JPH07206683A - 不飽和アミノ酸を含む医薬 - Google Patents

不飽和アミノ酸を含む医薬

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JPH07206683A JP6208837A JP20883794A JPH07206683A JP H07206683 A JPH07206683 A JP H07206683A JP 6208837 A JP6208837 A JP 6208837A JP 20883794 A JP20883794 A JP 20883794A JP H07206683 A JPH07206683 A JP H07206683A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（NMD
A）−感受性レセプター拮抗剤及び抗痙攣剤の提供。 【構成】 下記式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ3 は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ
6 はカルボキシル又は低級アルキル基によりエステル化
されたカルボキシルである）により示される２−アミノ
−ω−ホスホノ−アルク−３−エン酸化合物、又はその
医薬として許容される塩を含んで成るＮ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸（NMDA）−感受性レセプター拮抗剤、及
び抗痙攣剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規不飽和アミノ酸類又
はその塩を含んで成る医薬に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明は下記一般式（Ｉ）：
【化３】 （式中、Ｒ3 は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ
6 はカルボキシル又は低級アルキルによりエステル化さ
れたカルボキシルである）により示される２−アミノ−
ω−ホスホノ−アルク−３−エン酸化合物、又は医薬と
して許容される塩を含んで成る医薬に関する。
【０００３】
【具体的な説明】一般式（Ｉ）の化合物は１個のキラル
中心を含有し、エナンチオマー或いはエナンチオマー混
合物例えばラセミ体の形態であり、又もしそれらが１個
より多くのキラル中心を含有する場合にはそれらは又ジ
アステレオ異性体或いはジアステレオ異性体混合物の形
態でもある。本発明に従う化合物の炭素−炭素二重結合
はtrans −立体配置にある、即ち一般式（Ｉ）の化合物
はＥ−系列の化合物である。
【０００４】本発明による化合物の塩は薬学的に許容可
能な一般式（Ｉ）の化合物の非−毒性塩である。その様
な塩は、例えば、一般式（Ｉ）の化合物に存在するカル
ボキシ基から形成され、特にアルカリ金属及びアルカリ
土類金属例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム或
いはカルシウム塩などの金属塩、又、アンモニア或いは
適当な有機アミン例えばメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミンなどの低級アルキルアミン類、例
えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）
−メチルアミン或いはトリス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン、カルボンの塩基性脂肪族エステル類例え
ば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステ
ル、低級アルキレンアミン類例えば１−エチルピペリジ
ン、
【０００５】低級アルキレンジアミン類例えばエチレン
ジアミン、シクロアルキルアミン類例えばジシクロヘキ
シルアミン、或いはベンジルアミン類例えばＮ，Ｎ′−
ジベンジルエチレンジアミン、水酸化ベンジルトリメチ
ルアンモニウム、ジベンジルアミン或いはＮ−ベンジル
−β−フェニルエチルアミンなどとのアンモニウム塩で
ある。一級或いは二級アミノ基を有する一般式（Ｉ）の
化合物は又酸付加塩を形成し、例えば好ましくはハロゲ
ン化水素酸例えば塩酸或いは臭素酸、硫酸、硝酸或いは
リン酸などの薬学的に許容可能な無機酸、或いは適当な
有機カルボン酸或いはスルホン酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、フマール酸、
マレイン酸、酒石酸、蓚酸、クエン酸、ピルビン酸、安
息香酸、マンデル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、パモ
酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４−トルエン−スルホン酸或いはナフタレンスルホ
ン酸などと塩を形成する。
【０００６】又、薬学的に不適当な塩を単離或いは精製
のために使用することも可能である。治療的には薬学的
に許容可能な非−毒性塩のみが用いられ、従ってこれら
が好ましい。前記に用いた一般的用語は以後特にそれ以
外に定義されない限り以下の意味を有するものである。
「低級」という用語は対応して定義された基或いは化合
物が８個までの、好ましくは４個までの炭素原子を含有
することを示す。低級アルキルは、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル或いはtert. −ブチルであり、好ましくはメチル
である。
【０００７】低級アルキルエステル中の低級アルコキシ
は特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ或いはtert. ブト
キシを表わす。本発明の化合物は貴重な薬学的性質を有
する。例えばそれらは哺乳動物におけるＮ−メチル−Ｄ
−アスパラギン酸（NMDA) −感受性興奮性アミノ酸レセ
プターの活性なそして選択的な拮抗剤である。それらは
従って、NMDA−感受性レセプターの遮断に応答する病
気、例えば大脳虚血、筋肉痙攣（痙性）、痙攣（テンカ
ン）、不安の状態或いは躁病の状態などの治療に適した
ものである。
【０００８】これらの有利な効果はインビトロ或いはイ
ンビボの試験で示される。これらのためには、好ましく
は哺乳動物例えばマウス、ラット或いはサル、或いはそ
の様な哺乳動物の組織或いは酵素調製物が好ましく用い
られる。これらの化合物は経腸的或いは非経口的に、好
ましくは経口的に投与され、或いは皮下的、静脈内或い
は腹腔内に、例えばゼラチンカプセル或いは水性懸濁液
或いは溶液の形態で投与される。インビボで使用される
投与量は 0.1〜 600mg／kg、好ましくは１〜 300mg／kg
の範囲である。インビトロにおいてはこれらの化合物は
水溶液の形態で使用され、濃度は10-4〜10-8モル濃度の
範囲の溶液である。
【０００９】NMDA−感受性興奮性アミノ酸レセプターへ
の抑制作用はインビトロでG.ファッグ及びA.マタス〔G.
