KR100305128B1 - 항암제로서의파르네실:단백질트랜스퍼라제억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종양 치료제로서 유용한 파네실: 단백질 전이효소의 특정한 억제제에 관한 것이다.
Description
[발명의 명칭]
항암제로서의 파르네실:단백질 트랜스퍼라제 억제제
[발명의 배경]
온코진(oncogenen) 및 프로토-온코진(proto-oncogene)의 라스(ras)족은 진핵세포 증식 조절에 포함되는 특정 단백질을 암호화한다. 이들 유전자는 정상적인 전사 및 해독 과정을 통해 효과기 분자와 상호작용하여 세포 분열을 조절할 수 있는 라스 단백질이라고 하는 단백질을 제공한다.
라스 단백질은 먼저 불활성 상태로 세포에서 생성되어 각종 후해독 변형을 거친 후, 활성화된다. 활성화 과정의 일부로서, 라스 단백질은 C 말단 근처에 위치한 시스테인 잔기에서 파르네실화(farnesylation)를 거친다. 이러한 파르네실화는 라스 단백질과 원형질막의 내부 표면과의 결합을 촉진시킨다. 막 결합은 활성화된 라스 단백질에 의한 온코진 변환에 중요하다[참조: Schafer et al., Science 245, 379(1989)].
라스 단백질의 파르네실화는 FPTase 로서도 공지된 효소 라스 파르네실: 단백질 전이효소에 의해 촉매화된다. 이러한 효소 반응을 통해 콜레스테롤 생합성 중간체의 파르네실 잔기인 파르네실 디포스페이트는 티오에테르 결합을 통해 라스 단백질의 C 말단 부근에 위치한 시스테인 잔기에 결합된다.
활성화된 라스 단백질은 결장 및 췌장 종양을 포함하는 사람의 각종 암에서 발견된다. 불활성 라스 단백질의 FPTase 중개된 파르네실화의 억제로 라스 단백질이 막 배치를 방해하여 활성화된 라스 단백질에 의한 세포 증식을 억제하므로 항암효과를 제공할 수 있다.
본 발명은 라스 FPTase 의 억제제이고 그 자체가 항암제로서 유용한 화합물을 제공한다.
[발명의 요약]
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X 는 CCl2또는 CF2이고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; (CH2)n-Z(여기서, n은 0, 1,2,3 또는 4의 정수이고, Z 는 치환되지 않거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, OH, CN, NO2및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 내지 3 개에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다); 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이며,
(여기서, R3은 이중 결합을 1 내지 9개 갖는 포화 또는 불포화 C1-C19알킬이다)로 이루어진 그룹으로 선택된 라디칼이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X 는 CCl2또는 CF2이고,
Y 는 CH2또는 CF2이며,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; (CH2)n-Z (여기서, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, Z 는 치환되지 않거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, OH, CN, NO2및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다); 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이며,
(여기서, R4는 이중 결합을 1 내지 9개 갖는 포화 또는 불포화 C1-C19알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
본 발명의 또 다른 양태는 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물의 항종양성 치료학적 유효량을 투여함을 특징으로 하여, 종양 질환 상태로 고생하는 환자를 치료하는 방법 또는 종양 질환 상태로 고생하는 환자의 종양 성장을 조절하는 방법이다.
[발명의 상세한 설명]
본원에서 사용된 용어 "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이러한 용어의 범위에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 포함된다. 용어 "C1-C4알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함하는 산소 라디칼로 이루어진 알킬옥시 라디칼을 나타낸다. 이러한 용어의 범위에는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 2급 부틸옥시, t-부틸옥시 등이 포함된다. 용어 "이중 결합을 1내지 9개 갖는 포화 또는 불포화 C1-C19알킬"은 탄소수 1내지 19의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이러한 용어의 범위에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 파르네실, 게라닐, 네릴, 3-메틸-2-부테닐 등이 포함된다. 용어 "할로겐"은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 용어 "Pg"는 보호 그룹을 나타낸다. 용어 "약제학적으로 허용되는 양이온"은 바람직한 효과를 제공하기 위한 투여량이 사실상 독성이 아니고 중요한 약리학적 활성을 독립적으로 갖지 않는 양이온을 나타낸다. 이러한 용어의 범위에 포함되는 염은 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨); 알칼리 토금속(예; 칼슘 및 마그네슘); 알루미늄을 포함하는 IIIA 족의 경금속; 및 유기 1급, 2급 및 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디이소프로필 에틸아민 등)의 염이다. 나트륨 염이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 반응도식 I에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 앞서 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 용이하게 입수가능한 것이다.
상기 식에서, R5는 R1및 R2이며, 단 R5는 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이 아니고,
Z 는 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이다.
