JP2000327689A - スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法 - Google Patents
スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法Info
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用が高
い生理活性物質及びその合成化学的製造方法の提供。 【解決手段】 一般式： 【化１】 （式中ｎは０〜３の整数を示す、ただしｎが２でかつＣ
* の立体配置がＳでＰ*の立体配置がＲの場合を除く）
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又
はその薬学的に許容される塩。
い生理活性物質及びその合成化学的製造方法の提供。 【解決手段】 一般式： 【化１】 （式中ｎは０〜３の整数を示す、ただしｎが２でかつＣ
* の立体配置がＳでＰ*の立体配置がＲの場合を除く）
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又
はその薬学的に許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、生理活性物質スル
フォスチン及びスルフォスチン類縁体並びにそれらの製
造方法に関する。本発明の化合物は、ジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ阻害作用を有し、例えば免疫調節剤、ホル
モン調節剤、抗ＨＩＶ薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、
抗リウマチ薬などとして使用される生理活性物質として
期待される。
フォスチン及びスルフォスチン類縁体並びにそれらの製
造方法に関する。本発明の化合物は、ジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ阻害作用を有し、例えば免疫調節剤、ホル
モン調節剤、抗ＨＩＶ薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、
抗リウマチ薬などとして使用される生理活性物質として
期待される。
【０００２】
【従来の技術】従来、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻
害作用を有する生理活性物質としては、ジプロチンＡ及
びＢ（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，４２２−４
２５（１９８４））等が知られている。
害作用を有する生理活性物質としては、ジプロチンＡ及
びＢ（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，４２２−４
２５（１９８４））等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、ジプロチンＡ
及びＢの酵素に対する阻害作用は十分に高いものとは言
えず、さらに高い阻害作用を有する生理活性物質が求め
られている。
及びＢの酵素に対する阻害作用は十分に高いものとは言
えず、さらに高い阻害作用を有する生理活性物質が求め
られている。
【０００４】本発明者らは先に、かかる生理活性物質と
してスルフォスチンを見出し、その製造方法として、ス
トレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属
し、生理活性物質スルフォスチンを生産する能力を有す
る微生物を培地で培養し、培養物中に生理活性物質スル
フォスチンを生成蓄積せしめ、これを採取するという方
法を開発した（平成９年第３１７２２１号特許出願）。
しかし、スルフォスチンは酵素に対する阻害作用は強い
ものの、微生物の培養物から採取する方法により生産し
ていたのでは生産性が必ずしも高いとは言えず、大量生
産には適していない。
してスルフォスチンを見出し、その製造方法として、ス
トレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属
し、生理活性物質スルフォスチンを生産する能力を有す
る微生物を培地で培養し、培養物中に生理活性物質スル
フォスチンを生成蓄積せしめ、これを採取するという方
法を開発した（平成９年第３１７２２１号特許出願）。
しかし、スルフォスチンは酵素に対する阻害作用は強い
ものの、微生物の培養物から採取する方法により生産し
ていたのでは生産性が必ずしも高いとは言えず、大量生
産には適していない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
生理活性物質スルフォスチンの化学構造を十分に解明
し、これを合成化学的手段で製造できることを見い出し
た。また、同様な合成化学的手段で、天然には存在しな
いスルフォスチンの立体異性体及び類縁体を製造するこ
とができ、これらもスルフォスチンと同様に強い酵素阻
害活性を示すことを見い出した。本発明は、上記知見に
基づいて完成されたものである。
生理活性物質スルフォスチンの化学構造を十分に解明
し、これを合成化学的手段で製造できることを見い出し
た。また、同様な合成化学的手段で、天然には存在しな
いスルフォスチンの立体異性体及び類縁体を製造するこ
とができ、これらもスルフォスチンと同様に強い酵素阻
害活性を示すことを見い出した。本発明は、上記知見に
基づいて完成されたものである。
【０００６】本発明は、一般式（ＩＶ′）
【化７】 （式中ｎは０〜３の整数を示す、ただしｎが２でかつＣ
* の立体配置がＳでＰ*の立体配置がＲの場合を除く）
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又
はその薬学的に許容される塩に関する。
* の立体配置がＳでＰ*の立体配置がＲの場合を除く）
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又
はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】また、本発明は、一般式（ＩＩ）
【化８】 （式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｚはアミノ基の保護
基を示す）で表わされる化合物を三酸化硫黄又はその錯
体と反応させ、必要に応じてカチオンを交換して、一般
式（ＩＩＩ）
基を示す）で表わされる化合物を三酸化硫黄又はその錯
体と反応させ、必要に応じてカチオンを交換して、一般
式（ＩＩＩ）
【化９】 （式中、ｎ及びＺは前記の通りであり、Ｍは１価のカチ
オンを示す）で表わされる化合物を得、次いで保護基を
除去することからなることを特徴とする一般式（ＩＶ）
オンを示す）で表わされる化合物を得、次いで保護基を
除去することからなることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化１０】 （式中、ｎは前記した通りである）で表わされるスルフ
ォスチン又はスルフォスチン類縁体の製造方法に関す
る。
ォスチン又はスルフォスチン類縁体の製造方法に関す
る。
【０００８】 さらに本発明は、一般式（Ｉ）
【化１１】 （式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｚはアミノ基の保護
基を示す）で表わされる化合物に塩基を作用させ、次い
でオキシ塩化リン又はＰＯＸ3 （Ｘはハロゲン又はイミ
ダゾールを示す）及びアンモニアを順次反応させること
からなることを特徴とする一般式（ＩＩ）
基を示す）で表わされる化合物に塩基を作用させ、次い
でオキシ塩化リン又はＰＯＸ3 （Ｘはハロゲン又はイミ
ダゾールを示す）及びアンモニアを順次反応させること
からなることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化１２】 （式中ｎおよびＺは前記の通り）で表わされる化合物の
製造方法に関する。
製造方法に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明者らは、各種スペクトログ
ラフィーによりスルフォスチンの化学構造が、下記式
（Ｖ）の構造を有することを解明した。また、加水分解
実験により、Ｌ−オルニチンが得られたことによりアミ
ノ基の付け根の立体配置はＳであることも解明した。
ラフィーによりスルフォスチンの化学構造が、下記式
（Ｖ）の構造を有することを解明した。また、加水分解
実験により、Ｌ−オルニチンが得られたことによりアミ
ノ基の付け根の立体配置はＳであることも解明した。
【化１３】
【００１０】この知見に基づき以下に述べる方法でスル
フォスチンを合成した。
フォスチンを合成した。
【００１１】Ｌ−オルニチンをエステル化後閉環し、Ｌ
ーオルニチンラクタムとし、これを常法によりアミノ基
を保護して一般式（ＶＩ）の化合物とした。
ーオルニチンラクタムとし、これを常法によりアミノ基
を保護して一般式（ＶＩ）の化合物とした。
【化１４】
【００１２】式中Ｚは通常用いられるアミノ基の保護基
であり、例えばベンジルオキシカルボニル基（ベンジル
基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシロキシ
基、ニトロ基、ハロゲンなどで置換されていてもよ
い）、ｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート型
の保護基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル
などのアミド型の保護基、フタロイルなどのイミド型の
保護基であり、好ましくは、カルバメート型の保護基で
あり、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基であ
る。
であり、例えばベンジルオキシカルボニル基（ベンジル
基は低級アルキル基、低級アルコキシ基、アシロキシ
基、ニトロ基、ハロゲンなどで置換されていてもよ
い）、ｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート型
の保護基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル
などのアミド型の保護基、フタロイルなどのイミド型の
保護基であり、好ましくは、カルバメート型の保護基で
あり、より好ましくはベンジルオキシカルボニル基であ
る。
【００１３】次いで、一般式（ＶＩ）の化合物を非水溶
媒中、塩基で処理し、続いてＰＯＸ 3 （Ｘはハロゲン、
イミダゾリル等の脱離基、好ましくは塩素）と反応さ
せ、さらにアンモニアと反応させて一般式（ＶＩＩ）の
化合物を得る。
媒中、塩基で処理し、続いてＰＯＸ 3 （Ｘはハロゲン、
イミダゾリル等の脱離基、好ましくは塩素）と反応さ
せ、さらにアンモニアと反応させて一般式（ＶＩＩ）の
化合物を得る。
【化１５】
【００１４】式中Ｚは一般式（ＶＩ）の場合と同じであ
るアミノ基の保護基である。溶媒は非プロトン性の溶媒
であり、一般式（ＶＩ）の化合物を溶解するものなら何
でもよいが、好ましくはＴＨＦなどエーテル系の溶媒で
ある。塩基としてはブチルリチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムビス
トリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリ
ルアミドなど、ラクタムの水素を金属で置換できるもの
なら何でもよいが、好ましくはブチルリチウムである。
反応は、−８０℃から１００℃の温度で、好ましくは−
８０℃〜０℃の温度で行う。
るアミノ基の保護基である。溶媒は非プロトン性の溶媒
であり、一般式（ＶＩ）の化合物を溶解するものなら何
でもよいが、好ましくはＴＨＦなどエーテル系の溶媒で
ある。塩基としてはブチルリチウム、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウム、水素化カリウム、ナトリウムビス
トリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリ
ルアミドなど、ラクタムの水素を金属で置換できるもの
なら何でもよいが、好ましくはブチルリチウムである。
反応は、−８０℃から１００℃の温度で、好ましくは−
８０℃〜０℃の温度で行う。
【００１５】次に、一般式（ＶＩＩ）の化合物を非水溶
媒中、三酸化硫黄又はその錯体、例えばピリジン錯体、
ＤＭＦ錯体、トリメチルアミン錯体と、０〜１００℃、
好ましくは０〜1０℃の温度で反応させ、必要に応じて
カチオンを交換して一般式（ＶＩＩＩ）の化合物とす
る。
媒中、三酸化硫黄又はその錯体、例えばピリジン錯体、
ＤＭＦ錯体、トリメチルアミン錯体と、０〜１００℃、
好ましくは０〜1０℃の温度で反応させ、必要に応じて
カチオンを交換して一般式（ＶＩＩＩ）の化合物とす
る。
【化１６】
【００１６】式中Ｚは一般式（ＶＩ）の場合と同じであ
るアミノ基の保護基であり、Ｍ+ はＬｉ+ ，Ｎａ+ ，Ｋ
+ ，Ｒ3 ＮＨ+ ，Ｒ2 ＮＨ2 + ，ＲＮＨ3 +，ピリジニウ
ムなど１価のカチオンである。Ｒはフェニル、ナフチル
