JPS6144899A - 含リンペプチド - Google Patents
含リンペプチドInfo
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- JPS6144899A JPS6144899A JP59167016A JP16701684A JPS6144899A JP S6144899 A JPS6144899 A JP S6144899A JP 59167016 A JP59167016 A JP 59167016A JP 16701684 A JP16701684 A JP 16701684A JP S6144899 A JPS6144899 A JP S6144899A
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- compound
- lower alkyl
- amino
- hydrogen
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひいては抗
高血圧作用を有する新規台リンペプチドおよびその塩に
関する。
高血圧作用を有する新規台リンペプチドおよびその塩に
関する。
従来の技術
これまでに、含リンペプチド系でアンジオテンシン変換
酵素阻害作用を有する化合物として、代表的には次式 で表される化合物およびその誘導体などが知られている
ＣＢ、Ｄ、Ｔｈｏｒｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ、、 Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。
酵素阻害作用を有する化合物として、代表的には次式 で表される化合物およびその誘導体などが知られている
ＣＢ、Ｄ、Ｔｈｏｒｓｅｔｔ ｅｔ ａｌ、、 Ｐｒｏ
ｃ、Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ。
Ｓｃｉ、ｌｌ５Ａ、 ７９．２１７６（１９Ｂ２＞）。
さらに、強いアンジオテンシン変換酵素阻害作用ひいて
は抗高血圧作用を有する含リンペプチドに関する、本出
願人による一連の出願がある（特開昭５７−１５６４９
８ 、同５Ｂ−３１９９２、同５８−８５８９６、同５
８−８５Ｂ９７、同５９−５１２９４、同５９−５１２
９５ ）。
は抗高血圧作用を有する含リンペプチドに関する、本出
願人による一連の出願がある（特開昭５７−１５６４９
８ 、同５Ｂ−３１９９２、同５８−８５８９６、同５
８−８５Ｂ９７、同５９−５１２９４、同５９−５１２
９５ ）。
発明が解決しようとする問題点
これらの知見をもとに、さらに新規な含リンペプチドの
合成について検討したところ、次項で述べる式［Ｉ）で
示される化合物が優れたアンジオテンシン変換酵素阻害
作用ひいては抗高血圧作用を示すことを見い出し、本発
明を完成するに至った。
合成について検討したところ、次項で述べる式［Ｉ）で
示される化合物が優れたアンジオテンシン変換酵素阻害
作用ひいては抗高血圧作用を示すことを見い出し、本発
明を完成するに至った。
本発明は式［１）
〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルである。
Ｒ２は水素、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−
ブチル、置換低級アルキル（置換基はアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、カルボキシル、ヒドロキシル、
グアニジノおよびイミダゾリルより選ばれる）、非置換
もしくは置換アリール（置換基はアミノ、ヒドロキシル
、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル、
ハロゲンおよびシアノより選ばれる）、または非置換も
しくは置換アラルキル（置換基はヒドロキシル、アミノ
、低級アルキル、ハロゲンおよびシアノより選ばれる）
である。Ｒ３は水素または低級アルキルである。Ｒ２と
Ｒ３とは結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２−５の整数
を示す）を形成してもよい。〕で表される含リンペプチ
ド（以下、化合物〔Ｉ〕という。他の式番号の化合物に
ついても同様）およびその塩に関する。
ブチル、置換低級アルキル（置換基はアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、カルボキシル、ヒドロキシル、
グアニジノおよびイミダゾリルより選ばれる）、非置換
もしくは置換アリール（置換基はアミノ、ヒドロキシル
、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル、
ハロゲンおよびシアノより選ばれる）、または非置換も
しくは置換アラルキル（置換基はヒドロキシル、アミノ
、低級アルキル、ハロゲンおよびシアノより選ばれる）
である。Ｒ３は水素または低級アルキルである。Ｒ２と
Ｒ３とは結合して−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２−５の整数
を示す）を形成してもよい。〕で表される含リンペプチ
ド（以下、化合物〔Ｉ〕という。他の式番号の化合物に
ついても同様）およびその塩に関する。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
まず、式〔１〕に含まれる化合物の範囲を明示する。
式〔■〕のＲ１の定義中、低級アルキルは炭素数１〜６
の直鎮もしくは分岐鎖のものを意味し、たとえばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、
ｌ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等があげられる。好適にはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１−プロピル等があげられる。
の直鎮もしくは分岐鎖のものを意味し、たとえばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、
ｌ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等があげられる。好適にはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１−プロピル等があげられる。
