JPS5951294A - 含リンオリゴペプチド - Google Patents
含リンオリゴペプチドInfo
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- JPS5951294A JPS5951294A JP57161789A JP16178982A JPS5951294A JP S5951294 A JPS5951294 A JP S5951294A JP 57161789 A JP57161789 A JP 57161789A JP 16178982 A JP16178982 A JP 16178982A JP S5951294 A JPS5951294 A JP S5951294A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひいては抗
高血圧作用を有する含リンオリゴペプチド誘導体および
その薬理的に許容される塩に関する。さらに詳しくは不
発明は一般式〔■〕＝（式中、Ｒ４は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオギシカル
ボニルルギル、非置換もしくはｉ３換アリール又は非１
１１僕もしくはｉ置換アラルキルでａ５る）である。 Ｒ２１Ｒ３は同一もしくは異なって水素、低級アルキル
、非置換もしくは置換アラルキル。 １．７−ハー（Ｒ・は水素・炭素数１〜１７のア２“■
ル、非１＃換もしくＦｉｆＰＺ換アリール又ｔ」：非置
換もは低級アルキル、非置換もしくは置換アリール又は
非置換もしくは置換アラルキルである）、ある。Ｒ４＋
ＲＡは同一もしくｔ、１異／ｒつ−Ｃ水素。 炭ふ数１〜１８のアルキル、非（ｉ′７Ｊりさもしくは
置換アリール、非置換もしくはＩｉ’？ 侯アラルキル
。 −（ＣＩＩ２ＣＩＩ２０）、ｎＣＨ３（ｍは１ ４ ）
整数テあル）又は−ＣＩｌ（ＣＩｉ２０ＣＯ（ＣＩｌ２
）ｎＣＨ３）２（ｎは０又ｔよ１−１０の整数である）
である。）で表わされるＮリンペプチド誘導体（以下、
化合物［１］という。 他の式番号の化合物についても同様）およびその薬理的
に許容される塩に関する。 従来、ペプチド系でアンジオテンシン変換酵素阻害作用
を有する化合物として、代表的に一般式 （式中、ＸａはＣＨ２又はＳ、 Ｒａは水素又はベンジ
ル）で表わされる化合物などが知られている（特開昭５
５−３８３８２など）。 さらに強いアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひいては
抗高血圧作用を有する新規含すンオゴ リベプチドに関する本出願人による一連の出願△ がある（特願昭５６−４０６５１．同５６−１２８７４
０、同５６−１８４１９８．同５Ｇ−’１８４１９９
）。 本発明者らはこれらの知見をもとに、さらに新％Ｌな含
すンオリゴペプグ〜ドの合成について検討したところ、
化合物〔１〕が優れたアンジオテンシン変換Ｃγ素阻害
作用ひいては抗高血圧作用を示すことを見い出し、本発
明を完成するに至つプこ０ 人に本発明をさらに詳しく説明する。 一般式［１］のＲｏの定義中、低級アルキルは炭ごく数
１−６の直鎖もしくｄ、分岐のものを意味し、例えにメ
ヂル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−７チルプロピル、ペ
ンデル、ヘキシル等があげられる。Ｒ，の定義中の低級
アルキルとして好適にはメチル、エチル、ｎ−プロビル
などがあげられる。Ｒ，の定石ζ中、低級アルコ４ジカ
ルボニルは炭素数２〜７の直鎖もしくはり岐ノモのを意
味する。好適にはエトキシカル７１ニル、プロポキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。 Ｒ１の定義中、アラルキルオキシカルボニルとはアリー
ル部としてフェニル、ナフチル、ピフェニル＜ｙ ’ｌ
： 有ｔ、 、フルキル部として炭六数１−３のアルキ
ルを有スるものを意味する。好適にはペンジルオキシ力
ルホ＝ ル、 フェネチルオキシカルボニルｆｒ、
ドア５：あげられる。Ｒ６の定義中、パ炭素数１−１７
（７：アルキル″は直鎚のものでも分岐のものでもよく
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルグ
ロビル、ペアチル、へｉｔシル、オクチル、ドデシル、
ヘプタデシル等があげられる。Ｒ，）定義中、非置換も
しくは置換アリールのアリールはフェニル、ナフチル、
ビフェニル等を意味する。置換基は炭素数」−３の低級
アルキル、炭素数１−３の低級アルコキシ及びハロゲン
（例えばクロル、ブロム）より選ばれる。瓜の定義中、
非置換もしくは置換アラルキルのアラルキルのアリール
部はフェニル。 ｆ ７ ｆ ／Ｉｚ、 ビフェニル等を意味し、アル
ギル部は炭素数１−３のアルキルを意味する。ｅ￥置換
基しては上記置換アリールの置換基と同様のものが用い
られる。例えばベンジル、フェネチル。 ３−フェニルプロピル、トリチルなどがあげらチル、グ
ロピオニル、ピパロイル、ステアロイル、ベンゾイル、
フ１ニルア七チルなトカあけられる。 Ｒ２，Ｒ３の定義中、低級アルキル、非置換もしくは置
換アラルキルはＲ，における場合と同様の意餞を有する
。好適には、低級アルキルとしてメチル、エチルなど淫
非置換も１〜くけ置換アラルキルとしてベンジルなどが
あげられる。Ｒ，の定義中″炭素数１−１７のアルキル
″、パ非置換もしくはは換アリール″及び″非置換もし
くはσ′！換アラルキル″はそれぞれＲ６におりる場合
と同様のＸヱ餞を有すＺ）。Ｉｔ ７−宿として好Ｊ〆
工にはアセチル、プロピオニル＋ １１−ヘキサノイ
ル。 ラウロイル、ステアロイルなどがあげられる。 Ｒ＠を表わす各基の定義もＲＨに：１？けるど同様であ
る。 １）−として好；ｉｉ：′ｉｉ Ｋ ｔ、１
．．１： Ｉ−キシカ／ｌ／山Ｈア℃ ホ′ニル＋ ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられイ、。 Ｒ，、Ｒ，の定義中、″炭；ζζ数１−１１多のアルギ
ル″は直釘ｉのものでも分岐のものでもよく、例えばメ
チル、エチル、ｌ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキ
シル、オクチル、ドデシル、オクタデシル等があげられ
る。好適にはメチル、エチルｐ ｎ−７’ロピル、１
−プロピル。 ｎ−ブチル、ドデシル、オクタデシルなどかあげられる
。Ｒ４１Ｒ５の定義中、°°非置換もしくは置換アリー
ル″および°′非置換もしくは置換アラルキル′″はそ
れぞれＲ６における場合と同様の意し、Ｘ、′：を有す
る。Ｒ４ｒ Ｒｓ中、ｍ又はｎが門する。、＋７ｉとし
て好適外ものとして、−（ＣＩｌ□ＣＨ２０）４ ＣＨ
３。 −ＣＩＩ［ＣｌＴ２ＯＣ０（ＣＨ２）□。Ｃｌ−１３］
２があげられる。 化合物〔１〕が酸性化合物である場合には塩基伺加ｊ、
＜Ｘ、 、塩基性化合物である場合には１１り付加塩を
形成させることができる。このような塩としてはアンモ
ニウム塩、リチウム、ナトリウム。 カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金Ｅ）塩、トリエチル
アミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルア
ミンＱ％の有機塩基との塩およびアルギニン、リジンな
どのアミノ酸との塩などが含まれる。さらにヅ１π機お
よび有機ら（？との塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石ｐ塩、クエン
酸塩、シェウ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスル
ホ／酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩も
作ることができる。 非弁性の桑理的に許容できる塩が好ましいが、生成物の
早船、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。 これらの広に、常法にぶって作ることができる。たとえ
ば化合物［１）と化合物（１）に対し１当旦以」二の適
当な塩基゛まだは酸とを水−したけアルコール類の、し
うな溶媒中で反応させて溶媒を真空あるいは凍結乾燥に
より除去するか、あるいは適当なイオン交換樹脂上で化
合物〔Ｉ〕の塩のカチオ／を他のカチオンで交換するこ
とによって形成させることができる。 一般式〔１〕において、ＣＨ３Ｃ■■２ＣＨ（ＣＨ３）
−２Ｒ２−ＯＱ ＣＩＩ、 −オよびｒｔｓ−ｏ舎ｃｎ
２−が結合している炭素原子は不斉炭素である。 本発明によれば用いる出発原料、中間体を選ぶことによ
り、ラセミ体、ユナンチオマー、ジアステレオマー生成
物を得ることができる。またジアステレオマー混合物が
得られる場合には通常のクロマトグラフィーまたは分別
結晶化方法によって分離することができる。本発明にお
いて不斉炭素の立体配置はＲ，Ｓいずれの場合も目的を
達成することができるが、より好ましくは一般式〔Ｉ〕
にオイテ、ＣｋＩ３ＣＩｂＣＨ（ＣＩ（３）−およびＲ
２−ｏ＠−ｃ＋ｒ、−が結合している炭素はＳ−立体配
置、Ｒ３−ｏ舎ｃルーが結合している炭：ｉ’ＴｈはＲ
−立体配置をもつ化合物が週ばれる。 次に化合物（１１の製造法を一般的合成法及び別途合成
法の２つに分けて説明する。 一般式（１）においてＲ１、Ｒ２＋ Ｒ３＋ Ｒ４＋
Ｒ６のいずれも水素でない化合物（化合物■１とする）
の合成は次の工程によって行うことができる。 ［Ｉｆ ） （ｉｌｌ ）（１’ ］ （式中、Ｒ°□ｌ Ｒ’ｌ ｌ Ｒ’３１ Ｒ−および
ｎ％はそれぞれ水素でない、Ｒ□、Ｒ，、Ｒ３，Ｒ，お
よびＲ６を意味する）簡略化のために、以下一般式〔Ｉ
〕を下記のように略す（他の式についても同様）。 一般式〔！〕において、Ｒ１＋ Ｒ２＋ ＲＢ ＋ Ｒ
４ＨＦｔ６ が異なっであるいは同時に水素である化合
物の合成は次の工程によって行うことができる。 （式中、Ｔ（ｌ、Ｒ旨Ｒ１，＋ Ｒ１＋ Ｒ−Ｉ Ｒ％
Ｂ Ｏ’ｒ 記ト同義テある） 以下、各工程ごとに説明する。 〔工程１〕 本発明の覗規出発化合物である化合物ＣＩ［ｌ）は不出
願人による特願昭５６−１８４１９９中に開示されてい
るが、Ｎ−保膜チロジン肪導体と１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸誘導体とから
合成することもできる（参考例１，２参照）。 化合物（Ｉｆ）と化合物（Ｉｌｌ ）との縮合は、一般
にペプチド合成で用いられる縮合剤により行うことがで
きる。たとえば、ＮＩＮ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（以下ＤＣＣと略す入オヨびＤＣＣと１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドのような組合せでも用いられる。さらにクロル
炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合酸！
水物法およびｐ−ニトロフェニルエステル等を経由す
る活性エステル法によっても行うことができる。反応溶
媒は通常ペプチド合成に用いられる溶媒、たとえばテト
ラヒドロフラン−ジオキサン、クロロホルム、ジクロル
メタン、酢「妓エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。また反応は
通常−３０〜＋３０℃の範囲内で行われる。 生成物の単離、精製は通常の有機合成で用いられる方法
、たとえば抽出、結晶化、クロマトグラフィー等を組み
合せることにより行うことができる。 〔工程２〕 化合物（Ｉａ）は、通常ペプチド合成でアミノ保獲基と
して用いられる基をＲ１１として含む化合物ＣＩ’ ］
’に上記〔工程１〕により合成した後、ｎ１１を除去
することによシ得ることができる。 たとえば、Ｒ１１がｔ−ブトキシカルボニル基の場合に
は塩化水素のような酸による処理で、またベンジルオキ
シカルボニル基の場合には接触還元によって化合物（Ｉ
ａ〕をイ０ることができる。 〔工４４３〕 化合物〔Ｉｂ〕は、Ｒ“２．Ｒ’３がペン・ジルである
化合物〔１１〕を金ｒ３触媒の存在下、接兜虫還元する
ことにより得ることができる。触媒としてはパラジウム
炭素、ノくラジウム黒等力を好ましくイ吏用される。Ｍ
媒はメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテルＱ＋ Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、酢酸、塩酸あるいは水等が単
独もしくは混合溶媒として用いられる。反応時間は化合
１勿の稍力ｊ、水素圧、温度、溶媒の種類によって異な
るが、通常３〜２４時間である。 〔工程４〕 化合物（ｌｃ）はＲ’４Ｔ Ｒ’５がメチル、エチルの
ような低級アルキルである化合物〔１１〕と２〜３モル
のトリメチルシリルプロミドとを室温で反応させた後、
水あるいはアルコール類で処刀壮スることにより得るこ
とができる。この反応はＲ’、ＩＲ’□、Ｒ１３がアル
キルまたけ゛γアシル化合物の場合、選択的にＲ’４１
１１’３σ）みを水素に変換することができる。溶媒と
してはクロロホルム。 ジクロルメタン、四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル。 ニトロメタン等が使用される。反応時間は通常４〜１５
時間である。 〔工程５〕 化合物〔Ｉｄ〕は、Ｒ１□、Ｒ１３がベンジル、トリチ
ル、ｔ−ブチル、ベンジルオキシカルボニルまだはｔ−
ブトキシカルボニル、Ｒ’４．Ｒ−がメチル！エチル等
の低級アルキルである化合物［１”ｌｅ臭化水素の酢酸
溶液で処理することにより得ることができる。Ｒ“１が
アルキル又はアシルである化合物〔■１〕ではこれらの
部分は反応せずＲ１２゜Ｒ’３＋ Ｒ’４＋ Ｒ’、を
水素に変換することができ、又Ｒ１゜がｔ−ブトキシカ
ルボニルまたはベンジルオキシカルボニルの場合はＲ１
□＋ Ｒ’２１ Ｒ’３１ Ｒ’４１ Ｒ’５の全てを
水素に変換することができる。反応は通常室温で５〜１
５時間で終了する。Ｒ１が水素マたはアルキルの場合、
臭化水素酸塩として単ｔ１［
高血圧作用を有する含リンオリゴペプチド誘導体および
その薬理的に許容される塩に関する。さらに詳しくは不
発明は一般式〔■〕＝（式中、Ｒ４は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、アラルキルオギシカル
ボニルルギル、非置換もしくはｉ３換アリール又は非１
１１僕もしくはｉ置換アラルキルでａ５る）である。 Ｒ２１Ｒ３は同一もしくは異なって水素、低級アルキル
、非置換もしくは置換アラルキル。 １．７−ハー（Ｒ・は水素・炭素数１〜１７のア２“■
ル、非１＃換もしくＦｉｆＰＺ換アリール又ｔ」：非置
換もは低級アルキル、非置換もしくは置換アリール又は
非置換もしくは置換アラルキルである）、ある。Ｒ４＋
ＲＡは同一もしくｔ、１異／ｒつ−Ｃ水素。 炭ふ数１〜１８のアルキル、非（ｉ′７Ｊりさもしくは
置換アリール、非置換もしくはＩｉ’？ 侯アラルキル
。 −（ＣＩＩ２ＣＩＩ２０）、ｎＣＨ３（ｍは１ ４ ）
整数テあル）又は−ＣＩｌ（ＣＩｉ２０ＣＯ（ＣＩｌ２
）ｎＣＨ３）２（ｎは０又ｔよ１−１０の整数である）
である。）で表わされるＮリンペプチド誘導体（以下、
化合物［１］という。 他の式番号の化合物についても同様）およびその薬理的
に許容される塩に関する。 従来、ペプチド系でアンジオテンシン変換酵素阻害作用
を有する化合物として、代表的に一般式 （式中、ＸａはＣＨ２又はＳ、 Ｒａは水素又はベンジ
ル）で表わされる化合物などが知られている（特開昭５
５−３８３８２など）。 さらに強いアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひいては
抗高血圧作用を有する新規含すンオゴ リベプチドに関する本出願人による一連の出願△ がある（特願昭５６−４０６５１．同５６−１２８７４
０、同５６−１８４１９８．同５Ｇ−’１８４１９９
）。 本発明者らはこれらの知見をもとに、さらに新％Ｌな含
すンオリゴペプグ〜ドの合成について検討したところ、
化合物〔１〕が優れたアンジオテンシン変換Ｃγ素阻害
作用ひいては抗高血圧作用を示すことを見い出し、本発
明を完成するに至つプこ０ 人に本発明をさらに詳しく説明する。 一般式［１］のＲｏの定義中、低級アルキルは炭ごく数
１−６の直鎖もしくｄ、分岐のものを意味し、例えにメ
ヂル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−７チルプロピル、ペ
ンデル、ヘキシル等があげられる。Ｒ，の定義中の低級
アルキルとして好適にはメチル、エチル、ｎ−プロビル
などがあげられる。Ｒ，の定石ζ中、低級アルコ４ジカ
ルボニルは炭素数２〜７の直鎖もしくはり岐ノモのを意
味する。好適にはエトキシカル７１ニル、プロポキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどがあげられる。 Ｒ１の定義中、アラルキルオキシカルボニルとはアリー
ル部としてフェニル、ナフチル、ピフェニル＜ｙ ’ｌ
： 有ｔ、 、フルキル部として炭六数１−３のアルキ
ルを有スるものを意味する。好適にはペンジルオキシ力
ルホ＝ ル、 フェネチルオキシカルボニルｆｒ、
ドア５：あげられる。Ｒ６の定義中、パ炭素数１−１７
（７：アルキル″は直鎚のものでも分岐のものでもよく
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル
、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルグ
ロビル、ペアチル、へｉｔシル、オクチル、ドデシル、
ヘプタデシル等があげられる。Ｒ，）定義中、非置換も
しくは置換アリールのアリールはフェニル、ナフチル、
ビフェニル等を意味する。置換基は炭素数」−３の低級
アルキル、炭素数１−３の低級アルコキシ及びハロゲン
（例えばクロル、ブロム）より選ばれる。瓜の定義中、
非置換もしくは置換アラルキルのアラルキルのアリール
部はフェニル。 ｆ ７ ｆ ／Ｉｚ、 ビフェニル等を意味し、アル
ギル部は炭素数１−３のアルキルを意味する。ｅ￥置換
基しては上記置換アリールの置換基と同様のものが用い
られる。例えばベンジル、フェネチル。 ３−フェニルプロピル、トリチルなどがあげらチル、グ
ロピオニル、ピパロイル、ステアロイル、ベンゾイル、
フ１ニルア七チルなトカあけられる。 Ｒ２，Ｒ３の定義中、低級アルキル、非置換もしくは置
換アラルキルはＲ，における場合と同様の意餞を有する
。好適には、低級アルキルとしてメチル、エチルなど淫
非置換も１〜くけ置換アラルキルとしてベンジルなどが
あげられる。Ｒ，の定義中″炭素数１−１７のアルキル
″、パ非置換もしくはは換アリール″及び″非置換もし
くはσ′！換アラルキル″はそれぞれＲ６におりる場合
と同様のＸヱ餞を有すＺ）。Ｉｔ ７−宿として好Ｊ〆
工にはアセチル、プロピオニル＋ １１−ヘキサノイ
ル。 ラウロイル、ステアロイルなどがあげられる。 Ｒ＠を表わす各基の定義もＲＨに：１？けるど同様であ
る。 １）−として好；ｉｉ：′ｉｉ Ｋ ｔ、１
．．１： Ｉ−キシカ／ｌ／山Ｈア℃ ホ′ニル＋ ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルなどがあげられイ、。 Ｒ，、Ｒ，の定義中、″炭；ζζ数１−１１多のアルギ
ル″は直釘ｉのものでも分岐のものでもよく、例えばメ
チル、エチル、ｌ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、ヘキ