等のアリール基で置換されていてもよい低級アルキルを
示す。溶媒は１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭ
Ｆ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド（ＨＭＰＡ）、Ｎ-メチルピロリドン、アセトニトリ
ル等の非プロトン性溶媒であり、好ましくはジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）である。一般式（ＶＩＩＩ）の化
合物は、リン原子に新たに不斉が生じるので保護アミノ
基の根元の不斉炭素との関係で２種のジアステレオ異性
体の混合物となる。これらの異性体は、上記反応液に水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などの水溶液を加えて中和しナトリウム塩とするか、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの
水溶液を加えて中和しカリウム塩として、クロマトグラ
フィーにより分離する。クロマトグラフィーには、セフ
ァデックスＬＨ２０、陰イオン交換樹脂、ポリスチレン
系吸着樹脂（ダイアイオンＨＰ２０、アンバーライトＸ
ＡＤ２など）、逆相シリカゲル（ＯＤＳシリカゲル、オ
クチルシリカゲルなど）が用いられる。
るアミノ基の保護基であり、Ｍ+ はＬｉ+ ，Ｎａ+ ，Ｋ
+ ，Ｒ3 ＮＨ+ ，Ｒ2 ＮＨ2 + ，ＲＮＨ3 +，ピリジニウ
ムなど１価のカチオンである。Ｒはフェニル、ナフチル
等のアリール基で置換されていてもよい低級アルキルを
示す。溶媒は１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭ
Ｆ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ド（ＨＭＰＡ）、Ｎ-メチルピロリドン、アセトニトリ
ル等の非プロトン性溶媒であり、好ましくはジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）である。一般式（ＶＩＩＩ）の化
合物は、リン原子に新たに不斉が生じるので保護アミノ
基の根元の不斉炭素との関係で２種のジアステレオ異性
体の混合物となる。これらの異性体は、上記反応液に水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
などの水溶液を加えて中和しナトリウム塩とするか、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの
水溶液を加えて中和しカリウム塩として、クロマトグラ
フィーにより分離する。クロマトグラフィーには、セフ
ァデックスＬＨ２０、陰イオン交換樹脂、ポリスチレン
系吸着樹脂（ダイアイオンＨＰ２０、アンバーライトＸ
ＡＤ２など）、逆相シリカゲル（ＯＤＳシリカゲル、オ
クチルシリカゲルなど）が用いられる。
【００１７】いずれの場合もクロマトグラフィー分画を
高速液体クロマトグラフィーで分離を確認しつつ分画を
行う。分離の確認は、例えばＯＤＳシリカゲルカラムを
用い、溶離液として緩衝液又は酸水溶液とメタノール又
はアセトニトリルの混合液を用いて紫外部吸収をモニタ
ーして行うことができる。
高速液体クロマトグラフィーで分離を確認しつつ分画を
行う。分離の確認は、例えばＯＤＳシリカゲルカラムを
用い、溶離液として緩衝液又は酸水溶液とメタノール又
はアセトニトリルの混合液を用いて紫外部吸収をモニタ
ーして行うことができる。
【００１８】例えば、Ｚがベンジルオキシカルボニルで
ある一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩はダイ
アイオンＨＰ２０を充填剤として用いたクロマトグラフ
ィーにおいては、水からメタノールに向かう直線濃度勾
配法で溶出すると、メタノール濃度２０−６０％の間で
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩の両異性体
を不完全ではあるが分離することができた。
ある一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩はダイ
アイオンＨＰ２０を充填剤として用いたクロマトグラフ
ィーにおいては、水からメタノールに向かう直線濃度勾
配法で溶出すると、メタノール濃度２０−６０％の間で
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のナトリウム塩の両異性体
を不完全ではあるが分離することができた。
【００１９】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の両立体異性
体からそれぞれアミノ基の保護基Ｚを通常の方法で除去
し式（Ｖ）の化合物を製造した。保護基の除去方法はそ
れぞれ保護基により異なるが、いずれも公知の方法であ
る。例えばベンジルオキシカルボニル基は接触還元によ
り、ｔ-ブトキシカルボニル基は酸により、ｐ-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基は接触還元又は酸により、
フタロイル基はヒドラジン分解により除去することがで
きる。
体からそれぞれアミノ基の保護基Ｚを通常の方法で除去
し式（Ｖ）の化合物を製造した。保護基の除去方法はそ
れぞれ保護基により異なるが、いずれも公知の方法であ
る。例えばベンジルオキシカルボニル基は接触還元によ
り、ｔ-ブトキシカルボニル基は酸により、ｐ-メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基は接触還元又は酸により、
フタロイル基はヒドラジン分解により除去することがで
きる。
【化１７】
【００２０】このようにして製造された式（Ｖ）の化合
物の立体異性体のうち、ベンジルオキシカルボニル基を
もつ一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のダイアイオンＨＰ２
０を用いたクロマトグラフィーで後から溶出されたもの
を接触還元でベンジルオキシカルボニル基を除去して得
られた物質は、クロマトグラフィーでの挙動、物理化学
的性質、後に述べる酵素阻害活性が前記の微生物の培養
液から得られたスルフォスチンと完全に一致した。これ
により本発明のスルフォスチンの合成化学的製造法は達
成された。
物の立体異性体のうち、ベンジルオキシカルボニル基を
もつ一般式（ＶＩＩＩ）の化合物のダイアイオンＨＰ２
０を用いたクロマトグラフィーで後から溶出されたもの
を接触還元でベンジルオキシカルボニル基を除去して得
られた物質は、クロマトグラフィーでの挙動、物理化学
的性質、後に述べる酵素阻害活性が前記の微生物の培養
液から得られたスルフォスチンと完全に一致した。これ
により本発明のスルフォスチンの合成化学的製造法は達
成された。
【００２１】上記スルフォスチンの合成と同様にして、
Ｄ−オルニチンからスルフォスチンの立体異性体２種も
合成した。
Ｄ−オルニチンからスルフォスチンの立体異性体２種も
合成した。
【００２２】４員環化合物である一般式（ＩＶ）におい
てｎが０である化合物については、公知の４−（カルボ
ベンゾキシアミノ−２−アゼチジノン）をそのまま用い
て合成することができる。
てｎが０である化合物については、公知の４−（カルボ
ベンゾキシアミノ−２−アゼチジノン）をそのまま用い
て合成することができる。
【００２３】さらに、２−アミノカプロラクタム、Ｎ−
保護グルタミンメチルエステルをホフマン分解して得ら
れるＬ−２，４−ジアミノ酪酸のメチルエステルから同
様にして一般式（ＩＸ）,（Ｘ）,（ＸＩ）及び（ＸＩ
Ｉ）の化合物を合成した。
保護グルタミンメチルエステルをホフマン分解して得ら
れるＬ−２，４−ジアミノ酪酸のメチルエステルから同
様にして一般式（ＩＸ）,（Ｘ）,（ＸＩ）及び（ＸＩ
Ｉ）の化合物を合成した。
【化１８】 （式中ｎは０，１又は３であり、Ｚは一般式（ＶＩ）と
同じアミノ基の保護基である）
同じアミノ基の保護基である）
【化１９】 （式中ｎは０，１又は３であり、Ｚは一般式（ＶＩ）と
同じアミノ基の保護基である）
同じアミノ基の保護基である）
【化２０】 （式中ｎは０，１又は３であり、Ｚは一般式（ＶＩ）と
同じアミノ基の保護基であり、Ｍ+ は一般式（ＶＩＩ
Ｉ）と同じ１価のカチオンである。）
同じアミノ基の保護基であり、Ｍ+ は一般式（ＶＩＩ
Ｉ）と同じ１価のカチオンである。）
【化２１】 （式中ｎは０，１又は３である） 一般式（ＸＩ）の化合物はスルフォスチンの場合と同様
にジアステレオ異性体の混合物であったので、クロマト
グラフィーによりそれぞれの異性体を分離した。分離し
た一般式（ＸＩ）の化合物をそれぞれ脱保護をすること
により一般式（ＸＩＩ）の化合物の立体異性体を製造し
た。
にジアステレオ異性体の混合物であったので、クロマト
グラフィーによりそれぞれの異性体を分離した。分離し
た一般式（ＸＩ）の化合物をそれぞれ脱保護をすること
により一般式（ＸＩＩ）の化合物の立体異性体を製造し
た。
【００２４】
【実施例】以下に、実施例及び試験例を示して本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。また、以下で室温とは１０〜３０℃を示す。
【００２５】実施例１３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペ
リドン（化合物１） 氷冷下、メタノール（１．２Ｌ）に塩化チオニル（６
９．２ｍＬ，０．９４８７ｍｏｌ）を加え、２０分間攪
拌した。次いで、Ｌ−オルニチン塩酸塩（８０．００
ｇ，０．４７４４ｍｏｌ）を４回に分けて加え、同温で
３時間、室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し
た後、エーテル−ヘキサンで結晶化し、次いでエーテル
で洗浄を行い、Ｌ−オルニチンメチルエステル２塩酸塩
の無色結晶を得た。得られた無色結晶を水（１Ｌ）に溶
解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（１１９．５６ｇ，
１．４２３２ｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１５
時間攪拌した。次に反応液にＴＨＦ（０．５Ｌ）及び炭
酸水素ナトリウム（５９．７８ｇ，０．７１１６ｍｏ
ｌ）を加えた後、氷冷下で塩化ベンジルオキシカルボニ
ル（８１．３ｍＬ，０．５６９５ｍｏｌ）を加え、室温
で１８時間攪拌した。
リドン（化合物１） 氷冷下、メタノール（１．２Ｌ）に塩化チオニル（６
９．２ｍＬ，０．９４８７ｍｏｌ）を加え、２０分間攪
拌した。次いで、Ｌ−オルニチン塩酸塩（８０．００
ｇ，０．４７４４ｍｏｌ）を４回に分けて加え、同温で
３時間、室温で１９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し
た後、エーテル−ヘキサンで結晶化し、次いでエーテル
で洗浄を行い、Ｌ−オルニチンメチルエステル２塩酸塩
の無色結晶を得た。得られた無色結晶を水（１Ｌ）に溶
解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（１１９．５６ｇ，
１．４２３２ｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１５
時間攪拌した。次に反応液にＴＨＦ（０．５Ｌ）及び炭
酸水素ナトリウム（５９．７８ｇ，０．７１１６ｍｏ
ｌ）を加えた後、氷冷下で塩化ベンジルオキシカルボニ
ル（８１．３ｍＬ，０．５６９５ｍｏｌ）を加え、室温
で１８時間攪拌した。
【００２６】二層になっている反応液を分離し、水層を
塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。先に分離
した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加
えて結晶化した後、エーテルで洗浄を行い、粗結晶（１
０５．６０ｇ）を得た。この結晶化母液及びエーテル洗
浄液を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製を行
い、粗結晶（２．２０ｇ）を得た。粗結晶を合わせて再
結晶（クロロホルム−エーテル）を行い、目的物（１０
６．３４ｇ）を得た。
塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。先に分離
した有機層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にエーテルを加
えて結晶化した後、エーテルで洗浄を行い、粗結晶（１
０５．６０ｇ）を得た。この結晶化母液及びエーテル洗
浄液を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）で精製を行
い、粗結晶（２．２０ｇ）を得た。粗結晶を合わせて再
結晶（クロロホルム−エーテル）を行い、目的物（１０
６．３４ｇ）を得た。
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：７．２８〜７．３８（５Ｈ，ｍ），６．３６（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１１