Ｒ２の定義中、置換低級アルキルにいう“低級アルキル
”も炭素数１〜６の直鎮もしくは分岐鎖のものを意味し
、上記と同様のものが例示される。
”も炭素数１〜６の直鎮もしくは分岐鎖のものを意味し
、上記と同様のものが例示される。
置換基の列挙中、低級アルキルチオは炭素数１〜３のも
のを意味する。Ｒ２の定義中、非置換もしくは置換アリ
ールにいう“アリール”はフェニル、ナフチル、ビフェ
ニル等を包含する。置換基の列挙中、低級アルコキシは
炭素数１〜３のもの、アラルキルオキシはアリール部が
フェニル、ナフチル、ビフェニル等でアルキル部が炭素
数１〜３のもの、低級アルキルは炭素数１〜３のもの、
ハロゲンはクロル、ブロム等を意味する。Ｒ２の定義中
、非置換もしくは置換アラルキルにいう“アラルキル”
はアリール部がフェニル、ナフチル、ビフェニル等でア
ルキル部が炭素数１〜３のものを意味する。置換基の列
挙中、低級アルキルは炭素数１〜３のもの、ハロゲンは
クロル、ブロム等を意味する。Ｒ２は一般的なアミノ酸
残基に相当する部分であり、好適なものとして、水素（
グリシン）、メチル（アラニン）、１−プロピル（バリ
ン）、２−メチルプロピル（ロイシン）、ｎ−ブチル（
ノルロイシン）、３−アミノプロピル（オルニチン）、
４−アミノブチル（リジン）、ヒドロキシメチル（セリ
ン）、■−ヒドロキシエチル（トレオニン）、２−ヒド
ロキシル（ホモセリン）、メルカプトメチル（システィ
ン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルボキ
シメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（
グルタミン酸）、ベンジル（フェニルアラニン）等があ
げられる。特に好適なものとして、１−プロピル、２−
メチルプロピル、４−アミノブチル。
のを意味する。Ｒ２の定義中、非置換もしくは置換アリ
ールにいう“アリール”はフェニル、ナフチル、ビフェ
ニル等を包含する。置換基の列挙中、低級アルコキシは
炭素数１〜３のもの、アラルキルオキシはアリール部が
フェニル、ナフチル、ビフェニル等でアルキル部が炭素
数１〜３のもの、低級アルキルは炭素数１〜３のもの、
ハロゲンはクロル、ブロム等を意味する。Ｒ２の定義中
、非置換もしくは置換アラルキルにいう“アラルキル”
はアリール部がフェニル、ナフチル、ビフェニル等でア
ルキル部が炭素数１〜３のものを意味する。置換基の列
挙中、低級アルキルは炭素数１〜３のもの、ハロゲンは
クロル、ブロム等を意味する。Ｒ２は一般的なアミノ酸
残基に相当する部分であり、好適なものとして、水素（
グリシン）、メチル（アラニン）、１−プロピル（バリ
ン）、２−メチルプロピル（ロイシン）、ｎ−ブチル（
ノルロイシン）、３−アミノプロピル（オルニチン）、
４−アミノブチル（リジン）、ヒドロキシメチル（セリ
ン）、■−ヒドロキシエチル（トレオニン）、２−ヒド
ロキシル（ホモセリン）、メルカプトメチル（システィ
ン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルボキ
シメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（
グルタミン酸）、ベンジル（フェニルアラニン）等があ
げられる。特に好適なものとして、１−プロピル、２−
メチルプロピル、４−アミノブチル。
１−ヒドロキシエチルがあげられる。Ｒ３の定義中、低
級アルキルは炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖のもの
を意味する。Ｒ３として好適なものとしては水素、およ
びＲ２と結合して−（ＣＬ）ａ−である場合である。
級アルキルは炭素数１−４の直鎖もしくは分岐鎖のもの
を意味する。Ｒ３として好適なものとしては水素、およ
びＲ２と結合して−（ＣＬ）ａ−である場合である。
化合物〔Ｉ〕が酸性化合物である場合には塩基付加塩、
塩基性化合物である場合には酸付加塩を形成させること
ができる。このような塩としては、アンモニウム塩、リ
チウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、
ジシクロヘキシルアミン等の有、機塩基との塩およびア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等が含まれる。
塩基性化合物である場合には酸付加塩を形成させること
ができる。このような塩としては、アンモニウム塩、リ
チウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、
ジシクロヘキシルアミン等の有、機塩基との塩およびア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩等が含まれる。
さらに無機および有機酸との塩、たとえば塩酸塩。
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩。
安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩等の塩も作ることができる。上記例示のごとき
非毒性の薬理的に許容可能な塩が好ましいが、生成物の
単離、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。
酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩等の塩も作ることができる。上記例示のごとき
非毒性の薬理的に許容可能な塩が好ましいが、生成物の
単離、精製にあたってはその他の塩もまた有用である。
これらの塩は常法によって作ることができる。たとえば
化合物［Ｉ］と化合物［１）に対し１当量以上の適当な
塩基または酸とを水またはメタノール、エタノールのよ
うなアルコール類などの溶媒中で反応させて、溶媒を真
空あるいは凍結乾燥により除去するか、あるいは適当な
イオン交換樹脂上で化合物［Ｉ］の塩のカチオンを他の
カチオンで交換することによっても形成させることがで
きる。
化合物［Ｉ］と化合物［１）に対し１当量以上の適当な
塩基または酸とを水またはメタノール、エタノールのよ
うなアルコール類などの溶媒中で反応させて、溶媒を真
空あるいは凍結乾燥により除去するか、あるいは適当な
イオン交換樹脂上で化合物［Ｉ］の塩のカチオンを他の