반응도식 I, 단계(a)에서는 일반식(2)의 알데히드를 일반식(1)의 포스포네이트로 처리하여 일반식(3)의 알콜을 수득한다. 예를 들어, 1당량의 적합하게 치환된 포스포네이트(1), 예를 들어, 리티오 디메틸 디플루오로메틸포스페이트는 디메틸 디플루오로메틸포스포네이트를 리튬 디이소프로필아미드의 교반 용액에 약 -78℃에서 적가함으로써 적합한 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 형성된다. 혼합물을 2분 내지 2시간 동안 교반한다. 적절하게 치환된 알데히드(2), 예를 들어, 적합한 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란)에 용해된 파르네살[문헌{참조: Biller, S. A. and Forster, C., Tetrahedron 1990, 46(19), 6645}의 공정에 따라 트랜스, 트랜스-파르네솔의 스원(Swern) 산화에 의해 제조함]을 반응 온도를 -72℃ 미만으로 유지하면서 (1)에 서서히 가한다. 약 2시간 후, 반응물을 적합한 수성 산(예: 0.1N 염산)에 붓고, 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르)로 추출한다. 유기 상을 적합한 건조체(예: 무수 황산마그네슘)로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 이어서, 잔사를 당해 기술분야에 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사는 적합한 유기 용리제(예: 40% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용한 섬광 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트를 수득할 수 있다.
반응도식 I, 단계(b)에서는 알콜(3)을 일반식(5)의 케톤으로 산화시킨다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물 1당량을 적합한 유기 용매(예: 디클로로 메탄)중의 디메틸 설폭사이드 2당량에 약 -60℃에서 적가한다. 첨가를 완료한후, 반응물을 약 2분 동안 교반한다. 1당량의 적합하게 치환된 알콜(3), 예를 들어, 적합한 유기용매(예: 디클로메탄)에 용해된 디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트를 반응물에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 약 45분 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 -78℃로 냉각시키고 과량의 트리에틸아민을 적가한다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온하고 약 45분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르)로 추출한다. 유기 상을 적합한 건조제(예: 무수 황산마그네슘)로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 이어서, 잔사를 당해 기술분야에 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 적합한 유기 용리제(예: 20% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 디메틸 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트를 수득할 수 있다.
반응도식 I, 단계(c)에서는 일반식(3)의 알콜을 일반식(4)의 이산(diacid) 또는 이산 염으로 가수분해한다. 예를 들어, 적합하게 치환된 알콜(3), 예를 들어, 디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트를 적합한 유기 용매(예: 디클로로메탄) 중의 콜리딘 약 2당량과 혼합하고, 약 0℃로 냉각시킨다. 약 4당량의 적합한 트리알킬실릴 할라이드(예: 요오드화트리메틸실릴)를 상기 용액에 적가한다. 약 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르)로 희석시키고 적합한 수성 산(예: 1N 염산)으로 헹군다. 이어서, 유기 상을 적합한 건조제(예: 무수 황산마그네슘)로 건조시키고 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 이산을 수득한다. 이를 적합한 염기(예: 0.1N 수산화나트륨)로 처리한 다음, 동결건조시켜 물을 제거한다. 이어서, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 생성물을 적합한 고정 상, 예를 들어, CHP20P(디비닐벤젠/스티렌 공중합체)에서 적합한 용리제(예: 물에서 메탄올의 구배)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스폰산의 이나트륨염을 수득할 수 있다.
반응도식 I, 단계(c)에서는 일반식(5)의 케톤을 일반식(6)의 이산 또는 이산염으로 가수분해시킨다. 예를 들어, 적합하게 치환된 케톤(5), 예를 들어, 디메틸 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트를 적합한 유기 용매(예: 디클로로메탄) 중의 콜리딘 약 2당량과 혼합하고, 약 0℃로 냉각시킨다. 약 3 내지 4당량의 적합한 트리알킬실릴 할라이드(예: 브롬화 트리메틸실릴)를 상기 용액에 적가한다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 가온시킨다. 약 5시간 동안 교반한 후, 반응물을 적합한 유기 용매(예: 톨루엔)로 희석시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르)에 용해시키고, 과량의 적합한 수성 산(예: 1N 염산)으로 헹군다. 이를 과량의 적합한 염기(예: 0.1N 수산화나트륨)로 처리하고 진공하에 농축시켜 유기 용매를 제거한 다음, 동결건조시켜 물을 제거한다. 이어서, 생성물을 당해 기술분야에 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 생성물을 적합한 고정 상, 예를 들어, CHP20P (디비닐벤젠/스티렌 공중합체)에서 적합한 용리제(예: 물에서 메탄올로의 구배)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스폰산의 이나트륨염을 수득할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 반응도식 II 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 앞서 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게는 용이하게 입수할 수 있는 것이다.
상기 식에서,
R5는 R1, R2및 R3이며, 단 R5는 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이 아니고,
Z는 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이며,
Y1는 CH2또는 CF2이다.
반응도식 II, 단계(a)에서는 알콜(3)을 적합한 보호 그룹, 예를 들어, t-부틸디페닐실릴 에테르 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르, 가장 바람직하게는 t-부틸디페닐실릴 에테르로 보호시켜 일반식(7)의 적합하게 치환된 보호된 알콜을 수득한다.