シル、オクチル、ドデシル、オクタデシル等があげられ
る。好適にはメチル、エチルｐ ｎ−７’ロピル、１
−プロピル。 ｎ−ブチル、ドデシル、オクタデシルなどかあげられる
。Ｒ４１Ｒ５の定義中、°°非置換もしくは置換アリー
ル″および°′非置換もしくは置換アラルキル′″はそ
れぞれＲ６における場合と同様の意し、Ｘ、′：を有す
る。Ｒ４ｒ Ｒｓ中、ｍ又はｎが門する。、＋７ｉとし
て好適外ものとして、−（ＣＩｌ□ＣＨ２０）４ ＣＨ
３。 −ＣＩＩ［ＣｌＴ２ＯＣ０（ＣＨ２）□。Ｃｌ−１３］
２があげられる。 化合物〔１〕が酸性化合物である場合には塩基伺加ｊ、
＜Ｘ、 、塩基性化合物である場合には１１り付加塩を
形成させることができる。このような塩としてはアンモ
ニウム塩、リチウム、ナトリウム。 カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム塩のようなアルカリ土類金Ｅ）塩、トリエチル
アミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルア
ミンＱ％の有機塩基との塩およびアルギニン、リジンな
どのアミノ酸との塩などが含まれる。さらにヅ１π機お
よび有機ら（？との塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石ｐ塩、クエン
酸塩、シェウ酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスル
ホ／酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩も
作ることができる。 非弁性の桑理的に許容できる塩が好ましいが、生成物の
早船、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。 これらの広に、常法にぶって作ることができる。たとえ
ば化合物［１）と化合物（１）に対し１当旦以」二の適
当な塩基゛まだは酸とを水−したけアルコール類の、し
うな溶媒中で反応させて溶媒を真空あるいは凍結乾燥に
より除去するか、あるいは適当なイオン交換樹脂上で化
合物〔Ｉ〕の塩のカチオ／を他のカチオンで交換するこ
とによって形成させることができる。 一般式〔１〕において、ＣＨ３Ｃ■■２ＣＨ（ＣＨ３）
−２Ｒ２−ＯＱ ＣＩＩ、 −オよびｒｔｓ−ｏ舎ｃｎ
２−が結合している炭素原子は不斉炭素である。 本発明によれば用いる出発原料、中間体を選ぶことによ
り、ラセミ体、ユナンチオマー、ジアステレオマー生成
物を得ることができる。またジアステレオマー混合物が
得られる場合には通常のクロマトグラフィーまたは分別
結晶化方法によって分離することができる。本発明にお
いて不斉炭素の立体配置はＲ，Ｓいずれの場合も目的を
達成することができるが、より好ましくは一般式〔Ｉ〕
にオイテ、ＣｋＩ３ＣＩｂＣＨ（ＣＩ（３）−およびＲ
２−ｏ＠−ｃ＋ｒ、−が結合している炭素はＳ−立体配
置、Ｒ３−ｏ舎ｃルーが結合している炭：ｉ’ＴｈはＲ
−立体配置をもつ化合物が週ばれる。 次に化合物（１１の製造法を一般的合成法及び別途合成
法の２つに分けて説明する。 一般式（１）においてＲ１、Ｒ２＋ Ｒ３＋ Ｒ４＋
Ｒ６のいずれも水素でない化合物（化合物■１とする）
の合成は次の工程によって行うことができる。 ［Ｉｆ ） （ｉｌｌ ）（１’ ］ （式中、Ｒ°□ｌ Ｒ’ｌ ｌ Ｒ’３１ Ｒ−および
ｎ％はそれぞれ水素でない、Ｒ□、Ｒ，、Ｒ３，Ｒ，お
よびＲ６を意味する）簡略化のために、以下一般式〔Ｉ
〕を下記のように略す（他の式についても同様）。 一般式〔！〕において、Ｒ１＋ Ｒ２＋ ＲＢ ＋ Ｒ
４ＨＦｔ６ が異なっであるいは同時に水素である化合
物の合成は次の工程によって行うことができる。 （式中、Ｔ（ｌ、Ｒ旨Ｒ１，＋ Ｒ１＋ Ｒ−Ｉ Ｒ％
Ｂ Ｏ’ｒ 記ト同義テある） 以下、各工程ごとに説明する。 〔工程１〕 本発明の覗規出発化合物である化合物ＣＩ［ｌ）は不出
願人による特願昭５６−１８４１９９中に開示されてい
るが、Ｎ−保膜チロジン肪導体と１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸誘導体とから
合成することもできる（参考例１，２参照）。 化合物（Ｉｆ）と化合物（Ｉｌｌ ）との縮合は、一般
にペプチド合成で用いられる縮合剤により行うことがで
きる。たとえば、ＮＩＮ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（以下ＤＣＣと略す入オヨびＤＣＣと１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドのような組合せでも用いられる。さらにクロル
炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合酸！
水物法およびｐ−ニトロフェニルエステル等を経由す
る活性エステル法によっても行うことができる。反応溶
媒は通常ペプチド合成に用いられる溶媒、たとえばテト
ラヒドロフラン−ジオキサン、クロロホルム、ジクロル
メタン、酢「妓エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
等あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。また反応は
通常−３０〜＋３０℃の範囲内で行われる。 生成物の単離、精製は通常の有機合成で用いられる方法
、たとえば抽出、結晶化、クロマトグラフィー等を組み
合せることにより行うことができる。 〔工程２〕 化合物（Ｉａ）は、通常ペプチド合成でアミノ保獲基と
して用いられる基をＲ１１として含む化合物ＣＩ’ ］
’に上記〔工程１〕により合成した後、ｎ１１を除去
することによシ得ることができる。 たとえば、Ｒ１１がｔ−ブトキシカルボニル基の場合に
は塩化水素のような酸による処理で、またベンジルオキ
シカルボニル基の場合には接触還元によって化合物（Ｉ
ａ〕をイ０ることができる。 〔工４４３〕 化合物〔Ｉｂ〕は、Ｒ“２．Ｒ’３がペン・ジルである
化合物〔１１〕を金ｒ３触媒の存在下、接兜虫還元する
ことにより得ることができる。触媒としてはパラジウム
炭素、ノくラジウム黒等力を好ましくイ吏用される。Ｍ
媒はメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテルＱ＋ Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、酢酸、塩酸あるいは水等が単
独もしくは混合溶媒として用いられる。反応時間は化合
１勿の稍力ｊ、水素圧、温度、溶媒の種類によって異な
るが、通常３〜２４時間である。 〔工程４〕 化合物（ｌｃ）はＲ’４Ｔ Ｒ’５がメチル、エチルの
ような低級アルキルである化合物〔１１〕と２〜３モル
のトリメチルシリルプロミドとを室温で反応させた後、
水あるいはアルコール類で処刀壮スることにより得るこ
とができる。この反応はＲ’、ＩＲ’□、Ｒ１３がアル
キルまたけ゛γアシル化合物の場合、選択的にＲ’４１
１１’３σ）みを水素に変換することができる。溶媒と
してはクロロホルム。 ジクロルメタン、四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル。 ニトロメタン等が使用される。反応時間は通常４〜１５
時間である。 〔工程５〕 化合物〔Ｉｄ〕は、Ｒ１□、Ｒ１３がベンジル、トリチ
ル、ｔ−ブチル、ベンジルオキシカルボニルまだはｔ−
ブトキシカルボニル、Ｒ’４．Ｒ−がメチル！エチル等
の低級アルキルである化合物［１”ｌｅ臭化水素の酢酸
溶液で処理することにより得ることができる。Ｒ“１が
アルキル又はアシルである化合物〔■１〕ではこれらの
部分は反応せずＲ１２゜Ｒ’３＋ Ｒ’４＋ Ｒ’、を
水素に変換することができ、又Ｒ１゜がｔ−ブトキシカ
ルボニルまたはベンジルオキシカルボニルの場合はＲ１
□＋ Ｒ’２１ Ｒ’３１ Ｒ’４１ Ｒ’５の全てを
水素に変換することができる。反応は通常室温で５〜１
５時間で終了する。Ｒ１が水素マたはアルキルの場合、
臭化水素酸塩として単ｔ１［
【されルカ、７ ／ｌ／コ
ール中プロピレンオキシド処理または、水溶液中で酸化
銀処理をすることにより脱塩することができる。 本発明の化合物〔１〕は）（１、Ｒ２、ＩＩｓ、Ｒ４、
Ｒｓと多くの的換基をもつものでイ・）るが、上記一般
的合成法〔工程１〕〜〔工ｆ−５〕をｊｌｊ独あるいは
組み合わせることにより合成することができる。しかし
ながら、Ｒ１−】（６のう！’） ’ＦＷ定の基を固定
して、他の基を種々変えるＪＬＳ合には、次に７“ 述べる別途合成法１〜３〔工程６，６１．７，７′、／
ぐ９〕による方が効率的である。 別途合成法１゜ Ｒ１が種々異なるタイプの化合物〔１′〕の合成１ （式中、ＲＳはＲ１中の低級アルコキシカルボニル、ア
ラルキルオキシカルボニルを意味する。 Ｒ′２、Ｒ１３、Ｒ−１Ｒ％、Ｒ，は前記と同義である
。Ｘはハロゲンである） 別途合成法２ ”′２（−Ｒ−）が種々の異なるタイプの化合物〔１′
〕の合成 （式中、Ｒ１７は水素および低級アルキルでないＲ１で
あシ、Ｒ″２はＲ２の定義中、低級アルキルおよび非ｆ
７換もしくは置換アラルキルを意味する。 Ｒ−１Ｒ’Ｓｓ Ｒ？、Ｒ８、Ｘは前記と同義である）
別途合成法３ ａ−５ｒ、％が種々異なるタイプの化合物〔１１〕の合
成 ルカン 〔ＩＣ〕〔工程９） ［Ｉｊ：）（式中、Ｒ
−１Ｒ戸、Ｒ’３、Ｒ−１）（−は前記と同義である） 以下、各工程ごとに説明する。 わされるカルボン酸の反応性誘導体とを塩基の存在下反
応させることにより得ることができる。 反応性誘導体としては酸ハロゲン化物（例えば酸クロリ
ド劃プロミド）、酸無水物（Ｒ，−ＬｏＨとＩ）ＣＣと
から生ずるものを含む）、混合酸無水物（例えばクロル
炭酸アルキルとの混合酸無水物）、活ｆｉエステル（ｐ
−ニトロフェニルエステル停）などが用いられる。 塩基は反応によシ酸が生成する場合、あるいｔよ化合物
（Ｉａ）を酸塩として用いる場合にそれらを中和するの
に必要なものであシ、トリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等が使用される。反応溶媒は
クロロホルノ・、ジクロルメタン、酢酸エチル、−チト
ラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたは水等が単独もしくは組み合わせて使用される
。反応は０℃〜室温で実施され、通常３０分〜１５時間
で終了する。 化合物（Ｉｆ）は化合物（Ｉａ：］とＲ”ｌＸとを塩基
の存在下反応させることによシ得ることができる。 Ｒ”ｌＸはクロル炭酸アルキル又はクロル炭酸アラルキ
ル停である。使用する塩基、反応溶媒、反応条件は〔工
程６〕の場合と同様である。 〔工程７，７“、７°〕 化合物〔Ｉ９〕は化合物〔Ｉも〕とＲ”２Ｘとを塩基の
存在下反応させることによシ得る仁とができる。使用す
る塩基、反応浴Ｓ、反応条件は〔工表わされるカルボン
酸の反応性誘導体とを塩基の存在下反応させることによ
りイ＋＋ることができる。反応性訪導体、塩基、反応ｆ
ａ１１１１、反応条件とを塩基の存在下反応させること
により得ることができる。使用する塩基、反応？ｉ’を
媒、反応条件は〔工程６〕の場合と同様である。 〔工程８〕 化合物（１，＋３は化合物（Ｉｃ、ｌを塩基の存在下で
ＤＣＣｌりるいは２．４．６− ）リイソプロピルベン
ゼンスルホン酸クロリド等の縮合剤とアルコール（ＲＳ
ＯＨもしくはＲ’５ＯＨ）を用いてエステル化すること
によシ得ることができる。縮合剤およびアルコールをそ
れぞれ２モル以上用いればＲ−とＲｔが同一の化合物（
Ｉｊ：１が得られ、１モルの縮合剤と１モルのアルコー
ル（Ｒ’４０１１ ） ヲＪｆＪいればモノエステルが
得られる。モノエステルを得た後、さらに縮合剤および
アルコール（Ｒ’５ＯＨ）を反応させればＲ−とＲｔと
が異なるタイプの化合物（Ｌ＋）を得ることができる。 共存させる塩基としてはピリジンまたは４−ジメチルア
ミノピリジンが用いられる。反応溶鰹としてはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン
、クロロホルム等が単独または組み合わせて用いられる
。反応は通常室温で実施され、数時間〜１日で終了する
。 〔工程９〕 Ｒ−およびＲ′Ｓが同一である化合物ＣＩ ｊ：］は又
、化合物〔ＩＣ〕をジアゾアルカンと反応させても得る
ことができる。たとえば、化合物（ｌｃ）を過剰のジア
ゾメタンとニーデルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、０℃で１５分〜２時ｎ＋＋反応させることにより
、ジメチルエステル体に得ることができる。 以下に実施例をあけて本発明をさらに詳しく説明する。 〔実施例１〕 Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−インロイシル
−０−ベンジル−Ｌ−チロシル）−〇）−（→−１−ア
ミノー２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホ
ン酸ジエチルエステル（１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン０．９
７ ｔ （４，２ｍ ｍｏｌ ）、Ｎ−（０−ベンジル
−Ｌ−チロシル）−（ロ）−Ｈ−１−アミノ−２−（４
−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエ
ステル・塩酸塩（３１３ａ、参考例１参照）ｚ６１り（
４，Ｏｍ ｍｏｌ ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０．５７９ （４，２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（以下ＴＨＦと略す）３０−に溶解した後、溶液を
攪拌しながらドライアイス−氷浴で約−１０℃に冷却し
た。この溶液にＮ−メチルモルホリン０．４６２ ｍｌ
（４，２ｍｍｏｌ）ついでＮ、 Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（以下ＤＯＯと略す）α８７ ｔ
（４，２ｍ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍ／）を滴下
した。約２時間かけて反応溶液の温度を０℃に上昇させ
、さらに室温で終夜攪拌した。析出したＮ、 Ｎ’−ジ
シクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液に酢酸エチル１００
＋ｄｌ加えた溶液を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液、５
チクエン酸水溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各５ｘ５ｏ
ＷＩｌ）、無水硫酸す） リウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に除去して淡黄色固体を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン９５：
５）により精製し、減圧下に溶媒を除去して白色粉末状
の標記化合物３．１１ Ｆ （９４％）を得た。 ・元素分析値（％） ： ０４６ Ｈｓｏ Ｎ３０ｓ
Ｐとして計算値 実測値 Ｃ６６，５７６／、、７２ ＨＺ２９ ７．５２ Ｎ ５．０６ ５．
［１６・〔α）２２− ４五９°（ａ −１，ｏ、メタ
ノール）・ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３） ： δ
Ｚ３５（川、１０Ｈ）、７．２’−６，６（ｍ、 ８Ｈ
）、４．９９（ｏ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、 ２Ｈ）
、ａ、ｑ 〜４．ｓ（ｍ、 ２Ｈ）、４．３〜３．７
（ｍ、５Ｉｉ）、五５〜２．６（ｍ、４１１）、１．９
〜１．０（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．
ＩＨｚ）、１．２５（ｔ、ＳＲ，Ｊ−７，１Ｈｚ）、１
．０〜０．６（ｍ。 ６Ｈ） ・ＭＳ（３０’ｅＶ）：ｍｌＺ ８２９（Ｍ ）
・ ＸＲ（ＫＢｒ ）： ３２８０．２９６０．１
６９０．１６４５．１５１０．１２４０．１１７０．１
０４０．１０２０．９６０ｍ−’ 〔実施例２〕 Ｎ−（Ｎ−Ｌ−インロイシル−〇−ベンジルーＬ−チロ
シル）−の）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ベンジ
ロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・
塩酸塩（兄） 上記化合物１．２．０７ｆの酢酸エチル（１０πを溶液
）に２．６Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液１９．２−を加
え、室温で１時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化水素
を減圧下に除去した残渣にエチルエーテル１０ｔ１１ｔ
を加えてトリチュレーションし、白色固体を得た。これ
をエチルエーテルで洗浄（ｓ ｘ ５ ｍｌ ）、減圧
下に乾燥して白色粉末状の標記化合物１．７７ ｔ （
８９％ ）を得た。 ・元素分析値（イ）： Ｃ，、Ｈ５３Ｃ１ｌ’１３０７
Ｐとして計算値 実測値 ａ ６４．２６ ６４
．１５Ｈ６，９７６，９７ Ｎ ５．４８ ５
．５’０− ［ａ］１．７ ＝ −ａ ａｏ （ｃ ＝
ｏ、 ｓ ｏ、メタノール）−’Ｈ−ＩＭＲ（ＣＤＯ
ｔ３） ：δ７．５４（ｍ、１０Ｂ）、７．３〜ｓ、６
ｓ（ｍ、 ８Ｈ）、４．９７（ｅ、４Ｈ）、４．８５〜
’４．３（ｍ、 ２Ｈ）、４．０５ （ｍ、 ４１１
）、１２５〜：２．５５（ｍ、 ４１’ｌ）、ＺＯ〜１
．０（ｍ、 ？）Ｈ）、１．３１ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝
＝７．３Ｈｚ ）、１．２１ （ｔ、 ３Ｈ。 Ｊ、−７，３Ｈ２，）、１．０〜０．４（ｍ、６ａ）・
ＭＳ （２０ｅＶ ） ： ｍｌＺ ７２９（Ｍ＋−
ＨＣｔ）〔実施例３〕 Ｎ−（Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（６）−←
）−１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩（３） 実施例１−同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−インロイシンおよ０＝Ｎ−Ｌ −チロシル−［Ｆ
］）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩（３９
ａ、参考例２参照）よシ白色粉末状物質を得た１、この
物質をさらに実施例２の処理をして、白色粉末状の標記
化合物を得た。 ・〔α３２５＝ −１０，５° （０＝ ０．２ ＣＩ
、メタノ−ル） ・Ｍ Ｓ （２０ｅＶ ） ： ｍｌＺ ５６５（Ｍ
＋−ＨＣＬ）〔実施例４〕 Ｎ−（Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−インロイシル−〇−
ベンジルーＬ−チロシル） −（１１） −（→−１−
アミノー２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホス
ホン酸ジエチルエステル（４）上記化合物２．７６６１
１Ｗ（１ｍｍｏｌ ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２２
５ｍ１（２−０５ｍｍｏｌ ）の無水クロロホルム（４
０ｍｌ ）溶液・を氷冷し、これにフェニルアセチルク
ロリド０．１２３ｄ（ｔ ｏ ｓ ｍ ｍｏｘ ）を加
え、５時間攪拌した。反応溶液を５チ炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和食塩水で
洗浄（各２ＸＺＳ−）、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を除去して淡黄色粉末４１５■（４９
チ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトクラフィ
ー（クロロホルム−アセトン２：１）で精製し、溶媒を
減圧下に除去して白色結晶状の標記化合物を得た。 ・融点 １６１．５〜１６６℃ −Ｃα〕” ＝ −ｓ ＆ ０°（０＝０．５０ＸＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）〕〔
実施例５〕 Ｎ−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシル−０−ベンジ
ル−Ｌ−チロシル）−〇）−（→−１−アミノー２−（
４−ベンジロキシフェニル〕エチルホスホン酸ジエチル
エステル（５）実施例４と同様の方法で、ベンゾイルク
ロリドと化合物見より白色結晶状ＯｒＡ記化金化合物ｏ
８ｆ（７３％）を得た。 ・融点 １９１．５〜１９３℃ 〔実施例６〕 Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソロイシル−〇−ベンジル
ーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミノー２−（
４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル
エステルＣ６） 化合物２．８００ Ｑ （１，０４ｍ ｍｏｌ ）、ギ
酸６９、２１ｉＬ （ｔ ５６ｍｍｏｌ ）、Ｎ−メ
チルモルホリン１７０ ｐｉ （１，５６ｍｍｏｌ ）
のＴＩ（Ｆ溶液を氷冷し、これにＤｏ（１！３２２■（
ｔ ５６ｍ ｍｏｌ ）のＴＲＩＰ溶液（５−）を滴下
し、そのまま２時間さらに室温で終夜撹拌した。析出し
たＮ、 Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液に
クロロホルム３０−を加えて得られた均一溶液を５ｆｔ
Ｉ炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄（
各２Ｘ２０ｆｆｇ）、ｍ水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して淡黄色粉末状の標記化合物６００
ｍｇ（７６％）をイ４−Ｉた。 ・〔α３ｚｍ ｍ ６２−０° （０口０．２０、Ｄ
Ｍ Ｆ ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤａｚ、 ） ：δ
ａ１１（ｅ、１１（）、７３０（ｍ、ｌ０Ｈ）、７．３
〜＆ ７ （Ｉｌｌ、 ８ Ｈ）、４．８８（ｓ、２
Ｈ）、４．８３ （ｏ、 ２Ｈ）、４．９〜４．２（ｍ
、２Ｈ）、４．２〜１７ （ｍ、 ５Ｈ）、＆２〜２
．５５（ｍ、４Ｈ）、１９〜１．＋１ （Ｉｌｌ、 ３
１１ ）、１．２６（ｔ、 ５Ｈ，Ｊ−７Ｈｓｇ）、１
．２３（ｔ、？ｌＨ，Ｊ＝７Ｈ２）、１．０〜０．６
（ｍ、 ６ Ｈ）〔実施例７〕 Ｎ−（Ｎ−ステアロイル−Ｌ−インロイシル−〇−ベン
ジルーＬ−チロシル）−ＣＲ）−（→−１−アミノー２
−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエ
チルエステル（７）実施例６と同様の方法で、ステアリ
ン酸と化合物ユよ）淡黄色粉末状の標記化合物７６２■
（７７チ）を得た。 ・［ｃｒ］”−−５９，００（Ｇ！−０，２０，ＤＭＦ
）〔実施例８〕 Ｎ−（ＩＪ−ホルミル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシ
ル）−の）−ｆ−３−ｔ−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（８） 上記化合物ゑ、２５０■（α３３ ｍ ｍｏｌ ）、１
０チパラジウム／炭素１２５■、酢酸５−の懸濁液を水
素気流中、室温で８時間攪拌した。 不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を減圧下に除去して白色
固体を得た。これをメタノールよル再晶 結４して白色結晶状の標記化合物１５７１ｎｇ（８２％
）を得た。 ・融点 ２５３〜２５５℃ ・〔ａ〕２：＝−６ａｏ’ （０−ＩＩＯ，２０，Ｄ
ＭＦ）−’Ｈ−ＭＭＲ（０Ｄ３０Ｄ ） ： δＥＬＯ
４（ｓ、１１）、７、１５〜６．６ （ｍ、 ８Ｈ）、
４．７〜４．３ （ｍ、 ２Ｊ（）、４．３〜３．９（
ｍ、 ５Ｈ）、＆３〜２．５（ｍ、 ４Ｈ）、１．９〜
１．０ （ｍ、 ３１ ）、１ｉ １ （ｔ、 ６Ｈ，
Ｊ−７，１Ｈｚ）、１．ｇ 〜ｏ、６（ｍ、 ６Ｈ）〔
実施例？〕 Ｎ−（Ｎ−７エニルアセチルーＬ−インロイシル−Ｌ−
チロシル）−〇）−（→−１−アミノー２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルホスポン酸岨） 上記化合物４．４５１■（［ｌＬ ５３ ｍ ＋ｎｏｌ
）、アニソール１．１５−の酢酸（５イ）溶液に２５
チ臭化水素・酢酸溶液１０−を加え室温で５時間攪拌し
た。減圧下に揮発性物質と除去した残渣にエチルエーテ
ル５−を加えトリチュレーションして上澄液を捨てた。 この操作を３回くシ返して得た固体を減圧下に乾燥して
淡黄色粉末３３６■（１００チ）を得た。これをメタノ
ール−クロロホルムより再結晶して白色結晶状標記化合
物２５６■（７９係）を得た。 ・融点 ２３３〜２３５℃ −〔α〕２ぜ−−６２，５° （０−０，２０、ＤＭＦ
）・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ） ： Ｊ ７．２６
ＣＢ、 ５１（）、７．２〜６．５（ｍ、 ８Ｈ）、４
８〜４２ （ｍ ｔ ２Ｈ）、４．０８（ｄ、ＩＨ，Ｊ
−ａＩＨｚ）、Ａ３０（ｓ、２ＩＩ ）、３．３〜２．
４（ｍ、４Ｈ）、１．９〜１．ｏ（ｍ、 ３Ｈ）、１．
０〜０．５（ｍ、６Ｈ） 〔実施例１０〕 Ｎ−（、Ｎ−ベンゾイル−し−イソロイシル−Ｌ−チロ
シル）−の）＝（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロ
キンフェニル）エチルホスホン酸（Ｈ］）実施例９と同
様の方法で、上記化合物見よシ淡黄色結晶状の標記化合
物を得た。 ・融点 ２４０〜２４２．５℃ ・〔α〕２Ｂ−−６１．０°（ａ −ｏ、 ２０、ＤＭ
Ｆ ）・’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ ） ： δ
７．９〜７．４ （ｍ、 ５Ｈ）、７．１〜６ｊ（ｍ、
８Ｈ）、４．５６（ｑ、ＩＨ）、４．３５（ｃｌ、Ｉ
Ｊ Ｊ−ＥＬＩＨｉ）、４．０７（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−２
Ｈ２，１３Ｈｚ ）、ｉ３〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．
１１１−２．３（ｍ、 ２Ｈ）、２．１〜０．９（ｍ、
５Ｈ）、１．０〜α６（ｍ、６Ｈ）。 〔実施例１１〕 Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロフル
）−虞ン−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸（１１）〜 実施例９と同様の方法で、上記化合物ゑよシ淡黄色固体
２３１η（９８チ）を得た。これをメタノール−クロロ
ホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物を得た
。 ・融点 〉３００℃（２３０℃で褐変〕・〔α：］２．
： −＝−７ｑ、 ｏｏ （ｃ−Ｑ、２０．ＤＭＦ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−ＤＭＳＯ−ｄ６） ：
δ ａ０５（ｓ。 ＩＨ）、７．２’−６，５５（ｍ、 ８１１）、五２
〜２．５（ｍ。 ４Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、 ３Ｈ）、１．０〜α
６（ｍ、６）１ ） 〔実施例１２〕 Ｎ−（Ｎ−ステアロイル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロ
シル） −（Ｒ） −（→−１−アミノー２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルポスボン酸（１り 実施例９と同様な方法で、上Ｎ１：化合物７よシ淡茶色
固体５４０Ｔｎｇ（８０％）を母だ。これをメタノール
よシ再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物１０３■（２
４％）を得た。 ・融点 ２５５．５〜゛２３８°（分解）−［α〕’、
；−−４０．０’ （０−０，１０，ＤＭＦ）〔実施例
１３〕 Ｎ−（１１−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシル）−但）
−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチルホスホン酸（１３） 化合物１．１．９２ ｆにアニソール５−１酢酸５ ｍ
ｌを加え均一溶液とし、これに２５チ臭化水素・酢酸溶
液３０−を加え室温で５時間攪拌した。減圧下で揮発性
物質を除去して淡黄色粉末１．５２２を得た。この粉末
７１８■のエタノール（５０ｍｌ ）均一溶液にプロピ
レンオキシド５ｍｌを滴下すると白色沈殿が得られた。 これをろ別しエタノール、エチルエーテルで洗浄（各２
Ｘ ３ ｍｅ ） 、続いて減圧下に乾燥して白色粉末
状の標記化合物５０８■（ａ２ｑｂ）を得た。 ・ｈＩＷ点 ３００℃以上 ・〔α〕２４＝９五１°（Ｃ−１，００，１ＮＮａＯＨ
） ・ｌＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ 、 Ｄ日Ｓ内部基
準）：δ７．２〜６．６（ｍ、 ８Ｈ）、４．４８（ｑ
、ＩＨ）、４．０３（ａｔ、１ｕ、Ｊ＝３Ｈ２，１４Ｈ
Ｉ２）、６．６〜２、ａ（ｍ、 ２’Ｈ）、Ｚ８〜２．
１５ （ｍ、 ２Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、３Ｈ）、
１．０〜０．４５ （ｍ、 ６Ｈ）・工Ｒ（ＫＢｒ ）
： ５２９０．２９６０．１６４０．１５５０．１５
１０．１２３５．１０４５．１０２０ ｃｍ−’〔実施
例１４〕 Ｎ−（Ｎ−アセテルーＤ−イソロイシルー０−ベンジル
−Ｌ−チロシル） −Ｃ１１） −（→−１−アミノー
２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル（１４）Ｎ−アセチル−Ｄ−イソロイシ
ンと化合物３８ａ（参考例１参照）より、実施例１と同
様の方法で淡黄色粉末状の標記化合物７１２■（９２チ
）を得た。 ・融点 １５１〜１５８℃ ・〔α〕２８０−５７．０° （Ｃ口ＩＩＬ２０、ＤＭ
Ｆ ）〔実施例１５〕 Ｎ−（ｎ−アセチル−Ｄ−インロイシル−１Ｌ−チロシ
ル）−の）−（→−１−アミノー２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸（１５）実施例９と同様の
方法で、上記化合物１３ よυ白色結晶状の標記化合
物２６１１１１９（７５％）を得た。 ・融点 ２２％５℃ ・〔α〕２シーー ８５．０° （Ｃ−α２０、ＤＭＦ
）−、’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ３０Ｄ ）： δ ７
．２５〜６．５（ＩＩＩ、 ８Ｈ）、４、８〜４．３
（ｍ、２１１（）、Ｎ９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−ａ３Ｈｚ）
、Ｎ３〜２．６（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ａ、３Ｈ）、
１．８〜ｔｏ（ｍ、３Ｈ）、１．０〜０．４（ｍ、
６Ｈ）〔実施例１６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−〇）−（ト）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン［（１，４）Ｎ−アセチル−
Ｌ−イソロイシンとＮ−（０−ベンジル−Ｌ−チロシル
）−（Ｓ）−４）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキ
シフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩酸
塩（３８ｂ、参考例１参照）より、実施例１と同様の縮
合方法を用いてＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル
−〇−ベンジルーＬ−チロシル）−１１ＥＩ）−（ト）
−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフェニル）エチ
ルホスホン酸（９５％）を得り。 さらにこの化合物を実施例８と同様の処理をして橙色粉
末を得た。これをメ・タノールー水よシ再結晶して白色
結晶状の標記化合物２５０■（６０チ）を得た。 Φ融点 ２７７〜２８２℃（分解） 、 φ〔α〕２Ｂに＋１７．３° （Ｃコα３５８、メ
タノ−ル） −ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６） ：δ７．２〜ｌｓ
、４ （ｍ、 ８ Ｈ）、４．７〜Ａ８（ｍ、３Ｈ）、
１３〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、３１）、１
．８５〜ａ９（ｍ、５Ｈ）、α９〜α５（ｍ、６Ｈ） 〔実施例１７〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ、ソロイフルー０−メチル
ーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミ／−２−（
４−メ）キシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルニス
デル（１７） Ｎ−アセチル−Ｔ、−インロイシンと化合物３８ａよシ
、実施例１の縮合方法ついで実施例８と同様の反応・処
理をして、”−ＣＮ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ
−チロシル） −（Ｉ（） −（→−１−７ミ／−ｚ−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル
ニスデルを合成した。 このエステル５５２ｔＩＩｇ（α９ ｍ ｍｏｌ ）の
メタノール（５−）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１．９８ ｍ／ （１，９８ｍ ｍｏｌ ）ついでヨウ
化メチル０．１６８ ｍｌ （２，７ｍ ｍｏｂ ）を
加え、室温で１日攪拌した。反応溶液に酢酸エチル５０
ｍを加え、この溶液を５％クエン酸水溶液、５チ炭酸水
素す） ＩＪウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各２
Ｘ１０ｍｊり、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を除去して白色固体４６９■（８４％）を得た
。これをクロロホルム−エチルエーテルよシ再結晶して
白色結晶状の標記化合物４ＳＯＴｆｑ（７７％）を得た
。 ・融点 ２２５〜２２７℃ ・Ｃａ〕”： ＝ −７５，０° （０＝ ０．２０８
、ＤＭＦ）−１Ｂ−ＮＭＲ（ａＤｃｔ３） ： δ７．
２〜６．６（ｍ、８Ｈ）、５．１〜４．５（ｍ、 ２Ｈ
）、４．４〜＆８ （ｍ、 ５Ｈ）、１６７（ｓ、５Ｈ
）、３ｉ４（ｓ、３Ｈ）、五３５〜２．６（ｍ、４Ｈ）
、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、３Ｈ）
、１．２’７ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７Ｈ２）、１．２５
（ｔ、５Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．０〜０．６（ｍ、 ６
Ｈ） ・ＭＳ（３０ｅＶ）：ｍｅＺ ６１９（Ｍ＋）〔実
施例１８〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソ［１イシルー〇−アセチ
ル−Ｌ−チロシル） −ＣＩｔ） −（→−１−アミノ
ー２−（４−アセトキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル（１ａ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−も−チロシル
）−（ト））−（へ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル１１
８７４ （０，２ｍ ｍｏｌ ）のピリジン（１ｔｎＩ
り溶液にアセチルクロリド３５．６μｔ（０，５ｍ ｍ
ｏｌ ）を加え室温で５時間攪拌−した。 反応液に水１ ｍｅを加え過剰のアセチルクロリドを分
解した後、酢酸エチル５０−１飽和食塩水２０−を加え
二層に分配し有機層部分を集めた。 これを５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各２×１０−）、無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去して淡
黄色固体１２１ＷＩ（９０％）を得た。これをクロロホ
ルム−エチルエーテルより再結晶して白色結晶状の標記
化合物７０■（５２％）１−得た。 ・融点 ２０１〜２０２℃ ・［：ａ〕” ＝−／ｌ ａａｏ （ｃ ＝ ０．２２
４、ＤＭＦ）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０Ｌ、 ） ： δ
７．３〜６．８（ｍ、 ８Ｈ）、５．０〜４．４（ｍ、
２Ｈ）、４ｊ〜Ａ７（ｍ、５Ｈ）、１５〜２．６（ｍ
、４Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ
）、１．９〜１．０（ｍ、 ３Ｈ）、１．２７（ｔ。 、！ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２４（ｔ、３１Ｈ，Ｊ−
７Ｈｚ）、１．０〜０．６ （ｍ、 ６Ｈ） ・ＭＳ（３０ｅ’Ｖ）：ｍｅＺ ６７５（Ｍ”）〔実
施例１９〕 Ｂｌ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−０−ベンゾ
イル−Ｌ−チロシル）−（ロ）−（→−１−アミノー２
−（４−ベンゾイルオキシフェニル）エチルホスホン酸
ジエチルエステル（１９）実施例１８と同様の方法で、
ベンゾイルクロリドおよびＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ
ンロイシル−Ｌ−チロシル）−但）−（３−１−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステルよシ淡黄色固体７４１叩（９３％）１４
４だ。これをクロロポルム−エチルエーテルよシ再結晶
して白色結晶状の標記化合物５９４■（７４％）を得た
。 ｅ酸点 ２２３〜２２５℃ ・Ｃａ客−−６５，５° （Ｃ−０，２２０，ＤＭＦ）
−”Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＣ１，） ：δ８．３〜６．９
（ｍ、 １８Ｈ）、５．２〜４．５（Ｉｎ、 ２Ｈ）、
４．４〜３．８ （ｍ、 ５Ｈ）、５５〜２．６（ｍ、
４Ｈ）、２．０〜１．１ （ｍ、 ５ Ｈ）、。 １．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、６Ｈ，Ｊ−７Ｈ
ｚ）、１．０〜０．６ （ｍ、 ６Ｈ） −ＭＳ（３０ｅＶ）：ｍｅＺ ７９９（Ｍ”）〔実施
例２０〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ピバロイ
ルーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミノー２−
（４−ピバロイルオキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル（２０）実施例１８と同様の方法で、ピ
パロイルクロ、リドおよびＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−チロシル）−（６）−（ハ）−１−ア
ミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステルよシ淡黄色固体７５４１１１Ｑ（１
００％）を得た。これをクロロホルム−酢 ゛酸エチル
より再結晶して白色結晶状の標記化合物６０３ｍｇ（８
２％）を得た。 ・融点 ２６２〜２６３℃ ・〔ａ〕”：＝−５ａ８°（０−０，２０４、ＤＭＦ
）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３ ） ：δ７．５〜６．
８（ｍ、 ８Ｈ）、５．０〜４．４ （ｍ、 ２Ｈ）、
４．３〜！Ｌ８ （ｍ、 ５ Ｈ）、！Ｌ４〜２２−６
（、４Ｈ）、 １．９３（ｅ、 ３Ｈ）、 １６９〜
１．０（ｍ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）、１．０
〜０．６（ｍ、６Ｈ） ・ＭＳ（３０ｅＶ）：ｍｅＺ ７５Ｂ（Ｍ＋）〔実施
例２１〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−０−（５−フ
ェニルプロパノイル）−Ｌ−チロシル）、−〇）−（へ
）−１−アミノ−２−（４−（３−フェニルプロパノイ
ルオキシ）フェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステ
ル（２１）Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ
−チロシル）−但）−（→−１−アミノー２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル
５６２■（０，９ｍ ｍｏｌ ）、５−フェニルプロピ
オン酸２９７ Ｗ （１，９８ｍ ｍｏｌ ）、４−ジ
メチルアミノピリジン２４１１１ｇ（０，２ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（５＋＋＋／り溶液に１）ＯＣ５５７１Ｗ（
２，７ｍｍｏ１）を加え、室温で終夜攪拌した。 析出したＮ、 Ｎ’−ジシクロヘギシル尿累ヲろ別し、
ろ液に酢酸エチル７０ｍ１を加え１Ｆノー溶液とした。 この溶液を５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水溶液ついで飽４１１食塩水で洗浄（各２ Ｘ
１０ ｍｅ ）、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して淡黄色固体を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−アセトン７：３）で精製し、溶〃ＩＬを減圧下に
除去して無色ガラス状の標記化合物４３６■（５７％）
を得た。 −［α３％８−− ｓ ｔ ｓｏ（Ｃ！−０，２０，Ｄ
ＭＦ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３ ） ： δ７．２
３（ｓ、１０Ｈ）、７、２〜＆７ （ｍ、 ８Ｈ）、５
．０〜４１（ｍ、 ２Ｊ（）、４．３〜ｉ８（ｍ、５Ｈ
）、３．４〜２．６（ｍ、１２Ｈ）、１．９１（ｊ３Ｈ
）、１９〜１．０ （ｍ、 ３Ｈ）、１．２６（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
’）、１．０〜０６（ｍ、６Ｈ） −ＭＳ （３０ｅＶ）：ｍ／Ｚ ８５５（Ｍ＋）〔
実Ｍｌｔ例２２〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ステアロ
イルーＬ−チロシル） −（Ｒ） −（−３−１−アミ
ノ−２−（４−ステアロイルオキシフェニル）エチルホ
スホン酸ジエチルエステル（２２）実施例２１と同様の
方法で、Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−
チロシル）ｌＲｒ−（＠−１−アミノー２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステルお
よびステアリン酸よシ白色ろう状の標記化合物１７３即
（２６チ）を得た。 φ〔ａ〕”、： ＝−５９，４° （Ｃ＝ａ２１８、Ｄ
ＭＦ）〔実施例２６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−メチルー
Ｌ−チロシル）−に）−（ハ）−１−アミ／−２−（４
−メトキシフェニル）エチルポスホン酸（２３） 上記化合物１７．５５０■（α５６５ ｍ ｍｏｌ）の
無水クロロホルム（２−）溶液にトリメチルシリルプロ
ミド２２４ ｐＬ （１，７０ｍ ｍｏｌ ）を加え
、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水［１，５−を加え
ると沈殿を生じ溶液部分全体が固化した。ろ過してろ液
を除いて得られた固体をクロロホルム、水、エチルエー
テルの順に洗浄シ（各３ Ｘ ２ ｍｌ ）、減圧下に
乾燥して淡茶色粉末２９６■（９３％）を得た。これを
ＤＭＦ−クロロホルムよυ再結晶して淡黄色結晶状の標
記化合物２４０■（７５％）を得た。 ・融点 ２４５．５〜２４７℃ ・〔α］２６．． Ｂ五ｏ’（ａ日０．２１８、ＤＭ
Ｆ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６） ： ６７．３
〜＆６（ｍ、 ８Ｈ）、４．７〜Ａ９（ｍ、３Ｈ）、３
．６９（ｅ、６Ｈ）、５３〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．
９〜α９（ｍ、３Ｈ）、１．８３（Ｅｌ、 ３Ｈ）、１
９〜０．５（ｍ、 ６Ｈ）〔実施例２４〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−アセチル
ーＬ−チロシル）＝（６）−（−）−１−アミノ−２−
（４−アセトキシフェニル）エチルホスホン酸（２４） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物１８より淡茶色
粉末２７９Ｈ１ｇ（８２％）をｑ！ｔだ。これをＤＭＦ
−クロロホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合
物１８８■（５５チ）を得た。 ・ 吊型 点 ２ ３ ２〜２ ３ ４ ℃・〔
α〕２６−７五５° （Ｃ１＝ＩＩ［１Ｌ２０４、ＤＭ
Ｆ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ７．４
〜６．８ （ｍ、 ８１１）、４．７〜３．８（ｍ、
３Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｏ、
６Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．８〜０９（ｍ、３
Ｈ）、０．９〜０．４ （ｒｎ、 ６Ｈ）〔実施例２５
〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−０−ベンゾイ
ル−Ｌ−チロシル） −＜Ｒ） −（→−１−アミノー
２−（４−ペンゾイルオギシフェニル）エチルホスホン
酸（２５） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物１９よシ淡茶色
粉末３７８πｇ（９ｏ％）を得た。これをＤＭＦ−クロ
ロホルムよシ再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物２０
８■（ＳＯ％）を得た。 ・融点 ２５１〜２５２℃ ・Ｃａ３２６ｍ −７！Ｌ ６°（０＝、ａ２１２、Ｄ
ＭＦ）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６） ： δ８４
〜＆９−（ｍ、 １８Ｈ）、４．９〜Ａ８（ｍ、３Ｈ）
、Ａ５〜２．５（ｍ、 ４Ｈ）、 １．８５（ｓ、
３Ｈ）、 １．８〜１．０（ｍ、 ３Ｈ）、１．０〜
α５（ｍ、６Ｈ） 〔実施例２６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソｒｌイシルー□−ピバロ
イル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（→−１−アミノー２
−（４−ビバロイルメキシフェニル）エチルホスホン酸
（２６） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物２゜よシ淡黄色
粉末１９１■（５２％）を得た。これをＤＭＦ−クロロ
ホルムよシ再結晶して白色結晶状の標記化合物８７■（
２４％）を得た。 ・融点 ２３７〜２３９℃ ・［α〕” ＝ｓ−ｂ ｔａｏ （０−（１２１２、
ＤＭＦ）−ＩＩ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ
７．４〜６．７（ｍ、８Ｈ）、４．７〜＆７（ｍ、３
Ｈ）、１４〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ
）、１．８〜１．０（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、１８
Ｈ）、１．０〜［１５（ｍ、６Ｈ）〔実施例２７〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−０−（３−フ
ェニルプロパノイル）−Ｌ−−Ｆ−ロシル）−但）−（
ハ）−１−アミノ−２−（４−（３−フェニルプロパノ
イルオキシ）フェニル）エチルホスホン酸（２７） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物２１より淡黄色
粉末２６５■（８１％）を得た。これをＤＭＦ−クロロ
ホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物１５６
１ｎｇ（４８％）を得た。 ・融点 ２３７〜２３８℃ 拳〔α］２６−５５．３° （０＝［Ｌ２０６、ＤＭＦ
）−ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６） ： δ７．５
〜６．７ （ｍ、 １８Ｈ）、４．７〜１７ （ｍ、
３１１ ）、！Ｌ４−２．５ （ｍ、 １２Ｈ）、
１８５（ｓ、３Ｈ）、１．８〜０．９ （ｍ、 ５Ｈ
）、α９〜α５（１７１，６Ｈ） 〔実施例２８〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ステアロ
イルーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミノー２
−（４−ステアロイルオキシフェニル）エチルホスホン
酸（２８） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物２２よす淡黄色
粉末１９３■（８８％）を得た。これをＤＭＦ−クロロ
ホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物１３６
１Ｒｇ（６２％）を得た。 ・融点 ２３４．５〜２３５．５℃ ・〔６３％５−４３．８° （ＣコＱ、２１、ＤＭＦ
）〔実施例２９〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ベンジル
ーＬ−チロシル）−の）−（→−１−アミノー２−（４
−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸（２９） 実施例２３と同様の方法で、Ｎ−（Ｎ−アセｆ ルー
Ｌ −（ソロイシルーＯ−ベンジルーＬ−チロシル）−
但）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステルよル白色固
体４．１６ ｙ （９２％ ）を得た。これをＤＭＦよ
シ再結晶して白色結晶状の標記化合物２．９ａｆ（６６
％）を得た。 ・元素分析値ｆｉ）） ： Ｃ５ｅＨａｓＮｓＯｓＰと
して計算値 実測値 Ｃ６５，４４６５，４３ Ｈ６，４８６，４６ Ｎ ５．８７ ６．０６・融点 ２５９
５〜２６０℃ 、 Ｃα］ｆＤ６ ＝ ７４．８° （０−［１２０
２、ＤＭＦ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＋１６） ：
δ７．３７（ｍ、１０Ｈ）、７．３５〜＆７（ｍ、ａ
ｎ）、５．１１（ｅ、４Ｈ）、４．７〜３．８ （ｍ、
３Ｈ）、５．４〜２．４５ （ｍ、 ４ Ｈ）、１．
８１（ｓ、３１Ｈ）、１．８〜０．９ （ｍ、 ３Ｈ）
、０９〜０．５（ｍ、６Ｈ） ・工Ｒ（ＫＢｒ ） ： ３３００．１６４０．１５４
０゜１５１０．１２５０．１１８０．１０１５ｚ−’〔
実施例３０〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−Ｇ）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（
５０） 上記化合物２９、２ Ｂ ６１１１！ （０，４０ｍ
ｍｏｌ ）のＤ Ｍ Ｆ （３ｍｌ ）溶液にピリジン
１＋ｙｅ１ＤＯ（３８２５１１Ｑ（４，０ｍｍｏ：Ｌ
）ついでインプロパツール１２４μｔ （１，６＋ｎｍ
ｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸
［１５ｒｎｅ１水０．５−を加え過剰のＤＣＣを分解し
た。析出したＮ。 Ｎ′−ジシクロヘキシル銀銅ｔろ別し、ろ液にクロロホ
ルム５０πｌを加えた溶液を５％クエン酸水溶液、５チ
炭酸水素す） ＩＪウム水浴液ついで飽和食塩水で洗浄
（各２ｘ１ｏｍｅ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して淡黄色固体を得た。この化合物に
１０チパラジウム／炭素２００η、酢酸５ ｍｌを加え
た懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪拌しｊｃｏ反応液
中の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を減圧下に除去して
白色固体を得た。これをメタノールより再結晶して白色
結晶状の標記化合物８８■（３６チ）を得た。 ・元素分析値（イ）：Ｃ３凰Ｈ４６Ｎ３０ｓＦとして計
算値 実測値 ０ ６０．０Ｂ ５９．９８Ｈ７，４８７
，６５ Ｎ ６．７Ｂ
＆８６・融点 ２８０〜２８１℃（分解） ・［α］２０＝−７ａＯ’ （０＝０．２０、ＤＭＦ）
−ＬＨ−ＮＭＲ（０Ｄ３０Ｄ ） ： δ
７． ２ ５〜６．５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．
８〜４．２５ （ｍ、 ２ Ｈ）、４．０６（＋１．
ＩＨ，Ｊ、−。 ａ１Ｈ２）、１５〜２．４（ｍ、４Ｈ）、１゜９３ （
ｅ。 ５Ｈ）、１．９〜１．０ （ｍ、 ３Ｈ）、１．３６（
ｄ、 ６Ｈ。 ：ｒ−ｔｌｎｚ）、１．５４（ｄ、 ６Ｈ，Ｊ＝６．１
Ｈ２）、１．０〜０．５（ｍ、 ６Ｈ） ＋１Ｍ５（２０ｅＶ）：ｍｌＺ ６１９（Ｍ”）〔実
施例３１〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシル
）−…）−（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸シフチルエステル（３１） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および１−ブ
タノールよシ白色結晶状の標記化合物１２７ｔｎｇ（４
９チ）を得た１゜ ・融点 ２７１〜２７２℃ ・〔α］２０＝−６９．７°（０−０，２０８、ＤＭＦ
）−ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ３０Ｄ ） ：δ７．２〜／
、、５５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．８〜４．３５（ｍ、２
Ｈ）、４．２〜＆８５ （ｍ、 ５Ｈ）、Ａ２５〜２．
５（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．
０（ｍ、１１Ｈ）、１．０〜α６（ｍ、１２Ｈ）・ＭＳ
（２０ｅＶ）：ｍｌＺ ６４７（Ｍ”）〔実施例５２
〕 ＩＪ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシ
ル）−〇）−（ハ）−１−アミノ−２−（ヒドロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸シドラシルエステル（３２） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および１−ド
デカノールよシ白色結晶状の標記化合物２４７叩（４７
％）を得た。 ・融点 ２５２〜２５４℃ ・ 〔α〕２０ ＝ ５ １．５° （０＝０．
２０４、ＤＭＦ ）・Ｍ Ｓ （２０ｅＶ ）： ｍｌ
Ｚ ８７１（Ｍ＋）〔実施例３６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−の）−（→−１−アミノー２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸ジオクタデシルエステル（３
３） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および１−
オクタデカノールよシ白色粉末状の標記化合物８９〜（
２１％）を得た。 ・融点 ２４４〜２５０℃ ・〔α〕２ぼ＝−４α９°（α２０８、ＤＭＦ）〔実施
例３４〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシルーエ」−チロシ
ル）−〇）−（→−１−アミノー２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸ジ（３，６，９，１２−テ