カチオンで交換することによっても形成させることがで
きる。
が結合している炭素原子は不斉炭素である。本発明によ
れば、用いる出発原料、中間体を選ぶことにより、う七
ミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー生成物を得る
ことができる。また、ジアステレオマー混合物が得られ
る場合には通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶化
方法によって分離することができる。本発明において不
斉炭素の立体配置はＲ，Ｓいずれの場合も薬理活性を有
するが、より好ましくは、式［Ｔ）において、リン原子
にも結合している炭素がＲ−立体配置、もう一方のリン
原子に結合していない炭素がＳ−立体配置、さらにＲ２
が結合している炭素がＳ−立体配置をもつ化合物が選ば
れる。
れば、用いる出発原料、中間体を選ぶことにより、う七
ミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー生成物を得る
ことができる。また、ジアステレオマー混合物が得られ
る場合には通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶化
方法によって分離することができる。本発明において不
斉炭素の立体配置はＲ，Ｓいずれの場合も薬理活性を有
するが、より好ましくは、式［Ｔ）において、リン原子
にも結合している炭素がＲ−立体配置、もう一方のリン
原子に結合していない炭素がＳ−立体配置、さらにＲ２
が結合している炭素がＳ−立体配置をもつ化合物が選ば
れる。
次に化合物〔Ｉ〕の製造方法について説明する。
化合物〔Ｉ〕は次の工程によって合成される。
Ｙ−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ２１１＋Ｈ２Ｎ−ＣＩＩ−ＣＤ−Ｎ
ＩＩ−ＣＨ−Ｐ（ＯＲ’）２［１１１１ ［’ｌ ］ （上記各式中、Ｙはアミノ基の保護基である。 。
ＩＩ−ＣＨ−Ｐ（ＯＲ’）２［１１１１ ［’ｌ ］ （上記各式中、Ｙはアミノ基の保護基である。 。
Ｒ２′はＲ２と同義か、Ｒ２がアミノ、メルカプト、カ
ルボキシル、ヒドロキシル、グアニジノまたはイミダゾ
リル基を含む場合には、これらの基が一般にペプチド化
学の分野で使用される保護基で保護されたＲ２を意味す
る。Ｚはフェノール性水酸基の保護基、Ｒ４は低級アル
キルである。Ｒ’およびＲ３は前記と同義である。） 〔工程−１〕 本発明の出発化合物である化合物〔■〕は、本出願人に
よる特開昭５９−５１２９４に記載されている。化合物
［１１］は、一般にペプチド合成化学の分野で使用され
る保護アミノ酸あるいはその誘導体である。
ルボキシル、ヒドロキシル、グアニジノまたはイミダゾ
リル基を含む場合には、これらの基が一般にペプチド化
学の分野で使用される保護基で保護されたＲ２を意味す
る。Ｚはフェノール性水酸基の保護基、Ｒ４は低級アル
キルである。Ｒ’およびＲ３は前記と同義である。） 〔工程−１〕 本発明の出発化合物である化合物〔■〕は、本出願人に
よる特開昭５９−５１２９４に記載されている。化合物
［１１］は、一般にペプチド合成化学の分野で使用され
る保護アミノ酸あるいはその誘導体である。
化合物〔■〕と〔■〕の縮合は、一般にペプチド合成で
用いられる縮合剤により行うことができる。たとえば、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣ
Ｃと略す）およびＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールまたはＤ’ＣＣとＮ−ヒドロキシスクシンイミド
のような組み合わせでも用いられる。さらにクロル炭酸
エチル。
用いられる縮合剤により行うことができる。たとえば、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（以下ＤＣ
Ｃと略す）およびＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールまたはＤ’ＣＣとＮ−ヒドロキシスクシンイミド
のような組み合わせでも用いられる。さらにクロル炭酸
エチル。
クロル炭酸イソブチル等を用いる混合酸無水物法および
ｐ−ニトロフェニルエステル等を経由する活性エステル
化法も適用できる。反応溶媒は通常ペプチド合成に用い
られる溶液たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒が用
いられる。
ｐ−ニトロフェニルエステル等を経由する活性エステル
化法も適用できる。反応溶媒は通常ペプチド合成に用い
られる溶液たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド等あるいはこれらの混合溶媒が用
いられる。
反応は通常−３０〜＋３０℃の範囲内で行われる。
化合物〔■〕と［Ｉｎ］を縮合させた後、アミノ基の保
護基Ｙを通常ペプチド合成で用いられている方法により
除去して、化合物［ＩＶａへ導くことができる。たとえ
ば、Ｙがｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、塩化水
素あるいはトリフルオロ酢酸のよう、な酸による処理で
、またベンジルオキシカルボニル基の場合は接触還元に
よって化合物［ＩＶＥを得ることができる。また、化合
物［ＩＶａは塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸
塩などの酸付加塩として単離することもでき、その場合
、〔工程−２〕の原料としてそのまま使用することも可
能である。
護基Ｙを通常ペプチド合成で用いられている方法により
除去して、化合物［ＩＶａへ導くことができる。たとえ
ば、Ｙがｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、塩化水
素あるいはトリフルオロ酢酸のよう、な酸による処理で
、またベンジルオキシカルボニル基の場合は接触還元に
よって化合物［ＩＶＥを得ることができる。また、化合
物［ＩＶａは塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸
塩などの酸付加塩として単離することもでき、その場合
、〔工程−２〕の原料としてそのまま使用することも可
能である。
〔工程−２〕
化合物〔■〕は、化合物〔■〕とＲ’−ＣＯ□Ｈで表さ