（２Ｈ，ｓ），４．０６〜４．１２（１Ｈ，ｍ），３．
２７〜３．３３（２Ｈ，ｍ），２．４６〜２．５３（１
Ｈ，ｍ），１．８２〜１．９５（２Ｈ，ｍ），１．６１
（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．７，５．４Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+ ，２７１［Ｍ＋Ｎａ］+ ．
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１１
（２Ｈ，ｓ），４．０６〜４．１２（１Ｈ，ｍ），３．
２７〜３．３３（２Ｈ，ｍ），２．４６〜２．５３（１
Ｈ，ｍ），１．８２〜１．９５（２Ｈ，ｍ），１．６１
（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．７，５．４Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+ ，２７１［Ｍ＋Ｎａ］+ ．
【００２８】実施例２３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジア
ミノホスフィニル−２−ピペリドン（化合物２） 窒素気流下、上記化合物１（４０．００ｇ，０．１６１
１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、外温
−７８℃で冷却後、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
（１．５４Ｍ，９９ｍＬ，０．１５２５ｍｏｌ）をゆっ
くりと加え、４５分間攪拌した。次に同温で塩化ホスホ
リル（１５．０ｍＬ，０．１６０９ｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液を加えて１．５時間、室温で１時間
攪拌した。再び外温−７８℃で冷却後、液体アンモニア
（１５ｍＬ，０．６７９１ｍｏｌ）を加えて５分間攪拌
した。反応液に飽和食塩水（約５００ｍＬ）を加え、二
層になった反応液を分離し、水層をクロロホルムで抽出
した。分離した有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロ
ロホルム−エーテルで結晶化を行い、目的物（１９．６
３ｇ）を得た。
ミノホスフィニル−２−ピペリドン（化合物２） 窒素気流下、上記化合物１（４０．００ｇ，０．１６１
１ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、外温
−７８℃で冷却後、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液
（１．５４Ｍ，９９ｍＬ，０．１５２５ｍｏｌ）をゆっ
くりと加え、４５分間攪拌した。次に同温で塩化ホスホ
リル（１５．０ｍＬ，０．１６０９ｍｏｌ）の無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液を加えて１．５時間、室温で１時間
攪拌した。再び外温−７８℃で冷却後、液体アンモニア
（１５ｍＬ，０．６７９１ｍｏｌ）を加えて５分間攪拌
した。反応液に飽和食塩水（約５００ｍＬ）を加え、二
層になった反応液を分離し、水層をクロロホルムで抽出
した。分離した有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をクロ
ロホルム−エーテルで結晶化を行い、目的物（１９．６
３ｇ）を得た。
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ） δ：７．２８〜７．４１（６Ｈ，ｍ），５．００（２
Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１４（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０６〜４．１２（１Ｈ，ｍ），
３．５５〜３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４３〜３．４８
（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０３（１Ｈ，ｍ），１．
７３〜１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５８〜１．６６（１
Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］+ ．
Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１４（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０６〜４．１２（１Ｈ，ｍ），
３．５５〜３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４３〜３．４８
（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０３（１Ｈ，ｍ），１．
７３〜１．７８（２Ｈ，ｍ），１．５８〜１．６６（１
Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］+ ．
【００３０】実施例３３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−
２−ピペリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩（化合物
３）及び３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニ
ル）−２−ピペリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩
（化合物４） 上記化合物２（５．００ｇ，１５．３２ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁した溶液に、三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（サルファートリオキシドピリジンコンプレッ
クス）（３．１７ｇ，１９．９２ｍｍｏｌ）を加え、外
温６〜８℃で１８時間攪拌した。反応液に水（２５０ｍ
Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３．２２ｇ，３８．３３
ｍｍｏｌ）を加え、水層をクロロホルムで洗浄後、ダイ
アイオンＨＰ−２０ＳＳカラムを用いて水-メタノール
の濃度勾配溶出を行い、先に溶出する異性体（仮に３
（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ
*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−２−ピ
ペリドン ナトリウム塩とする）（１．０４ｇ）と、後
から溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル）−２−ピペリドンナトリウム塩とす
る）（０．８０ｇ）を得た。次いでこのジアステレオマ
ーのそれぞれに（Ｓ）−フェネチルアミン塩酸塩（０．
６０ｇ）を加えて、再度ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳカ
ラムで精製を行い、目的の化合物３（０．８１ｇ）及び
化合物４（０．８８ｇ）を得た。
（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−
２−ピペリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩（化合物
３）及び３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニ
ル）−２−ピペリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩
（化合物４） 上記化合物２（５．００ｇ，１５．３２ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（４０ｍＬ）に懸濁した溶液に、三酸化硫黄−ピリ
ジン錯体（サルファートリオキシドピリジンコンプレッ
クス）（３．１７ｇ，１９．９２ｍｍｏｌ）を加え、外
温６〜８℃で１８時間攪拌した。反応液に水（２５０ｍ
Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム（３．２２ｇ，３８．３３
ｍｍｏｌ）を加え、水層をクロロホルムで洗浄後、ダイ
アイオンＨＰ−２０ＳＳカラムを用いて水-メタノール
の濃度勾配溶出を行い、先に溶出する異性体（仮に３
（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ
*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−２−ピ
ペリドン ナトリウム塩とする）（１．０４ｇ）と、後
から溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミ
ノ）ホスフィニル）−２−ピペリドンナトリウム塩とす
る）（０．８０ｇ）を得た。次いでこのジアステレオマ
ーのそれぞれに（Ｓ）−フェネチルアミン塩酸塩（０．
６０ｇ）を加えて、再度ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳカ
ラムで精製を行い、目的の化合物３（０．８１ｇ）及び
化合物４（０．８８ｇ）を得た。
【００３１】化合物３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ：７．２６〜７．４７（１０Ｈ，ｍ），５．０６（２
Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．２０〜４．２４（１Ｈ，ｍ），３．７３〜３．８０
（１Ｈ，ｍ），３．５７〜３．６２（１Ｈ，ｍ），２．
１６〜２．２３（１Ｈ，ｍ），１．８５〜１．９６（２
Ｈ，ｍ），１．７１〜１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．２０〜４．２４（１Ｈ，ｍ），３．７３〜３．８０
（１Ｈ，ｍ），３．５７〜３．６２（１Ｈ，ｍ），２．
１６〜２．２３（１Ｈ，ｍ），１．８５〜１．９６（２
Ｈ，ｍ），１．７１〜１．８１（１Ｈ，ｍ），１．６２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００３２】化合物４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ：７．２６〜７．４５（１０Ｈ，ｍ），５．０９（２
Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．２Ｈｚ），
３．８２〜３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５４〜３．６１
（１Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１９（２Ｈ，ｍ），１．
７２〜１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）．
Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．２Ｈｚ），
３．８２〜３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５４〜３．６１
（１Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１９（２Ｈ，ｍ），１．
７２〜１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）．
【００３３】実施例４３（Ｓ）−アミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物５） 上記化合物３（８１４．５ｍｇ，１．５４４０ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解
した溶液に、パラジウム黒（８０ｍｇ）を加え、水素気
流下、室温で１７時間攪拌した。反応液に水（１０ｍ
Ｌ）を加えた後、触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮した。
残渣をダイアイオンＨＰ−２０ＳＳで精製した後、再結
晶（水−エタノール）を行い、目的物（２７０．０ｍ
ｇ）を得た。
ミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物５） 上記化合物３（８１４．５ｍｇ，１．５４４０ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解
した溶液に、パラジウム黒（８０ｍｇ）を加え、水素気