トラオキサトリデシル）エステル（３４） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および５．
’６．９．１２−テトラオキサトリデカノールよシ白
色粉末状の標記化合物２２４ｗ／（４１％）を得た。 ・融点 ２００〜２０２℃ ・〔α］２Ｇ＝ −４４，９°（０−［１，２５６、Ｄ
ＭＦ）−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ） ： δ７
．１５〜６．５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．８５〜４．４
（ｍ、 ２Ｈ）、’４．３〜Ａ９５ （ｍ、 ５Ｈ）、
！Ｌ８〜五４（ｍ、３４Ｈ）、五２〜Ｚ５（ｍ、４Ｈ）
、１．９４（［Ｅ、３Ｉ（）、１、ｑ 〜１．０（ｍ、
３Ｂ）、１０〜０．６（ｍ、６Ｈ） 〔実施例３５〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシル
）−が）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホヌホン酸シ（１，３−ジラウロイル
オキシ−２−プロピル）エステル（６５） 化合物２９，４２９巧（α６０ ｍｍｏｌ ）、乙４、
６− ） ’Ｊ （ソプロビルベンゼンスルホン酸クロ
リド７２７ ｍｆ （２，４ｍ ｍｏｌ ）の無水ピリ
ジン（３ｄ）溶液にグリセロールα、α′−ジラウレー
） ８２２ Ｗ （１，８ｍ ｍｏｌ ）を加え７時間
撹拌した。反応液にクロロホルム５０ｍｅを加えた溶液
を５％クエン酸水溶液、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液
ついで飽和食塩水で洗浄（各３×１０ｍ１ ）、無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去して淡
黄色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ジクロルメタン−エチルエーテル１：５）で精
製し、溶媒を減圧下に除去して白色固体３４８■を得た
。 この化合物に１０チパラジウム／炭素２００■、酢酸５
イを加えた懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪拌した。 反応液中の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を除去して油
状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−アセトン５：１）で精製し、減圧
下に溶媒を除去して白色ろう状の標記化合物２６８ｍｇ
（２８％）を得た。 ・〔α）ａ６＝−３１，２°（０＝０．３１４、ＤＭＦ
）〔実施例５６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−［Ｆ］）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルホスホン酸ジメチルエステル（３
６） 化合物２９、２８６■（０，４０ｍ ｍｏｌ ）のＤＭ
Ｆ （１０ｍ）溶液を水冷下撹拌し、これにジアゾメタ
ン・エチルエーテル溶液を反応溶液の黄色が消えなくな
るまで滴１“した１、過剰のジアゾメタンを酢酸で分解
し、減圧下に溶媒を除去して白色固体を得た。これに１
０チノくラジウム／炭素２００■、酢酸１０−を加えた
懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪拌し／こ。反応液中
の不溶物ｔろ別し、ろ液中の溶媒分除去して白色固体を
得た。これをメタノール−クロロホルムより再結晶して
白色結晶状の標記化合物１５９■（７１％）を得た。 ・融点 ２５２．５〜２５４℃ ・〔α］２Ｇ＝−８３，５°（０＝０．２０６、ＤＭＦ
）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） ： δ７．２〜＆５
（ｍ、８Ｈ）、４．８〜４．２５ （ｍ、 ２Ｈ）、４
．０６（ｄ、ＩＪ Ｊ−ａｌａｚ）、Ｘ７５（ｄ、３Ｈ
，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．７２（ｄ、３Ｈ，Ｊ−１１
１７Ｈ２）、Ｘ２５〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．９４（
ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ。 ３Ｈ）、１．０〜０．６ （ｍ、 ６Ｈ）・Ｍ Ｓ
（２０ｅＶ）： ｍ／Ｚ ５６３（Ｍ＋）〔実施例３
７〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−四）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸モノエチルエステル（３７
） 化合物２９．７１６■（１，０ｍ ｍｏｌ）、２．４゜
６−トリインプロビルベンゼンスルホン酸クロリド３１
．３ 噌（１，２ｍ ｍｏｌ ）の無水ピリジン（４ｍ
ｌり溶液にエタノ−ｐｖ ５ Ｂ、 ４ ｐｔ （１
，０ｍｍ０１）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液
中の溶媒を減圧下に除去して得られた残渣に酢酸エチル
１０ｍ／、６Ｎ塩酸１０πｅを加えると固体が析出した
。これをろ別し酢酸エチル、１Ｎ−塩酸、メタノール、
エチルエーテルの順に洗浄しく各３ Ｘ ３ ｍｌ ）
、減圧下に乾燥して白色粉末５８７ηを得た。この化合
物５５６１ＦＩｇに１０チパラジウム／炭素２００■、
酢酸１０−を加えた懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪
拌した。 反応液中の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を除去して白
色固体４２８■を１４ｊた。これをシリカゲルプレパラ
テイブＴ Ｉ、 Ｏ（クロロポルム−メタノール−アン
モニア水５５：４０：５）で精製した。得られた物質の
水溶液に６Ｎ−塩酸を加えると白色沈殿を生じた。これ
をろ別し、水洗後減圧下に乾燥して白色粉末状の標記化
合物１３３■（２４チ）を得た。 ・融点 ２５３〜２５７℃ ・〔α］”＝−７９，４°（０＝０．２０４、ＤＭＦ）
−ＩＨ−ＮＭＲ（０Ｄ３０Ｄ ） ： δ７．２〜６．
４５ （ｍ、 ８ Ｈ）、４．７〜４．３（ｍ、 ２Ｈ
）、４．２〜１９ （ｍ、 ３Ｈ）、１２〜２．４（ｍ
、 ４Ｈ）、１．９３（ｅ、３Ｈ）、１．９〜１．０（
ｍ、５Ｈ）、１．３０ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７，Ｉ Ｍ
Ｅ）、１．０〜１６（ｍ、６Ｈ） 〔参考例１〕 Ｎ−（０−ベンジル−Ｌ−チロシル）−１−アミノ−２
−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエ
チルエステル・塩酸塩（σ（）−（→体： ３８ａ 、
（８） Ｅｌｊ体：３８ｂ）■−１−アミノー２−
（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチ
ルエステル１６、７７ ｇ（４６，１ｍ ｍｏ’ｌ ）
、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ−チ
ロシン１ ａ Ｏ９（４８，４ｍ ｍｏｔ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール６、５４ ｔ （４ＥＬ ４
ｍ ｍｏｌ ）のＴＨＦ（１００−）溶液を撹拌しな
がら約−１０℃に冷却した。この溶液にＤ ＣＯ９，７
９ｆ（４Ｆ３．４ ｍ ｍｏｌ ）のＴＨＦ溶液（２０
ｍｇ）を加え、約２時間かけて反応溶液を０℃に上昇さ
せた後、室温でさらに終夜攪拌した。反応混合物牙ろ過
し、ろ液に酢酸エチル３００−を加えた溶液を５チ炭駿
水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和
食塩水で洗浄（各３×５０ ｍｇ ） 、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してガム状物質３
２．４９を得た。 この物質２５．５ ｆの酢酸エチル（１００ｖｄ！、
）溶液に２． ｂ Ｎ −４化水素・酢酸エチル溶液２
７３ｍｅを加え室温で１時間攪拌した。溶媒および過剰
の塩化水素を減圧下に除去して淡黄色ガム状物質をイム
た。この化合物はシリカゲルＴＬＣ上（クロロホルム−
メタノール９：１）、Ｒｆ＝０．６１と０．６７に２つ
のスポットを力えた。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール９３ニア→３：１）に
より分離・精製し淡黄色粉末状の標記化合物色）−←）
体（すａ）＆２２Ｆ（２７チ）および（Ｓ） −（−１
う体（Ｑｂ ） ４．５７ ｆ （２０％）を得た。 すａ： ・ 〔α１２．２ ＝ ５１ Ｂ° （Ｃコ１．１
０．メタノール）−ＩＨ−ＮＭＲ（０ＤＯ７＝３） ：
δ７．３４（ｍ、１０Ｈ）、７．２〜６．７（ｍ、８
Ｈ）、４．９９（ｎ、４Ｈ）、４．６８（ｍ、ＩＨ）、
４．１２（ｍ、４１）、！Ｌ６〜２．６（ｍ。 ４Ｈ）、２．１０（ｍ、ＩＨ）、１４１ （ｔ、 ３Ｈ
，７ｍ７、ＩＨｚ’）、１．２７ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−
７，Ｉ Ｈｉ ）・Ｍ Ｓ （２０ｅＶ ） ： ｍ／
Ｚ ６１６（Ｍ”−ＨＯ２）３！ｂ＝ ・ 〔α］”、７＝＋１ｔ４°（ｃ＝ｔ１ｏ、メタノー
ル）−ＩＨ−ＮＭＲ（ａＤｃｔｓ ） ： δ ７
．３７（ｍ、１０Ｈ）、７、２〜６゜７（ｍ、８Ｈ）、
５．０３（ｅ、２Ｈ）、５．０１（Ｂ、 ２ Ｈ）、４
．６７（ｍ、ＩＨ）、４．１４（１１１，４Ｈ）、３４
〜２．７（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、ＩＨ）、１．３
１（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７，１Ｈｚ）、１．２９（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ２） ・Ｍ Ｓ（２０ｅＶ ）： ｍ／Ｚ ６１６（Ｍ＋−
ＨＯ２）〔参考例２〕 Ｎ−Ｉ、−チロシル−の）−（→−１−アミノー２−（
４−メトキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエス
テル・塩酸塩（３９ａ） 参考例１と同様の方法で、（ト）−１−アミノ−２−（
４−メトキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエス
テルおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン
よシ淡黄色粉末状の標記化合物を得た。 ・ 〔α］２：＝ −４１，０’ （ａ＝ａ２．ｏ、、
メタノール）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ
７．２５〜６．５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．６５〜１７
（ｍ、 ５Ｈ）、３．７０（Ｅｌ、！ＩＨバ１．２３（
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２）、１．２ ［１（ｔ、 ５Ｔ
Ｉ。 Ｊ〕７Ｈ２）
ール中プロピレンオキシド処理または、水溶液中で酸化
銀処理をすることにより脱塩することができる。 本発明の化合物〔１〕は）（１、Ｒ２、ＩＩｓ、Ｒ４、
Ｒｓと多くの的換基をもつものでイ・）るが、上記一般
的合成法〔工程１〕〜〔工ｆ−５〕をｊｌｊ独あるいは
組み合わせることにより合成することができる。しかし
ながら、Ｒ１−】（６のう！’） ’ＦＷ定の基を固定
して、他の基を種々変えるＪＬＳ合には、次に７“ 述べる別途合成法１〜３〔工程６，６１．７，７′、／
ぐ９〕による方が効率的である。 別途合成法１゜ Ｒ１が種々異なるタイプの化合物〔１′〕の合成１ （式中、ＲＳはＲ１中の低級アルコキシカルボニル、ア
ラルキルオキシカルボニルを意味する。 Ｒ′２、Ｒ１３、Ｒ−１Ｒ％、Ｒ，は前記と同義である
。Ｘはハロゲンである） 別途合成法２ ”′２（−Ｒ−）が種々の異なるタイプの化合物〔１′
〕の合成 （式中、Ｒ１７は水素および低級アルキルでないＲ１で
あシ、Ｒ″２はＲ２の定義中、低級アルキルおよび非ｆ
７換もしくは置換アラルキルを意味する。 Ｒ−１Ｒ’Ｓｓ Ｒ？、Ｒ８、Ｘは前記と同義である）
別途合成法３ ａ−５ｒ、％が種々異なるタイプの化合物〔１１〕の合
成 ルカン 〔ＩＣ〕〔工程９） ［Ｉｊ：）（式中、Ｒ
−１Ｒ戸、Ｒ’３、Ｒ−１）（−は前記と同義である） 以下、各工程ごとに説明する。 わされるカルボン酸の反応性誘導体とを塩基の存在下反
応させることにより得ることができる。 反応性誘導体としては酸ハロゲン化物（例えば酸クロリ
ド劃プロミド）、酸無水物（Ｒ，−ＬｏＨとＩ）ＣＣと
から生ずるものを含む）、混合酸無水物（例えばクロル
炭酸アルキルとの混合酸無水物）、活ｆｉエステル（ｐ
−ニトロフェニルエステル停）などが用いられる。 塩基は反応によシ酸が生成する場合、あるいｔよ化合物
（Ｉａ）を酸塩として用いる場合にそれらを中和するの
に必要なものであシ、トリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、モルホリン、水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等が使用される。反応溶媒は
クロロホルノ・、ジクロルメタン、酢酸エチル、−チト
ラヒドロフラン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドまたは水等が単独もしくは組み合わせて使用される
。反応は０℃〜室温で実施され、通常３０分〜１５時間
で終了する。 化合物（Ｉｆ）は化合物（Ｉａ：］とＲ”ｌＸとを塩基
の存在下反応させることによシ得ることができる。 Ｒ”ｌＸはクロル炭酸アルキル又はクロル炭酸アラルキ
ル停である。使用する塩基、反応溶媒、反応条件は〔工
程６〕の場合と同様である。 〔工程７，７“、７°〕 化合物〔Ｉ９〕は化合物〔Ｉも〕とＲ”２Ｘとを塩基の
存在下反応させることによシ得る仁とができる。使用す
る塩基、反応浴Ｓ、反応条件は〔工表わされるカルボン
酸の反応性誘導体とを塩基の存在下反応させることによ
りイ＋＋ることができる。反応性訪導体、塩基、反応ｆ
ａ１１１１、反応条件とを塩基の存在下反応させること
により得ることができる。使用する塩基、反応？ｉ’を
媒、反応条件は〔工程６〕の場合と同様である。 〔工程８〕 化合物（１，＋３は化合物（Ｉｃ、ｌを塩基の存在下で
ＤＣＣｌりるいは２．４．６− ）リイソプロピルベン
ゼンスルホン酸クロリド等の縮合剤とアルコール（ＲＳ
ＯＨもしくはＲ’５ＯＨ）を用いてエステル化すること
によシ得ることができる。縮合剤およびアルコールをそ
れぞれ２モル以上用いればＲ−とＲｔが同一の化合物（
Ｉｊ：１が得られ、１モルの縮合剤と１モルのアルコー
ル（Ｒ’４０１１ ） ヲＪｆＪいればモノエステルが
得られる。モノエステルを得た後、さらに縮合剤および
アルコール（Ｒ’５ＯＨ）を反応させればＲ−とＲｔと
が異なるタイプの化合物（Ｌ＋）を得ることができる。 共存させる塩基としてはピリジンまたは４−ジメチルア
ミノピリジンが用いられる。反応溶鰹としてはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフラン
、クロロホルム等が単独または組み合わせて用いられる
。反応は通常室温で実施され、数時間〜１日で終了する
。 〔工程９〕 Ｒ−およびＲ′Ｓが同一である化合物ＣＩ ｊ：］は又
、化合物〔ＩＣ〕をジアゾアルカンと反応させても得る
ことができる。たとえば、化合物（ｌｃ）を過剰のジア
ゾメタンとニーデルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、０℃で１５分〜２時ｎ＋＋反応させることにより
、ジメチルエステル体に得ることができる。 以下に実施例をあけて本発明をさらに詳しく説明する。 〔実施例１〕 Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−インロイシル
−０−ベンジル−Ｌ−チロシル）−〇）−（→−１−ア
ミノー２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホ
ン酸ジエチルエステル（１） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン０．９
７ ｔ （４，２ｍ ｍｏｌ ）、Ｎ−（０−ベンジル
−Ｌ−チロシル）−（ロ）−Ｈ−１−アミノ−２−（４
−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエ
ステル・塩酸塩（３１３ａ、参考例１参照）ｚ６１り（
４，Ｏｍ ｍｏｌ ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０．５７９ （４，２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（以下ＴＨＦと略す）３０−に溶解した後、溶液を
攪拌しながらドライアイス−氷浴で約−１０℃に冷却し
た。この溶液にＮ−メチルモルホリン０．４６２ ｍｌ
（４，２ｍｍｏｌ）ついでＮ、 Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド（以下ＤＯＯと略す）α８７ ｔ
（４，２ｍ ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍ／）を滴下
した。約２時間かけて反応溶液の温度を０℃に上昇させ
、さらに室温で終夜攪拌した。析出したＮ、 Ｎ’−ジ
シクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液に酢酸エチル１００
＋ｄｌ加えた溶液を５チ炭酸水素ナトリウム水溶液、５
チクエン酸水溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各５ｘ５ｏ
ＷＩｌ）、無水硫酸す） リウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に除去して淡黄色固体を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセトン９５：
５）により精製し、減圧下に溶媒を除去して白色粉末状
の標記化合物３．１１ Ｆ （９４％）を得た。 ・元素分析値（％） ： ０４６ Ｈｓｏ Ｎ３０ｓ
Ｐとして計算値 実測値 Ｃ６６，５７６／、、７２ ＨＺ２９ ７．５２ Ｎ ５．０６ ５．
［１６・〔α）２２− ４五９°（ａ −１，ｏ、メタ
ノール）・ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３） ： δ
Ｚ３５（川、１０Ｈ）、７．２’−６，６（ｍ、 ８Ｈ
）、４．９９（ｏ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、 ２Ｈ）
、ａ、ｑ 〜４．ｓ（ｍ、 ２Ｈ）、４．３〜３．７