れるカルボン酸の反応性誘導体とを反応させることによ
り得ることができる。反応性誘導体としては酸ハロゲン
化物（たとえば酸クロリド、酸プロミド）、酸無水物（
Ｒ’−Ｃ口、ＨとＤＣＣとから生ずるものを含む）、混
合酸無水物（たとえばクロル炭酸アルキルとの混合酸無
水物）、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル等
）などが単体としであるいは反応液中で生成させること
によって用いられる。反応により酸が生成する場合、あ
るいは化合物（ＩＶａを酸塩として用いる場合にはそれ
らを中和するのに必要な塩基を加える必要があす、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム等が使用される。反応溶媒はクロロホルム、
ジクロルメタン。
れるカルボン酸の反応性誘導体とを反応させることによ
り得ることができる。反応性誘導体としては酸ハロゲン
化物（たとえば酸クロリド、酸プロミド）、酸無水物（
Ｒ’−Ｃ口、ＨとＤＣＣとから生ずるものを含む）、混
合酸無水物（たとえばクロル炭酸アルキルとの混合酸無
水物）、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル等
）などが単体としであるいは反応液中で生成させること
によって用いられる。反応により酸が生成する場合、あ
るいは化合物（ＩＶａを酸塩として用いる場合にはそれ
らを中和するのに必要な塩基を加える必要があす、トリ
エチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム等が使用される。反応溶媒はクロロホルム、
ジクロルメタン。
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水等が単独もしく
は組合わせて使用される。反応は０℃〜室温で実施され
、通常１５分〜１５時間で終了する。
は組合わせて使用される。反応は０℃〜室温で実施され
、通常１５分〜１５時間で終了する。
〔工程−３〕
化合物［１］は、Ｚがベンジル、トリチル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル
、Ｒ４がメチル、エチル等の低級アルキルである化合物
〔■〕を臭化水素の酢酸またはトリフルオロ酢酸溶液で
処理することにより得ることができる。Ｒ２がアミノ、
メルカプト。
キシカルボニル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル
、Ｒ４がメチル、エチル等の低級アルキルである化合物
〔■〕を臭化水素の酢酸またはトリフルオロ酢酸溶液で
処理することにより得ることができる。Ｒ２がアミノ、
メルカプト。
カルボキシル、ヒドロキシル、グアニジノまたはイミダ
ゾリル基を含む場合には、工程−１，２においてこれら
の基は一般にペプチド化学の分野で使用される保護基で
保護した状態で用いられる。
ゾリル基を含む場合には、工程−１，２においてこれら
の基は一般にペプチド化学の分野で使用される保護基で
保護した状態で用いられる。
これらの保護基として酸処理により脱離可能なもの（た
とえば、ｔ−ブチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル等）を選べば、上記の酸
処理により、化合物［Ｉ、］を化合物〔Ｖ〕より１段階
で得ることができる。反応は通常室温で３〜１５時間で
終了する。
とえば、ｔ−ブチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル等）を選べば、上記の酸
処理により、化合物［Ｉ、］を化合物〔Ｖ〕より１段階
で得ることができる。反応は通常室温で３〜１５時間で
終了する。
一方、Ｒ２に含まれる保護基が酸に安定な場合〔たとえ
ば、ニトロ基（グアニジノ基保護）、ベンジル基（イミ
ダゾリル基保護）、ニトロベンジニ基（メルカプト基保
護）〕においても、これらの保護基はパラジウム／炭素
等を触媒とする接触還元で除去することができる。また
このような場合、フェノール性水酸基の保護基Ｚも接触
還元で同時に除去できるものを選ぶと好都合である。反
応溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノール。
ば、ニトロ基（グアニジノ基保護）、ベンジル基（イミ
ダゾリル基保護）、ニトロベンジニ基（メルカプト基保
護）〕においても、これらの保護基はパラジウム／炭素
等を触媒とする接触還元で除去することができる。また
このような場合、フェノール性水酸基の保護基Ｚも接触
還元で同時に除去できるものを選ぶと好都合である。反
応溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノール。
テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
水等が単独もしくは組み合わせて用いられる。
水等が単独もしくは組み合わせて用いられる。
反応は通常室温で数時間〜１日で終了する。ついでホス
ホン酸の保護基Ｒ’ （低級アルキル）を除去するに
は、前述した酸処理を行ってもよいが、より好ましくは
トリメチルシリルプロミドを用いて行うことができる。
ホン酸の保護基Ｒ’ （低級アルキル）を除去するに
は、前述した酸処理を行ってもよいが、より好ましくは
トリメチルシリルプロミドを用いて行うことができる。
この際の反応溶媒としては、無水のクロロホルム、ジク
ロルメタン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が用いられる。反応は通常室温で数時間〜１日
で終了する。
ロルメタン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等が用いられる。反応は通常室温で数時間〜１日
で終了する。
次に本発明の実施例、実験例を示す。
実施例１゜
（ＩＶａ）
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−バリン６６５ｍｇ（
３，０６ｍｍｏｌ） 、 （ＩＲ） 〜１− （０−
ベンジル−Ｌ−チロシル）アミノ−２−（４−ベンジル
オキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・
塩酸塩（ＩＩＩ ａ ） ２０００ｍｇ （３，０６ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロ士ジベンゾトリアゾール４３２