Fagg及びA.Matus,Proc,Nat,Acad.Sci.,USA, 81, 6876−
80(1984)〕に従ってどの程度NMDA−感受性レセプターに
対するＬ− 3Ｈ−グルタミン酸の結合が抑制されるかを
測定することにより求められる。インビボにおいてはNM
DA−感受性興奮性アミノ酸レセプターへの抑制作用はマ
ウスにおけるNMDA−誘発痙攣の抑制により示される。
【００１０】本発明による化合物の抗痙攣的性質は更に
それらの DBA／２マウスにおける聴覚的に誘発された発
作を防止することにおけるそれらの有効性によっても示
される〔チャップマン等（Chapman 等）Arzneimittel-F
orsch.34,1261,1984〕。この抗−痙攣的性質は更にマウ
ス或いはラットにおける電気ショック拮抗剤としての本
発明による化合物の有効性によって示される。本発明の
化合物の不安緩解活性はそれらのクック／ダビッドソン
〔Cook／Davi-dson,Psychopharmacologia 15,159-168(1
968)〕による葛藤モデルにおけるそれらの顕著な有効性
により与えられる。
【００１１】一般式（Ｉ）の化合物の顕著な有効性は驚
くべき程高い程度において二重結合における立体配置に
応じて異る。例えば、Agric.Biol.Chem.41,573-579(197
9)、B.K.パーク等(B.K.Park 等) から知られているＤ−
２−アミノ−５−ホスホノ−３−シス−ペンテン酸のラ
セミ体は例えばそのNMDA−感受性レセプターに結合する
能力において、本発明による２−アミノ−５−ホスホノ
−３−トランス−ペンテン酸（実施例においてこれらの
化合物は「Ｅ−系列」の化合物と称されている）よりも
はるかに劣ることが判明した。一般式Ｉの化合物の中で
Ｒ3 がアルキルを表わす化合物が好ましい。本発明の化
合物はそれ自体公知の方法により製造され、例えば下記
の如く製造される：次の式（II）：
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｒ3 は水素又は低級アルキルであ
り、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシであり、Ｚ6 はカ
ルボキシ又は保護されたカルボキシであり、そしてＺ7
はアミノ又は保護されたアミノである）により表わされ
る化合物を、次の式（III ）：
【００１４】
【化５】
【００１５】（式中、Ｚ1 及びＺ2 はヒドロキシ又は保
護されたヒドロキシであり、そしてＲはエーテル化基で
ある）により表わされる化合物と反応せしめ、そして前
工程から生ずる化合物中に保護された官能基が存在する
場合はそれを遊離せしめ、そして所望により式（Ｉ）の
生ずる化合物を式（Ｉ）の低級アルキルエステルに転換
し、そして／又は所望により式（Ｉ）の生ずる化合物を
式（Ｉ）の塩に又は生ずる塩を他の塩にもしくは遊離化
合物に転換し、そして／又は所望により式（Ｉ）の生ず
る化合物又はその塩の立体異性体形の混合物を光学異性
体に分離する。
【００１６】上記方法において、保護されたヒドロキシ
及び保護されたアミノは例えば前記保護されたヒドロキ
シ及びアシル−置換アミノに対する意味を有し、ここに
おいて保護されたヒドロキシは特に低級アルコキシを表
わし、及び保護されたアミノは特に低級アルカノイルア
ミノを表わす。保護されたヒドロキシのもう一つの好ま
しい例はトリ−低級アルキルシリル、例えばトリメチル
シリル或いはtert. −ブチルジメチルシリルなどのトリ
置換シリルである。
【００１７】更に、保護されたアミノは、２−ハロ−低
級アルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニ
ル、２−ブロモエトキシカルボニル又は２−ヨードエト
キシカルボニルにより置換された、或いは２−トリ−低
級アルキルシリルエトキシカルボニル、例えば２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル又は２−（ジ−ｎ−ブ
チル−メチル−シリル）−エトキシカルボニルなどの２
−（トリス−置換シリル）−エトキシカルボニルにより
置換された、或いは２−トリフェニルシリルエトキシカ
ルボニルなどの２−トリアリル−シリルエトキシカルボ
ニルにより置換されたアミノなどのごとき、置換された
低級アルコキシカルボニルにより置換されたアミノ、或
いはエーテル化メルカプトアミノ或いはシリルアミノで
あってもよく、或いはエナミノ、ニトロ或いはアジド基
の形であってよい。
【００１８】エーテル化メルカプトアミノ基は特に、メ
チル、tert. −ブチルなどの低級アルキル、メトキシな
どの低級アルコキシ、塩素又は臭素などのハロゲン、及
び／又はニトロにより任意に置換されたフェニルチオア
ミノ基、或いはピリジルアミノ基である。対応する基は
例えば２−又は４−ニトロフェニルチオアミノ、或いは
２−ピリジルチオアミノである。シリルアミノ基は特に
有機シリルアミノ基である。その様な基において、ケイ
素原子は置換基として好ましくは低級アルキル例えばメ
チル、エチル、ｎ−ブチルもしくはtert. −ブチル、
又、アリール例えばフェニルを含有する。適当なシリル
基は特にトリ−低級アルキルシリル、特にトリメチルシ
リル或いはジメチル−tert. −ブチルシリルである。
【００１９】エナミノ基は２−位における二重結合にお
いて電子吸引性置換基例えばカルボニル基を含有する。
この種の保護基は例えば１−アシル−低級アルク−１−
エン−２−イル基であり、そこにおけるアシルは例えば
低級アルカンカルボン酸例えば酢酸の、任意に例えばメ
チル或いはtert. −ブチルなどの低級アルキル、メトキ
シなどの低級アルコキシ、塩素などのハロゲン及び／又
はニトロにより置換された安息香酸の、或いは特に炭酸
低級アルキル半エステル例えばメチル半エステル又はエ
チル半エステルなどの炭酸半エステルの対応する基であ
り、そして低級−アルク−１−エンは特に１−プロペン
である。対応する保護基は特に１−低級アルカノイル−
プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−アセチル−プ
ロプ−１−エン−２−イル、或いは１−低級アルコキシ
カルボニル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば１−
エトキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イルであ
る。
【００２０】保護されたカルボキシは通常エステル化形
態において保護され、エステル基は還元的条件、例えば
水素添加分解条件、或いは加溶媒分解、例えば酸分解、
或いは酸性−加水分解、塩基性−加水分解又は中性−加
水分解などの加水分解条件下において除去することが可
能である。保護されたカルボキシル基は更に、生理学的
条件下に切断されることのできるエステル化されたカル
ボキシ、或いは異るエステル化されたカルボキシル基な
どの異る官能的に修飾されたカルボキシ基に容易に転換
することのできるエステル化されたカルボキシ基であっ
てよい。
【００２１】その様なエステル化されたカルボキシ基は
エステル化基として１−位において分岐された或いは１
−又は２−位において適当に置換された低級アルキル基
を含有する。エステル化形態における好ましいカルボキ
シ基は特に低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシ
−カルボニル、エトキシカルボニル、２−プロポキシカ
ルボニル又はtert. −ブトキシカルボニル、及び１〜３
個のアリール基を有する或いは１個の単環ヘテロアリー
ル基を有する（ヘテロ）アリールメトキシカルボニルで
あり、これらは任意に例えばtert. −低級アルキル、例
えばtert. −ブチルなどの低級アルキル、ハロゲン例え
ば塩素及び／又はニトロによりモノ−或いはポリ−置換
されている。
【００２２】その様な基の具体例としては例えば、前記
のように置換されている場合があるベンジルオキシカル
ボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
例えば前記の如く置換されている場合があるジフェニル
メトキシカルボニル例えばジフェニルメトキシカルボニ
ル、或いはトリフェニルメトキシカルボニル、或いは例
えば前記の如く任意に置換されているピコリルオキシカ
ルボニル、例えば４−ピコリルオキシカルボニル、或い
は２−フルフリルオキシカルボニルなどのフルフルオキ
シカルボニルなどである。
【００２３】保護されている水素Ｚ1 は例えばEP−Ａ−
0 009 348 に記載されているようなそれ自体公知の方法
により保護されている。対応する保護基は好ましくは一
般式−Ｃ（Ｃ1-4 −アルキル)(ORa )OR b 、好ましくは
一般式−CH (ORa ) ORb （式中Ｒa 及びＲb は各々Ｃ
1-4 −アルキルを表わす）で表わされる基である。特に
適当であるのは−CH(OC2H5)2基である。
【００２４】Ｘのような反応性エステル化ヒドロキシ基
は強有機酸によりエステル化されたヒドロキシ基、例え
ば脂肪族或いは芳香族スルホン酸（例えば低級アルカン
スルホン酸、特にメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、特にベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、及びｐ−
ニトロベンゼンスルホン酸）或いは強無機酸例えば特に
硫酸、或いは塩酸、又は最も好ましくはヨウ化水素酸又
は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸などによりエステ
ル化されたヒドロキシ基である。
【００２５】この方法においては、エーテル化基Ｒは、
例えばフェニル−低級アルキル、トリ置換シリル、例え
ばトリ−低級アルキルシリル、或いは好ましくはアルキ
ルである。反応はそれ自体公知の方法、特にMichaelis-
Arbuzov 反応の公知の条件下において行われる。この方
法の一つの変法に従えば、例えば一般式（III ）のトリ
アルキルホスファイト例えばトリエチルホスファイトと
特にＡが結合を表わす一般式（II）の化合物との反応は
適当な方法により、例えば第VIII亜族の金属のハロゲン
化物、好ましくはハロゲン化ニッケル、パラジウム或い
は白金、特に塩化ニッケルにより触媒されることができ
る。
【００２６】この方法において、Ｚ1 ，Ｚ2 ，Ｚ6 及び
Ｚ7 の幾つかが保護基を表わす場合にはこれらはそれら
が単一工程において遊離されるように選ばれるのが有利
である。これらの保護基が遊離される問題の条件は、酸
加水分解例えば塩酸などのハロゲン化水素酸の条件など
の好ましくは加熱を伴う加水分解条件が好ましい。仕上
げはそれ自体公知の方法で行われ、特に２回の精製操作
が有利である。粗製生成物を容易に揮発する誘導体に例
えばシリル化により転換し蒸留によりそのまま得次いで
脱シリル化するか、或いは粗製生成物にハロゲン化水素
酸などの過剰の酸と反応する試薬を添加して酸を除去し
てよい。例えば対応する酸が添加される化合物例えば低
級アルキレンオキシド（エポキシド）例えばプロピレン
オキシドが考慮に入れられる。
【００２７】この方法はＲ3 が一般式（Ｉ）について定
義されたものであり、Ｚ1 が保護されたヒドロキシ基を
表わし、Ｚ2 が保護されたヒドロキシを表わし、Ｒが低
級アルキルを表わし、Ｚ6 が保護されたカルボキシを表
わし、Ｚ7 が保護されたアミノを表わし、そしてＸが反
応性エステル化ヒドロキシを表わす化合物を用いて行
い、そして化合物RXが遊離となる反応に引続き保護基を
除去することが好ましい。この場合において、好ましく
はＲ1 及びＺ2 は低級アルキル、ジ−低級アルコキシ−
低級アルキル或いは低級アルコキシを表わし、Ｒは低級
アルキルを表わし、Ｚ6 は低級アルコキシカルボニルを
表わし、Ｚ7 はホルミルアミノを表わしそしてＸはハロ
ゲンを表わす。
【００２８】一般式（II）で表わされる化合物は例え
ば、α，ω−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイン或
いはメタクロレインをα−イソシアノ酢酸誘導体例えば
α−イソシアノ酢酸低級アルキルエステルと反応させる
ことによって製造される。低−原子価金属塩例えば塩化
亜鉛、塩化カドミウム、酸化銀又は好ましくは酸化銅な
どの金属酸化物或いは金属ハロゲン化物を用いる適当な
接触反応により、５−ビニル−２−オキサゾリン−４−
カルボン酸誘導体例えばエステルがこの様にしてそれ自