（ｍ、５Ｉｉ）、五５〜２．６（ｍ、４１１）、１．９
〜１．０（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．
ＩＨｚ）、１．２５（ｔ、ＳＲ，Ｊ−７，１Ｈｚ）、１
．０〜０．６（ｍ。 ６Ｈ） ・ＭＳ（３０’ｅＶ）：ｍｌＺ ８２９（Ｍ ）
・ ＸＲ（ＫＢｒ ）： ３２８０．２９６０．１
６９０．１６４５．１５１０．１２４０．１１７０．１
０４０．１０２０．９６０ｍ−’ 〔実施例２〕 Ｎ−（Ｎ−Ｌ−インロイシル−〇−ベンジルーＬ−チロ
シル）−の）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ベンジ
ロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・
塩酸塩（兄） 上記化合物１．２．０７ｆの酢酸エチル（１０πを溶液
）に２．６Ｎ塩化水素・酢酸エチル溶液１９．２−を加
え、室温で１時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化水素
を減圧下に除去した残渣にエチルエーテル１０ｔ１１ｔ
を加えてトリチュレーションし、白色固体を得た。これ
をエチルエーテルで洗浄（ｓ ｘ ５ ｍｌ ）、減圧
下に乾燥して白色粉末状の標記化合物１．７７ ｔ （
８９％ ）を得た。 ・元素分析値（イ）： Ｃ，、Ｈ５３Ｃ１ｌ’１３０７
Ｐとして計算値 実測値 ａ ６４．２６ ６４
．１５Ｈ６，９７６，９７ Ｎ ５．４８ ５
．５’０− ［ａ］１．７ ＝ −ａ ａｏ （ｃ ＝
ｏ、 ｓ ｏ、メタノール）−’Ｈ−ＩＭＲ（ＣＤＯ
ｔ３） ：δ７．５４（ｍ、１０Ｂ）、７．３〜ｓ、６
ｓ（ｍ、 ８Ｈ）、４．９７（ｅ、４Ｈ）、４．８５〜
’４．３（ｍ、 ２Ｈ）、４．０５ （ｍ、 ４１１
）、１２５〜：２．５５（ｍ、 ４１’ｌ）、ＺＯ〜１
．０（ｍ、 ？）Ｈ）、１．３１ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ＝
＝７．３Ｈｚ ）、１．２１ （ｔ、 ３Ｈ。 Ｊ、−７，３Ｈ２，）、１．０〜０．４（ｍ、６ａ）・
ＭＳ （２０ｅＶ ） ： ｍｌＺ ７２９（Ｍ＋−
ＨＣｔ）〔実施例３〕 Ｎ−（Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（６）−←
）−１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）エチル
ホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩（３） 実施例１−同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−インロイシンおよ０＝Ｎ−Ｌ −チロシル−［Ｆ
］）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩酸塩（３９
ａ、参考例２参照）よシ白色粉末状物質を得た１、この
物質をさらに実施例２の処理をして、白色粉末状の標記
化合物を得た。 ・〔α３２５＝ −１０，５° （０＝ ０．２ ＣＩ
、メタノ−ル） ・Ｍ Ｓ （２０ｅＶ ） ： ｍｌＺ ５６５（Ｍ
＋−ＨＣＬ）〔実施例４〕 Ｎ−（Ｎ−フェニルアセチル−Ｌ−インロイシル−〇−
ベンジルーＬ−チロシル） −（１１） −（→−１−
アミノー２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホス
ホン酸ジエチルエステル（４）上記化合物２．７６６１
１Ｗ（１ｍｍｏｌ ）、Ｎ−メチルモルホリン（１２２
５ｍ１（２−０５ｍｍｏｌ ）の無水クロロホルム（４
０ｍｌ ）溶液・を氷冷し、これにフェニルアセチルク
ロリド０．１２３ｄ（ｔ ｏ ｓ ｍ ｍｏｘ ）を加
え、５時間攪拌した。反応溶液を５チ炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和食塩水で
洗浄（各２ＸＺＳ−）、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を除去して淡黄色粉末４１５■（４９
チ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトクラフィ
ー（クロロホルム−アセトン２：１）で精製し、溶媒を
減圧下に除去して白色結晶状の標記化合物を得た。 ・融点 １６１．５〜１６６℃ −Ｃα〕” ＝ −ｓ ＆ ０°（０＝０．５０ＸＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）〕〔
実施例５〕 Ｎ−（Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシル−０−ベンジ
ル−Ｌ−チロシル）−〇）−（→−１−アミノー２−（
４−ベンジロキシフェニル〕エチルホスホン酸ジエチル
エステル（５）実施例４と同様の方法で、ベンゾイルク
ロリドと化合物見より白色結晶状ＯｒＡ記化金化合物ｏ
８ｆ（７３％）を得た。 ・融点 １９１．５〜１９３℃ 〔実施例６〕 Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソロイシル−〇−ベンジル
ーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミノー２−（
４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル
エステルＣ６） 化合物２．８００ Ｑ （１，０４ｍ ｍｏｌ ）、ギ
酸６９、２１ｉＬ （ｔ ５６ｍｍｏｌ ）、Ｎ−メ
チルモルホリン１７０ ｐｉ （１，５６ｍｍｏｌ ）
のＴＩ（Ｆ溶液を氷冷し、これにＤｏ（１！３２２■（
ｔ ５６ｍ ｍｏｌ ）のＴＲＩＰ溶液（５−）を滴下
し、そのまま２時間さらに室温で終夜撹拌した。析出し
たＮ、 Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をろ別し、ろ液に
クロロホルム３０−を加えて得られた均一溶液を５ｆｔ
Ｉ炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄（
各２Ｘ２０ｆｆｇ）、ｍ水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して淡黄色粉末状の標記化合物６００
ｍｇ（７６％）をイ４−Ｉた。 ・〔α３ｚｍ ｍ ６２−０° （０口０．２０、Ｄ
Ｍ Ｆ ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ｃＤａｚ、 ） ：δ
ａ１１（ｅ、１１（）、７３０（ｍ、ｌ０Ｈ）、７．３
〜＆ ７ （Ｉｌｌ、 ８ Ｈ）、４．８８（ｓ、２
Ｈ）、４．８３ （ｏ、 ２Ｈ）、４．９〜４．２（ｍ
、２Ｈ）、４．２〜１７ （ｍ、 ５Ｈ）、＆２〜２
．５５（ｍ、４Ｈ）、１９〜１．＋１ （Ｉｌｌ、 ３
１１ ）、１．２６（ｔ、 ５Ｈ，Ｊ−７Ｈｓｇ）、１
．２３（ｔ、？ｌＨ，Ｊ＝７Ｈ２）、１．０〜０．６
（ｍ、 ６ Ｈ）〔実施例７〕 Ｎ−（Ｎ−ステアロイル−Ｌ−インロイシル−〇−ベン
ジルーＬ−チロシル）−ＣＲ）−（→−１−アミノー２
−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエ
チルエステル（７）実施例６と同様の方法で、ステアリ
ン酸と化合物ユよ）淡黄色粉末状の標記化合物７６２■
（７７チ）を得た。 ・［ｃｒ］”−−５９，００（Ｇ！−０，２０，ＤＭＦ
）〔実施例８〕 Ｎ−（ＩＪ−ホルミル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシ
ル）−の）−ｆ−３−ｔ−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（８） 上記化合物ゑ、２５０■（α３３ ｍ ｍｏｌ ）、１
０チパラジウム／炭素１２５■、酢酸５−の懸濁液を水
素気流中、室温で８時間攪拌した。 不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を減圧下に除去して白色
固体を得た。これをメタノールよル再晶 結４して白色結晶状の標記化合物１５７１ｎｇ（８２％
）を得た。 ・融点 ２５３〜２５５℃ ・〔ａ〕２：＝−６ａｏ’ （０−ＩＩＯ，２０，Ｄ
ＭＦ）−’Ｈ−ＭＭＲ（０Ｄ３０Ｄ ） ： δＥＬＯ
４（ｓ、１１）、７、１５〜６．６ （ｍ、 ８Ｈ）、
４．７〜４．３ （ｍ、 ２Ｊ（）、４．３〜３．９（
ｍ、 ５Ｈ）、＆３〜２．５（ｍ、 ４Ｈ）、１．９〜
１．０ （ｍ、 ３１ ）、１ｉ １ （ｔ、 ６Ｈ，
Ｊ−７，１Ｈｚ）、１．ｇ 〜ｏ、６（ｍ、 ６Ｈ）〔
実施例？〕 Ｎ−（Ｎ−７エニルアセチルーＬ−インロイシル−Ｌ−
チロシル）−〇）−（→−１−アミノー２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルホスポン酸岨） 上記化合物４．４５１■（［ｌＬ ５３ ｍ ＋ｎｏｌ
）、アニソール１．１５−の酢酸（５イ）溶液に２５
チ臭化水素・酢酸溶液１０−を加え室温で５時間攪拌し
た。減圧下に揮発性物質と除去した残渣にエチルエーテ
ル５−を加えトリチュレーションして上澄液を捨てた。 この操作を３回くシ返して得た固体を減圧下に乾燥して
淡黄色粉末３３６■（１００チ）を得た。これをメタノ
ール−クロロホルムより再結晶して白色結晶状標記化合
物２５６■（７９係）を得た。 ・融点 ２３３〜２３５℃ −〔α〕２ぜ−−６２，５° （０−０，２０、ＤＭＦ
）・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ） ： Ｊ ７．２６
ＣＢ、 ５１（）、７．２〜６．５（ｍ、 ８Ｈ）、４
８〜４２ （ｍ ｔ ２Ｈ）、４．０８（ｄ、ＩＨ，Ｊ
−ａＩＨｚ）、Ａ３０（ｓ、２ＩＩ ）、３．３〜２．
４（ｍ、４Ｈ）、１．９〜１．ｏ（ｍ、 ３Ｈ）、１．
０〜０．５（ｍ、６Ｈ） 〔実施例１０〕 Ｎ−（、Ｎ−ベンゾイル−し−イソロイシル−Ｌ−チロ
シル）−の）＝（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロ
キンフェニル）エチルホスホン酸（Ｈ］）実施例９と同
様の方法で、上記化合物見よシ淡黄色結晶状の標記化合
物を得た。 ・融点 ２４０〜２４２．５℃ ・〔α〕２Ｂ−−６１．０°（ａ −ｏ、 ２０、ＤＭ
Ｆ ）・’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ ） ： δ
７．９〜７．４ （ｍ、 ５Ｈ）、７．１〜６ｊ（ｍ、
８Ｈ）、４．５６（ｑ、ＩＨ）、４．３５（ｃｌ、Ｉ
Ｊ Ｊ−ＥＬＩＨｉ）、４．０７（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−２
Ｈ２，１３Ｈｚ ）、ｉ３〜２．８（ｍ、２Ｈ）、２．
１１１−２．３（ｍ、 ２Ｈ）、２．１〜０．９（ｍ、
５Ｈ）、１．０〜α６（ｍ、６Ｈ）。 〔実施例１１〕 Ｎ−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロフル
）−虞ン−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸（１１）〜 実施例９と同様の方法で、上記化合物ゑよシ淡黄色固体
２３１η（９８チ）を得た。これをメタノール−クロロ
ホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物を得た
。 ・融点 〉３００℃（２３０℃で褐変〕・〔α：］２．
： −＝−７ｑ、 ｏｏ （ｃ−Ｑ、２０．ＤＭＦ）−
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ−ＤＭＳＯ−ｄ６） ：
δ ａ０５（ｓ。 ＩＨ）、７．２’−６，５５（ｍ、 ８１１）、五２
〜２．５（ｍ。 ４Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、 ３Ｈ）、１．０〜α
６（ｍ、６）１ ） 〔実施例１２〕 Ｎ−（Ｎ−ステアロイル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロ
シル） −（Ｒ） −（→−１−アミノー２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルポスボン酸（１り 実施例９と同様な方法で、上Ｎ１：化合物７よシ淡茶色
固体５４０Ｔｎｇ（８０％）を母だ。これをメタノール
よシ再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物１０３■（２
４％）を得た。 ・融点 ２５５．５〜゛２３８°（分解）−［α〕’、
；−−４０．０’ （０−０，１０，ＤＭＦ）〔実施例
１３〕 Ｎ−（１１−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシル）−但）
−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチルホスホン酸（１３） 化合物１．１．９２ ｆにアニソール５−１酢酸５ ｍ
ｌを加え均一溶液とし、これに２５チ臭化水素・酢酸溶
液３０−を加え室温で５時間攪拌した。減圧下で揮発性
物質を除去して淡黄色粉末１．５２２を得た。この粉末
７１８■のエタノール（５０ｍｌ ）均一溶液にプロピ
レンオキシド５ｍｌを滴下すると白色沈殿が得られた。 これをろ別しエタノール、エチルエーテルで洗浄（各２
Ｘ ３ ｍｅ ） 、続いて減圧下に乾燥して白色粉末
状の標記化合物５０８■（ａ２ｑｂ）を得た。 ・ｈＩＷ点 ３００℃以上 ・〔α〕２４＝９五１°（Ｃ−１，００，１ＮＮａＯＨ
） ・ｌＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０−ＮａＯＤ 、 Ｄ日Ｓ内部基
準）：δ７．２〜６．６（ｍ、 ８Ｈ）、４．４８（ｑ
、ＩＨ）、４．０３（ａｔ、１ｕ、Ｊ＝３Ｈ２，１４Ｈ
Ｉ２）、６．６〜２、ａ（ｍ、 ２’Ｈ）、Ｚ８〜２．
１５ （ｍ、 ２Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、３Ｈ）、
１．０〜０．４５ （ｍ、 ６Ｈ）・工Ｒ（ＫＢｒ ）
： ５２９０．２９６０．１６４０．１５５０．１５
１０．１２３５．１０４５．１０２０ ｃｍ−’〔実施
例１４〕 Ｎ−（Ｎ−アセテルーＤ−イソロイシルー０−ベンジル
−Ｌ−チロシル） −Ｃ１１） −（→−１−アミノー
２−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル（１４）Ｎ−アセチル−Ｄ−イソロイシ
ンと化合物３８ａ（参考例１参照）より、実施例１と同
様の方法で淡黄色粉末状の標記化合物７１２■（９２チ
）を得た。 ・融点 １５１〜１５８℃ ・〔α〕２８０−５７．０° （Ｃ口ＩＩＬ２０、ＤＭ
Ｆ ）〔実施例１５〕 Ｎ−（ｎ−アセチル−Ｄ−インロイシル−１Ｌ−チロシ
ル）−の）−（→−１−アミノー２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸（１５）実施例９と同様の
方法で、上記化合物１３ よυ白色結晶状の標記化合
物２６１１１１９（７５％）を得た。 ・融点 ２２％５℃ ・〔α〕２シーー ８５．０° （Ｃ−α２０、ＤＭＦ
）−、’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ３０Ｄ ）： δ ７
．２５〜６．５（ＩＩＩ、 ８Ｈ）、４、８〜４．３
（ｍ、２１１（）、Ｎ９２（ｄ、ＩＨ，Ｊ−ａ３Ｈｚ）
、Ｎ３〜２．６（ｍ、４Ｈ）、２．０１（ａ、３Ｈ）、
１．８〜ｔｏ（ｍ、３Ｈ）、１．０〜０．４（ｍ、
６Ｈ）〔実施例１６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−〇）−（ト）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン［（１，４）Ｎ−アセチル−
Ｌ−イソロイシンとＮ−（０−ベンジル−Ｌ−チロシル
）−（Ｓ）−４）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキ
シフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・塩酸
塩（３８ｂ、参考例１参照）より、実施例１と同様の縮
合方法を用いてＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル
−〇−ベンジルーＬ−チロシル）−１１ＥＩ）−（ト）
−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフェニル）エチ
ルホスホン酸（９５％）を得り。 さらにこの化合物を実施例８と同様の処理をして橙色粉
末を得た。これをメ・タノールー水よシ再結晶して白色
結晶状の標記化合物２５０■（６０チ）を得た。 Φ融点 ２７７〜２８２℃（分解） 、 φ〔α〕２Ｂに＋１７．３° （Ｃコα３５８、メ
タノ−ル） −ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ６） ：δ７．２〜ｌｓ
、４ （ｍ、 ８ Ｈ）、４．７〜Ａ８（ｍ、３Ｈ）、
１３〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、３１）、１
．８５〜ａ９（ｍ、５Ｈ）、α９〜α５（ｍ、６Ｈ） 〔実施例１７〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ、ソロイフルー０−メチル
ーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミ／−２−（
４−メ）キシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルニス
デル（１７） Ｎ−アセチル−Ｔ、−インロイシンと化合物３８ａよシ
、実施例１の縮合方法ついで実施例８と同様の反応・処
理をして、”−ＣＮ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ
−チロシル） −（Ｉ（） −（→−１−７ミ／−ｚ−
（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチル
ニスデルを合成した。 このエステル５５２ｔＩＩｇ（α９ ｍ ｍｏｌ ）の
メタノール（５−）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１．９８ ｍ／ （１，９８ｍ ｍｏｌ ）ついでヨウ
化メチル０．１６８ ｍｌ （２，７ｍ ｍｏｂ ）を
加え、室温で１日攪拌した。反応溶液に酢酸エチル５０
ｍを加え、この溶液を５％クエン酸水溶液、５チ炭酸水
素す） ＩＪウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各２
Ｘ１０ｍｊり、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を除去して白色固体４６９■（８４％）を得た
。これをクロロホルム−エチルエーテルよシ再結晶して
白色結晶状の標記化合物４ＳＯＴｆｑ（７７％）を得た
。 ・融点 ２２５〜２２７℃ ・Ｃａ〕”： ＝ −７５，０° （０＝ ０．２０８
、ＤＭＦ）−１Ｂ−ＮＭＲ（ａＤｃｔ３） ： δ７．
２〜６．６（ｍ、８Ｈ）、５．１〜４．５（ｍ、 ２Ｈ
）、４．４〜＆８ （ｍ、 ５Ｈ）、１６７（ｓ、５Ｈ
