JP3994171B2

JP3994171B2 - 新規ビス（アミノメチル）ホスフィン酸誘導体およびビス（アミノメチル）ホスフィン酸誘導体の製法

Info

Publication number: JP3994171B2
Application number: JP52164794A
Authority: JP
Inventors: パイマン，アヌーシルヴアーン; シユパーニヒ，イエルク; ブツト，カール−ハインツ
Original assignee: ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1993-04-02
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 2007-10-17
Anticipated expiration: 2022-10-17
Also published as: WO1994022879A1; KR960701879A; US5608098A; ES2102852T3; EP0691975A1; DE4310815A1; DE59403035D1; JPH08508276A; ATE154024T1; DK0691975T3; EP0691975B1; GR3024180T3

Description

発明の詳述
α-アミノホスホン酸およびその誘導体は生化学、製薬化学および植物保護分野において例えば酵素阻害剤としてますます重要になりつつある［P. Kafarski, B. Lejczak, Phosph., Sulfur, and Silicon, 63（1991）193参照］。この種の化合物の全範囲にわたる合成法は存在しており、それらは種々の報告書に要約されている［Kukharand Solodenko, Russ. Chem. Rev. 56（1987）859, Red-moore, Topics in Phosphorus Chemistry, Vol. 11, Grayson and Griffith, Ed., Wiley 1976, 515参照］。
同様に製薬化学でますます重要になりつつある別の種類の化合物、ビス（アミノメチル）ホスフィン酸およびその誘導体の製造（EP 0435059 Ａ１参照）は遥により複雑であり、僅かに説明されているだけである。原化合物の合成はMeier［L. Meier, J. Organomet. Chem. 178（1979）157；DE 2805074A1；Kober et al., DE 3824961A1参照］により初めて記載された。ビス（アミノメチル）ホスフィン酸のα−またはα，α′−置換誘導体を製造するための１種の可能性はTyka et al.［Phosphorus, Sulfur, and Silicon 62（1991）75参照］に記載されている。その方法は第１工程でシッフ塩基への次亜リン酸の付加によりアミノアルキル亜ホスフィン酸を形成し、次いで次の工程でそれをアリーリデンビスアミドと反応させてα，α′−ビス（アミノアルキル）ホスフィン酸を得ることによる。しかし、この方法はアリーリデンビスアミドとの反応に限定され、さらに中程度の収率に特徴がある。また、α，α′−ビス（アミノアルキル）ホスフィン酸を形成するシッフ塩基への次亜リン酸の二重付加に関しても中程度の収率のみが観察された。さらに別の方法［A. Peyman et al., Tetrahedron Lett. 33（1992）4549参照］はビス（アミノメチル）ホスフィン酸のアルキル化によるが、しかしこの方法では求核置換を受け易い基のみが導入されうるだけである。意外なことに、本発明によれば多くの化合物が逆極性（reverse polarity）のアルキル化により有利に製造されうることが見出された。
従って、本発明は式VI

［式中R²およびR³は互いに独立していて水素、（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル｛ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルはそれぞれフッ素、塩素、臭素、COOH、オキソ、NO₂、NH₂、NHC（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、NHC（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、CN、OH、CHO、CH−［（C₁〜C₆）−アルコキシ］₂、SO₃H、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₁〜C₆）−アルコキシにより１回以上置換されうる｝、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₂）−アリールアルキル｛ここでアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂、NHC（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、NHC（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝、P（O）［OH］₂またはP（O）（OR²³）₂｛ここでR²³は互いに独立していて（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキルであり、その際アリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルまたはＯ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝であり、その際R²およびR³は同時に水素ではない；
R⁴はアミノ官能基のための保護基でありそして
R⁵は（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₀）−アリールアルキル｛ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、オキソ、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝である］で表される化合物の製造方法に関する。この方法は式IV

（式中R⁴およびR⁵は前述の意味を有し、そして
R⁶およびR⁷は互いに独立してＨ、ClまたはBrであるが、両方の基が同時に水素であることはない）の化合物を
ａ）塩基と反応させることにより式ＶａまたはＶｂ