体公知の方法により得られ、下記一般式（IX）で表わさ
れる開鎖化合物に転換されてよい：
【００２９】
【化６】
【００３０】これらの化合物は次いで臭素化或いは塩素
化などの選択的ハロゲン化により、好ましくは冷却され
ながら且つアリル転位の方法により二重結合の置換と共
に一般式（II）の化合物に転換されてよい。一般式
（Ｉ）の得られた化合物を一般式（Ｉ）の異る化合物に
転換するには下記の如き転換を行えばよい。一般式
（Ｉ）の遊離カルボン酸或いはその塩は、公知の方法に
従って、適当なアルコール類或いは対応するその誘導体
により対応するエステル類に、即ち例えば低級アルキル
エステル類である一般式（Ｉ）の化合物に転換すること
ができる。
【００３１】エステル化のためには、カルボン酸を直接
的にジアゾアルカン、特にジアゾメタンと、或いは対応
するアルコールと、強酸触媒（例えばハロゲン化水素
酸、硫酸或いは有機スルホン酸）及び／又は脱水剤（例
えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下におい
て反応させてよい。或いは又、カルボン酸を例えば酸ハ
ロゲン化物（例えば特に酸塩化物）を用いて反応性エス
テルなどの反応性誘導体或いは混合無水物に転換し、こ
の活性化中間体を所望のアルコールと反応させる。上記
反応は標準的方法に従って好ましくは試薬に対して不活
性でありそれらの溶媒である稀釈剤の存在下或いは不存
在下において、触媒、縮合剤その他の試薬の存在下にお
いて、そして／又は不活性雰囲気内で低温、室温或いは
高温、好ましくは用いられる溶媒の沸点において、大気
圧或いは超過大気圧において行われる。
【００３２】本発明は更に本発明の方法の任意の段階に
おいて得られる中間体が出発物質として用いられ及び残
りの工程が行われ、或いは方法が任意の段階において中
断される方法、或いは出発物質が反応条件下に形成され
る方法或いは反応物質がそれらの塩或いは光学的に純粋
な対掌体の形態で使用される方法などの各種変法を含む
ものである。これらの反応においては特に前記において
特に貴重であると述べられた化合物が形成されるように
それらの出発物質を用いるべきである。
【００３３】本発明は又新規出発物質及びそれらの製造
方法にも関するものである。出発物質及び方法の選択に
応じて、これらの新規化合物は可能性のある光学的異性
体或いはそれらの混合物の一つの形態であり、例えば不
斉炭素原子の数に応じてそれらは対掌体などの純粋な光
学的異性体或いはラセミ体などの光学的異性体の混合物
或いはジアステレオ異性体の混合物の形態であり所望に
応じてそれらから一つの対掌体が単離される。得られた
ジアステレオ異性体の混合物及びラセミ体の混合物は構
成成分間の物理−化学的相違に基づき純粋な異性体、ジ
アステレオ異性体或いはラセミ体に例えばクロマトグラ
フィ及び／又は分別結晶化により分離されてよい。
【００３４】得られたラセミ体（ラセミジアステレオ異
性体）は、それ自体公知の方法に従って、例えば微生物
の助けをかりて、又は光学的活性な溶媒からの再結晶に
より、或いは酸性目的生成物のラセミ酸と塩を形成する
光学的活性な塩基と反応せしめ、そしてこの様にして得
られた塩を例えばそれらの異る溶解度に基づいてジアス
テレオ異性体に分離し、それから対掌体を適当な試薬の
作用により遊離することにより、光学対掌体に分離する
ことができる。塩基性ラセミ生成物は又例えばそのジア
ステレオ異性体塩を例えばそのｄ−或いはｌ−酒石酸塩
の分別結晶化により分離することにより対掌体に分離す
ることもできる。任意のラセミ中間体或いは出発物質を
同様に分離することができる。
【００３５】最後に、本発明による化合物は遊離形態或
いはそれらの塩の形態のいづれかで得られる。任意の得
られる塩基は好ましくは薬学的に許容可能な酸或いはア
ニオン交換製剤を用いて対応する酸付加塩に転換するこ
とができるし、或いは得られた塩は例えば強塩基例えば
アルカリ金属水酸化物或いは炭酸塩などの金属或いはア
ンモニウム水酸化物或いは塩基性塩或いはカチオン交換
製剤を用いて対応する遊離塩基に転換することができ
る。
【００３６】一般式（Ｉ）の化合物は又対応する金属或
いはアンモニウム塩に転換することもできる。これらの
或いはその他の塩例えばピクリン酸塩は又得られた塩基
の精製に用いることもできる。これらの塩基は塩に転換
され、塩は分離され及び塩基は塩から遊離される。遊離
化合物及びそれらの塩の化合物間の密接な相関関係に鑑
み、本出願において化合物が言及される場合には、与え
られた条件においてこれが可能であり或いは適切である
場合には、その化合物の対応する塩も又包含される。
【００３７】それらの塩を含むこれらの化合物はそれら
の水和物の形で得られ、或いは結晶化に用いられたその
他の溶媒を含有し得る。本発明による薬学的精製はNMDA
−レセプターの遮断に対応する病気例えば大脳虚血、筋
肉痙攣（痙性）、痙攣（テンカン）、不安の状態或いは
躁病の状態などの治療或いは予防のためにヒトを含む哺
乳動物に経口或いは直腸投与などの経腸投与及び非経口
投与に適したものである。それらは有効量の一般式
（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物或いはその薬学的に許
容可能な塩をそれ単独で或いは一種以上の薬学的に許容
可能な担体と組合わせて含んでなる。
【００３８】本発明の薬理学的に活性な化合物は有効量
のそれ自身或いは経腸投与或いは非経口投与に適した賦
形剤或いは担体と組合わせて或いは混合してなる薬学的
組成物の製造に使用することができる。好ましいものと
しては、活性成分をａ）稀釈剤、例えばラクトース、デ
キストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース及び／又はグリシン、ｂ）滑剤、例えば
シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム或い
はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール、又
錠剤用としてはｃ）結合剤、例えばマグネシウムアルミ
ニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、必要
によりｄ）分散剤或いは崩壊剤、例えばデンプン類、寒