ｍｇ （３，２０ｍ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
３０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン０．３５１ｍ
１ （３，２０ｍ ｍｏｌ）を加え一２０℃に冷却した
。
３，０６ｍｍｏｌ） 、 （ＩＲ） 〜１− （０−
ベンジル−Ｌ−チロシル）アミノ−２−（４−ベンジル
オキシフェニル）エチルホスホン酸ジエチルエステル・
塩酸塩（ＩＩＩ ａ ） ２０００ｍｇ （３，０６ｍ
ｍｏｌ）、１−ヒドロ士ジベンゾトリアゾール４３２
ｍｇ （３，２０ｍ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
３０ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン０．３５１ｍ
１ （３，２０ｍ ｍｏｌ）を加え一２０℃に冷却した
。
この溶液にＮ、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド６６０ ｍｇ （３，２０ｍ ｍｏｌ）を加え攪拌し
た。約３時間かけて反応液の温度を０℃まで上昇させた
後、室温で１晩攪拌した。析出したＮ、Ｎ′−ジシクロ
ヘキシル尿素をろ別し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗
浄した。ろ液と洗液を合わせた溶液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、５％クエン酸水溶液、ついで飽和食塩水
で洗浄しく３０ｍ１Ｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
ド６６０ ｍｇ （３，２０ｍ ｍｏｌ）を加え攪拌し
た。約３時間かけて反応液の温度を０℃まで上昇させた
後、室温で１晩攪拌した。析出したＮ、Ｎ′−ジシクロ
ヘキシル尿素をろ別し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗
浄した。ろ液と洗液を合わせた溶液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液、５％クエン酸水溶液、ついで飽和食塩水
で洗浄しく３０ｍ１Ｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。
溶媒を減圧下に除去して淡黄色固体２２４０■を得た。
この化合物１９００ｍｇの酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に
１．６Ｎ塩化水素／酢酸工チル溶液３０ｍ１を加え室温
で１時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化水素を減圧下
に除去して淡黄色固体状のＩＶａ１３９０ｍｇを得た。
１．６Ｎ塩化水素／酢酸工チル溶液３０ｍ１を加え室温
で１時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化水素を減圧下
に除去して淡黄色固体状のＩＶａ１３９０ｍｇを得た。
化合物ｒＶａ ７５２ｍｇ （１，０ｍ ｍｏｌ） 、
Ｎ−メチルモルホリン０．２２５ｍｌ （２，０５ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液を氷冷し、これ
にアセチルクロリド０．０７５ｍ１（１，０５ｍ ｍｏ
ｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル２
０ｍ１を加え、この溶液を５％炭酸水素、ナトリウム水
溶液、５％クエン酸水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し
く２５ｍ１ｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に除去して淡黄色固体を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセト
ン４：１）で精製して、白色固体状のＶａ３８４ｍｇ（
５１％）を得た。
Ｎ−メチルモルホリン０．２２５ｍｌ （２，０５ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液を氷冷し、これ
にアセチルクロリド０．０７５ｍ１（１，０５ｍ ｍｏ
ｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル２
０ｍ１を加え、この溶液を５％炭酸水素、ナトリウム水
溶液、５％クエン酸水溶液、ついで飽和食塩水で洗浄し
く２５ｍ１ｘ３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に除去して淡黄色固体を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−アセト
ン４：１）で精製して、白色固体状のＶａ３８４ｍｇ（
５１％）を得た。
化合物Ｖａ ３３２＋ｎｇ、アニソール１ｍｌの酢酸
（２ｍｌ ）溶液に２５％臭化水素／酢酸溶液１０ｍ１
を加え、室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下に
除去した残渣にメタノール２ｍｌを加え、５℃で一晩放
置した。析出した結晶をろ過し、メタノール、エチルエ
ーテルで洗浄し、白色結晶状のＩａ ６９ｍｇ（３０
％）を得た。
（２ｍｌ ）溶液に２５％臭化水素／酢酸溶液１０ｍ１
を加え、室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下に
除去した残渣にメタノール２ｍｌを加え、５℃で一晩放
置した。析出した結晶をろ過し、メタノール、エチルエ
ーテルで洗浄し、白色結晶状のＩａ ６９ｍｇ（３０
％）を得た。
融点 ２３１〜２３４℃
’ Ｈ−ＮＭＲ（０，０＋Ｎａ０Ｄ、 ＤＳＳ） δ
６．９−６．４ （ｍ、 ８Ｈ） 。
６．９−６．４ （ｍ、 ８Ｈ） 。
４．６−４．４（ｍ、 Ｉｆｔ）、 ４．００（ｄ、
ＬＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 ３．１−２．１（ｍ、４８
）、 ２．００（ｓ、３Ｈ）、 ０．７４（ｄ、３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、 ３．１−２．１（ｍ、４８