（式中R⁴およびR⁵は前述の意味を有する）の化合物に変換し、その式ＶａまたはＶｂの化合物を炭素求核試薬と反応させて式VIの化合物を製造するか、または
ｂ） R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂Zn、R² _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）またはP［O−R²³］₃［ここでR²は前述の意味を有し、R²²はＮ−［（C₁〜C₆）−アルキル］₂、Ｏ−（C₁−C₆）−アルキル、Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール｛このアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシにより置換されうる｝であるかまたは酒石酸誘導体であり、R²³は（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル｛このアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルにより１回以上置換されうる｝であり、そしてＸは脱離基である］との直接反応により式VIの化合物を製造することからなる。
式VIの化合物の製造方法は特に、式中R²およびR³が互いに独立していて水素、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₂〜C₆）−アルケニル、（C₂〜C₆）−アルキニル｛ここでアルキルはオキソ、フッ素、塩素、臭素、COOH、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキルにより１回以上置換されうる｝、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル｛ここでアリールは塩素、臭素、CN、（C₁〜C₃）−アルコキシにより１回以上置換されうる｝、P（O）［OH］₂またはP（O）（OR²³）₂｛ここでR²³は互いに独立していて(C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキルである｝であり、そのうち特にR²およびR³が（C₁〜C₆）−アルキル、（C₂〜C₆）−アルケニル、（C₂〜C₆）−アルキニル、ベンジル、P（O）［OH］₂またはP（O）［O−（C₁〜C₆）−アルキル］₂でありそしてR⁵が（C₁〜C₄）−アルキル、（C₂〜C₄）−アルケニル、フェニル、ベンジルであり、そのうち特にR⁵が（C₁〜C₄）−アルキルまたはベンジルである場合に適している。
前記イミンＶａはIV（R⁶およびR⁷＝ハロゲン）を１〜10当量好ましくは２〜2.2当量の塩基好ましくはトリ−（C₁〜C₆）−アルキルアミン、ピリジン、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシドまたは錯塩基例えばナトリウムアミド−R²¹ONa｛ここでR²¹は（C₂〜C₆）−アルキルまたはCH₃CH₂−Ｏ−CH₂CH₂または荷電していない過アルキル化ポリアミノホスファゼン塩基［R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. 99（1987）1212；R. Schwesinger, Nachr. Chem. Tech. Lab. 38（1990）1214参照］好ましくはトリアルキルアミン、ピリジンと適当な有機溶媒好ましくはテトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル（エーテル）またはジクロロメタン中で、−120℃〜50℃好ましくは−100℃〜０℃の温度において反応させることにより製造される。反応性の高い式Ｖの化合物は、場合によりろ過後にそれ以上精製せずに用いるのが好ましい。
また式Ｖｂの化合物も前記方法により製造することができる。しかし、モノ置換化合物IV（R⁷＝Ｈ）の反応において前記塩基は0.5〜５当量好ましくは１〜1.1当量だけが使用されるにすぎない。
次いでビス（イミノメチル）ホスフィン酸エステルを反応させてα，α′−置換ホスフィン酸エステルVIが得られる。R⁴およびR⁵は前述の定義を有する。
e₁）式VI（R³＝R²）の化合物を製造するには、ビス（イミノメチル）ホスフィン酸エステルＶａを、CH−酸性化合物例えば式VIIａおよびVIIｂ、VIII、IXの化合物から塩基例えばブチルリチウム、LDA、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド、錯塩基（ナトリウムアミドーR²¹ONa）等によって生成される炭素求核試薬または、有機金属化合物R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂ZnまたはR² _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）からの炭素求核試薬、好ましくはVII、VIII、IX、R²Cu（CN）Li₂、R²MgXから得られる求核試薬の１〜10当量好ましくは２〜2.2当量と、適当な溶媒好ましくはTHF、エーテル中で−120℃〜150℃好ましくは−100℃〜０℃において反応させる。