天、アルギン酸或いはそのナトリウム塩、或いは発泡混
合物及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味剤と
共に含んでなる錠剤及びゼラチンカプセルである。
【００３９】注射用調剤は好ましくは水性等張溶液或い
は分散液であり、及び座薬は脂肪エマルジョン或いは懸
濁液から製造するのが有利である。これらの組成物は殺
菌され及び／又はアジュバント、例えば保恒剤、安全
剤、湿潤剤或いは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御する
ための塩類及び／又は緩衝液などを含有してよい。加え
て、それらは又その他の治療的に価値のある物質を含有
してもよい。これらの製剤は通常の混合、顆粒化或いは
被覆方法に従い製造され、約 0.1〜 100％、好ましくは
１〜50％の活性成分を含有する。約50〜70kgの体重の哺
乳動物に対する単位投与量は約１〜 500mg、好ましくは
10〜 500mgの活性成分を含有する。
【００４０】以下の実施例は本発明を例示するものであ
り、制限するものではない。温度は摂氏であり、全ての
部数は重量部の形で示されている。特に断りのない限
り、全ての蒸発は減圧下に好ましくは約２〜13キロパス
カル(kPa) の間において行われている。本発明の化合物
を代表するＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンタン酸（実施例２の化合物）はラットへの経
口投与においてLD50＝ 300mg／kgの毒性を示し、（Ｄ）
−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンタン酸（実施例８ｈの化合物）は、ラットへの経口投
与においてLD50＝ 200〜1000mg／kg、マウスへの経口投
与においてLD50＝ 100〜 500mg／kgの毒性を示す。
【００４１】実施例１ 8.22ｇのＥ−２−ホルミルアミノ−５−ジエチルホスホ
ノ−３−ペンテン酸エチルエステルを 170mlの６Ｎ塩酸
中に溶解し、全溶液を22時間加熱還流した。真空濃縮後
油状残渣を少量のエタノールに取り、混合物を再び真空
蒸発させて濃縮した。この操作を更に２回繰返した。得
られた残渣を15mlのエタノールに溶解し、20mlのエタノ
ール／プロピレンオキシド（１：１）を滴加した。得ら
れた褐色沈澱を濾別し、イオン交換クロマトグラフィに
より精製した（Dowex 50Ｗ×８／H2O)。濃縮及び凍結乾
燥後、Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸
を白色非晶質粉末として得た。 1H-NMR(D2O):2.39(dd,2
H,C(5)-H);4.27(d,1H,C(2)-H);5.53(m,1H,C(3)-H);5.87
(m,1H,C(4)-H) 。エタノール／水から再結晶後の融点 1
91〜 192°。
【００４２】出発物質は次のようにして製造した。1.6
ｇの赤色酸化銅（Ｉ）を 200mlのベンゼンに添加した。
激しく攪拌しながら、 200mlのベンゼン中の 140ｇのイ
ソシアノ酢酸エチルエステルと84ｇの新たに蒸留したア
クロレインの溶液を10分以内にこの懸濁液に滴加した。
この添加に際して、反応温度を氷で冷却することにより
30〜32°に維持した。添加完了時に混合物を発熱反応が
収まるまで30〜32°に維持し、次いで全混合物を室温で
１時間攪拌した。過剰酸化銅（Ｉ）が濾過により除去さ
れた後濾液を30°で真空蒸発させて濃縮した。残渣に 6
00mlのエーテルを添加し、全混合物をセライト上で濾過
し、真空蒸発により濃縮乾固した。この様にして５−ビ
ニル−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エチルエステ
ルを薄黄色油状物の形で得た。沸点 100〜 110°（5.3
Pa) 。
【００４３】128ｇの５−ビニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸エチルエステルを70mlのテトラヒドロフ
ラン中に溶解し、27.4ｇの水及び 3.4ｇのトリエチルア
ミンを添加した。反応液を65〜70°で62時間攪拌し、冷
却してから 200mlのジクロロメタン中に取った。この溶
液を 200ｇの硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真
空蒸発により濃縮した。残った粘稠油状物のカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル３：
２）による精製により２−ホルミルアミノ−３−ヒドロ
キシ−４−ペンテン酸エチルエステルがジアステレオア
イソマー混合物の形で得られた。融点50−51°。
【００４４】80mlの乾燥テトラヒドロフラン中 2.0ｇの
２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ペンテン酸
エチルエステルを−78°に冷却した。 2.5mlの臭化チオ
ニルを反応温度が−75°を越えないようにそれにゆっく
り添加した。添加完了時に反応液を約３時間以内に０°
まで温めその温度で2.5 時間攪拌した。橙色−黄色溶液
を次いで 300mlの低温（５−10°）炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽
出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、室温で真空蒸発に
より濃縮させた。
【００４５】残存油状物を20mlのトリエチルホスファイ
ト中に溶解し、還流（55°）下に真空（10kPa)で２時間
加熱した。過剰トリエチルホスファイトを次いで高真空
下に留去した。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、
酢酸エチル／ヘキサン（２：１）、次いで酢酸エチル）
による精製によりＥ−２−ホルミルアミノ−５−ジエチ
ルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを薄黄色油
状物の形で得た。1H-NMR(CDCl3):2.62(m,2H,C(5)-H);5.