）、 ２．００（ｓ、３Ｈ）、 ０．７４（ｄ、３Ｈ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
０、７１ （ｄ、 ３１−１． Ｊ＝６．５Ｈｚ）〔α
〕：”−−７５’、ｏｏ （ｃ＝０．５１．メタノール
）実施例２゜ ドロキシフェニル）エチルホスホン酸（Ｉｂ）実施例１
と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシンと化合物■ａから、淡黄色結晶状（メタノール−
クロロホルムより再結晶）のＩｂを得た。
〕：”−−７５’、ｏｏ （ｃ＝０．５１．メタノール
）実施例２゜ ドロキシフェニル）エチルホスホン酸（Ｉｂ）実施例１
と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシンと化合物■ａから、淡黄色結晶状（メタノール−
クロロホルムより再結晶）のＩｂを得た。
融点 １８９．８〜１９１．５℃
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、、００） ６７、１−６．５（
ｍ、 ８Ｈ）、 ３．１−２．５（ｍ、 ４Ｈ）。
ｍ、 ８Ｈ）、 ３．１−２．５（ｍ、 ４Ｈ）。
１．９１（ｓ、３Ｈ）、 １．７−０．６（ｍ、９Ｈ）
〔α〕。−−６８，１° （ｃ＝０．２３．メタノール
）実施例３゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−ノルロイシンと化合物１１１ａから、淡黄色結晶
状（メタノール−クロロホルムより再結晶）のＩｃを得
た。
〔α〕。−−６８，１° （ｃ＝０．２３．メタノール
）実施例３゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−ノルロイシンと化合物１１１ａから、淡黄色結晶
状（メタノール−クロロホルムより再結晶）のＩｃを得
た。
融点 ２４８〜２５１℃
’ ）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） ６７．２−６．５
（ｍ、 ８１１）、 ４．６−４． Ｈｍ、 ２Ｈ）
。
（ｍ、 ８１１）、 ４．６−４． Ｈｍ、 ２Ｈ）
。
３．３−２．５（ｍ、４Ｈ）、 １．９３（ｓ、３Ｈ）
、 １．７−０．７（ｍ、９Ｈ）。
、 １．７−０．７（ｍ、９Ｈ）。
〔α〕。＝ −７９，９° （ｃ＝０．２０．メタノー
ル）実施例４゜ （ＩＲ）−１−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−グリシル）−Ｌ
−チロシルコアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチルホスホン酸（Ｉｄ）実施例１と同様の方法で、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンと化合物ｌ１１ａか
ら、淡黄色結晶状（メタノール−クロロホルムより再結
晶）のＩｄを得た。
ル）実施例４゜ （ＩＲ）−１−［Ｎ−（Ｎ−アセチル−グリシル）−Ｌ
−チロシルコアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチルホスホン酸（Ｉｄ）実施例１と同様の方法で、Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニルグリシンと化合物ｌ１１ａか
ら、淡黄色結晶状（メタノール−クロロホルムより再結
晶）のＩｄを得た。
融点 ２２４〜２２６℃
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＤＤ） ６７．３−６．６
（ｍ、 ８Ｈ） 、 ３．７２ （ｍ、 ２Ｈ） 。
（ｍ、 ８Ｈ） 、 ３．７２ （ｍ、 ２Ｈ） 。
３．３−２．５（ｍ、４Ｈ）、 １．９８（ｓ、３Ｈ）
〔α〕。−−５０，３° （ｃ＝０．５０．メタノール
）実施例５゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−フェニルアラニンと化合物１１１ａから、白色結
晶状（メタノールより再結晶）のＩｅを得た。
〔α〕。−−５０，３° （ｃ＝０．５０．メタノール
）実施例５゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−フェニルアラニンと化合物１１１ａから、白色結
晶状（メタノールより再結晶）のＩｅを得た。
融点 ２４９〜２５０℃
’ ＨＮＭＲ（ＤＪ−Ｎａ００． ＤＳＳ） δ ７
，３−６．４（ｍ、１３Ｈ）、 ４．６−４．３（ｍ、
ＬＨ）、 ４Ｊ−４，０（ｍ、ＩＨ）、 ３．３−２．
３（ｍ、６Ｈ）。
，３−６．４（ｍ、１３Ｈ）、 ４．６−４．３（ｍ、
ＬＨ）、 ４Ｊ−４，０（ｍ、ＩＨ）、 ３．３−２．
３（ｍ、６Ｈ）。
１、７６ （ｓ、 ３１１）
実施例６゜
スパルチル）−Ｌ−チロシルコアミノ−２−（４実施例
１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−
アスパラギン酸β−ベンジルエステルと化合物■ａから
、淡黄色粉末状（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−酢酸
エチルより再沈殿）のＩｆを得た。
１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−
アスパラギン酸β−ベンジルエステルと化合物■ａから
、淡黄色粉末状（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−酢酸
エチルより再沈殿）のＩｆを得た。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ ７．３−６．５
（ｍ、 ８）１）、 ４．８−３．８（ｍ、 ３Ｈ）
。
（ｍ、 ８）１）、 ４．８−３．８（ｍ、 ３Ｈ）
。
３、２−２．５ （ｍ、 ６Ｈ） 、 １．９６ （ｓ
、 ３ｔｌ）実施例７゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−プロリンと化合物ｍａから、白色結晶状（メタノ
ール−水より再結晶）の１ｇを得た。
、 ３ｔｌ）実施例７゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−プロリンと化合物ｍａから、白色結晶状（メタノ