）、３ｉ４（ｓ、３Ｈ）、五３５〜２．６（ｍ、４Ｈ）
、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ、３Ｈ）
、１．２’７ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７Ｈ２）、１．２５
（ｔ、５Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．０〜０．６（ｍ、 ６
Ｈ） ・ＭＳ（３０ｅＶ）：ｍｅＺ ６１９（Ｍ＋）〔実
施例１８〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソ［１イシルー〇−アセチ
ル−Ｌ−チロシル） −ＣＩｔ） −（→−１−アミノ
ー２−（４−アセトキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル（１ａ） Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−も−チロシル
）−（ト））−（へ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル１１
８７４ （０，２ｍ ｍｏｌ ）のピリジン（１ｔｎＩ
り溶液にアセチルクロリド３５．６μｔ（０，５ｍ ｍ
ｏｌ ）を加え室温で５時間攪拌−した。 反応液に水１ ｍｅを加え過剰のアセチルクロリドを分
解した後、酢酸エチル５０−１飽和食塩水２０−を加え
二層に分配し有機層部分を集めた。 これを５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液ついで飽和食塩水で洗浄（各２×１０−）、無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去して淡
黄色固体１２１ＷＩ（９０％）を得た。これをクロロホ
ルム−エチルエーテルより再結晶して白色結晶状の標記
化合物７０■（５２％）１−得た。 ・融点 ２０１〜２０２℃ ・［：ａ〕” ＝−／ｌ ａａｏ （ｃ ＝ ０．２２
４、ＤＭＦ）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０Ｌ、 ） ： δ
７．３〜６．８（ｍ、 ８Ｈ）、５．０〜４．４（ｍ、
２Ｈ）、４ｊ〜Ａ７（ｍ、５Ｈ）、１５〜２．６（ｍ
、４Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ
）、１．９〜１．０（ｍ、 ３Ｈ）、１．２７（ｔ。 、！ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２４（ｔ、３１Ｈ，Ｊ−
７Ｈｚ）、１．０〜０．６ （ｍ、 ６Ｈ） ・ＭＳ（３０ｅ’Ｖ）：ｍｅＺ ６７５（Ｍ”）〔実
施例１９〕 Ｂｌ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−０−ベンゾ
イル−Ｌ−チロシル）−（ロ）−（→−１−アミノー２
−（４−ベンゾイルオキシフェニル）エチルホスホン酸
ジエチルエステル（１９）実施例１８と同様の方法で、
ベンゾイルクロリドおよびＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ
ンロイシル−Ｌ−チロシル）−但）−（３−１−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステルよシ淡黄色固体７４１叩（９３％）１４
４だ。これをクロロポルム−エチルエーテルよシ再結晶
して白色結晶状の標記化合物５９４■（７４％）を得た
。 ｅ酸点 ２２３〜２２５℃ ・Ｃａ客−−６５，５° （Ｃ−０，２２０，ＤＭＦ）
−”Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＣ１，） ：δ８．３〜６．９
（ｍ、 １８Ｈ）、５．２〜４．５（Ｉｎ、 ２Ｈ）、
４．４〜３．８ （ｍ、 ５Ｈ）、５５〜２．６（ｍ、
４Ｈ）、２．０〜１．１ （ｍ、 ５ Ｈ）、。 １．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、６Ｈ，Ｊ−７Ｈ
ｚ）、１．０〜０．６ （ｍ、 ６Ｈ） −ＭＳ（３０ｅＶ）：ｍｅＺ ７９９（Ｍ”）〔実施
例２０〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ピバロイ
ルーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミノー２−
（４−ピバロイルオキシフェニル）エチルホスホン酸ジ
エチルエステル（２０）実施例１８と同様の方法で、ピ
パロイルクロ、リドおよびＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−チロシル）−（６）−（ハ）−１−ア
ミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルホスホン
酸ジエチルエステルよシ淡黄色固体７５４１１１Ｑ（１
００％）を得た。これをクロロホルム−酢 ゛酸エチル
より再結晶して白色結晶状の標記化合物６０３ｍｇ（８
２％）を得た。 ・融点 ２６２〜２６３℃ ・〔ａ〕”：＝−５ａ８°（０−０，２０４、ＤＭＦ
）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３ ） ：δ７．５〜６．
８（ｍ、 ８Ｈ）、５．０〜４．４ （ｍ、 ２Ｈ）、
４．３〜！Ｌ８ （ｍ、 ５ Ｈ）、！Ｌ４〜２２−６
（、４Ｈ）、 １．９３（ｅ、 ３Ｈ）、 １６９〜
１．０（ｍ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、１８Ｈ）、１．０
〜０．６（ｍ、６Ｈ） ・ＭＳ（３０ｅＶ）：ｍｅＺ ７５Ｂ（Ｍ＋）〔実施
例２１〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−０−（５−フ
ェニルプロパノイル）−Ｌ−チロシル）、−〇）−（へ
）−１−アミノ−２−（４−（３−フェニルプロパノイ
ルオキシ）フェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステ
ル（２１）Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ
−チロシル）−但）−（→−１−アミノー２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル
５６２■（０，９ｍ ｍｏｌ ）、５−フェニルプロピ
オン酸２９７ Ｗ （１，９８ｍ ｍｏｌ ）、４−ジ
メチルアミノピリジン２４１１１ｇ（０，２ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（５＋＋＋／り溶液に１）ＯＣ５５７１Ｗ（
２，７ｍｍｏ１）を加え、室温で終夜攪拌した。 析出したＮ、 Ｎ’−ジシクロヘギシル尿累ヲろ別し、
ろ液に酢酸エチル７０ｍ１を加え１Ｆノー溶液とした。 この溶液を５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水溶液ついで飽４１１食塩水で洗浄（各２ Ｘ
１０ ｍｅ ）、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して淡黄色固体を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−アセトン７：３）で精製し、溶〃ＩＬを減圧下に
除去して無色ガラス状の標記化合物４３６■（５７％）
を得た。 −［α３％８−− ｓ ｔ ｓｏ（Ｃ！−０，２０，Ｄ
ＭＦ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０１３ ） ： δ７．２
３（ｓ、１０Ｈ）、７、２〜＆７ （ｍ、 ８Ｈ）、５
．０〜４１（ｍ、 ２Ｊ（）、４．３〜ｉ８（ｍ、５Ｈ
）、３．４〜２．６（ｍ、１２Ｈ）、１．９１（ｊ３Ｈ
）、１９〜１．０ （ｍ、 ３Ｈ）、１．２６（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
’）、１．０〜０６（ｍ、６Ｈ） −ＭＳ （３０ｅＶ）：ｍ／Ｚ ８５５（Ｍ＋）〔
実Ｍｌｔ例２２〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ステアロ
イルーＬ−チロシル） −（Ｒ） −（−３−１−アミ
ノ−２−（４−ステアロイルオキシフェニル）エチルホ
スホン酸ジエチルエステル（２２）実施例２１と同様の
方法で、Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−
チロシル）ｌＲｒ−（＠−１−アミノー２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステルお
よびステアリン酸よシ白色ろう状の標記化合物１７３即
（２６チ）を得た。 φ〔ａ〕”、： ＝−５９，４° （Ｃ＝ａ２１８、Ｄ
ＭＦ）〔実施例２６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−メチルー
Ｌ−チロシル）−に）−（ハ）−１−アミ／−２−（４
−メトキシフェニル）エチルポスホン酸（２３） 上記化合物１７．５５０■（α５６５ ｍ ｍｏｌ）の
無水クロロホルム（２−）溶液にトリメチルシリルプロ
ミド２２４ ｐＬ （１，７０ｍ ｍｏｌ ）を加え
、室温で終夜攪拌した。反応溶液に水［１，５−を加え
ると沈殿を生じ溶液部分全体が固化した。ろ過してろ液
を除いて得られた固体をクロロホルム、水、エチルエー
テルの順に洗浄シ（各３ Ｘ ２ ｍｌ ）、減圧下に
乾燥して淡茶色粉末２９６■（９３％）を得た。これを
ＤＭＦ−クロロホルムよυ再結晶して淡黄色結晶状の標
記化合物２４０■（７５％）を得た。 ・融点 ２４５．５〜２４７℃ ・〔α］２６．． Ｂ五ｏ’（ａ日０．２１８、ＤＭ
Ｆ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６） ： ６７．３
〜＆６（ｍ、 ８Ｈ）、４．７〜Ａ９（ｍ、３Ｈ）、３
．６９（ｅ、６Ｈ）、５３〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．
９〜α９（ｍ、３Ｈ）、１．８３（Ｅｌ、 ３Ｈ）、１
９〜０．５（ｍ、 ６Ｈ）〔実施例２４〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−アセチル
ーＬ−チロシル）＝（６）−（−）−１−アミノ−２−
（４−アセトキシフェニル）エチルホスホン酸（２４） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物１８より淡茶色
粉末２７９Ｈ１ｇ（８２％）をｑ！ｔだ。これをＤＭＦ
−クロロホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合
物１８８■（５５チ）を得た。 ・ 吊型 点 ２ ３ ２〜２ ３ ４ ℃・〔
α〕２６−７五５° （Ｃ１＝ＩＩ［１Ｌ２０４、ＤＭ
Ｆ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ： δ７．４
〜６．８ （ｍ、 ８１１）、４．７〜３．８（ｍ、
３Ｈ）、３．５〜２．５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｏ、
６Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、１．８〜０９（ｍ、３
Ｈ）、０．９〜０．４ （ｒｎ、 ６Ｈ）〔実施例２５
〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−０−ベンゾイ
ル−Ｌ−チロシル） −＜Ｒ） −（→−１−アミノー
２−（４−ペンゾイルオギシフェニル）エチルホスホン
酸（２５） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物１９よシ淡茶色
粉末３７８πｇ（９ｏ％）を得た。これをＤＭＦ−クロ
ロホルムよシ再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物２０
８■（ＳＯ％）を得た。 ・融点 ２５１〜２５２℃ ・Ｃａ３２６ｍ −７！Ｌ ６°（０＝、ａ２１２、Ｄ
ＭＦ）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−４６） ： δ８４
〜＆９−（ｍ、 １８Ｈ）、４．９〜Ａ８（ｍ、３Ｈ）
、Ａ５〜２．５（ｍ、 ４Ｈ）、 １．８５（ｓ、
３Ｈ）、 １．８〜１．０（ｍ、 ３Ｈ）、１．０〜
α５（ｍ、６Ｈ） 〔実施例２６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソｒｌイシルー□−ピバロ
イル−Ｌ−チロシル）−（Ｒ）−（→−１−アミノー２
−（４−ビバロイルメキシフェニル）エチルホスホン酸
（２６） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物２゜よシ淡黄色
粉末１９１■（５２％）を得た。これをＤＭＦ−クロロ
ホルムよシ再結晶して白色結晶状の標記化合物８７■（
２４％）を得た。 ・融点 ２３７〜２３９℃ ・［α〕” ＝ｓ−ｂ ｔａｏ （０−（１２１２、
ＤＭＦ）−ＩＩ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ
７．４〜６．７（ｍ、８Ｈ）、４．７〜＆７（ｍ、３
Ｈ）、１４〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ
）、１．８〜１．０（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、１８
Ｈ）、１．０〜［１５（ｍ、６Ｈ）〔実施例２７〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−０−（３−フ
ェニルプロパノイル）−Ｌ−−Ｆ−ロシル）−但）−（
ハ）−１−アミノ−２−（４−（３−フェニルプロパノ
イルオキシ）フェニル）エチルホスホン酸（２７） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物２１より淡黄色
粉末２６５■（８１％）を得た。これをＤＭＦ−クロロ
ホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物１５６
１ｎｇ（４８％）を得た。 ・融点 ２３７〜２３８℃ 拳〔α］２６−５５．３° （０＝［Ｌ２０６、ＤＭＦ
）−ｌＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６） ： δ７．５
〜６．７ （ｍ、 １８Ｈ）、４．７〜１７ （ｍ、
３１１ ）、！Ｌ４−２．５ （ｍ、 １２Ｈ）、
１８５（ｓ、３Ｈ）、１．８〜０．９ （ｍ、 ５Ｈ
）、α９〜α５（１７１，６Ｈ） 〔実施例２８〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ステアロ
イルーＬ−チロシル）−（６）−（→−１−アミノー２
−（４−ステアロイルオキシフェニル）エチルホスホン
酸（２８） 実施例２３と同様の方法で、上記化合物２２よす淡黄色
粉末１９３■（８８％）を得た。これをＤＭＦ−クロロ
ホルムより再結晶して淡黄色結晶状の標記化合物１３６
１Ｒｇ（６２％）を得た。 ・融点 ２３４．５〜２３５．５℃ ・〔６３％５−４３．８° （ＣコＱ、２１、ＤＭＦ
）〔実施例２９〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−〇−ベンジル
ーＬ−チロシル）−の）−（→−１−アミノー２−（４
−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸（２９） 実施例２３と同様の方法で、Ｎ−（Ｎ−アセｆ ルー
Ｌ −（ソロイシルーＯ−ベンジルーＬ−チロシル）−
但）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステルよル白色固
体４．１６ ｙ （９２％ ）を得た。これをＤＭＦよ
シ再結晶して白色結晶状の標記化合物２．９ａｆ（６６
％）を得た。 ・元素分析値ｆｉ）） ： Ｃ５ｅＨａｓＮｓＯｓＰと
して計算値 実測値 Ｃ６５，４４６５，４３ Ｈ６，４８６，４６ Ｎ ５．８７ ６．０６・融点 ２５９
５〜２６０℃ 、 Ｃα］ｆＤ６ ＝ ７４．８° （０−［１２０
２、ＤＭＦ）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＋１６） ：
δ７．３７（ｍ、１０Ｈ）、７．３５〜＆７（ｍ、ａ
ｎ）、５．１１（ｅ、４Ｈ）、４．７〜３．８ （ｍ、
３Ｈ）、５．４〜２．４５ （ｍ、 ４ Ｈ）、１．
８１（ｓ、３１Ｈ）、１．８〜０．９ （ｍ、 ３Ｈ）
、０９〜０．５（ｍ、６Ｈ） ・工Ｒ（ＫＢｒ ） ： ３３００．１６４０．１５４
０゜１５１０．１２５０．１１８０．１０１５ｚ−’〔
実施例３０〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−Ｇ）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸ジイソプロピルエステル（
５０） 上記化合物２９、２ Ｂ ６１１１！ （０，４０ｍ
ｍｏｌ ）のＤ Ｍ Ｆ （３ｍｌ ）溶液にピリジン
１＋ｙｅ１ＤＯ（３８２５１１Ｑ（４，０ｍｍｏ：Ｌ
）ついでインプロパツール１２４μｔ （１，６＋ｎｍ
ｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸
［１５ｒｎｅ１水０．５−を加え過剰のＤＣＣを分解し
た。析出したＮ。 Ｎ′−ジシクロヘキシル銀銅ｔろ別し、ろ液にクロロホ
ルム５０πｌを加えた溶液を５％クエン酸水溶液、５チ
炭酸水素す） ＩＪウム水浴液ついで飽和食塩水で洗浄
（各２ｘ１ｏｍｅ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を除去して淡黄色固体を得た。この化合物に
１０チパラジウム／炭素２００η、酢酸５ ｍｌを加え
た懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪拌しｊｃｏ反応液
中の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を減圧下に除去して
白色固体を得た。これをメタノールより再結晶して白色
結晶状の標記化合物８８■（３６チ）を得た。 ・元素分析値（イ）：Ｃ３凰Ｈ４６Ｎ３０ｓＦとして計
算値 実測値 ０ ６０．０Ｂ ５９．９８Ｈ７，４８７
，６５ Ｎ ６．７Ｂ
＆８６・融点 ２８０〜２８１℃（分解） ・［α］２０＝−７ａＯ’ （０＝０．２０、ＤＭＦ）
−ＬＨ−ＮＭＲ（０Ｄ３０Ｄ ） ： δ
７． ２ ５〜６．５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．
８〜４．２５ （ｍ、 ２ Ｈ）、４．０６（＋１．
ＩＨ，Ｊ、−。 ａ１Ｈ２）、１５〜２．４（ｍ、４Ｈ）、１゜９３ （
ｅ。 ５Ｈ）、１．９〜１．０ （ｍ、 ３Ｈ）、１．３６（
ｄ、 ６Ｈ。 ：ｒ−ｔｌｎｚ）、１．５４（ｄ、 ６Ｈ，Ｊ＝６．１
Ｈ２）、１．０〜０．５（ｍ、 ６Ｈ） ＋１Ｍ５（２０ｅＶ）：ｍｌＺ ６１９（Ｍ”）〔実