19(m,1H,C(2)-H);5.75(m,2H,C(3)-H及びC(4)-H) 。
【００４６】実施例２ Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸を実施例１と同様にしてＥ−２−ホルミルアミノ
−４−メチル−５−ジエチルホスホノ−３−ペンテン酸
エチルエステルの加水分解により得た。1H-NMR(D2O):1.
73(s,3H,CH3)；4.55(s,1H,C(2)-H) 。
【００４７】出発物質は次の様にして製造した。実施例
１と同様にしてイソシアノ酢酸エチルエステルとメタク
ロレインの反応により、及び引続く分別蒸留の後５−
（２−プロペニル）−２−オキザゾリン−４−カルボン
酸エチルエステルを無色油状物として得た。沸点 110−
130°(5.3Pa) 。
【００４８】２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４
−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル、融点67°を
実施例１と同様にして５−（２−プロペニル）−２−オ
キサゾリン−４−カルボン酸エチルエステルの加水分解
により得た。２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４
−メチル−４−ペンテン酸エチルエステルを臭化チオニ
ルと反応させ、引続き実施例１と同様にしてトリエチル
ホスファイトで処理することによりＥ−２−ホルミルア
ミノ−４−メチル−５−ジエチホスホノ−３−ペンテン
酸エチルエステルを薄黄色の形で得た。
【００４９】実施例３ ａ）2.0 ｇのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸を50mlのエタノールに入れ、全混合物を50°で２
1／2 時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後残渣を18
mlのエタノールに溶解し、18mlのプロピレンオキシドを
添加し、沈澱を濾別した。水／エタノール１：３から再
結晶して２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エ
チルエステルを得た。融点 167− 168°。
【００５０】ｂ）2.0 ｇのＥ−２−アミノ−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸を40mlのｎ−ブタノールに懸濁さ
せ、懸濁液を40°で３時間塩化水素ガスで飽和させた。
濃縮後残渣を30mlのｎ−ブタノールに溶解し、15mlのプ
ロピレンオキシドを添加し、沈澱を濾別した。水／アセ
トン１：１から再結晶して、Ｅ−２−アミノ−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸ブチルエステルを得た。融点 160
− 161°。 ｃ）1.5 ｇのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸を30mlのｎ−プロパノールに懸濁させ、懸濁液を
50°で２ 1／2 時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後
残渣を15mlのｎ−プロパノール中に溶解し、15mlのプロ
ピレンオキシドを添加し、沈澱を濾別した。水／アセト
ン１：３から再結晶させてＥ−２−アミノ−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸プロピルエステルを得た。融点 161
− 162°。
【００５１】ｄ）1.5 ｇの２−アミノ−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸を30mlのｎ−ペンタノールに懸濁させ、
懸濁液を50°で３時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮
後残渣を15mlのｎ−ペンタノールに溶解し、15mlのプロ
ピレンオキシドを添加し、残渣を濾別した。水／アセト
ン１：１から再結晶させてＥ−２−アミノ−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸ペンチルエステルを得た。融点160
− 161°。 ｅ）1.5 ｇのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸を30mlのイソブタノールに懸濁させ、懸濁液を70
°で３ 1／2 時間塩化水素ガスで飽和させた。濃縮後残
渣を10mlのイソブタノールに溶解し、10mlのプロピレン
オキシドを添加し、沈澱を濾別した。水／アセトン１：
１から再結晶させてＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３
−ペンテン酸イソブチルエステルを得た。融点 163− 1
64°。
【００５２】ｆ）1.5 ｇのＥ−２−アミノ−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸を30mlのsec 、−ブタノールに懸濁
させ、懸濁液を75°で４時間塩化水素で飽和させた。濃
縮後残渣を10mlの２−ブタノールに溶解し、10mlのプロ
ピレンオキシドを添加し、沈澱を濾別した。水／アセト
ン１：１から再結晶させて、Ｅ−２−アミノ−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸sec 、−ブチルエステルを得た。
融点 169− 170°。
【００５３】実施例４ 下記組成を有する各々10mgの実施例６の活性物質を含有
する1000カプセルの製造： Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸 10.0ｇ ラクトース 207.0ｇ 変成デンプン 80.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ
【００５４】方法：全ての粉末状構成成分を 0.6mmメッ
シュ幅を有する篩を用いて篩分けした。次いで有効成分
を適当なミキサー内に導入し、均一になるまで先ずステ
アリン酸マグネシウムと次いでラクトース及びデンプン
と混合した。No. ２ゼラチンカプセルに各々 300mgのこ
の混合物をカプセル−充填機械を用いて充填した。各々
10〜 200mgの実施例において挙げられたその他の開示さ
れた化合物の一つを含有するカプセルも同様にして製造
された。
【００５５】実施例５ 下記組成を有する各々10mgの実施例６の活性物質を含有
する10,000個の錠剤の製造： Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸 100.00ｇ ラクトース 2,535.00ｇ コンースターチ 125.00ｇ ポリエチレングリコール6000 150.00ｇ ステアリン酸マグネシウム 40.00ｇ 精製水 適量
【００５６】方法：全ての粉末状構成成分は 0.6mmのメ
ッシュ幅を有する篩を用いて篩分けした。有効成分を次
いで適当なミキサー内でラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム及び半分のデンプンと混合した。他の半分のデ
ンプンは65mlの水に懸濁させ懸濁液を 260mlの水中のポ
リエチレングリコールの沸騰溶液に添加した。得られた
ペーストを粉末に添加し、全混合物を必要に応じて更に
水を添加して顆粒化した。この顆粒を35°で一晩乾燥
し、 1.2mmのメッシュ幅を有する篩を通過させ、プレス
して破壊溝を有する錠剤を形成した。各々10〜 200mgの
実施例において挙げられたその他の開示化合物の一つを
含有する錠剤が同様にして製造された。
【００５７】実施例６ Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸を実施例17と同様にしてＥ−２−ホルミルアミノ
−４−メチル−５−ジメチル−ホスホノ−３−ペンテン
酸エチルエステルを加水分解することにより得られた。
1H-NMRについては実施例18を参照。予備画分においては
Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−メチルホスホノ−３
−ペンテン酸、融点 149− 150°が副生成物として得ら
れた。
【００５８】出発物質は次の様にして製造された。２−
ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペ
ンテン酸エチルエステルを臭化チオニルと反応させ、引
続きトリメチルホスファイトで実施例17と同様に処理す
ることによりＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５
−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを
薄黄色油状物の形で得られた。
【００５９】実施例７ ａ）2.0 ｇのＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸を50mlのエタノール中に入れ、全混
合物を50°で２ 1／2 時間塩化水素ガスで飽和させた。
濃縮後、残渣を20mlのエタノールに溶解し、20mlのプロ
ピレンオキシドを添加し、沈澱を濾別した。水／エタノ
ール（１：３）から再結晶させてＥ−２−アミノ−４−
メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル
を得た。融点 193− 194°。
【００６０】同様にして以下のエステルを得た： ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸メチルエステル、融点 193− 194°〔水／ア
セトン（９：１）〕； ｃ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、融点 184− 185°、
（水）； ｄ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、融点 186− 187°、
〔水／アセトン（２：１）〕； ｅ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸イソブチルエステル、融点 181− 182°、
〔水／アセトン（９：１）〕、 ｆ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−ペンチルエステル、融点 207− 208°； ｇ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−ヘキシルエステル、融点 207− 208°。
【００６１】実施例８ Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸のラセミ体分離。25mlの１，４−ジオキサン中の
1.5mlのフェニルアセチルクロリドの溶液を20°で20分
以内に21mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の 209mgのＥ
−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸に激しく攪拌しながら添加し、全混合物を室温で４
時間攪拌した。反応溶液を 250mlの水に注ぎ、ジクロロ
メタンで繰返し抽出した。水相を40°で20mlに真空濃縮
し、イオン交換クロマトグラフィ(DOWEX50Ｗ×８／水／
１，４−ジオキサン３：１）により予備精製し、40°に
おいて真空濃縮した。
【００６２】得られたＥ−２−フェニルアセチルアミノ
−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を 150ml
の水中で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH 7.5に調整し、
250mgのEUPERGIT-ACYLASEと共に37°で16時間攪拌し
た。40°で真空濾過後混合物を10mlに濃縮し、イオン交
換クロマトグラフィ(DOWEX50Ｗ×８／水）により（Ｄ）
−Ｅ−２−フェニル−アセチルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸及び（Ｌ）−Ｅ−２−アミ
ノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸に分離
した。
【００６３】ａ）（Ｌ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル
−５−ホスホノ−３−ペンテン酸の水相を真空濃縮し、
残渣を水から再結晶により精製した。融点 196°、
〔α〕D 20＝＋97.1± 1.9°（ｃ＝0.5 ；水）。 ｂ）（Ｄ）−Ｅ−２−フェニルアセチルアミノ−４−メ
チル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸の水相を真空濃縮
し、残渣を25mlの4.35Ｎ塩酸と共に85°で3.5時間攪拌
後繰返しジクロロメタンで抽出した。水相を真空濃縮
し、残渣をイオン交換クロマトグラフィにより精製して
（Ｄ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸を得た。融点 194°、〔α〕D 20＝−9
6.7± 1.2°（ｃ＝0.8 ；水）。
【００６４】実施例９ Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−エチル−５−ジメチルホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを窒素中で80℃
にて4.35Ｎ塩酸により加水分解してＥ−２−アミノ−４
−エチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点
は 176°(H2O)。出発物質は次の様にして製造した。２
−メチレン−ブチルアルデヒドをイソシアノ酢酸エチル
エステルと実施例１と同様にして反応させて５−（ブテ
ン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エ
チルエステルを得た。
【００６５】100mlのエタノール／水（１：１）中の16
ｇの５−（ブテン−２−イル）−２−オキサゾリン−４
−カルボン酸エチルエステルを還流下に15時間沸騰加熱
した。全混合物を真空蒸発により濃縮し、残渣を 200ml
のジクロロメタン中にとり硫酸ナトリウム上で乾燥し濾
過し、濾液を蒸発濃縮して２−ホルミルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−４−エチル−４−ペンテン酸エチルエステル
を得た。２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−エ
チル−４−ペンテン酸エチルエステルを実施例17と同様
にして臭化チオニルと反応させ引続きトリメチルホスフ
ァイトで処理してＥ−２−ホルミルアミノ−４−エチル
−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ルを得た。
【００６６】実施例10 Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−プロピル−５−ジメチル
ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを実施例９と
同様にして加水分解し、Ｅ−２−アミノ−４−プロピル
−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点 193°(H
2O) 。出発物質を次のようにして製造した。２−メチレ
ン−ペンタナルを実施例１と同様にしてイソシアノ酢酸
エチルエステルと反応させて５−（ペンテン−２−イ
ル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エチルエステ
ルを得た。
【００６７】この５−（ペンテン−２−イル）−２−オ
キサゾリン−４−カルボン酸エチルエステルを実施例９
と同様にして加水分解して２−ホルミルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−４−プロピル−４−ペンテン酸エチルエステ