R²およびR²²は前述の定義を有するが、しかし水素ではない。Ｘは脱離基好ましくは塩素、臭素、ヨウ素、Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、Ｏ−トリフルオロメチルスルホネート、Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキルスルホネート特に好ましくは塩素、臭素、ヨウ素である。この反応に適する酒石酸誘導体はD. Seebach et al.［Tetrahedron 48（1992）5719参照］に記載されている。
R⁸、R⁹、R¹⁰は互いに同一であるかまたは独立していて、（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₀）−アリールアルキルである。この場合アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂または保護された形態［Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1979参照］、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、CN、OH、CHO、CH−［（C₁〜C₆）−アルコキシ］₂、COOH、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されることができる。
R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は互いに同一であるかまたは独立していて、（C₁〜C₆）−アルキルまたは（C₆〜C₁₂）−アリールであって、ここでのアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されることができる。
R¹⁷は水素または（C₁〜C₆）−アルキルまたは（C₆〜C₁₂）−アリールであって、ここでのアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されることができる。R¹⁸およびR¹⁹は互いに同一であるかまたは独立していて、水素、CN、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールであって、ここでのアルキルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂、）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されることができる。但し、R¹⁸が水素の場合にはR¹⁹もまた水素であることはできないし、逆にR¹⁹が水素の場合にはR¹⁸もまた水素であることはできない。
R²⁰は水素、（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₀）−アリールアルキルである。この場合アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂または保護された形態［Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1979参照］、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、CN、OH、CHO、CH−［（C₁〜C₆）−アルコキシ］₂、COOH、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されることができる。例えば濃縮、結晶化、抽出、シリカゲルでの精製による後処理および精製の後に、化合物VI（R²＝R³）が得られる。
e₂）別法として、ホスフィン酸エステルVI（R²＝R³）は式IV（R⁶＝R⁷＝ハロゲン）を３〜10当量好ましくは４〜６当量のR² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂Zn、R² _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）またはP［O-R²³］₃好ましくはR² ₂Cu（CN）Li₂、R²MgX、P［O-R²³］₃と適当な溶媒好ましくはTHFまたはエーテル中で、−120℃〜150℃好ましくは−100℃〜０℃または20℃〜80℃の温度において直接反応させることにより製造されうる。R²およびR²²は前述の意味を有する。
R²³は（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₁₃）−アリールアルキルであって、ここでのアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−０−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルにより１回以上置換されることができる。
例えば濃縮、結晶化、抽出、シリカゲルでの精製による後処理および精製の後に、化合物VI（R²＝R³）得られる。
e₃） R³がR²ではなく、R²およびR³はＩに記載の定義を有するホスフィン酸エステルVIはe₁）に記載のようにして製造される。しかし最初に、CH−酸性化合物例えば式VIIａ¹およびVIIｂ¹、VIII¹、IX¹の化合物から製造される炭素求核試薬または有機金属化合物R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂ZnまたはR² _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）からの炭素求核試薬、好ましくはVII¹、VIII¹、IX¹、R² ₂Cu（CN）Li₂、R²MgXから得られる求核試薬0.3〜２当量好ましくは１〜1.2当量だけが用いられ、次にCH−酸性化合物例えば式VIIａ²およびVIIｂ²、VIII²、IX²の化合物から生成される炭素求核試薬、または、有機金属化合物R³ ₂Cu（CN）Li₂、R³Li、R³MgX、R³ZnX、R³ ₂ZnまたはR³ _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）からの炭素求核試薬、好ましくはVII²、VIII²、IX²、R³ ₂Cu（CN）Li₂、R³MgXから得られる求核試薬0.5〜４当量好ましくは１〜1.3当量が用いられる（上記においてローマ数字の上付きは、上付き１および２を有する各ラジカルが相異なることを意味する）。
e₄）別法として、R³がR²ではなく、R²およびR³はＩに記載の定義を有するホスフィン酸エステルVIはe₂）に記載のようにして製造されうる。しかし最初に、R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂ZnまたはR² _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）好ましくはR² ₂Cu（CN）Li₂、R²MgX２〜５当量好ましくは３〜3.5当量だけが用いられ、次にCH−酸性化合物例えば式VIIａおよびVIIｂ、VIII、IXの化合物から生成される炭素求核試薬、または化合物R³ ₂Cu（CN）Li₂、R³Li、R³MgX、R³ZnX、R³ ₂ZnまたはR³ _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）からの炭素求核試薬、好ましくはVII、VIII、IX、R³ ₂Cu（CN）Li₂、R³MgXから得られる求核試薬0.5〜４当量好ましくは１〜1.3当量が用いられる。
e₅） R³がR²ではなく、R³はP（O）［O-R²³］₂でありそしてR²が前述の定義を有するホスフィン酸エステルVIはe₂）に記載のようにして製造される。しかし最初に、P［O-R²³］₃0.5〜５当量好ましくは１〜1.2当量だけが用いられ、次に化合物R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂ZnまたはR² _4-nTiR²² _n（ｎ＜４）好ましくはR² ₂Cu（CN）Li₂、R²MgX １〜５当量好ましくは２〜2.2当量が用いられる。
e₆） R³がR²ではなく、R³はP（O）［O-R²³］₂でありそしてR²がP（O）［O-R²³′］₂であるホスフィン酸エステルVIはe₂）に記載のようにして製造されうる。しかし最初に、P［O-R²³］₃0.5〜５当量好ましくは１〜1.2当量だけが用いられ、次にP［O-R²³′］₃0.5〜５当量好ましくは１〜1.2当量が用いられる。
R²³′は前述のR²³と同一の意味を有することができるが、しかしこの実際上ではR²³ではない。
e₇） R³が水素でありそしてR²がＩに記載の定義を有するが、しかし水素ではないホスフィン酸エステルVIはe₁）に記載のようにしてIV（R⁷＝Ｈ）から製造されうる。しかし、CH−酸性化合物例えば式VIIａおよびVIIｂ、VIIIの化合物から生成される炭素求核試薬、または有機金属化合物R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂ZnまたはR²TiR²² ₃、Ｐ［Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル］₃からの炭素求核試薬、好ましくはVII、VIII、Ｐ［Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル］₃、R² ₂Cu（CN）Li₂、R²MgXから得られる求核試薬0.5〜５当量好ましくは１〜1.2当量だけが用いられる。
e₈）別法として、R³が水素でありそしてR²が前述の定義を有するが、しかし水素ではないホスフィン酸エステルVIはe₂）に記載のようにしてIV（R⁷＝Ｈ）から製造されうる。しかし、有機金属化合物R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂ZnまたはR²TiR²² ₃、好ましくはR² ₂Cu（CN）Li₂、R²MgX 0.5〜10当量好ましくは２〜３当量だけが用いられる。
式IVの出発化合物は種々の方法で、例えば最初に式（II）