예를 들어, 일반적으로 문헌[참조: Hanessian, S. and Lavellee, P., J. Can. Chem. 1975, 53, 2975]에 기술된 방법에 따라, 알콜(3)을 적합한 용매(예: 디메틸포름아미드)에 용해시키고 약 1.1 당량의 t-부틸디페닐실릴 클로라이드 및 약 2.2 당량의 이미다졸로 처리한다. 반응물을 실온에서 4 내지 24시간동안 교반한다. 이어서, 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물, 1/2이 물로 희석된 포화염화나트륨, 포화 염화나트륨으로 헹구고, 적합한 건조제(예: 무수 황산나트륨)로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 적합한 용리제(예: 에틸 아세테이트/헥산)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 일반식(7)의 보호된 알콜을 수득할 수 있다.
반응도식 II, 단계(b)에서는 보호된 알콜(7)을 선택적으로 가수분해하여 일반식(8)의 적합하게 치환된 일산을 수득한다.
예를 들어, 일반적으로 문헌[참조: Biller, S. A. and Forster, C. Tetrahedron 1990, 46(19) 6645]에 기술된 공정에 따라, 보호된 알콜(7)을 적합한 용매 혼합물(예: 약간 과량의 수산화칼륨을 함유하는 1:1 메탄올/물)에 용해시킨다. 반응물을 65 내지 75℃로 1 내지 5시간 동안 가열한다. 이어서, 메탄올을 증발시키고 메틸렌 클로라이드를 가한다. 교반 혼합물을 황산수소칼륨으로 산성화한다. 층을 분리하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 혼합하고, 50% 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 일산(8)을 수득한다.
반응도식 II, 단계(c)에서는 일산(8)을 옥살릴 클로라이드로 처리하여 일반식(9)의 적합하게 치환된 산 클로라이드를 형성한다.
예를 들어, 일산(8)을 촉매량의 디메틸포름아미드를 함유하는 적합한 유기용매(예:벤젠)에 질소 대기하에 용해시킨다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 실온에서 적가한다. 2 내지 4시간 후, 용액을 진공하에 농축시킨다. 이어서, 잔사를 벤젠에 2회 용해시키고 진공하에 농축시켜 산 클로라이드(9)를 수득한다.
반응도식 II, 단계(d)에서 산 클로라이드(9)를 적합한 음이온으로 처리하여 일반식(10)의 적합하게 치환된 포스포네이트를 수득한다.
예를 들어, 적합한 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중의 약 2.2당량의 적합하게 치환된 디알킬포스포네이트(예: 디메틸 메틸포스포네이트)의 용액을 약 -78℃로 냉각시키고 약 2.1 당량의 부틸리튬(헥산 중의 1.6M)으로 적가 처리한다. 약 15 내지 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란에 용해된 산 클로라이드(9) 1당량을 형성된 상기 음이온에 적가한다. -78℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃로 가온시키고 추가로 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르)로 희석시키고, 적합한 수성 산(예: 10% 염산)으로 급냉시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 헹군다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 정제한다. 예를 들어, 잔사를 실리카 겔에서 적합한 용리제(예: 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 정제된 포스포네이트(10)를 수득할 수 있다.
반응도식 II, 단계(e)에서는 포스포네이트(10)를 온화한 조건하에 탈보호하여 일반식(11)의 알콜을 수득한다.
예를 들어, 포스포네이트(10)의 용액을 적합한 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란)에 용해시키고, 과량의 적합한 플루오라이드 이온 공급원(예: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)으로 주위 온도에서 처리한다. 약 1 내지 24시간 후, 반응물을 적합한 유기 용매(예: 디에틸 에테르)로 희석시킨다. 이어서, 반응물을 물, 염수로 헹구로 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기술로 정제한다. 예를 들어, 잔사를 실리카겔에서 적합한 용리제(예: 메탄올/메틸렌 클로라이드)를 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여 정제된 알콜(11)을 수득한다.
반응도식 II, 단계(f)에서는 알콜(11)을 일반적으로 반응도식 I, 단계(c)에서 앞서 기술된 공정에 따라 가수분해하여 일반식(12)의 화합물을 수득한다.
반응도식 II, 단계(g)에서는 알콜(11)을 일반적으로 반응도식 I, 단계(b)에서 앞서 기술된 공정에 따라 산화시켜 일반식(13)의 케톤을 수득한다.
반응도식 II, 단계(f)에서는 케톤(13)을 일반적으로 반응도식 I, 단계(c)에서 앞서 기술된 공정에 따라 가수분해하여 R5가 Z 인 화합물(14)을 수득한다.
하기 실시예는 반응도식 I 및 반응도식 II에 기술된 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 오로지 예시적인 것임을 이해해야 하며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니다. 하기 실시예에서 사용된 다음의 용어는 지시한 의미를 갖는다: "eq."는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "mmol"은 밀리몰. "ml"는 밀리리터, "℃"는 섭씨, "TLC"는 박층 크로마토그래피, "Rf는 보유율, "LOD"는 건조시 손실을 의미한다.
