体4.16ｇ（92％）を得た。これを
DMFより再結晶して白色結晶状の標記化合物
2.98ｇ（66％）を得た。 ●元素分析値（％）：C₃₉H₄₆N₃O₈Pとして計算値実測値Ｃ 65.44 65.43 Ｈ 6.48 6.46 Ｎ 5.87 6.06 ●融点 259.5〜260℃ ●〔α〕²⁶ _D＝−74.8゜（Ｃ＝0.202、DMF） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ7.37（ｍ，10H）、
7.35〜6.7（ｍ，8H）、5.11（ｓ，4H）、4.7〜3.8
（ｍ，3H）、3.4〜2.45（ｍ，4H）、1.81（ｓ，
3H）、1.8〜0.9（ｍ，3H）、0.9〜0.5（ｍ，6H） ●IR（KBr）：3300、1640、1540、1510、1250、
1180、1015cm^-1 実施例 30 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジイ
ソプロピルエステル（３０）〜上記化合物２９〜、286mg（0.40mmol）のDMF
（３ml）溶液にピリジン１ml、DCC825mg
（4.0mmol）ついでイソプロパノール124μ
（1.6mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応
混合物に酢酸0.5ml、水0.5mlを加え過剰のDCCを
分解した。析出したＮ，N′−ジシクロヘキシル
尿素をろ別し、ろ液にクロロホルム50mlを加えた
溶液を５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各２×10
ml）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を除去して淡黄色固体を得た。この化合物に10
％パラジウム／炭素200mg、酢酸５mlを加えた懸
濁液を水素気流中、室温で終夜撹拌した。反応液
中の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を減圧下に除
去して白色固体を得た。これをメタノールより再
結晶して白色結晶状の標記化合物88mg（36％）を
得た。 ●元素分析値（％）：C₃₁H₄₆N₃O₈Pとして計算値実測値Ｃ 60.08 59.98 Ｈ 7.48 7.63 Ｎ 6.78 6.86 ●融点 280〜281℃（分解） ●〔α〕²⁰ _D＝−78.0゜（Ｃ＝0.20、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.25〜6.5（ｍ，8H）、
4.8〜4.25（ｍ，2H）、4.06（ｄ，1H，Ｊ＝8.1
Hz）、3.3〜2.4（ｍ，4H）、1.93（ｓ，3H）、1.9〜
1.0（ｍ，3H）、1.36（ｄ，6H，Ｊ＝6.1Hz）、1.34
（ｄ，6H，Ｊ＝6.1Hz）、1.0〜0.5（ｍ，6H） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 619（M⁺）実施例 31 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジブ
チルエステル（３１）〜実施例30と同様の方法で、化合物２９〜および１
−ブタノールより白色結晶状の標記化合物127mg
（49％）を得た。 ●融点 271〜272℃ ●〔α〕²⁰ _D＝−69.7゜（Ｃ＝0.208、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.2〜6.55（ｍ，8H）、
4.8〜4.35（ｍ，2H）、4.2〜3.85（ｍ，5H）、3.25
〜2.5（ｍ，4H）、1.93（ｓ，3H）、1.9〜1.0（ｍ，
11H）、1.0〜0.6（ｍ，12H） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 647（M⁺）実施例 32 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（ヒ
ドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジドラシ
ルエステル（３２）〜実施例30と同様の方法で、化合物２９〜および１
−ドデカノールより白色結晶状の標記化合物247
mg（47％）を得た。 ●融点 252〜254℃ ●〔α〕²⁰ _D＝−51.5゜（Ｃ＝0.204、DMF） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 871（M⁺）実施例 33 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジオ
クタデシルエステル（３３）〜実施例30と同様の方法で、化合物29および１−
オクタデカノールより白色粉末状の標記化合物89
mg（21％）を得た。 ●融点 244〜250℃ ●〔α〕²⁰ _D＝−40.9゜（0.208、DMF）実施例 34 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジ
（３，６，９，12−テトラオキサトリデシル）
エステル（３４）〜実施例30と同様の方法で、化合物２９〜および
３，６，９，12−テトラオキサトリデカノールよ
り白色粉末状の標記化合物224mg（41％）を得た。 ●融点 200〜202℃ ●〔α〕²⁰ _D＝−44.9゜（Ｃ＝0.256、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.15〜6.5（ｍ，8H）、
4.85〜4.4（ｍ，2H）、4.3〜3.95（ｍ，5H）、3.8
〜3.4（ｍ，34H）、3.2〜2.5（ｍ，4H）、1.94（Ｓ，
3H）、1.9〜1.0（ｍ，3H）、1.0〜0.6（ｍ，6H）実施例 35 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジ
（１，３−ジラウロイルオキシ−２−プロピル）
エステル（３５）〜化合物２９〜、429mg（0.60mmol）、２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド
727mg（2.4mmol）の無水ピリジン（３ml）溶液
にグリセロールα，α′−ジラウレート822mg
（1.8mmol）を加え７時間撹拌した。反応液にク
ロロホルム50mlを加えた溶液を５％クエン酸水溶
液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食
塩水で洗浄（各３×10ml）、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を除去して淡黄色固体を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ジクロルメタン−エチルエーテル１：３）で
精製し、溶媒を減圧下に除去して白色固体348mg
を得た。この化合物に10％パラジウム／炭素200
mg、酢酸５mlを加えた懸濁液を水素気流中、室温
で終夜撹拌した。反応液中の不溶物をろ別し、ろ
液中の溶媒を除去して油状物質を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム−アセトン５：１）で精製し、減圧下に溶媒を
除去して白色ろう状の標記化合物238mg（28％）
を得た。 ●〔α〕²⁶ _D＝−31.2゜（Ｃ＝0.314、DMF）実施例 36 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
チロシル）−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸モノ
エチルエステル（３７）〜化合物２９〜、716mg（1.0mmol）、２，４，６−
トリイソプロピルベンゼンスルホン酸クロリド
363mg（1.2mmol）の無水ピリジン（４ml）溶液
にエタノール584μ（1.0mmol）を加え、室温で
終夜撹拌した。反応溶液中の溶媒を減圧下に除去
して得られた残渣に酢酸エチル10ml、6N塩酸10
mlを加えると固体が析出した。これをろ別し酢酸
エチル、1N−塩酸、メタノール、エチルエーテ
ルの順に洗浄し（各３×３ml）、減圧下に乾燥し
て白色粉末587mgを得た。この化合物556mgに10％
パラジウム／炭素200mg、酢酸10mlを加えた懸濁
液を水素気流中、室温で終夜撹拌した。反応液中
の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を除去して白色
固体428mgを得た。これをシリカゲルプレパラテ
イブTLC（クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア水55：40：５）で精製した。得られた物質の水
溶液に6N−塩酸を加えると白色沈殿を生じた。
これをろ別し、水洗後減圧下に乾燥して白色粉末
状の標記化合物133mg（24％）を得た。 ●融点 253〜257℃ ●〔α〕²⁰ _D＝−79.4゜（Ｃ＝0.204、DMF） ● ¹H−NMR（CD₃OD）：δ7.2〜6.45（ｍ，8H）、
4.7〜4.3（ｍ，2H）、4.2〜3.9（ｍ，3H）、3.2〜
2.4（ｍ，4H）、1.93（ｓ，3H）、1.9〜1.0（ｍ，
3H）、1.30（ｔ，3H，Ｊ＝7.1Hz）、1.0〜0.6（ｍ，
6H）参考例１Ｎ−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）−１−アミ
ノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩（（Ｒ）−
（−）体：３８〜ａ、（Ｓ）−（＋）体：３８〜ｂ）（±）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル
16.77ｇ（46.1mmol）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン18.0ｇ