の化合物から出発して製造することができる。その際ビス（アミノメチル）ホスフィン酸のアミノ基は保護されうる［L. Meier, J. Organomet. Chem. 178（1979）157による合成参照］。
式IIにおいて、NHR⁴は保護されたアミノ官能基であることが意図される。アミノ官能基について一般的に知られた保護基［Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley 1979参照］は、それ自体知られた方法で用いることができるが、しかし特に好ましくはペプチド化学で知られている保護基［Bodanszky&Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer 1984参照］がアミノ酸で一般的に知られている手法で導入される。好ましい保護基はカルバメートおよびアシル保護基である。tert−ブトキシカルボニル（Boc）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、アセチルおよびベンゾイル保護基が特に好ましい。Bocおよびベンゾイル保護基が極めて特に好まししい。
例えば、塩基好ましくはピリジンの存在下でビス（アミノメチル）ホスフィン酸を１〜５当量好ましくは２〜2.5当量のアシルクロリド、アシル無水物またはアシル活性エステル好ましくはアシルクロリドと−30℃〜＋80℃好ましくは−10℃〜＋20℃において２〜３時間で反応させる。後処理は濃縮、酸性化および抽出により実施される。
さらに別の例としては、水性ジオキサン中で少し過剰の塩基（アミノ基を基準として）好ましくはNaOHの存在下においてビス（アミノメチル）ホスフィン酸を１〜５当量好ましくは２〜2.5当量のジ−tert−ブチルピロカルボネートと−30℃〜＋50℃好ましくは−10℃〜＋20℃において２〜３時間で反応させる。後処理はアミノ酸についてのBodanszkyに記載のようにして、それ自体知られている手法で濃縮、pH２〜３への酸性化および抽出により実施される。
N,N′−保護されたビス（アミノメチル）ホスフィン酸IIは次の工程においてR⁵-OHでエステル化されてIIIを生成することができる。ここでR⁵OHは前述の意味を有する。
R⁴およびR⁵は前述の意味を有するのが好ましい。
エステル化は保護されたホスフィン酸II、化合物R⁵-OH（ここでR⁵は前述の定義を有する）および適当なカップリング試薬を反応させることにより実施される。エステル化条件は例えばHouben-Weyl（Volume 12／１＆Ｅ２）に述べられているように、ホスホン酸のエステル化で一般に知られている操作による。あるいはまた、Ｎ−保護されたα−アミノカルボン酸のエステル化に用いられるようなカップリング試薬［Janin et al., Tetrahedron Lett. 28（1987）1661参照］が使用されうるか、またはリン酸トリエステル合成用のDNA合成で使用するカップリング試薬［Sonveaux, Bioor. Chem. 14（1986）274参照］もまた用いられうる。
適当な有機溶媒好ましくはTHF中でIIを0.5〜10当量好ましくは１〜５当量のR⁵-OHおよび0.5〜２当量好ましくは１〜1.2当量のジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）と０℃〜100℃好ましくは40℃〜70℃（THFでは40℃〜67℃）において0.5〜48時間反応させるのが特に好ましい。得られたエステルIIIをそれ自体知られた手法で、濃縮、N,N′−ジシクロヘキシル尿素のろ過による除去、結晶化またはシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。
IIをα−アミノカルボン酸のエステル化に用いるアルキルクロロホルメートまたはアルケニルクロロホルメート［Janin et al., Tetrahedron Lett. 28（1987）1661参照］と反応させるのもまた、特に好ましい。このためには、IIを0.5〜３当量好ましくは１〜1.3当量のアルキルまたはアルケニルクロロホルメート好ましくはイソブチルクロロホルメートまたはイソプロペニルクロロホルメートと、0.5〜３当量好ましくは１〜1.2当量のトリアルキルアミン特に好ましくはトリエチルアミン（TEA）またはジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）および触媒量のジメチルアミノピリジン（DMAP）好ましくは0.1当量のDMAPおよびまた0.5〜10当量好ましくは１〜５当量のR⁵-OHの存在下で適当な有機溶媒好ましくはメチレンクロリド（CH₂Cl₂）、クロロホルム（CHCl₃）、テトラヒドロフラン（THF）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル（ET）特に好ましくはCH₂Cl₂またはCHCl₃およびトルエン中において−10℃〜＋50℃特に好ましくは０℃〜10℃で１〜12時間反応させる。後処理および精製はそれ自体知られた方法で例えばα−アミノ酸のエステル化に記載のように［Janin et al., Tetrahedron Lett. 28（1987）1661参照］、抽出、結晶化、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより実施される。
N,N−保護されたビス（アミノメチル）ホスフィン酸誘導体IIIは次の工程で式IV

（式中R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は好ましくは前述の意味を有する）の化合物に変換されうる。
R⁶およびR⁷は適当な有機溶媒好ましくはテトラクロロメタン中でIIIを0.5〜10当量好ましくは１〜５当量のハロゲン好ましくは臭素と、−20℃〜115℃で遊離基開始剤例えば過酸化物、アゾ化合物またはUV光、好ましくは適当な過酸化物またはアゾ化合物の存在下で、特に好ましくは60℃〜90℃でアゾビス（イソブチロニトリル）の存在下で照射しながら、５分〜24時間好ましくは45分〜６時間かけて、好ましくは保護ガス雰囲気下で反応させることにより導入される。化合物IVの後処理および精製は一般的に慣用の方法例えばろ過、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーにより実施される。
R⁶およびR⁷の導入はまた、適当な有機溶媒好ましくはテトラクロロメタン中でIIIを0.5〜10当量好ましくは１〜５当量のＮ−ブロモアミド好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）、Ｎ−ブロモヒダントイン、Ｎ−ブロモカプロラクタム、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミドまたはtert−ブチル次亜塩素酸塩好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドと、−20℃〜115℃で照射しながらおよび／または適当な遊離基開始剤の存在下で５分〜100時間好ましくは１〜40時間かけて、好ましくは保護ガス雰囲気下で反応させることによっても導入される。化合物IVの後処理および精製は一般的に慣用の方法例えばろ過、濃縮、結晶化、クロマトグラフィーにより実施される。
前記の各方法によって１〜1.2当量のハロゲンまたは前記Ｎ−ハロ化合物を使用する場合にはモノ置換された化合物IV（R⁷＝Ｈ）が得られる。
さらに本発明は式VI