[실시예 1]
[디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트의 제조]
반응도식 I, 단계(a); 디이소프로필아민(22.24ml, 0.159mol)과 테트라하이드로푸란(250ml)을 합하고 -20℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(63.3ml, 헥산 중의 2.5N, 0.159mol)을 용액에 적가한다. 30분 동안 교반하고 -78℃로 냉각시킨다. 온도를 -75℃미만으로 유지시키면서, 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 디메틸 디플루오로메틸포스포네이트(25.8g, 0.159mol)의 용액을 적가한다. 첨가를 완료한후, 2분 동안 교반한 다음, 상기 단계(a)에서 제조된 트랜스, 트랜스-파르네살{문헌[참조: Biller, S.A; Forster, C. Tetrahedron 1990, 46(19), 6645]의 방법에 따라 제조함} (14g, 0.0636mol)의 테트라하이드로푸란(10ml)중의 용액을, 온도를 -72℃미만으로 유지시키면서, 서서히 가한다. 첨가를 완료한 후, 추가로 2시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 반응물을 0.1N 염산(500ml)에 붓는다. 반응물을 디에틸 에테르(2 x 1ℓ)로 추출한다. 유기 상을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[40% 에틸아세테이트/헥산, Rf(50% 에틸 아세테이트/헥산)=0.44]로 정제하여 표제 화합물(9.3g, 39%)을 오일로서 수득한다.
C18H31F2O4P에 대한 분석:
계산치 : C, 56.83; H. 8.21.
실측치 : C, 56.61; H, 8.48.
[실시예 2]
[디메틸 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포 스포네이트의 제조]
반응도식 I, 단계(b); 트리플루오로아세트산 무수물(1.30ml, 0.096mol)과 디클로로메탄(20ml)을 합하고 -60℃로 냉각시킨다. 온도를 -55℃ 미만으로 유지시키면서, 디클로로메탄(2ml)중의 디메틸설폭사이드(1.30ml, 0.0183mol)의 용액을 적가한다. 첨가를 완료한 후, 2분 동안 교반한다. 디클로로메탄(4ml)중의 실시예 1에서 제조된 디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트(1.60g, 0.0042mol)의 용액을 가하고 45분 동안 교반한다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 트리에틸아민(3.0ml, 0.021mol)을 적가한다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 45분 동안 교반한다. 반응물을 물 (100ml)에 붓는다. 당해 혼합물을 디에틸 에테르(400ml)로 추출한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산, Rf=0.18)로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 69%)을 오일로서 수득한다.
C18H29F2O4P에 대한 분석:
계산치 : C, 57.13; H. 7.72.
실측치 : C, 57.10; H, 7.97.
[실시예 3]
[1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트, 이나트륨염의 제조]
반응도식 I, 단계(c); 실시예 1에서 제조된 디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트(0.378g, 0.001mol)와 콜리딘(0.44ml, 0.0033mol) 및 디클로로메탄(5ml)을 합한다. 이를 0℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(0.5ml) 중의 요오드화트리메틸실릴(0.56ml, 0.004mol)의 용액을 적가하고 반응물을 2시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르(200ml)를 가하고 1N 염산(3 x 100ml)으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물의 포스폰산을 수득한다. 잔사를 0.1N 수산화나트륨(25ml)으로 처리하고 동결건조시켜 회백색 분말을 수득한다. CHP20P (디비닐벤젠/스티렌 공중합체) 상에서 물로 시작해서 메탄올로 끝나는 구배로 용리하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물(0.17g, 43%)을 백색 분말로서 수득한다. 융점 : 287 내지 289℃
C18H25F2O4PNa2에 대한 분석:
계산치 : C, 48.48; H. 6.36.
실측치 : C, 48.20; H, 6.32.
[실시예 4]
[1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트, 이나트륨염의 제조]
반응도식 I, 단계(d); 실시예 2에서 제조된 디메틸 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트(1.2g, 0.0032mol)와 콜리딘(0.85ml, 0.0064mol) 및 디클로로메탄(5ml)을 합한다. 0℃로 냉각시킨다. 브롬화트리메틸실릴(0.92ml, 0.007mol)을 가하고 주위 온도로 가온시키고 5시간 동안 교반한다. 톨루엔(20ml)을 가하고 진공하에 농축시킨다. 디에틸 에테르(200ml)를 가하고 1N 염산(3 x 50ml)으로 세척한다. 유기 상을 0.1N 수산화나트륨(64ml)으로 처리하고, 진공하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 동결건조시켜 물을 제거한다. 실시예 3에서와 같이 크로마토그래피하여 정제하고 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물 (0.32g, 25%)을 백색 분말로서 수득한다. 융점 : 247.5 내지 249℃(분해)
C16H28F2O4PNa2·0.8H2O에 대한 분석:
계산치 : C, 47.02; H, 6.09, LOD=3.7.
실측치 : C, 47.05; H, 6.07. LOD=3.7.