流下、室温で１７時間攪拌した。反応液に水（１０ｍ
Ｌ）を加えた後、触媒を濾去し、溶媒を減圧濃縮した。
残渣をダイアイオンＨＰ−２０ＳＳで精製した後、再結
晶（水−エタノール）を行い、目的物（２７０．０ｍ
ｇ）を得た。
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．７Ｈ
ｚ），３．６２〜３．７７（２Ｈ，ｍ），２．４３（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ），１．９８〜
２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝
１２．２，９．５，６．７Ｈｚ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：１７２．３，５１．３，４５．７，２４．６，２
０．９31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：６．３１ ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ−Ｈ］- ． ［α］D 22 ＋４３．８°（水，ｃ＝０．５）
ｚ），３．６２〜３．７７（２Ｈ，ｍ），２．４３（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ），１．９８〜
２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝
１２．２，９．５，６．７Ｈｚ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：１７２．３，５１．３，４５．７，２４．６，２
０．９31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：６．３１ ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ−Ｈ］- ． ［α］D 22 ＋４３．８°（水，ｃ＝０．５）
【００３５】実施例５３（Ｓ）−アミノ−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物６） 上記化合物４（３３７９．８ｍｇ）をメタノール（３０
ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、パラジウ
ム黒（３６５ｍｇ）を加え、パール低圧接触還元装置で
水素圧力４３ｐｓｉで、室温で１時間攪拌した。反応液
から触媒を濾去し、陽イオン交換樹脂ＩＲＣ５０（Ｈ
型）５０ｍｌを充填したカラムに通し、ニンヒドリン反
応陽性の通過液と水洗液を集め溶媒を減圧濃縮した。残
渣を水−エタノールから再結晶し、目的物（１６２５．
６ｍｇ）を得た。本物質は物理化学的性質、酵素阻害活
性が天然のスルフォスチンと一致した。
ミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物６） 上記化合物４（３３７９．８ｍｇ）をメタノール（３０
ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、パラジウ
ム黒（３６５ｍｇ）を加え、パール低圧接触還元装置で
水素圧力４３ｐｓｉで、室温で１時間攪拌した。反応液
から触媒を濾去し、陽イオン交換樹脂ＩＲＣ５０（Ｈ
型）５０ｍｌを充填したカラムに通し、ニンヒドリン反
応陽性の通過液と水洗液を集め溶媒を減圧濃縮した。残
渣を水−エタノールから再結晶し、目的物（１６２５．
６ｍｇ）を得た。本物質は物理化学的性質、酵素阻害活
性が天然のスルフォスチンと一致した。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈ
ｚ），３．８２（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．１，７．３，
１３．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．
１，６．７，１３．０Ｈｚ），２．３９〜２．４４（１
Ｈ，ｍ），２．１０〜２．２８（１Ｈ，ｍ）,１．８９
〜２．０３（２Ｈ，ｍ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：１７２．４，５１．３，４５．４，２４．２，２
０．５31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：６．０１ ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ−Ｈ］- ． ［α］D 28 −２１．５°（水，ｃ＝０．５）
ｚ），３．８２（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．１，７．３，
１３．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．
１，６．７，１３．０Ｈｚ），２．３９〜２．４４（１
Ｈ，ｍ），２．１０〜２．２８（１Ｈ，ｍ）,１．８９
〜２．０３（２Ｈ，ｍ）．13 Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：１７２．４，５１．３，４５．４，２４．２，２
０．５31 Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：６．０１ ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：２７１［Ｍ−Ｈ］- ． ［α］D 28 −２１．５°（水，ｃ＝０．５）
【００３７】実施例６３（Ｒ）−アミノ−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物７）及
び３（Ｒ）−アミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホ
アミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物８） Ｄ−オルニチン塩酸塩を原料に用い、途中、（Ｒ）−フ
ェネチルアミン塩にして実施例１〜実施例４と同様の方
法で合成を行った。
ミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物７）及
び３（Ｒ）−アミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホ
アミノ）ホスフィニル）−２−ピペリドン（化合物８） Ｄ−オルニチン塩酸塩を原料に用い、途中、（Ｒ）−フ
ェネチルアミン塩にして実施例１〜実施例４と同様の方
法で合成を行った。
【００３８】化合物７1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．７Ｈ
ｚ），３．６７〜３．７２（２Ｈ，ｍ），２．４２（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ），１．９６〜
２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝
１２．２，９．３，６．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ［α］D 22 −４３．６°（水，ｃ＝０．５）
ｚ），３．６７〜３．７２（２Ｈ，ｍ），２．４２（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ），１．９６〜
２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝
１２．２，９．３，６．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ［α］D 22 −４３．６°（水，ｃ＝０．５）
【００３９】化合物８1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．７Ｈ
ｚ），３．７８（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．３，７．４，
１３．０Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．
９，７．４，１３．０Ｈｚ），２．３４〜２．４３（１
Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１６（１Ｈ，ｍ）,１．８４
〜２．００（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ［α］D 23 ＋２１．５°（水，ｃ＝０．５）
ｚ），３．７８（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．３，７．４，
１３．０Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝４．
９，７．４，１３．０Ｈｚ），２．３４〜２．４３（１
Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１６（１Ｈ，ｍ）,１．８４
〜２．００（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１９３［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２７３［Ｍ＋
Ｈ］+ ． ［α］D 23 ＋２１．５°（水，ｃ＝０．５）
【００４０】実施例７３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カプ
ロラクタム（化合物９） ３（Ｓ）−アミノ−２−カプロラクタム（５．００ｇ，
３９．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４
０ｍＬ）に溶解した溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウ
ム（４．９２ｇ，５８．５６ｍｏｌ）、塩化ベンジルオ
キシカルボニル（５．５７ｍＬ，３９．０１ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、水を加え、析出している結晶を濾取した。結晶をエ
ーテルで洗浄後、クロロホルムに溶解し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去した後、再結晶（クロロ
ホルム−エーテル）を行い、目的物（５．２３ｇ）を得
た。
ロラクタム（化合物９） ３（Ｓ）−アミノ−２−カプロラクタム（５．００ｇ，
３９．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（４
０ｍＬ）に溶解した溶液に、氷冷下で炭酸水素ナトリウ
ム（４．９２ｇ，５８．５６ｍｏｌ）、塩化ベンジルオ
キシカルボニル（５．５７ｍＬ，３９．０１ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、水を加え、析出している結晶を濾取した。結晶をエ
ーテルで洗浄後、クロロホルムに溶解し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去した後、再結晶（クロロ
ホルム−エーテル）を行い、目的物（５．２３ｇ）を得
た。
【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：７．２６〜７．３６（５Ｈ，ｍ），６．１４〜６．
２４（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，
１３．６Ｈｚ），３．１９〜３．３１（２Ｈ，ｍ），
２．０９〜２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０５
（１Ｈ，ｍ），１．７３〜１．８７（２Ｈ，ｍ），１．
４８〜１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３３〜１．４４（１
Ｈ，ｍ）．
２４（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８，
１３．６Ｈｚ），３．１９〜３．３１（２Ｈ，ｍ），
２．０９〜２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０５
（１Ｈ，ｍ），１．７３〜１．８７（２Ｈ，ｍ），１．
４８〜１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３３〜１．４４（１
Ｈ，ｍ）．
【００４２】実施例８３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジア
ミノホスフィニル−２−カプロラクタム（化合物１０） 窒素気流下、上記化合物９（４．００ｇ，１５．２５ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した溶液
に、外温−７８℃でｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液