［式中R²およびR³は互いに独立していて、P（O）［OH］₂またはP（O）（OR²³）₂｛ここでR²³は互いに独立していて（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキルであり、その際アリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルまたはＯ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝であり、
R⁴はアミノ官能基のための保護基でありそして
R⁵は（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₀）−アリールアルキル｛ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、オキソ、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝である］で表される化合物に関する。
式VIの特に好ましい化合物は、式中R²およびR³が互いに独立していてP（O）［OH］₂、P（O）［Ｏ−（C₁〜C₄）−アルキル］₂、P（O）［Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール］₂またはP（O）［Ｏ−（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル］₂であり、
R⁵が（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル｛ここでアリールはCl、Brまたは（C₁〜C₃）−アルキルにより置換されうる｝である化合物である。
さらに、本発明は式Ｉ

［式中R¹はＨ、（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₀）−アリールアルキル｛ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、オキソ、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝であり、そして
R²およびR³は互いに独立していてP（O）［OH］₂またはP（O）（OR²³）₂｛ここでR²³は互いに独立していて（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキルであり、その際アリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルまたはＯ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝である］で表される化合物に関する。
特に好ましい式Ｉの化合物は式中R¹がＨ、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル｛ここでアリールはCl、Brまたは（C₁〜C₃）−アルキルにより置換されうる｝でありそして
R²およびR³が互いに独立していてP（O）［OH］₂、P（O）［Ｏ−（C₁〜C₄）−アルキル］₂、P（O）［Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール］₂またはP（O）［Ｏ−（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル］₂である化合物である。
さらに本発明は、式ＩおよびVIで表される化合物のビス（アミノメチル）ホスフィン酸のα−またはα，α′−置換誘導体の酸性塩形態特に塩酸塩、臭化水素酸塩、酸性硫酸塩、酢酸塩特に好ましくは塩酸塩および臭化水素酸塩を包含する。
本発明による式VIおよびＩの化合物は酵素阻害剤として活性であり、医薬物質および植物保護剤の合成における中間体である。
f₁） R¹およびR⁵が同一である式Ｉの化合物を合成するには、保護基R⁴が慣用方法により除去される［Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 1979参照］。すなわち、例えばR⁴＝Bocの場合には、式VI中のその保護基は適当な有機溶媒好ましくはエーテル、メタノール、ジオキサンまたはジエトキシエタン中においてHClまたはHBrで、０℃〜50℃好ましくは10℃〜30℃において１〜48時間好ましくは１〜５時間かけて除去される。式Ｉの化合物の後処理および精製には、一般的に知られている方法例えばろ過、抽出、再結晶、凍結乾燥およびクロマトグラフィーが使用される。慣用的には濃縮後に残留物を水中に取り入れる。次いで水性相を固形のK₂CO₃およびCH₂Cl₂とともに撹拌し、有機相から式Ｉの化合物を得る。精製のため、それをさらにシリカゲルでクロマトグラフィー処理することができる。式Ｉの化合物はイオン交換クロマトグラフィーまたは酸との反応により対応する塩に変換されうる。
f₂） R¹がR⁵でない式Ｉの化合物を合成するには、化合物VIをHBr水溶液、HCl水溶液、氷酢酸中のHBr、好ましくはHCl水溶液中で撹拌する。この反応は０℃〜120℃好ましくは70℃〜100℃で実施する。反応時間は１〜72時間好ましくは１〜24時間である。後処理および精製には、一般的に知られている方法例えばろ過、抽出、再結晶、凍結乾燥およびクロマトグラフィーが使用される。式Ｉの化合物はイオン交換クロマトグラフィーまたは酸との反応により対応する塩に変換されうる。
f₃）あるいはまた、R¹がR⁵でない式Ｉの化合物はR¹がR⁵である式Ｉの化合物から得ることができる。これらの製造方法は、一般に知られている方法により除去されるべき基R¹（これはR⁵である）の特異的性質による。例としては、適当な有機溶媒例えばジオキサン中で室温において実施する、水素化によるR⁵＝ベンジルの除去および臭化トリメチルシリルまたはヨウ化トリメチルシリルとの反応によるR⁵＝メチルまたはエチルの除去を挙げることができる。
以下に本発明を実施態様および特許請求の範囲に示される内容によりさらに詳細に説明する。
実施例
実施例１
ビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ホスフィン酸（１）
水（20ml）およびジオキサン（20ml）中に溶解したビス（アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩（2.00ｇ；12.46mmol）の溶液に、ジオキサン（３ml）中の1.0Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（37.6ml；37.60mmol）およびtert−ブトキシカルボニル無水物（5.69ｇ；26.10mmol）を順次０℃で撹拌しながら加える。反応溶液を室温に加温し、減圧下で１時間後に約40mlの容量に濃縮する。溶液を酢酸エチル（40ml）と混合し、飽和KHSO₄水溶液で酸性化してpH２〜３にする。分離した水性相を酢酸エチル（４×50ml）で抽出する。合一した有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで減圧下で濃縮する。ホスフィン酸１（3.20ｇ）が粗生成物として得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.48（18H, s, （CH₃）₃C）；3.53（4H, bd, J 7.5Hz, PCH₂）；5.70（1H, bs, NH）；6.25（1H, bs, NH）；