[실시예 5]
[디메틸 2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트의 제조]
반응도식 I, 단계(a); 디이소프로필아민(2.80ml, 0.02mol)과 테트라하이드로 푸란(40ml)을 합하고 -20℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(8.0ml, 헥산 중의 2.5N, 0.02mol)을 용액에 적가한다. 20분 동안 교반하고 -70℃로 냉각시킨다. 온도를 -70℃미만으로 유지하면서, 테트라하이드로푸란(20ml)중의 디메틸 메틸포스포네이트(2.48g, 0.020mol)의 용액을 적가한다. 첨가를 완료한 후, 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(4ml) 중의(실시예 1에서와 같이 제조된) 트랜스, 트랜스-파르네스알데히드(2.2g, 0.01mol)의 용액을, 온도를 -72℃미만으로 유지시키면서, 서서히 가한다. 첨가를 완결한 후, 추가로 1시간 동안 -70℃에서 교반한 다음, 반응물을 포화 염화암모늄(100ml) 속에 붓는다. 반응물을 디에틸 에테르(400ml)로 추출한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산, Rf=0.083)로 정제하여 표제 화합물(1.97g, 57%)을 오일로서 수득한다; MS(EI)M+=344.
C18H33O4P에 대한 분석:
계산치 : C, 62.77; H, 9.66.
실측치 : C, 62.75; H, 9.74.
[실시예 6]
[디메틸 2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트의 제조]
반응도식 I, 단계(b); 실시예 5에서 제조된 디메틸 2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트(1.03g, 0.003mol)와 과망간산바륨(2.30g, 0.009mol) 및 디클로로메탄(18ml)을 질소 대기하에 합한다. 6일 동안 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/헥산, Rf=0.51)로 정제하여 표제 화합물(0.3g, 30%)을 오일로서 수득한다; MS(CI/CH4)M+H =343.
C18H31O4P에 대한 분석:
계산치 : C, 63.13; H, 9.13.
실측치 : C, 61.96; H, 9.22.
[실시예 7]
[2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트, 이나트륨염의 제조]
반응도식 I, 단계(c); 디메틸 2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트(0.95g, 0.0027mol)와 콜리딘(0.73ml, 0.0055mol) 및 디클로로메탄(7.5ml)을 합한다. 0℃로 냉각시킨다. 브롬화트리메틸실릴(1.44ml, 0.011mol)을 가하고 주위 온도로 가온시킨다. 5시간 동안 교반하고 톨루엔(20ml)을 가한다. 진공하에 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르(200ml)에 용해시킨다. 1N 염산(3 x 50ml)으로 헹군다. 0.1N 수산화나트륨(54ml)을 유기 상에 가하고, 유기 용매를 진공하에 제거하고, 동결건조시켜 물을 제거한다. 실시예 3에서와 같이 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.35g, 35%)을 백색 친액성 물질로서 수득한다. 융점>350℃.
C16H27O4PNa2·0.6H2O에 대한 분석:
계산치 : C, 51.78; H, 7.66, LOD 2.9.
실측치 : C, 51.48; H, 7.66, LOD 2.9.
[실시예 8]
[2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트, 이나트륨염의 제조]
반응도식 I, 단계(c); 디메틸 2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트(0.692g, 0.002mol)와 콜리딘(0.53ml, 0.004mol) 및 디클로로메탄(5ml)을 합한다. 0℃로 냉각시킨다. 브롬화트리메틸실릴(1.05mol, 0.008mol)을 가하고 주위 온도로 가온시킨다. 4시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르(100ml)에 용해시키고 1N 염산(3 x 50ml)으로 헹군다. 0.1N 수산화나트륨(40ml)을 유기 상에 가하고, 유기 용매를 진공하에 제거하고, 동결건조시켜 물을 제거하여 백색 분말을 수득한다. 실시예 3에 기술된 바와 같이 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.34g, 44%)을 백색 분말로서 수득한다. 융점>360℃.
C16H25O4PNa2·1.15H2O에 대한 분석:
계산치 : C, 50.69; H, 7.26, LOD 5.5.
실측치 : C, 50.54; H, 7.53, LOD 5.5.
[실시예 9]
[메틸[(1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트의 제조]
반응도식 II, 단계(a); 실시예 1에서 제조된 디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트(1.0당량)를 테트라하이드로푸란에 용해시킨다. t-부틸디페닐실릴 클로라이드(1.1당량) 및 이미다졸(2.2당량)로 실온에서 교반하면서 처리한다. 8시간 후, 반응물을 에테르로 희석시키고, 물, 염수로 헹구고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 보호된 알콜을 수득한다.
반응도식 II, 단계(b); 상기 형성된 보호된 알콜(1.0당량)을 수산화칼륨(1.1당량)은 함유하는 메탄올/물(1:1)에 용해시키고 반응물을 65℃로 1시간 동안 가열한다. 메탄올을 증발시키고 메틸렌 클로라이드 1당량을 가한다. 교반하면서 혼합물을 황산수소칼륨으로 산성화한다. 층을 분리시키고 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 50% 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 일산을 수득한다.