（１．５５Ｍ，８．９ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）をゆ
っくり加え、３０分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル
（２．５７ｇ，１６．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液を加えて同温で２時間、室温で３０分間攪
拌した。反応液を再び外温−７８℃で冷却し、液体アン
モニア（２ｍＬ，９０．５５ｍｍｏｌ）を加えて５分間
攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、水層と有機層に
分離し、水層をクロロホルムで抽出した。分離した有機
層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム:メタノール＝２９：１〜１
４：１）で精製し、得られた結晶をクロロホルム−エー
テルで洗浄し、目的物（１．５５ｇ）を得た。
ミノホスフィニル−２−カプロラクタム（化合物１０） 窒素気流下、上記化合物９（４．００ｇ，１５．２５ｍ
ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した溶液
に、外温−７８℃でｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液
（１．５５Ｍ，８．９ｍＬ，１３．８０ｍｍｏｌ）をゆ
っくり加え、３０分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル
（２．５７ｇ，１６．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液を加えて同温で２時間、室温で３０分間攪
拌した。反応液を再び外温−７８℃で冷却し、液体アン
モニア（２ｍＬ，９０．５５ｍｍｏｌ）を加えて５分間
攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、水層と有機層に
分離し、水層をクロロホルムで抽出した。分離した有機
層と合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム:メタノール＝２９：１〜１
４：１）で精製し、得られた結晶をクロロホルム−エー
テルで洗浄し、目的物（１．５５ｇ）を得た。
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6 ） δ：７．２５〜７．３８（６Ｈ，ｍ），５．０１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３９〜４．４５（１
Ｈ，ｍ）４．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１１（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），
１．４８〜１．８０（５Ｈ，ｍ），１．３３〜１．４３
（１Ｈ，ｍ）．
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３９〜４．４５（１
Ｈ，ｍ）４．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１１（２
Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），
１．４８〜１．８０（５Ｈ，ｍ），１．３３〜１．４３
（１Ｈ，ｍ）．
【００４４】実施例９３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−
２−カプロラクタム （Ｓ）−フェネチルアミン塩（化
合物１１）及び３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフ
ィニル）−２−カプロラクタム （Ｓ）−フェネチルア
ミン塩（化合物１２） 上記化合物１０（８００．４ｍｇ，２．３５１９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁した溶液に、サルファー
トリオキシドピリジンコンプレックス（５６１．５ｍ
ｇ，２．９２９１ｍｍｏｌ）を加え、外温６〜８℃で１
５時間攪拌した。
（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−
２−カプロラクタム （Ｓ）−フェネチルアミン塩（化
合物１１）及び３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフ
ィニル）−２−カプロラクタム （Ｓ）−フェネチルア
ミン塩（化合物１２） 上記化合物１０（８００．４ｍｇ，２．３５１９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁した溶液に、サルファー
トリオキシドピリジンコンプレックス（５６１．５ｍ
ｇ，２．９２９１ｍｍｏｌ）を加え、外温６〜８℃で１
５時間攪拌した。
【００４５】反応液に水（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナト
リウム（６００ｍｇ，７．１４２０ｍｍｏｌ）を加え、
クロロホルムで洗浄後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳで
分離精製を行い、先に溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｒ*）−ア
ミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−２−カプロラク
タム ナトリウム塩とする）及び後から溶出する異性体
（仮に３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）
−２−カプロラクタム ナトリウム塩とする）を得た。
このジアステレオマーのそれぞれについて（Ｓ）−フェ
ネチルアミン塩酸塩（５０ｍｇ）加えて、再度ダイアイ
オンＨＰ−２０ＳＳで精製を行い、目的の物質化合物１
１（６９．８ｍｇ）及び化合物１２（３０．０ｍｇ）を
得た。
リウム（６００ｍｇ，７．１４２０ｍｍｏｌ）を加え、
クロロホルムで洗浄後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳで
分離精製を行い、先に溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｒ*）−ア
ミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−２−カプロラク
タム ナトリウム塩とする）及び後から溶出する異性体
（仮に３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１
−（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）
−２−カプロラクタム ナトリウム塩とする）を得た。
このジアステレオマーのそれぞれについて（Ｓ）−フェ
ネチルアミン塩酸塩（５０ｍｇ）加えて、再度ダイアイ
オンＨＰ−２０ＳＳで精製を行い、目的の物質化合物１
１（６９．８ｍｇ）及び化合物１２（３０．０ｍｇ）を
得た。
【００４６】化合物１１1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ：７．２２〜７．４２（１０Ｈ，ｍ），５．０２〜
５．０６（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），４．１３〜４．２１（１Ｈ，ｍ），３．２５
〜３．３５（２Ｈ，ｍ），１．８５〜１．９８（３Ｈ，
ｍ），１．７５〜１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６５〜
１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．４，６．８Ｈｚ）．
５．０６（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），４．１３〜４．２１（１Ｈ，ｍ），３．２５
〜３．３５（２Ｈ，ｍ），１．８５〜１．９８（３Ｈ，
ｍ），１．７５〜１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６５〜
１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．４，６．８Ｈｚ）．
【００４７】化合物１２1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ：７．２２〜７．４２（１０Ｈ，ｍ），５．０３（２
Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．１４〜４．２２（１Ｈ，ｍ），３．２７〜３．３２
（２Ｈ，ｍ），１．７１〜１．９６（４Ｈ，ｍ），１．
５４〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．３８〜１．４８（１Ｈ，ｍ）．
Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．１４〜４．２２（１Ｈ，ｍ），３．２７〜３．３２
（２Ｈ，ｍ），１．７１〜１．９６（４Ｈ，ｍ），１．
５４〜１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．３８〜１．４８（１Ｈ，ｍ）．
【００４８】実施例１０３（Ｓ）−アミノ−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル）−２−カプロラクタム（化合物１
３） 上記化合物１１（６９．３ｍｇ，０．１２８０ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し
た溶液に、パラジウム黒（６．９ｍｇ）を加え、水素気
流下、室温で３時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去
し、溶媒を減圧濃縮する。残渣をダイアイオンＨＰ−２
０ＳＳで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行
い、目的物（２２．０ｍｇ）を得た。
ミノ）ホスフィニル）−２−カプロラクタム（化合物１
３） 上記化合物１１（６９．３ｍｇ，０．１２８０ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し
た溶液に、パラジウム黒（６．９ｍｇ）を加え、水素気
流下、室温で３時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去
し、溶媒を減圧濃縮する。残渣をダイアイオンＨＰ−２
０ＳＳで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行
い、目的物（２２．０ｍｇ）を得た。
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０．０Ｈ
ｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．
０，１６．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１
１．０，１６．０Ｈｚ），１．８２〜１．９２（３Ｈ，
ｍ），１．７３〜１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６０〜
１．７０（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２０７［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２８７［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
ｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．
０，１６．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１
１．０，１６．０Ｈｚ），１．８２〜１．９２（３Ｈ，
ｍ），１．７３〜１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６０〜
１．７０（２Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２０７［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２８７［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
【００５０】実施例１１３（Ｓ）−アミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル）−２−カプロラクタム（化合物１