施例３１〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシル
）−…）−（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸シフチルエステル（３１） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および１−ブ
タノールよシ白色結晶状の標記化合物１２７ｔｎｇ（４
９チ）を得た１゜ ・融点 ２７１〜２７２℃ ・〔α］２０＝−６９．７°（０−０，２０８、ＤＭＦ
）−ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ３０Ｄ ） ：δ７．２〜／
、、５５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．８〜４．３５（ｍ、２
Ｈ）、４．２〜＆８５ （ｍ、 ５Ｈ）、Ａ２５〜２．
５（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．
０（ｍ、１１Ｈ）、１．０〜α６（ｍ、１２Ｈ）・ＭＳ
（２０ｅＶ）：ｍｌＺ ６４７（Ｍ”）〔実施例５２
〕 ＩＪ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシ
ル）−〇）−（ハ）−１−アミノ−２−（ヒドロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸シドラシルエステル（３２） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および１−ド
デカノールよシ白色結晶状の標記化合物２４７叩（４７
％）を得た。 ・融点 ２５２〜２５４℃ ・ 〔α〕２０ ＝ ５ １．５° （０＝０．
２０４、ＤＭＦ ）・Ｍ Ｓ （２０ｅＶ ）： ｍｌ
Ｚ ８７１（Ｍ＋）〔実施例３６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−の）−（→−１−アミノー２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチルホスホン酸ジオクタデシルエステル（３
３） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および１−
オクタデカノールよシ白色粉末状の標記化合物８９〜（
２１％）を得た。 ・融点 ２４４〜２５０℃ ・〔α〕２ぼ＝−４α９°（α２０８、ＤＭＦ）〔実施
例３４〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシルーエ」−チロシ
ル）−〇）−（→−１−アミノー２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸ジ（３，６，９，１２−テ
トラオキサトリデシル）エステル（３４） 実施例３０と同様の方法で、化合物２９ および５．
’６．９．１２−テトラオキサトリデカノールよシ白
色粉末状の標記化合物２２４ｗ／（４１％）を得た。 ・融点 ２００〜２０２℃ ・〔α］２Ｇ＝ −４４，９°（０−［１，２５６、Ｄ
ＭＦ）−’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ ） ： δ７
．１５〜６．５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．８５〜４．４
（ｍ、 ２Ｈ）、’４．３〜Ａ９５ （ｍ、 ５Ｈ）、
！Ｌ８〜五４（ｍ、３４Ｈ）、五２〜Ｚ５（ｍ、４Ｈ）
、１．９４（［Ｅ、３Ｉ（）、１、ｑ 〜１．０（ｍ、
３Ｂ）、１０〜０．６（ｍ、６Ｈ） 〔実施例３５〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−インロイシル−Ｌ−チロシル
）−が）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホヌホン酸シ（１，３−ジラウロイル
オキシ−２−プロピル）エステル（６５） 化合物２９，４２９巧（α６０ ｍｍｏｌ ）、乙４、
６− ） ’Ｊ （ソプロビルベンゼンスルホン酸クロ
リド７２７ ｍｆ （２，４ｍ ｍｏｌ ）の無水ピリ
ジン（３ｄ）溶液にグリセロールα、α′−ジラウレー
） ８２２ Ｗ （１，８ｍ ｍｏｌ ）を加え７時間
撹拌した。反応液にクロロホルム５０ｍｅを加えた溶液
を５％クエン酸水溶液、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液
ついで飽和食塩水で洗浄（各３×１０ｍ１ ）、無水硫
酸す） ＩＪウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去して淡
黄色固体を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ジクロルメタン−エチルエーテル１：５）で精
製し、溶媒を減圧下に除去して白色固体３４８■を得た
。 この化合物に１０チパラジウム／炭素２００■、酢酸５
イを加えた懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪拌した。 反応液中の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を除去して油
状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−アセトン５：１）で精製し、減圧
下に溶媒を除去して白色ろう状の標記化合物２６８ｍｇ
（２８％）を得た。 ・〔α）ａ６＝−３１，２°（０＝０．３１４、ＤＭＦ
）〔実施例５６〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−［Ｆ］）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルホスホン酸ジメチルエステル（３
６） 化合物２９、２８６■（０，４０ｍ ｍｏｌ ）のＤＭ
Ｆ （１０ｍ）溶液を水冷下撹拌し、これにジアゾメタ
ン・エチルエーテル溶液を反応溶液の黄色が消えなくな
るまで滴１“した１、過剰のジアゾメタンを酢酸で分解
し、減圧下に溶媒を除去して白色固体を得た。これに１
０チノくラジウム／炭素２００■、酢酸１０−を加えた
懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪拌し／こ。反応液中
の不溶物ｔろ別し、ろ液中の溶媒分除去して白色固体を
得た。これをメタノール−クロロホルムより再結晶して
白色結晶状の標記化合物１５９■（７１％）を得た。 ・融点 ２５２．５〜２５４℃ ・〔α］２Ｇ＝−８３，５°（０＝０．２０６、ＤＭＦ
）−ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） ： δ７．２〜＆５
（ｍ、８Ｈ）、４．８〜４．２５ （ｍ、 ２Ｈ）、４
．０６（ｄ、ＩＪ Ｊ−ａｌａｚ）、Ｘ７５（ｄ、３Ｈ
，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．７２（ｄ、３Ｈ，Ｊ−１１
１７Ｈ２）、Ｘ２５〜２．５（ｍ、４Ｈ）、１．９４（
ｓ、３Ｈ）、１．９〜１．０（ｍ。 ３Ｈ）、１．０〜０．６ （ｍ、 ６Ｈ）・Ｍ Ｓ
（２０ｅＶ）： ｍ／Ｚ ５６３（Ｍ＋）〔実施例３
７〕 Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシル
）−四）−（ハ）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルホスホン酸モノエチルエステル（３７
） 化合物２９．７１６■（１，０ｍ ｍｏｌ）、２．４゜
６−トリインプロビルベンゼンスルホン酸クロリド３１
．３ 噌（１，２ｍ ｍｏｌ ）の無水ピリジン（４ｍ
ｌり溶液にエタノ−ｐｖ ５ Ｂ、 ４ ｐｔ （１
，０ｍｍ０１）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液
中の溶媒を減圧下に除去して得られた残渣に酢酸エチル
１０ｍ／、６Ｎ塩酸１０πｅを加えると固体が析出した
。これをろ別し酢酸エチル、１Ｎ−塩酸、メタノール、
エチルエーテルの順に洗浄しく各３ Ｘ ３ ｍｌ ）
、減圧下に乾燥して白色粉末５８７ηを得た。この化合
物５５６１ＦＩｇに１０チパラジウム／炭素２００■、
酢酸１０−を加えた懸濁液を水素気流中、室温で終夜攪
拌した。 反応液中の不溶物をろ別し、ろ液中の溶媒を除去して白
色固体４２８■を１４ｊた。これをシリカゲルプレパラ
テイブＴ Ｉ、 Ｏ（クロロポルム−メタノール−アン
モニア水５５：４０：５）で精製した。得られた物質の
水溶液に６Ｎ−塩酸を加えると白色沈殿を生じた。これ
をろ別し、水洗後減圧下に乾燥して白色粉末状の標記化
合物１３３■（２４チ）を得た。 ・融点 ２５３〜２５７℃ ・〔α］”＝−７９，４°（０＝０．２０４、ＤＭＦ）
−ＩＨ−ＮＭＲ（０Ｄ３０Ｄ ） ： δ７．２〜６．
４５ （ｍ、 ８ Ｈ）、４．７〜４．３（ｍ、 ２Ｈ
）、４．２〜１９ （ｍ、 ３Ｈ）、１２〜２．４（ｍ
、 ４Ｈ）、１．９３（ｅ、３Ｈ）、１．９〜１．０（
ｍ、５Ｈ）、１．３０ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７，Ｉ Ｍ
Ｅ）、１．０〜１６（ｍ、６Ｈ） 〔参考例１〕 Ｎ−（０−ベンジル−Ｌ−チロシル）−１−アミノ−２
−（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエ
チルエステル・塩酸塩（σ（）−（→体： ３８ａ 、
（８） Ｅｌｊ体：３８ｂ）■−１−アミノー２−
（４−ベンジロキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチ
ルエステル１６、７７ ｇ（４６，１ｍ ｍｏ’ｌ ）
、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−〇−ベンジルーＬ−チ
ロシン１ ａ Ｏ９（４８，４ｍ ｍｏｔ）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール６、５４ ｔ （４ＥＬ ４
ｍ ｍｏｌ ）のＴＨＦ（１００−）溶液を撹拌しな
がら約−１０℃に冷却した。この溶液にＤ ＣＯ９，７
９ｆ（４Ｆ３．４ ｍ ｍｏｌ ）のＴＨＦ溶液（２０
ｍｇ）を加え、約２時間かけて反応溶液を０℃に上昇さ
せた後、室温でさらに終夜攪拌した。反応混合物牙ろ過
し、ろ液に酢酸エチル３００−を加えた溶液を５チ炭駿
水素ナトリウム水溶液、５％クエン酸水溶液ついで飽和
食塩水で洗浄（各３×５０ ｍｇ ） 、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除去してガム状物質３
２．４９を得た。 この物質２５．５ ｆの酢酸エチル（１００ｖｄ！、
）溶液に２． ｂ Ｎ −４化水素・酢酸エチル溶液２
７３ｍｅを加え室温で１時間攪拌した。溶媒および過剰
の塩化水素を減圧下に除去して淡黄色ガム状物質をイム
た。この化合物はシリカゲルＴＬＣ上（クロロホルム−
メタノール９：１）、Ｒｆ＝０．６１と０．６７に２つ
のスポットを力えた。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール９３ニア→３：１）に
より分離・精製し淡黄色粉末状の標記化合物色）−←）
体（すａ）＆２２Ｆ（２７チ）および（Ｓ） −（−１
う体（Ｑｂ ） ４．５７ ｆ （２０％）を得た。 すａ： ・ 〔α１２．２ ＝ ５１ Ｂ° （Ｃコ１．１
０．メタノール）−ＩＨ−ＮＭＲ（０ＤＯ７＝３） ：
δ７．３４（ｍ、１０Ｈ）、７．２〜６．７（ｍ、８
Ｈ）、４．９９（ｎ、４Ｈ）、４．６８（ｍ、ＩＨ）、
４．１２（ｍ、４１）、！Ｌ６〜２．６（ｍ。 ４Ｈ）、２．１０（ｍ、ＩＨ）、１４１ （ｔ、 ３Ｈ
，７ｍ７、ＩＨｚ’）、１．２７ （ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−
７，Ｉ Ｈｉ ）・Ｍ Ｓ （２０ｅＶ ） ： ｍ／
Ｚ ６１６（Ｍ”−ＨＯ２）３！ｂ＝ ・ 〔α］”、７＝＋１ｔ４°（ｃ＝ｔ１ｏ、メタノー
ル）−ＩＨ−ＮＭＲ（ａＤｃｔｓ ） ： δ ７
．３７（ｍ、１０Ｈ）、７、２〜６゜７（ｍ、８Ｈ）、
５．０３（ｅ、２Ｈ）、５．０１（Ｂ、 ２ Ｈ）、４
．６７（ｍ、ＩＨ）、４．１４（１１１，４Ｈ）、３４
〜２．７（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｍ、ＩＨ）、１．３
１（ｔ、 ３Ｈ，Ｊ−７，１Ｈｚ）、１．２９（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈ２） ・Ｍ Ｓ（２０ｅＶ ）： ｍ／Ｚ ６１６（Ｍ＋−
ＨＯ２）〔参考例２〕 Ｎ−Ｉ、−チロシル−の）−（→−１−アミノー２−（
４−メトキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエス
テル・塩酸塩（３９ａ） 参考例１と同様の方法で、（ト）−１−アミノ−２−（
４−メトキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエス
テルおよびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン
よシ淡黄色粉末状の標記化合物を得た。 ・ 〔α］２：＝ −４１，０’ （ａ＝ａ２．ｏ、、
メタノール）−’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：δ
７．２５〜６．５ （ｍ、 ８Ｈ）、４．６５〜１７
（ｍ、 ５Ｈ）、３．７０（Ｅｌ、！ＩＨバ１．２３（
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２）、１．２ ［１（ｔ、 ５Ｔ
Ｉ。 Ｊ〕７Ｈ２）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中、ＲＩ ｒｒＪ：水素、低級アルキル、低級アル
コキシカルボニル、アラルキルオキシ力ルポニルルキル
、非置換もしくは置換アリール又は非置換もしくはＲ換
アラルキルである）である。 Ｒ２，Ｒ３は同一もしくは異なって水素、低級アルル、
非置換もしくは置換アリール又は非置換も（ｇｓは低級
アルキル、非置換もしくは置換アリール又は非置換もし
くは置換アラルキルである）、る。Ｒ４＋Ｒ５は同一も
しくは異なって水素、炭素数１−１８のアルキル、非置
換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アラルキ
ル。 −（ＣＨ２ＣＨ２０）ｍＣ１（３（ｍは１−４の整数で
ある）又は−ＣＨ（ＣＩ５０ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＪＩｓ
″Ｊ２（ｎは０又は１−１０の整数である）である。）
で表わされる含すンペプチド銹導体およびその薬理的に
許容される塩。 （２）一般式（１３でＲ１が水素、低級アルコキシ６−
Ｃ− カルボニル又は ８ （Ｒａは前記と同義である）
、Ｒ，Ｉ Ｒ３が同一もしくは具なって水素、低級ア
ルギル、非置換もしくは置換アラルキル又はＲ７−υ（
Ｒｙは前記と同義である） 、Ｒ４ｔ Ｒ５が同一もし
くは異なって水素、炭素数Ｊ−１８のアルキル、−（Ｃ
Ｈ２ＣＨ２０）ｍＧｌｓ （ｍは前記と同義である）又
は−ＣＨ［ＣＨ２α：０（ＣＩ２ ）ｎｃＩ’１３）２
（ｎは前記と間荷である）である１特許請求の範囲ｍ
１ ’ＪＴ 記ｆｆ・嗜の含すンペプチド肋導体およ
びそのと５′≦理的にＮ’ＦＢされる塩。 （３）一般式ＣＩ）において、−ＣＨ（ＣＨａ ）ＣＨ
２Ｃｌ（３゜ＣＨ２−〈＝）←ＯＲ２オよび−Ｃｆ１２
−〈＝）―ＯＲ，カｇ 合している炭禁がそれぞれ光学
活性の立体配置を有するｔ、ｉ′￥訂請求の荘囲第１項
記載の含すンペプチド誘２淳休およびそのシ！ル理的に
許容される塩。 （４） ＣＨ（Ｃ１Ｉ３）ＣＴＩ２Ｃｆ（３オｊび−
ＣＨ４０Ｒ２力結合している炭素がそれぞれＳ−立体配
置、および−Ｃ）Ｉ２（φＸＯＲ３が結ｎしている炭素
がＲ−立体配置はである特許請求の範囲ｔ、’ｓ ３項
記載の含すンオリゴペプチド１１５７．’Ｌ体およびそ
の薬理的に許容される塩。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57161789A JPS5951294A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 含リンオリゴペプチド |
| DE8383109190T DE3368418D1 (en) | 1982-09-17 | 1983-09-16 | Phosphorus-containing peptide derivative |
| EP83109190A EP0103867B1 (en) | 1982-09-17 | 1983-09-16 | Phosphorus-containing peptide derivative |
| US06/902,109 US4677125A (en) | 1982-09-17 | 1986-08-29 | Phosphorus-containing peptide derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57161789A JPS5951294A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 含リンオリゴペプチド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5951294A true JPS5951294A (ja) | 1984-03-24 |
| JPH0339078B2 JPH0339078B2 (ja) | 1991-06-12 |
Family
ID=15741934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57161789A Granted JPS5951294A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 含リンオリゴペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5951294A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5885896A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含リンオリゴペプチド |
-
1982
- 1982-09-17 JP JP57161789A patent/JPS5951294A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5885896A (ja) * | 1981-11-17 | 1983-05-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含リンオリゴペプチド |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0339078B2 (ja) | 1991-06-12 |
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