반응도식 II, 단계(c); 상기 형성된 일산(1.0당량)을 무수 벤젠에 질소하에 용해시키고 촉매량의 디메틸포름아미드를 가한다. 용액을 옥살릴 클로라이드(3.0당량)로 실온에서 적가처리하고 4시간 동안 교반한다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 상기와 같이 벤젠 동량을 가하고, 진공하에 농축시키고, 당해 과정을 1회 이상 반복하여 산 클로라이드를 수득한다.
반응도식 II, 단계(d); 디메틸 메틸포스포네이트(2.2당량)를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 용액에 부틸리튬(헥산중의 1.6M 용액 2.1 당량)을 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 30분 동안 교반한다. 상기 형성된 산 클로라이드(1.0당량)를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 음이온에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 0℃로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고 반응물을 10% 염산으로 급냉시킨다. 상을 분리하고, 유기 상을 물, 포화 중 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트를 수득한다.
반응도식 II, 단계(e); 상기 형성된 메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1.0당량)를 테트라하이드로푸란에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 2.0당량)를 가한다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 희석시킨다. 유기물을 물, 염수로 헹구고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카겔에서 섬광 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 10]
[(1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스포네이트, 이나트륨염]포스피네이트, 나트륨염의 제조]
반응도식 II, 단계(f); 실시예 9에서 제조된 메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1당량)와 콜리딘(3.3당량) 및 디클로로메탄을 합한다. 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄 중의 요오드화트리메틸실릴(4당량)의 용액을 적가한다. 반응물을 2시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르를 가하고 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 삼산을 수득한다. 잔사를 과량의 0.1N 수산화나트륨으로 처리하고 동결건조시킨다. CHP20P(디비닐벤젠/스티렌 공중합체)에서 물로부터 출발하여 메탄올로 완료하는 구배로 용리하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
[메틸[(1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스포네이트, 디메틸 에스테르]포스피네이트의 제조]
반응도식 II, 단계(g); 트리플루오로아세트산 무수물(1.0당량)과 디클로로메탄을 합하고 -60℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄 중의 디메틸설폭사이드(2.0당량)의 용액을, 온도를 -55℃미만으로 유지시키면서, 적가한다. 첨가를 완료한 후, 2분 동안 교반한다. 디클로로메탄 중의 실시예 9에서 제조된 메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1당량)의 용액을 가하고 45분 동안 교반한다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 트리에틸아민(3당량)을 적가한다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 45분 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓는다. 당해 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
[[(1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스포네이트, 이나트륨염]포스피네이트, 나트륨염의 제조]
반응도식 II, 단계(f); 실시예 11에서 제조된 메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1.0당량)와 콜리딘(2.0당량) 및 디클로로메탄을 합한다. 0℃로 냉각 시키고 브롬화트리메틸실릴(2.1당량)을 가한다. 주위 온도로 가온시키고 5시간 동안 교반한다. 톨루엔을 가하고 진공하에 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하고 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 과량의 0.1N 수산화나트륨으로 처리하고, 진공하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 동결건조시켜 물을 제거한다. 실시예 10에서와 같이 크로마토그래피로 정제하고 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 13]
[메틸[(1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트의 제조]
반응도식 II, 단계(d); 무수 테트라하이드로푸란 중의 디메틸 디플루오로메틸포스포네이트를 리튬 디이소프로필아미드(1.05당량)의 용액에 -78℃에서 가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 30분 동안 교반한다. [실시예 9, 단계(a) 내지 단계(c)에서 형성된]산 클로라이드(1.0당량)를 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 음이온에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 0℃로 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고 반응물을 10% 염산으로 급냉시킨다. 상을 분리하고 유기 상을 물, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 디플루오로메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트를 수득한다.