ルを得た。この２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−
４−プロピル−４−ペンテン酸エチルエステルを実施例
１と同様にして臭化チオニルと反応させ引続きトリメチ
ルホスファイトで処理してＥ−２−ホルミルアミノ−４
−プロピル−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エ
チルエステルを得た。
【００６８】実施例11 Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブチル−５−ジメチルホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを実施例９と同
様にして加水分解してＥ−２−アミノ−４−ブチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点 186°− 187
°(H2O) 。出発物質は次の様にして製造した。
【００６９】実施例１と同様にして２−メチレン−ヘキ
サナールをイソシアノ酢酸エチルエステルと反応させて
５−（ヘキサン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−
カルボン酸エチルエステルを得、これを実施例33と同様
に加水分解して２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−
４−ブチル−４−ペンテン酸エチルエステルにした。実
施例１と同様にして２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキ
シ−４−ブチル−４−ペンテン酸エチルエステルを臭化
チオニルと反応させ引続きトリメチルホスファイトで処
理することによりＥ−２−ホルミルアミノ−４−ブチル
−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ルを得た。
【００７０】実施例12 実施例９と同様にしてＥ−２−ホルミルアミノ−４−イ
ソプロピル−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エ
チルエステルを加水分解してＥ−２−アミノ−４−イソ
プロピル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点
201°(H2O) 。出発物質は次の様にして製造した。
【００７１】実施例１と同様にして３−メチル−２−メ
チレン−ブタナールをイソシアノ酢酸エチルエステルと
反応させて５−（３−メチル−ブテン−２−イル）−２
−オキサゾリン−４−カルボン酸エチルエステルを得、
これを実施例９と同様に加水分解して２−ホルミルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−イソプロピル−４−ペンテン
酸エチルエステルにした。引続き実施例１と同様に臭化
チオニルで処理後トリメチルホスファイトと反応させて
Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−イソプロピル−５−ジメ
チルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを得た。
【００７２】実施例13 3.9 ｇのＥ−２−ホルミルアミノ−４−tert. −ブチル
−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ルを実施例９と同様にして加水分解した。イオン交換ク
ロマトグラフィ(Dowex W50、H2O)による分解により 1.8
ｇのＥ−２−アミノ−４−tert. −ブチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸及び 0.075ｇの２−２−アミノ−４
−tert. −ブチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得
た。
【００７３】Ｅ−異性体：融点 252− 253°(H2O) ；1 H-NMR(D2O):0.95(s,9H,(CH3)C);2.65(m,2H,CH2); 約4.
7(d,1H,C(2)-H);5.33(m,1H,C(3)-H)。Ｚ−異性体 ：1H-NMR(D2O):1.08(s,9H,(CH3)3C);2.45(m,
2H,CH2);4.95(d,1H,C(2)-H);5.20(m,1H,C(3)-H) 。
【００７４】出発物質は次の様にして製造した。実施例
１と同様にして３，３−ジメチル−２−メチレン−ブタ
ナールをイソシアノ酢酸エチルエステルと反応させて５
−（３，３−ジメチルブテン−２−イル）−２−オキサ
ゾリン−４−カルボン酸エチルエステルを得、これを実
施例33と同様にして加水分解して２−ホルミルアミノ−
３−ヒドロキシ−４−tert. −ブチル−４−ペンテン酸
エチルエステルにした。引続き実施例１と同様にして臭
化チオニルと反応させた後トリメチルホスファイトで処
理してＥ−２−ホルミルアミノ−４−tert. −ブチル−
５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル
を得た。
【００７５】実施例14 次の試験結果は、G.Fagg及びA.Matus,Proc.Nat.Acad.Sc
i.USA,Vol.81,p6876-6880(1984)によるＬ−グルタメー
ト結合試験において本発明の代表的化合物について得ら
れた。 実施例の化合物 IC50（μmol) １ 0.3 −0.8 ２ 0.24 11 0.37 上記の結果は、本発明の化合物がＮ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸（NMDA）−感受性レセプター拮抗剤として有
用であることを示している。
【００７６】次の試験結果が、Turskiら、Neuroscience
Letters Vol.73,p143-147(1987)によるNMDA−誘発発作
のマウスにおける抑制において、本発明の代表的化合物
について得られた。 実施例の化合物 mg／kg（腹腔内） １ ８ ２ １−５ ７ａ １−５ ７ｂ １−５ ７ｃ １−５ ７ｄ １−５ 上記の結果は、本発明の化合物が抗攣剤として有用であ
ることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デレク エドワード ブランディッシュ イギリス国，ウエスト サセックス アー ルエイチ 13 ６ディーユー，ホーシャ ム，スミスバーン 70 (72)発明者 ジョン グレイ ディングウォール スイス国，4412 ヌグラル，ザンクト パ ンタレオンシュトラーセ 16 (72)発明者 グラハム エリック ファッグ スイス国，4125 リーエン，ベンデリンス ガセ １

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ3 は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ
    6 はカルボキシル又は低級アルキル基によりエステル化
    されたカルボキシルである）により示される２−アミノ
    −ω−ホスホノ−アルク−３−エン酸化合物、又はその
    医薬として許容される塩を含んで成るＮ−メチル−Ｄ−
    アスパラギン酸（NMDA）−感受性レセプター拮抗剤。
  2. 【請求項２】 次の式（Ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ3 は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ
    6 はカルボキシル又は低級アルキル基によりエステル化
    されたカルボキシルである）により示される２−アミノ
    −ω−ホスホノ−アルク−３−エン酸、又はその医薬と
    して許容される塩を含んで成る抗痙攣剤。
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