４） 上記化合物１２（３０．０ｍｇ，０．０５５４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶
解した溶液に、パラジウム黒（３ｍｇ）を加え、水素気
流下、室温で３時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去
し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンＨＰ−２
０ＳＳで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行
い、目的物（１２．５ｍｇ）を得た。
ミノ）ホスフィニル）−２−カプロラクタム（化合物１
４） 上記化合物１２（３０．０ｍｇ，０．０５５４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶
解した溶液に、パラジウム黒（３ｍｇ）を加え、水素気
流下、室温で３時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去
し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンＨＰ−２
０ＳＳで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行
い、目的物（１２．５ｍｇ）を得た。
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） δ：４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．５，１５．６Ｈ
ｚ），３．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２，１５．６
Ｈｚ），１．６０〜１．９５（５Ｈ，ｍ），１．３０〜
１．４０（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２０７［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２８７［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．５，１５．６Ｈ
ｚ），３．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．２，１５．６
Ｈｚ），１．６０〜１．９５（５Ｈ，ｍ），１．３０〜
１．４０（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：２０７［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２８７［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
【００５２】実施例１２Ｌ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン メチルエス
テル（化合物１５） Ｌ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン（８．００
ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解
した溶液に炭酸水素ナトリウム（４．８０ｇ，５７．１
４ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．４４ｍＬ，７１．３
２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１
０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
酢酸エチル−エーテルで洗浄し、目的物（６．６０ｇ）
を得た。
テル（化合物１５） Ｌ−ベンジルオキシカルボニルグルタミン（８．００
ｇ，２８．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解
した溶液に炭酸水素ナトリウム（４．８０ｇ，５７．１
４ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．４４ｍＬ，７１．３
２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を１
０％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
酢酸エチル−エーテルで洗浄し、目的物（６．６０ｇ）
を得た。
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ：７．２６〜７．３７（５Ｈ，ｍ），５．０９（２
Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２
Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１０〜２．１９（１Ｈ，ｍ），
１．８８〜１．９７（１Ｈ，ｍ）．
Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２
Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１０〜２．１９（１Ｈ，ｍ），
１．８８〜１．９７（１Ｈ，ｍ）．
【００５４】実施例１３３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピロ
リドン（化合物１６） ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１
０．４５ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びピリジン（３．０２
ｍＬ，３７．３４ｍｍｏｌ）に懸濁した溶液に、上記化
合物１５（５．５０ｇ，１８．６９ｍｍｏｌ）を加え、
室温で４時間攪拌した。
リドン（化合物１６） ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１
０．４５ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びピリジン（３．０２
ｍＬ，３７．３４ｍｍｏｌ）に懸濁した溶液に、上記化
合物１５（５．５０ｇ，１８．６９ｍｍｏｌ）を加え、
室温で４時間攪拌した。
【００５５】反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した溶液に，炭酸水
素ナトリウム水溶液（５ｇ／１００ｍＬ）を加え、室温
で１７時間攪拌した。反応液を水層とクロロホルム層に
分離し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで洗浄し、目
的物（２．４１ｇ）を得た。
エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解した溶液に，炭酸水
素ナトリウム水溶液（５ｇ／１００ｍＬ）を加え、室温
で１７時間攪拌した。反応液を水層とクロロホルム層に
分離し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで洗浄し、目
的物（２．４１ｇ）を得た。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ：７．２８〜７．３８（５Ｈ，ｍ），６．４９（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１〜４．２７
（１Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３８（２Ｈ，ｍ），２．
６５〜２．７３（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｑｄ，
Ｊ＝９．８，１２．２Ｈｚ）．
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１〜４．２７
（１Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３８（２Ｈ，ｍ），２．
６５〜２．７３（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｑｄ，
Ｊ＝９．８，１２．２Ｈｚ）．
【００５７】実施例１４３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジア
ミノホスフィニル−２−ピロリドン（化合物１７） 窒素気流下、上記化合物１６（３．００ｇ，１２．８１
ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶解した溶液
に、外温−７８℃でｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液
（１．５４Ｍ，７．９ｍＬ，１２．１７ｍｍｏｌ）をゆ
っくり加え、４５分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル
（１．９６ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４
ｍＬ）溶液を加え、同温で５０分間、室温で１時間攪拌
した。反応液を再び外温−７８℃で冷却し、液体アンモ
ニア（２．５ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に食塩水を加え、水層
をヘキサン及びクロロホルムで洗浄した後、ダイアイオ
ンＨＰ−２０ＳＳで精製した。得られた結晶をクロロホ
ルム−エーテルで洗浄し、目的物（１．８３ｇ）を得
た。
ミノホスフィニル−２−ピロリドン（化合物１７） 窒素気流下、上記化合物１６（３．００ｇ，１２．８１
ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶解した溶液
に、外温−７８℃でｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液
（１．５４Ｍ，７．９ｍＬ，１２．１７ｍｍｏｌ）をゆ
っくり加え、４５分間攪拌した。次いで塩化ホスホリル
（１．９６ｇ，１２．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４
ｍＬ）溶液を加え、同温で５０分間、室温で１時間攪拌
した。反応液を再び外温−７８℃で冷却し、液体アンモ
ニア（２．５ｍＬ，１１３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に食塩水を加え、水層
をヘキサン及びクロロホルムで洗浄した後、ダイアイオ
ンＨＰ−２０ＳＳで精製した。得られた結晶をクロロホ
ルム−エーテルで洗浄し、目的物（１．８３ｇ）を得
た。
【００５８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） δ：７．２６〜７．３７（５Ｈ，ｍ），５．０１（２
Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．
２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．
０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．
４Ｈｚ），２．３７〜２．４４（１Ｈ，ｍ），１．９５
〜２．０６（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］+ ，３３５［Ｍ＋Ｎａ］+ ．
Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．
２Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．
０Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，６．
４Ｈｚ），２．３７〜２．４４（１Ｈ，ｍ），１．９５
〜２．０６（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］+ ，３３５［Ｍ＋Ｎａ］+ ．
【００５９】実施例１５３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−
（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−
２−ピロリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩（化合物
１８）及び３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニ
ル）−２−ピロリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩
（化合物１９） 上記化合物１７（２．００ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁した溶液に、サルファートリオ