ール−水より再結晶）の１ｇを得た。
融点 ２５８〜２６０℃
’ Ｈ−ＮＭＲ（（：Ｄ３００） ６７．３−６．６
（ｍ、 ８Ｎ）、 ３．７−２．５（ｍ、 ６Ｂ） 。
（ｍ、 ８Ｎ）、 ３．７−２．５（ｍ、 ６Ｂ） 。
２、０９ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ２．０−１．５ （ｍ
、 ４ｆｌ）〔α〕。−−７１，１’ （ｃ ＝０．
５６．メタノール）実施例８゜ （ＩＲ）−１−ＣＮ−（Ｎ−アセチル−し−セリル）−
Ｌ−チロシルコアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチルホスホン酸（Ｉｈ）実施例１と同様の方法で、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンと化合物ｍａ
より、白色粉末状のＩｈを得た。
、 ４ｆｌ）〔α〕。−−７１，１’ （ｃ ＝０．
５６．メタノール）実施例８゜ （ＩＲ）−１−ＣＮ−（Ｎ−アセチル−し−セリル）−
Ｌ−チロシルコアミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）エチルホスホン酸（Ｉｈ）実施例１と同様の方法で、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンと化合物ｍａ
より、白色粉末状のＩｈを得た。
融点 ２３０〜２４０℃
’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２−６．
５（ｍ、８Ｈ）、 ３．５７（ｍ、２Ｈ）。
５（ｍ、８Ｈ）、 ３．５７（ｍ、２Ｈ）。
３．３−２．６（ｍ、４Ｈ）、 １．８０（ｓ、３Ｈ）
［α〕ｎ −５５，４° （ｃ＝０．５０．Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド） 実施例９゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−し−リジンと化
合物ｌ１１ａより、Ｖｌｉ・臭化水素酸塩を得た。これ
をメタノールに溶解し、プロピレンオキシドを滴下して
生じたゲル状白色沈殿物をろ別し、メタノール、エチル
エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、白色粉末状の１
１を得た。
［α〕ｎ −５５，４° （ｃ＝０．５０．Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド） 実施例９゜ 実施例１と同様の方法で、Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ −ベンジルオキシカルボニル−し−リジンと化
合物ｌ１１ａより、Ｖｌｉ・臭化水素酸塩を得た。これ
をメタノールに溶解し、プロピレンオキシドを滴下して
生じたゲル状白色沈殿物をろ別し、メタノール、エチル
エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、白色粉末状の１
１を得た。
融点 ３００℃以上（分解）
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ＝Ｏ＋Ｎａ口り、ＤＳＳ） δ
７．１−６．３（ｍ、８ｔｌ）、 ４．７−４．４
（ｍ、１ｔｌ）、 ４．４−４．０（ｍ、２１（）、
３．６−２．９（ｍ、２）１）。
７．１−６．３（ｍ、８ｔｌ）、 ４．７−４．４
（ｍ、１ｔｌ）、 ４．４−４．０（ｍ、２１（）、
３．６−２．９（ｍ、２）１）。
２、９７；、 ｌ （ｍ、 ４Ｈ）、 １．９７（ｓ、
３Ｈ）、 １．８−１．１ （ｍ、 ６Ｈ）〔α）”
−一７０．Ｏｏ （ｃ＝０．５０．メタノール）実施例
１０゜ 実施例１ 〔工程−１，２〕と同様の方法で、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｏ〜ベンジル−Ｌ−トレオニンと
化合物ＩＩ［ａより、（ＩＲ）−１−［（Ｎ−アセチル
−０−ベンジル−Ｌ−）レオニル）−〇−ベンジルーＬ
−チロシル〕アミノ−２−（４−ペン芝ルオキシフェニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（■」）を得た
。化合物Ｖｊ４００ｍｇ、１０％パラジウム／炭素１０
０■の酢酸（１０ｍｌ）溶液を水素気流下、室温で２４
時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液中の溶媒を留去し
て得た半固体状残渣にクロロホルムを加えて、白色固体
２１８ｍｇを得た。この化合物１２０ｍｇの無水クロロ
ホルム（６ｍｌ）懸濁液に、トリメチルシリルプロミド
０．８４ｎ＋１を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒
を減圧下に除去した後、残渣に水０．１ｍｌ、メタノー
ル１ｍｌを加え、放置すると結晶が析出した。この結晶
をろ別し、メタノール、エチルエーテルで洗浄後、減圧
下に乾燥して、白色結晶状のＩｊ４５ｍｇを得た。
３Ｈ）、 １．８−１．１ （ｍ、 ６Ｈ）〔α）”
−一７０．Ｏｏ （ｃ＝０．５０．メタノール）実施例
１０゜ 実施例１ 〔工程−１，２〕と同様の方法で、Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｏ〜ベンジル−Ｌ−トレオニンと
化合物ＩＩ［ａより、（ＩＲ）−１−［（Ｎ−アセチル
−０−ベンジル−Ｌ−）レオニル）−〇−ベンジルーＬ
−チロシル〕アミノ−２−（４−ペン芝ルオキシフェニ
ル）エチルホスホン酸ジエチルエステル（■」）を得た
。化合物Ｖｊ４００ｍｇ、１０％パラジウム／炭素１０
０■の酢酸（１０ｍｌ）溶液を水素気流下、室温で２４
時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液中の溶媒を留去し
て得た半固体状残渣にクロロホルムを加えて、白色固体
２１８ｍｇを得た。この化合物１２０ｍｇの無水クロロ
ホルム（６ｍｌ）懸濁液に、トリメチルシリルプロミド
０．８４ｎ＋１を加え、室温で２４時間攪拌した。溶媒
を減圧下に除去した後、残渣に水０．１ｍｌ、メタノー
ル１ｍｌを加え、放置すると結晶が析出した。この結晶
をろ別し、メタノール、エチルエーテルで洗浄後、減圧
下に乾燥して、白色結晶状のＩｊ４５ｍｇを得た。
融点 １７２〜１７４℃