반응도식 II, 단계(e); 상기 형성된 디플루오로메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1.0당량)을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액 2.0당량)를 가한다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 디에틸 에테르로 희석시킨다. 유기물을 물, 염수로 헹구고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 14]
[[(1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스폰산, 이나트륨염]포스핀산, 나트륨염의 제조]
반응도식 II, 단계(f); 실시예 17에서 제조된 디플루오로메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1당량)와 콜리딘(4.0당량) 및 디클로로메탄을 합한다. 0℃로 냉각시키고 브롬화트리메틸실릴(5당량)의 용액을 적가한다. 반응물을 5시간 동안 교반한다. 실온에서 디에틸 에테를 가하고 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물의 삼산을 수득한다. 잔사를 과량의 0.1N 수산화나트륨으로 처리하고 동결건조시킨다. CHP20P(디비닐벤젠/스티렌 공중합체)에서 물로부터 출발하여 메탄올로 완료하는 구배로 용리하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 15]
[메틸[(1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스포네이트, 디메틸 에스테르]포스피네이트의 제조]
반응도식 II, 단계(g); 트리플루오로아세트산 무수물(1.0당량)과 디클로로메탄을 합하고 -60℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄 중의 디메틸설폭사이드(2.0당량)의 용액을, 온도를 -55℃ 미만으로 유지시키면서, 적가한다. 첨가를 완료한후, 2분 동안 교반한다. 디클로로메탄 중의 실시예 17에서 제조된 디플루오로메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1당량)의 용액을 가하고 45분 동안 교반한다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 트리에틸아민(3당량)을 적가한다. 반응물을 주위온도로 가온시키고 45분 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓는다. 당해 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 16]
[[(1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스폰산, 이나트륨 염]포스핀산, 나트륨염의 제조]
반응도식 II, 단계(f); 실시예 19에서 제조된 디플루오로메틸 포스피네이트 디메틸 포스포네이트(1.0당량)와 콜리딘(2.0당량) 및 디클로로메탄을 합한다. 0℃로 냉각시키고 브롬화트리메틸실릴(2.1당량)을 가한다. 주위 온도로 가온시키고 5시간 동안 교반한다. 톨루엔을 가하고 진공하에 농축시킨다. 디에틸 에테르를 가하고 1N 염산으로 세척한다. 유기 상을 과량의 0.1N 수산화나트륨으로 처리하고, 진공하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 동결건조시켜 물을 제거한다. 실시예 10에서와 같이 크로마토그래피로 정제하고 생성물 함유 분획을 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 종양 질환 상태를 앓는 환자에게 치료학적으로 유효한 종양 치료량의 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 종양 질환 상태를 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용된 용어 "종양 질환 상태"는 세포 성장 또는 종양을 급속하게 증식시킴을 특징으로 하는 비정상적인 상태나 조건을 나타낸다. 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물로 치료하기에 특히 유용한 종양 질환 상태는 다음을 포함한다: 백혈병, 예를 들어, 이로써 제한되지는 않지만, 급성 림프아구성, 만성 림프구성, 급성 골수아구성 및 만성 골수구성; 암, 예를 들어, 이로써 제한되지는 않지만, 경부암, 식도암, 위암, 소장암, 췌장암, 결장암 및 폐암; 육종, 예를 들어, 이로써 제한되지는 않지만, 외스테로마(oesteroma), 골육종, 포종양(lepoma), 지방육종, 혈관종 및 혈관육종; 무멜라닌성 및 멜라닌성을 포함하는 흑색종; 종양의 혼합된 유형, 예를 들어, 이로써 제한되지는 않지만, 암육종, 임파조직형, 엽상 세망, 세포 육종 및 호지킨병(Hodgkin's disease).
본원에서 사용된, 용어 "환자"는 특정한 종양 질환 상태를 앓는 온혈 동물(예: 사람)을 나타낸다.
일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물의 치료학적으로 유효한 종양 치료량을 환자에게 1회 또는 수회 용량으로 투여시, 종양 성장의 억제에 또는 이러한 치료의 부재하에 예상외로 환자의 생존가능성 연장에 유효한 양을 나타낸다. 본원에서 사용된, 종양의 "성장 억제"란, 이의 성장 및 전이를 늦추고, 방해하고, 억제하거나 중단시키는 것을 언급하며, 반드시 종양의 전반적 제거를 나타내는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"이란 치료학적으로 유효한 종양 치료량의 일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물을 언급한다. 치료학적 유효량은 당해 기술 분야의 전문가로서의 주치 진단전문의에 의해, 공지된 기술을 이용하여 유사한 환경하에 수득된 결과를 관찰함으로써 쉽게 측정될 수 있다. 치료학 유효량 또는 용량의 측정에 있어서, 주치 진단전문의는 다음과 같은 많은 인자를 고려해야 하지만 이로써 제한되지는 않는다: 포유동물의 종류, 포유동물의 크기, 연령 및 일반적인 건강상태, 포함된 특이적 질환, 포함된 정도 또는 질병의 중증도, 환자 각각의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여된 제제의 생체 유용적 특성, 선택된 용량 섭생법, 병행하는 약제의 사용 및 기타 관련 환경.
일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 100mg/kg/일(日) 범위로 예상된다. 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 25mg/kg/일 범위로 예상된다.
상기 질환 상태를 앓은 환자의 치료시, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물은 화합물을 유효량의 생체내 유용성이 되도록 하는, 경구 및 비경구 경로를 포함하는 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내, 직장내 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제형을 제조하는 당해 기술 분야의 전문가는 선택되는 화합물의 특정한 특성, 치료되는 질병 상태, 질병의 단계 및 다른 해당 환경에 따라 적합한 투여 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제가 결합된 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있으며, 이들의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해성 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행에 의해 결정된다. 그 자체가 유용한 본 발명의 화합물은 안정성, 결정화의 간편성, 증가된 용해성 등을 위해 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 형태로 제형화되고 투여될 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물을 하나 이상의 불활성 담체와의 혼합물 또는 화합물 형태로 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은, 예를 들어, 분석 표준으로서, 대량 선적물을 제조하는 통상적 수단으로서 또는 약제학적 조성물로서 유용하다. 일반식(I) 또는 일반식(II)화합물의 분석가능한 양은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 공지되고 인정된 표준분석 방법 및 기술에 의해 용이하게 측정되는 양이다. 일반식(I) 또는 일반식(II) 화합물의 분석 가능한 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001 내지 약 75중량%로 변한다. 불활성 담체는 분해되거나 달리는 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물과 공유 반응하지 않는 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예는 물, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 일반적으로 유용한 것과 같은 수성 완충제, 유기 용매(예: 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등) 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제이다.