（48.4mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル6.54ｇ（48.4mmol）のTHF（100ml）溶液を撹
拌しながら約−10℃に冷却した。この溶液に
DCC9.79ｇ（48.4mmol）のTHF溶液（20ml）を
加え、約２時間かけて反応溶液を０℃に上昇させ
た後、室温でさらに終夜撹拌した。反応混合物を
ろ過し、ろ液に酢酸エチル300mlを加えた溶液を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水
溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各３×50ml）、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去
してガム状物質32.4ｇを得た。この物質25.5ｇの
酢酸エチル（100ml）溶液に2.6N−塩化水素・酢
酸エチル溶液273mlを加え室温で１時間撹拌した。
溶媒および過剰の塩化水素を減圧下に除去して淡
黄色ガム状物質を得た。この化合物はシリカゲル
TLC上（クロロホルム−メタノール９：１），R_f
＝0.61と0.37に２つのスポツトを与えた。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム−
メタノール93：７→３：１）により分離・精製し
淡黄色粉末状の標記化合物（Ｒ）−（−）体（３８〜
ａ）6.22ｇ（27％）および（Ｓ）−（＋）体（３８〜
ｂ）4.57ｇ（20％）を得た。３８〜ａ： ●〔α〕²² _D＝−32.8゜（Ｃ＝1.10、メタノール） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.34（ｍ，10H）、7.2〜
6.7（ｍ，8H）、4.99（ｓ，4H）、4.68（ｍ，1H）、
4.12（ｍ，4H）、3.6〜2.6（ｍ，4H）、2.10（ｍ，
1H）、1.31（ｔ，3H，Ｊ＝7.1Hz）、1.27（ｔ，
3H，Ｊ＝7.1Hz） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 616（M⁺−HCl） 38b： ●〔α〕²² _D＝＋16.4゜（Ｃ＝1.10、メタノール） ● ¹H−NMR（CDCl₃）：δ7.37（ｍ，10H）、7.2〜
6.7（ｍ，8H）、5.03（ｓ，2H）、5.01（ｓ，2H）、
4.67（ｍ，1H）、4.14（ｍ，4H）、3.4〜2.7（ｍ，
4H）、2.46（ｍ，1H）、1.31（ｔ，3H，Ｊ＝7.1
Hz）、1.29（ｔ，3H，Ｊ＝7.1Hz） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 616（M⁺−HCl）参考例２Ｎ−Ｌ−チロシル−（Ｒ）−（−）−１−アミノ−
２−（４−メトキシフエニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステル・塩酸塩（３９〜ａ）参考例１と同様の方法で、（±）−１−アミノ−
２−（４−メトキシフエニル）エチルホスホン酸
ジエチルエステルおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−チロシンより淡黄色粉末状の標記化合
物を得た。 ●〔α〕²⁶ _D＝−41.0゜（Ｃ＝0.20、メタノール） ● ¹H−NMR（DMSO−d₆）：δ7.25〜6.5（ｍ，
8H）、4.65〜3.7（ｍ，5H）、3.70（ｓ，3H）、
1.23（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz）、1.20（ｔ，3H，Ｊ＝
７Hz） ●MS（20eV）：ｍ／Ｚ 450（M⁺−HCl）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R₁は水素、低級アルコキシカルボニ
ルまたは【式】（R₆は水素、炭素数１〜17のアルキル、フエニルまたはベンジルである。）で
ある。R₂、R₃は同一もしくは異なつて水素、低
級アルキル、ベンジルまたは【式】（R₇は炭素数１〜17のアルキル、フエニルまたはフエニル
エチルである。）である。R₄、R₅は同一もしくは
異なつて水素、炭素数１〜18のアルキル、−
（CH₂CH₂O）_nCH₃（ｍは１〜４の整数である。）
または−CH〔CH₂OCO（CH₂）_oCH₃〕₂（ｎは０また
は１〜10の整数である。）である。但し、R₁がア
セチル、R₃が水素のとき、R₄、R₅は同時にメチ
ルあるいはエチルではない。〕で表わされる含リ
ンオリゴペプチド誘導体およびその薬理的に許容
される塩。２一般式〔〕において、−CH（CH₃）
CH₂CH₃、【式】および【式】が結合している炭素がそれぞれ光学活性の立体配置を有する特許請求の
範囲第１項記載の含リンオリゴペプチド誘導体お
よびその薬理的に許容される塩。３ −CH（CH₃）CH₂CH₃および
【式】が結合している炭素がそれぞれＳ−立体配置、および
【式】が結合している炭素がＲ−立体配置である特許請求の範囲第２項記載の
含リンオリゴペプチド誘導体およびその薬理的に
許容される塩。