Ｉｔ−ＮＭＲ（［１２０，ＤＳＳ） δ ７．３−６
．７ （ｍ、 ８）１） 、 ４．７−３．９（＋＋
＋、４Ｈ）、 ３．３−２．５（ｍ、４ｆｔ）、
１．９９（ｓ、３ｔ（）、 ０．９８（ｄ、 ３Ｈ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ） ＣａＬ −−４’ｔ、５° （ｃ＝０．２３． Ｈ２
Ｏ）実験例 本発明により得られた化合物のアンジオテンシン変換酵
素阻害活性を、Ｄ、 Ｗ、 Ｃｕｓｈｍａｎ らの方法
ＣＢｉｏｃｈｅ＋ｎ、 Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏ１．、２０
．１６３７（１９７１） ｌ）に準じて測定した。すな
わち、ウサギ肺アンジオテンシン変換酵素による、合成
基質Ｎ−ベンゾイル−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
ロイシンの加水分解過程における、試験化合物の阻害作
用を測定した。一定量の酵素、基質および試験化合物を
含む水溶液を３７℃、３０分間振盪し、生成するＮ−ベ
ンゾイル−グリシンを吸光度測定（２２８ｎｍ）により
定量した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を５０％
阻害する化合物濃度（Ｉ Ｃ６゜）を求めた。結果を第
１表に示す。
．７ （ｍ、 ８）１） 、 ４．７−３．９（＋＋
＋、４Ｈ）、 ３．３−２．５（ｍ、４ｆｔ）、
１．９９（ｓ、３ｔ（）、 ０．９８（ｄ、 ３Ｈ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ） ＣａＬ −−４’ｔ、５° （ｃ＝０．２３． Ｈ２
Ｏ）実験例 本発明により得られた化合物のアンジオテンシン変換酵
素阻害活性を、Ｄ、 Ｗ、 Ｃｕｓｈｍａｎ らの方法
ＣＢｉｏｃｈｅ＋ｎ、 Ｐｈａｒ＋ｎａｃｏ１．、２０
．１６３７（１９７１） ｌ）に準じて測定した。すな
わち、ウサギ肺アンジオテンシン変換酵素による、合成
基質Ｎ−ベンゾイル−グリシル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
ロイシンの加水分解過程における、試験化合物の阻害作
用を測定した。一定量の酵素、基質および試験化合物を
含む水溶液を３７℃、３０分間振盪し、生成するＮ−ベ
ンゾイル−グリシンを吸光度測定（２２８ｎｍ）により
定量した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を５０％
阻害する化合物濃度（Ｉ Ｃ６゜）を求めた。結果を第
１表に示す。
第 １ 表
化合物Ｉのアンジオテンシン変換酵素阻害活性発明の効
果 化合物〔１〕およびその塩はアンジオテンシン変換酵素
阻害作用ひいては抗高血圧作用を有する。
果 化合物〔１〕およびその塩はアンジオテンシン変換酵素
阻害作用ひいては抗高血圧作用を有する。
Claims (5)
- （１）式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキルである。 Ｒ＾２は水素、イソプロピル、２−メチルプロピル、ｎ
−ブチル、置換低級アルキル（置換基はアミノ、メルカ
プト、低級アルキルチオ、カルボキシル、ヒドロキシル
、グアニジノおよびイミダゾリルより選ばれる）、非置
換もしくは置換アリール（置換基はアミノ、ヒドロキシ
ル、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキル
、ハロゲンおよびシアノより選ばれる）、または非置換
もしくは置換アラルキル（置換基はヒドロキシル、アミ
ノ、低級アルキル、ハロゲンおよびシアノより選ばれる
）である。Ｒ＾３は水素または低級アルキルである。Ｒ
＾２とＲ＾３とは結合して−（ＣＨ＿２）ｎ−（ｎは２
−５の整数を示す）を形成してもよい。〕で表される含
リンペプチドおよびその塩。 - （２）式〔 I 〕において、Ｒ＾１がメチルである特許
請求の範囲第１項記載の含リンペプチドおよびその塩。 - （３）式〔 I 〕において、Ｒ＾２が水素、イソプロピ
ル、２−メチルプロピル、ｎ−ブチル、置換低級アルキ
ル、非置換アラルキル、Ｒ＾３が水素またはＲ＾２と結
合して−（ＣＨ＿２）＿３−である特許請求の範囲第１
項記載の含リンペプチドおよびその塩。 - （４）式〔 I 〕において、Ｒ＾２および▲数式、化学
式、表等があります▼が結合している炭素が光学活性な
特許請求の範囲第１項記載の含リンペプチド及びその塩
。 - （５）式〔 I 〕において、▲数式、化学式、表等があ
ります▼が結合 している２つの炭素のうち、リン原子にも結合している
炭素がＲ−立体配置、もう一方のリン原子に結合してい
ない炭素がＳ−立体配置、さらにＲ＾２が結合している
炭素がＳ−立体配置である特許請求の範囲第４項記載の
含リンペプチドおよびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59167016A JPS6144899A (ja) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | 含リンペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59167016A JPS6144899A (ja) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | 含リンペプチド |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144899A true JPS6144899A (ja) | 1986-03-04 |
Family
ID=15841821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59167016A Pending JPS6144899A (ja) | 1984-08-09 | 1984-08-09 | 含リンペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6144899A (ja) |
-
1984
- 1984-08-09 JP JP59167016A patent/JPS6144899A/ja active Pending
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