キシドピリジンコンプレックス（２．０４ｇ，１２．８
２ｍｍｏｌ）を加え、外温６〜８℃で４時間攪拌した。
反応液に水（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（６０
０ｍｇ，７．１４２０ｍｍｏｌ）を加え、クロロホルム
で洗浄後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳで分離精製を行
い、先に溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホ
アミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン ナトリウム
塩とする）及び後から溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｒ*）−ア
ミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン
ナトリウム塩とする）を得た。このジアステレオマー
のそれぞれについて（Ｓ）−フェネチルアミン塩酸塩
（１．００ｇ）を加えて、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ
及びセファデックスＬＨ−２０で精製を行い、目的の物
質化合物１８（２０１．５ｍｇ）及び化合物１９（１２
５．７ｍｇ）を得た。
（（Ｓ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−
２−ピロリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩（化合物
１８）及び３（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホアミノ）ホスフィニ
ル）−２−ピロリドン （Ｓ）−フェネチルアミン塩
（化合物１９） 上記化合物１７（２．００ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁した溶液に、サルファートリオ
キシドピリジンコンプレックス（２．０４ｇ，１２．８
２ｍｍｏｌ）を加え、外温６〜８℃で４時間攪拌した。
反応液に水（５０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（６０
０ｍｇ，７．１４２０ｍｍｏｌ）を加え、クロロホルム
で洗浄後、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳで分離精製を行
い、先に溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホ
アミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン ナトリウム
塩とする）及び後から溶出する異性体（仮に３（Ｓ）−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｒ*）−ア
ミノ（スルホアミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン
ナトリウム塩とする）を得た。このジアステレオマー
のそれぞれについて（Ｓ）−フェネチルアミン塩酸塩
（１．００ｇ）を加えて、ダイアイオンＨＰ−２０ＳＳ
及びセファデックスＬＨ−２０で精製を行い、目的の物
質化合物１８（２０１．５ｍｇ）及び化合物１９（１２
５．７ｍｇ）を得た。
【００６０】化合物１８1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ） ７．２６〜７．４７（１０Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，
ｓ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ），３．６
６〜３．７４（２Ｈ，ｍ），２．３６〜２．４３（１
Ｈ，ｍ），１．９５〜２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３１３［Ｍ−フェネチルアミン−ＳＯ3 ＋Ｈ］
+ ，４３４［Ｍ−ＳＯ3＋Ｈ］+ ，６３５［Ｍ＋フェネ
チルアミン＋Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：３９１［Ｍ−フェネチルアミン−Ｈ］- ．
ｓ），４．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．０Ｈｚ），３．６
６〜３．７４（２Ｈ，ｍ），２．３６〜２．４３（１
Ｈ，ｍ），１．９５〜２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６２
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３１３［Ｍ−フェネチルアミン−ＳＯ3 ＋Ｈ］
+ ，４３４［Ｍ−ＳＯ3＋Ｈ］+ ，６３５［Ｍ＋フェネ
チルアミン＋Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：３９１［Ｍ−フェネチルアミン−Ｈ］- ．
【００６１】化合物１９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋ＣＤ3 ＯＤ） ７．３０〜７．４３（１０Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，
ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈ
ｚ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７
５〜３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔｄ，１
０．３，３．９Ｈｚ），２．３９〜２．４６（１Ｈ，
ｍ），１．９５〜２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３１３［Ｍ−フェネチルアミン−ＳＯ3 ＋Ｈ］
+ ，４３４［Ｍ−ＳＯ3＋Ｈ］+ ，５１４［Ｍ＋
Ｈ］+ ，６３５［Ｍ＋フェネチルアミン＋Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：３９１［Ｍ−フェネチルアミン−Ｈ］- ．
ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈ
ｚ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７
５〜３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｔｄ，１
０．３，３．９Ｈｚ），２．３９〜２．４６（１Ｈ，
ｍ），１．９５〜２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：３１３［Ｍ−フェネチルアミン−ＳＯ3 ＋Ｈ］
+ ，４３４［Ｍ−ＳＯ3＋Ｈ］+ ，５１４［Ｍ＋
Ｈ］+ ，６３５［Ｍ＋フェネチルアミン＋Ｈ］+ ． ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ） ｍ／Ｚ：３９１［Ｍ−フェネチルアミン−Ｈ］- ．
【００６２】実施例１６３（Ｓ）−アミノ−１−（（Ｓ*）−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン（化合物２０） 上記化合物１８（１７９．５ｍｇ，０．３４９６ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し
た溶液に、パラジウム黒（１８ｍｇ）を加え、水素気流
下、室温で１時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去し、
溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンＨＰ−２０Ｓ
Ｓで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行い、目
的物（７３．０ｍｇ）を得た。
ミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン（化合物２０） 上記化合物１８（１７９．５ｍｇ，０．３４９６ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し
た溶液に、パラジウム黒（１８ｍｇ）を加え、水素気流
下、室温で１時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去し、
溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンＨＰ−２０Ｓ
Ｓで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行い、目
的物（７３．０ｍｇ）を得た。
【００６３】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） ４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．２Ｈｚ），
３．７１〜３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｔ
ｄ，１０．３，６．３Ｈｚ），２．４９〜２．５６（１
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１２．２，
９．３，１０．８Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１７９［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２５９［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
３．７１〜３．７６（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｔ
ｄ，１０．３，６．３Ｈｚ），２．４９〜２．５６（１
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１２．２，
９．３，１０．８Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１７９［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２５９［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
【００６４】実施例１７３（Ｓ）−アミノ−１−（（Ｒ*）−アミノ（スルホア
ミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン（化合物２１） 上記化合物１９（１１１．７ｍｇ，０．２１７５ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し
た溶液に、パラジウム黒（１１ｍｇ）を加え、水素気流
下、室温で１時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去し、
溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンＨＰ−２０Ｓ
Ｓで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行い、目
的物（５０．５ｍｇ）を得た。
ミノ）ホスフィニル）−２−ピロリドン（化合物２１） 上記化合物１９（１１１．７ｍｇ，０．２１７５ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し
た溶液に、パラジウム黒（１１ｍｇ）を加え、水素気流
下、室温で１時間攪拌した。反応液中の触媒を濾去し、
溶媒を減圧濃縮した。残渣をダイアイオンＨＰ−２０Ｓ
Ｓで精製した後、再結晶（水−エタノール）を行い、目
的物（５０．５ｍｇ）を得た。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ） ４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．７Ｈｚ），
３．７３〜３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ
ｄ，１０．３，６．３Ｈｚ），２．４７〜２．５４（１
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１２．２，
９．３，１０．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１７９［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２５９［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