특히, 본 발명은 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물의 치료학적 유효량을하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 첨가하거나, 그렇지 않으면 이와 화합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약제 기술분야에 익히 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구용에 적합할 수 있고, 환자에게 정제, 캡슐, 좌제, 액제, 현탁제 등의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 투여될 수 있다. 당해 화합물은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 타정될 수 있다. 경구로 치료학적 투여하기 위해, 화합물은 부형제에 혼입되어 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성 성분인 본 발명의 화합물을 4% 이상 함유하지만, 특정 형태에 따라 변할 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 4 내지 약 70중량% 일수 있다. 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적합한 용량 형태가 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따라 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위 형태가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 300mg 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 또한 하나 이상의 하기 보조제: 결합제(예: 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴), 부형제(예: 전분 또는 락토스), 붕해제(예: 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등), 윤활제(예: 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스), 활탁제(예: 콜로이드성 이산화규소)를 함유할 수 있고, 감미제(예: 수크로스 또는 사카린) 또는 향미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향)를 첨가할 수 있다. 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체(예: 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일)를 함유할 수 있다. 다른 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를, 예를 들어, 제피정으로 변화시키는 다른 각종 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셀락 또는 다른 장용 제피제로 피복시킬 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서의 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 방향제를 함유할 수 있다. 이러한 각종 조성물의 제조에 사용되는 물질은 사용되는 양에 있어서 약제학적으로 순수하며 무독성이어야 한다.
비경구 치료학적 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하지만, 이의 중량의 0.1 내지 약 50중량%로 변할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 본 발명 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따라 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 본 발명의 화합물을 5.0 내지 100mg 함유하도록 하는 것이다.
용액 또는 현탁제는 또한 하나 이상의 하기 보조제를 포함할 수 있다: 멸균성 희석제(예: 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매), 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤), 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨), 킬레이트화제(예: 에틸렌 디아민테트라아세트산), 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강도 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로스), 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
특정한 일반적 유용성을 갖는 임의의 구조 관련 화합물 그룹으로서, 특정 그룹 및 구조물이 치종 용도의 적용에서 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화하물에 바람직하다.
치환체 X 에 대하여, X 가 CF2인 일반식(I)또는 일반식(II)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 치환제 R1및 R2에 대하여, R1및 R2가 Na 인 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 치환체 A 에 대하여, A 가 1-옥소-파르네실인 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
하기 목록은 본 발명의 특히 바람직한 양태인 일반식(I) 또는 일반식(II)의 화합물을 나타낸다.
디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트;
디메틸 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트;
1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트, 이나트륨염;
1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트, 이나트륨염;
디메틸 2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트;
디메틸 2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트;
2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트, 이나트륨염;
2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐 포스포네이트, 이나트륨염;
메틸[(1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
메틸[(1,1-디플루오로-2-오소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
메틸[(1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
메틸[(1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
메틸[(2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
메틸[(2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
메틸[(2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)디플루오로메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
메틸[(2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐)메틸 포스폰산, 디메틸 에스테르]포스피네이트 및 상응하는 산의 나트륨염;
Claims (14)
- 일반식(I)의 화합물,상기 식에서, X 는 CCl2또는 CF2이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; (CH2)n-Z(여기서, n은 0, 1,2,3 또는 4의 정수이고, Z 는 치환되지 않거나 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, OH, CN, NO2및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 내지 3 개에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다); 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이며,로 이루어진 그룹으로 선택된 라디칼이다.
- 일반식(II)의 화합물,상기 식에서, X 는 CCl2또는 CF2이고, Y 는 CH2또는 CF2이며, R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 H; C1-C4알킬; (CH2)n-Z (여기서, n 은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이고, Z 는 치환되지 않거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, OH, CN, NO2및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 내지 3개에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다); 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이고,로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
- 제2항에 있어서, X 가 CF2인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1및 R2가 약제학적으로 허용되는 양이온인 화합물.
- 제4항에 있어서, A 가 라디칼인 화합물.
- 제4항에 있어서, A 가 라디칼인 화합물
- 제1항에 있어서, X 가 CF2인 화합물.
- 제7항에 있어서, R1및 R2가 약제학적으로 허용되는 양이온인 화합물.
- 제8항에 있어서, A 가 라디칼인 화합물.
- 제8항에 있어서, A 가 라디칼인 화합물.
- 제1항에 있어서, 디메틸 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트인 화합물.
- 제1항에 있어서, 디메틸 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트인 화합물.
- 제1항에 있어서, 1,1-디플루오로-2-하이드록시-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트, 이나트륨염인 화합물.
- 제1항에 있어서, 1,1-디플루오로-2-옥소-4,8,12-트리메틸-3,7,11-트리데카트리에닐포스포네이트, 이나트륨염인 화합물.
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