MS（FAB, NBA, m/e）：325（M＋H⁺）, 269（M-55）, 213（269-56）（100％）。
実施例２
ビス（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ホスフィン酸（２）
ピリジン（８ml）中に溶解したビス（アミノメチル）ホスフィン酸塩酸塩（1.20ｇ；7.48mmol）の溶液にベンゾイルクロリド（1.8ml；15.49mmol）を０℃で撹拌しながら徐々に加える。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物を５％塩酸（60ml）中に取り入れる。水性相を酢酸エチル（３×60ml）で抽出する。合一した有機相を乾燥し（硫酸ナトリウムで）次いで減圧下で濃縮する。ホスフィン酸２（1.95ｇ）が粗生成物として得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, DMSO-d₆）：3.55（4H, bd, J 7.5Hz, PCH₂）；7.20-8.10（10H, m, H_arom.）；
MS（FAB, NBA, m/e）：333（M＋H⁺）（100％）。
実施例３
エチルビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ホスフィネート（３）
乾燥THF（４ml）および無水エタノール（0.30ml；5.15mmol）中に溶解したホスフィン酸１（270mg；0.83mmol）の、還流下で沸騰している溶液に、THF（４ml）中のDCC（190mg；0.92mmol）を４分かけて滴加する。1.5時間後に（TLCによりチェックしながら）反応溶液を室温に冷却し、ろ過する。フィルター残留物をエーテルで洗浄する。ろ液を水（２×20ml）で抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで減圧下で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝３：２）による精製後にホスフィン酸エステル３（100mg；理論量の34％）が得られる。mp 117.5〜120℃。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.30（3H, t, J 7Hz, CH₂CH₃）；1.45（18H, s, （CH₃）₃C）；3.23（2H, dt, J 15および5Hz, PCH₂）；3.84（2H, m, PCH₂）；4.18（2H, dq, J 6および6Hz, OCH₂）；5.48（2H, bs, NH）；
MS（FAB, NBA, m/e）：353（M＋H⁺）；297；241（100％）。
実施例４
エチルビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ホスフィネート（３）
メチレンクロリド（50ml）、エタノール（3.00ml；51.59mmol）、トリエチルアミン（1.40ml；10.06mmol）およびN,N−ジメチルピリジン（10mg）の混合物中に溶解したホスフィン酸１（3.200ｇ；9.88mmol）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（1.50ml；11.48mmol）を０℃で撹拌しながら滴加する。90分後に反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）および飽和KHCO₃水溶液（30ml）で抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで減圧下で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝３：２）による精製後に、ホスフィン酸エステル３（1.840ｇ；理論量の53％）が得られる。分光測定データは前述のとおりである。
実施例５
エチルビス（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）ホスフィネート（４）
実施例４と類似の方法で、ホスフィン酸２からエチルホスフィネート４が47％収率で製造された。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, DMSO-d₆）：1.31（3H, t, J 7Hz, CH₂CH₃）；3.25（2H, dt, J 15および5Hz, PCH₂）；3.87（2H, m, PCH₂）；4.19（2H, dq, J 6および6Hz, OCH₂）；7.18-8.10（10H, m, H_arom.）；
MS（FAB, NBA, m/e）：361（M＋H⁺）（100％）。
実施例６
ベンジルビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）ホスフィネート（５）
実施例４と類似の方法で、ホスフィン酸１およびベンジルアルコールからベンジルホスフィネート５が55％収率で製造された。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, DMSO-d₆）：1.44（18H, s, （CH₃）₃C）；3.28（2H, dt, J 15および5Hz, PCH₂）；3.88（2H, m, PCH₂）；5.13（2H, d, J 6Hz, CH₂Ph）；5.25（2H, m, NH）；7.15-7.45（10H, m, H_arom.）；
MS（FAB, NBA, m/e）：415（M＋H⁺）（100％）。
実施例７
エチルビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ（ブロモ）メチル）ホスフィネート（６）
Boc−保護ホスフィン酸エステル３（120mg；0.34mmol）およびＮ−ブロモスクシンイミド（121mg；0.68mmol）を四塩化炭素（15ml）中で２時間冷却（20℃）しながら300ワット白熱灯で照射する。沈積したスクシンイミドを吸引ろ去する。減圧下で濃縮後にブロモホスフィン酸エステル６（167mg；理論量の96％）が得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.30（3H, t, J 7Hz, CH₂CH₃）；1.45（18H, s, （CH₃）₃C）；4.18（2H, dq, J 6および6Hz, OCH₂）；6.45（2H, m, PCH）。
実施例８
エチルビス（Ｎ−ベンゾイルアミノ（ブロモ）メチル）ホスフィネート（７）
実施例７と類似の方法で、Ｎ−ベンゾイル−保護ホスフィン酸エステル４から、さらに反応させることによりブロモホスフィン酸エステル７が粗生成物として得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.28（3H, t, J 7Hz, CH₂CH₃）；4.20（2H, m, OCH₂）；6.45（2H, m, PCH）；7.20-7.80（12H, m, H_arom.＋2xNH）。
実施例９
ベンジルビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ（ブロモ）メチル）ホスフィネート（８）
実施例７と類似の方法で、Ｎ−Boc−保護ベンジルホスフィネート５から、さらに反応させることによりブロモホスフィン酸エステル８が粗生成物として得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.44（18H, s, （CH₃）₃C）；5.15（2H, m, CH₂Ph）；6.45（2H, m, PCH）；7.12-7.50（5H, m, H_arom.）。