３．７３〜３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ
ｄ，１０．３，６．３Ｈｚ），２．４７〜２．５４（１
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１２．２，
９．３，１０．３Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ） ｍ／Ｚ：１７９［Ｍ−ＳＯ3 ＋Ｈ］+ ，２５９［Ｍ＋
Ｈ］+ ．
【００６６】試験例１ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性の測定 ３．２ｍＭ グリシル・プロリル・β−ナフチルアミド
（バッケム社、スイス）０．０２５ｍｌ、０．１Ｍトリ
ス−マレイン酸緩衝液（ｐＨ７．２）０．１ｍｌ、さら
に薬剤として表１に示する化合物を加え、最終容量を水
で０．２ｍｌに調整した。混合溶液を３７℃、１０分間
加温し、ラット腎臓のホモジネートから硫酸アンモニウ
ム分画により部分精製したジペプチジルペプチダーゼＩ
Ｖ溶液０．０２５ｍｌを加え、３７℃で、１時間反応さ
せた。反応後、１０％ポリオキシエチレン（２０）ソル
ビターンモノラウレート及び０．２％ファーストガーネ
ットＧＢＣ塩（シグマ社、米国）を含む０．５Ｍクエン
酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．７８）を０．１ｍｌ加え
て反応を停止し、５２５ｎｍにおける吸光度（ａ）を測
定した。同時に、検体を含まない緩衝液のみを用いた盲
検の吸光度（ｂ）を測定し、ジペプチジルペプチダーゼ
ＩＶ阻害率を計算式：［（ｂ−ａ）／ｂ］×１００によ
り計算した。この方法により測定した本発明化合物のジ
ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性値を表１に示す。
（バッケム社、スイス）０．０２５ｍｌ、０．１Ｍトリ
ス−マレイン酸緩衝液（ｐＨ７．２）０．１ｍｌ、さら
に薬剤として表１に示する化合物を加え、最終容量を水
で０．２ｍｌに調整した。混合溶液を３７℃、１０分間
加温し、ラット腎臓のホモジネートから硫酸アンモニウ
ム分画により部分精製したジペプチジルペプチダーゼＩ
Ｖ溶液０．０２５ｍｌを加え、３７℃で、１時間反応さ
せた。反応後、１０％ポリオキシエチレン（２０）ソル
ビターンモノラウレート及び０．２％ファーストガーネ
ットＧＢＣ塩（シグマ社、米国）を含む０．５Ｍクエン
酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ３．７８）を０．１ｍｌ加え
て反応を停止し、５２５ｎｍにおける吸光度（ａ）を測
定した。同時に、検体を含まない緩衝液のみを用いた盲
検の吸光度（ｂ）を測定し、ジペプチジルペプチダーゼ
ＩＶ阻害率を計算式：［（ｂ−ａ）／ｂ］×１００によ
り計算した。この方法により測定した本発明化合物のジ
ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性値を表１に示す。
【表１】 このようにスルフォスチンの立体異性体及び類縁体はジ
ペプチジルペプチダーゼＩＶに対して強い阻害作用を示
した。
ペプチジルペプチダーゼＩＶに対して強い阻害作用を示
した。
フロントページの続き (72)発明者 秋山 哲男 東京都杉並区方南１−35−７ (72)発明者 原田 滋子 東京都世田谷区上馬２−37−７ Ｆターム(参考） 4C086 AA03 AA04 DA38 NA14 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZC03 ZC20 ZC55 4H050 AA01 AA02 AB20 AB22 AB27 AB29 AC60 AC80 BA69 BB41 BC10 BE14 BE54 BE90 WA15 WA27
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（ＩＶ′） 【化１】 （式中ｎは０〜３の整数を示す、ただしｎが２でかつＣ
* の立体配置がＳでＰ*の立体配置がＲの場合を除く）
で表わされることを特徴とするスルフォスチン類縁体又
はその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｚはアミノ基の保護
基を示す）で表わされる化合物を三酸化硫黄又はその錯
体と反応させ、必要に応じてカチオンを交換して、一般
式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、ｎ及びＺは前記の通りであり、Ｍは１価のカチ
オンを示す）で表わされる化合物を得、次いで保護基を
除去することからなることを特徴とする一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、ｎは前記した通りである）で表わされるスルフ
ォスチン又はスルフォスチン類縁体の製造方法。 - 【請求項３】 前記Ｚが、カルバメート型、アミド型又
はイミド型の保護基である、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 前記Ｚが置換されていてもよいベンジル
オキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである請
求項３記載の方法。 - 【請求項５】 前記ＭがＬｉ+ ,Ｎａ+ ,Ｋ+ ，Ｒ1 Ｒ
2 Ｒ3 ＮＨ+ ，Ｒ1Ｒ2 ＮＨ2 +，Ｒ1 ＮＨ3 +（Ｒ1 ，Ｒ
2 及びＲ3 は各々独立にフェニル、ナフチル等のアリー
ル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ6 低級アルキル基
を示す）又はピリジニウムを示す、請求項２〜４のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項６】 三酸化硫黄又はその錯体との反応が非プ
ロトン性溶媒中、０〜１００℃の温度で行われる、請求
項２〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】 一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、ｎは０〜３の整数を示し、Ｚはアミノ基の保護
基を示す）で表わされる化合物に塩基を作用させ、次い
でオキシ塩化リン又はＰＯＸ3 （Ｘはハロゲン又はイミ
ダゾールを示す）及びアンモニアを順次反応させること
からなることを特徴とする一般式（ＩＩ） 【化６】 （式中ｎ及びＺは前記の通り）で表わされる化合物の製
造方法。 - 【請求項８】 前記Ｚがカルバメート型、アミド型又は
イミド型の保護基である、請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 前記Ｚが、置換されていてもよいベンジ
ルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルである
請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 非プロトン性溶媒中、−８０℃〜１０
０℃の温度で反応を行う請求項７〜９のいずれか一項に
記載の方法。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13585499A JP4121215B2 (ja) | 1999-05-17 | 1999-05-17 | スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法 |
| ES00925639T ES2199826T3 (es) | 1999-05-17 | 2000-05-12 | Analogos de sulfostina y procedimientos para la preparacion de sulfostina y de sus analogos. |
| DE60004217T DE60004217T2 (de) | 1999-05-17 | 2000-05-12 | Sulphostinanaloga und verfahren zur herstellung von sulphostin und analoga davon |
| AT00925639T ATE246196T1 (de) | 1999-05-17 | 2000-05-12 | Sulphostinanaloga und verfahren zur herstellung von sulphostin und analoga davon |
| CA002372068A CA2372068A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-05-12 | Sulphostin analogue and process for producing sulphostin and its analogue |
| US10/009,707 US6579989B1 (en) | 1999-05-17 | 2000-05-12 | Sulphostin analogue and process for producing sulphostin and its analogue |
| EP00925639A EP1184388B1 (en) | 1999-05-17 | 2000-05-12 | Sulphostin analogues and processes for the preparation of sulphostin and analogues thereof |
| PCT/JP2000/003055 WO2000069868A1 (fr) | 1999-05-17 | 2000-05-12 | Analogues de la sulphostine et procede de preparation de la sulphostine et de ses analogues |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13585499A JP4121215B2 (ja) | 1999-05-17 | 1999-05-17 | スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000327689A true JP2000327689A (ja) | 2000-11-28 |
| JP4121215B2 JP4121215B2 (ja) | 2008-07-23 |
Family
ID=15161335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13585499A Expired - Fee Related JP4121215B2 (ja) | 1999-05-17 | 1999-05-17 | スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1184388B1 (ja) |
| JP (1) | JP4121215B2 (ja) |
| AT (1) | ATE246196T1 (ja) |
| CA (1) | CA2372068A1 (ja) |
| DE (1) | DE60004217T2 (ja) |
| ES (1) | ES2199826T3 (ja) |
| WO (1) | WO2000069868A1 (ja) |
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| US7833730B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
| US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| WO2011005929A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity |
| WO2011016220A1 (ja) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | 株式会社カネカ | ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤 |
| WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| JP2011257407A (ja) * | 2003-08-20 | 2011-12-22 | Biosite Inc | 生物活性ナトリウム利尿ペプチドを測定するための、およびその治療可能性を向上させるための方法および組成物 |
| WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| US10555929B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-02-11 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
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