実施例10
ベンジルＮ−tert−ブトキシカルボニルアミノ（ブロモ）メチル，Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルホスフィネート（９）
実施例７と類似の方法で、Ｎ−Boc−保護ベンジルホスフィネート５から、１当量だけのＮ−ブロモスクシンイミドを使用し、さらに反応させることによりモノ置換されたブロモホスフィン酸エステル９が粗生成物として得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.44（18H, s, （CH₃）₃C）；3.85（2H, m, PCH₂）；5.13（2H, m, CH₂Ph）；6.44（1H, m, PCH）；7.12-7.50（5H, m, H_arom.）。
実施例11
エチルビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−フェニルエチル）−ホスフィネート（10）
THF（10ml）中に溶解した臭化物６（340mg；0.67mmol）の溶液に、THF中の2.00Ｎ塩化ベンジルマグネシウム溶液（1.35ml；2.70mmol）を滴加し、それをアルゴン雰囲気下で−78℃において撹拌する。−78℃で３時間撹拌後に反応溶液を室温に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）と混合する。水性相を酢酸エチル（３×60ml）で抽出する。合一した有機相をNa₂SO₄で乾燥し次いで減圧下で濃縮する。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）による精製後にビスアルキル化ホスフィン酸エステル10（105mg；理論量の30％）が得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.35（3H, t, J 7Hz, CH₂CH₃）；1.45（18H, s, （CH₃）₃C）；3.05（2H, m, CH₂Ph）；3.45（2H, m, CH₂Ph）；4.15-4.30（4H, m, OCH₂＋２×CH-CH₂Ph）；6.90-8.00（10H, m, H_arom.）；
MS（FAB, NBA, m/e）：532（M＋H⁺）（100％）。
実施例12
エチルビス（Ｎ−ベンゾイルアミノ（２−シクロヘキサノン）メチル）−ホスフィネート（11）
無水THF中に溶解した臭化物７（210mg；0.41mmol）の溶液にＮ−エチルジイソプロピルアミン（140μl；0.82mmol）を滴加し、それをアルゴン雰囲気下で−78℃において撹拌する。２時間後にその反応溶液にTHF（10ml）中の１−モルホリノ−１−シクロヘキセン（138μl；0.82mmol）を滴加する。混合物を８時間かけて室温に加温し、10％クエン酸水溶液（30ml）で加水分解する。飽和NaHCO₃水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥し、減圧下で濃縮し次いでカラムクロマトグラフィーにより精製した後にジアステレオマーのホスフィン酸エステル11の混合物（79mg；理論量の35％）が得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.30（3H, m, CH₃／ジアステレオマー混合物）；1.45-2.37（16H, m, -（CH₂）₄-）；3.18（2H, m, CHCO）；4.20（2H, m, OCH₂）；4.72（2H, m, PCH）；7.20-7.80（12H, m, H_arom.＋2NH）；
MS（FAB, NBA, m/e）：553（M＋H⁺）（100％）。
実施例13
ベンジルビス（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ（フェニル）メチル）ホスフィネート（12）
実施例11と類似の方法で、ビス−置換ベンジルブロモホスフィネート８および2.0Ｎ塩化フェニルマグネシウム溶液からベンジルホスフィネート12が32％の収率で得られる。
MS（FAB, NBA, m/e）：567（M＋H⁺）（100％）。
実施例14
ベンジルＮ−tert−ブトキシカルボニルアミノメチル，Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ（フェニル）メチルホスフィネート（13）
実施例11と類似の方法で、モノ−置換ベンジルブロモホスフィネート９および2.0Ｎ塩化フェニルマグネシウム溶液からベンジルホスフィネート13が29％の収率で得られる。
MS（FAB, NBA, m/e）：491（M＋H⁺）（100％）。
実施例15
エチルビス（Ｎ−ベンゾイルアミノ（ジエトキシホスホリル）メチル）−ホスフィネート（14）
無水THF（50ml）中に溶解した臭化物７（195mg；0.38mmol）およびトリエチルホスファイト（130μl；0.76mmol）の溶液を室温で４時間撹拌した後に減圧下で濃縮する。ジアステレオマーのホスフィン酸エステル14の混合物（酢酸エチルからの再結晶後に145mg；理論量の64％）が得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, CDCl₃）：1.30（15H, m, CH₃）；4.18（10H, m, OCH₂）；5.15（2H, m, PCH）；7.10-7.80（12H, m, H_arom.＋2NH）；
MS（FAB, NBA, m/e）：601（M＋H⁺）（100％）。
実施例16
エチルビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィネート塩酸塩（15）
メタノール（５ml）中に溶解したビスアルキル化ホスフィン酸エスエル10（103mg；0.19mmol）の溶液に約３Ｎのメタノール性塩酸（10ml）を室温で撹拌しながら加える。３時間後に反応溶液を減圧下で濃縮する。ホスフィン酸エステル塩酸塩15（69mg；理論量の97％）が得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, DMSO-d₆）：1.15（3H, m, CH₃）；3.05（4H, m, CH₂Ph）；3.93（1H, m, CH）；4.14-4.45（3H, m, CH＋OCH₂）；7.20-7.45（10H, m, H_arom.）；8.70（6H, bs, NH₃ ^▲＋▼）；
MS（FAB, NBA, m/e）：333（M＋H⁺）；214；120（100％）。
実施例17
ビス（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィン酸塩酸塩（16）
37％塩酸水溶液（20ml）中に溶解したビスアルキル化ホスフィン酸エスエル10（170mg；0.32mmol）の溶液を６時間約100℃に加熱する。反応溶液を減圧下で濃縮し、メタノールおよびトルエンで繰り返し共蒸発させた後にホスフィン酸エステル塩酸塩16（101mg；理論量の93％）が得られる。
¹H-NMR（δ／ppm／）（200 MHz, DMSO-d₆）：3.03（4H, m, CH₂Ph）；3.95（1H, m, CH）；4.21（1H, m, CH）；7.20-7.45（10H, m, H_arom.）；8.72（6H, bs, NH₃ ^▲＋▼）；
MS（FAB, NBA, m/e）：305（M＋H⁺）；120（100％）。

Claims

式VI

［式中R²およびR³は互いに独立していて、P（O）［OH］₂またはP（O）（OR²³）₂｛ここでR²³は互いに独立していて（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキルであり、その際アリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルまたはＯ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝であり、
R⁴はまたはアミノ官能基のための保護基であり、そして
R⁵は（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₀）−アリールアルキル｛ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、オキソ、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝
である］で表される化合物。
R²およびR³が互いに独立していてP（O）〔OH〕₂、P（O）〔O−（C₁〜C₄）−アルキル〕₂、P（O）〔O−（C₆〜C₁₂）−アリール〕₂またはP（O）〔O−（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル〕₂であり、そしてR⁵が（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル（ここでアリールはCl、Brまたは（C₁〜C₃）−アルキルにより置換されうる）である請求項１記載の式VIの化合物。
式Ｉ

［式中R¹はＨ、（C₁〜C₁₈）−アルキル、（C₂〜C₁₈）−アルケニル、（C₂〜C₁₈）−アルキニル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₂₀）−アリールアルキル｛ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはフッ素、塩素、臭素、オキソ、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝であり、そして
R²およびR³は互いに独立していてP（O）［OH］₂またはP（O）（OR²³）₂｛ここでR²³は互いに独立していて（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは（C₇〜C₁₃）−アリールアルキルであり、その際アリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリール、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルまたはＯ−C（O）−（C₆〜C₁₂）−アリールにより１回以上置換されうる｝である］で表される化合物。
式中R¹がＨ、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル｛ここでアリールはCl、Brまたは（C₁〜C₃）−アルキルにより置換されうる｝であり、そして
R²およびR³が互いに独立していてP（O）［OH］₂、P（O）［Ｏ−（C₁〜C₄）−アルキル］₂、P（O）［Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール］₂またはP（O）［Ｏ−（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル］₂である請求項３記載の式Ｉの化合物。
請求項１または２に記載した式VI（式中、R2、R3、R⁴およびR⁵は前述の意味を有する）で表される化合物の製造方法であって、式IV

（式中R⁴およびR⁵は前述の意味を有し、そしてR⁶およびR⁷は互いに独立してＨ、ClまたはBrであるが、両方の基が同時に水素であることはない）の化合物を
ａ）塩基と反応させることにより式VaまたはVb

（式中R⁴およびR⁵は前述の意味を有する）の化合物に変換し、その式VaまたはVbの化合物を炭素求核試薬と反応させて式VIの化合物を製造することからなる前記の製造方法。
請求項１または２に記載した式VI（式中、R2、R3、R⁴およびR⁵は前述の意味を有する）で表される化合物の製造方法であって、式IV

（式中R⁴およびR⁵は前述の意味を有し、そしてR⁶およびR⁷は互いに独立してＨ、ClまたはBrであるが、両方の基が同時に水素であることはない）の化合物と、R² ₂Cu（CN）Li₂、R²Li、R²MgX、R²ZnX、R² ₂Zn、R² _4-nTiR²²n（ｎ＜４）またはP［O−R²³］₃［ここでR²は前述の意味を有し、R²²はＮ−［（C₁〜C₆）−アルキル］₂、Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−（C₆〜C₁₂）−アリール｛このアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、NH₂または保護された形態、CN、OH、COOH、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシにより置換されうる｝であるかまたは酒石酸誘導体であり、R²³は（C₁〜C₆）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール、（C₇〜C₁₃）−アリールアルキル｛このアリールはフッ素、塩素、臭素、NO₂、CN、OH、COOH、（C₁〜C₆）−アルキル、（C₁〜C₆）−アルコキシ、C（O）−Ｏ−（C₁〜C₆）−アルキル、C（O）−（C₁〜C₆）−アルキル、Ｏ−C（O）−（C₁〜C₆）−アルキルにより１回以上置換されうる｝であり、そしてＸは脱離基である］との直接反応により式VIの化合物を製造することからなる前記の製造方法。