DK169341B1 - 2-Amino-omega-phospono-alk-3-ensyreforbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater med indhold deraf, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt forbindelserne til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer - Google Patents

2-Amino-omega-phospono-alk-3-ensyreforbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater med indhold deraf, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt forbindelserne til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer Download PDF

Info

Publication number
DK169341B1
DK169341B1 DK070787A DK70787A DK169341B1 DK 169341 B1 DK169341 B1 DK 169341B1 DK 070787 A DK070787 A DK 070787A DK 70787 A DK70787 A DK 70787A DK 169341 B1 DK169341 B1 DK 169341B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
phosphono
hydroxy
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
DK070787A
Other languages
English (en)
Other versions
DK70787D0 (da
DK70787A (da
Inventor
Christof Angst
Derek Edward Brundish
John Grey Dingwall
Graham Eric Fagg
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK70787D0 publication Critical patent/DK70787D0/da
Publication of DK70787A publication Critical patent/DK70787A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169341B1 publication Critical patent/DK169341B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

i DK 169341 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 2-amino-o-phosphono-alk-3-ensyreforbindelser og deres salte, en fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater, der 5 indeholder disse forbindelser, anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater og forbindelserne til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at 10 de har den almene formel r,_L-y Γ (i) i2 r3 hvori carbon-carbon-dobbeltbindingen har trans-konfiguration, r! betyder hydroxy, lavalkoxy eller hydroxylav-alkoxy, R2 betyder hydrogen, lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy 15 eller hydroxylavalkoxy, r3 betyder hydrogen, lavalkyl, halogeniavalkyl, hydroxylavalkyl, lavalkoxylavalkyl, usubstitueret eller i phenyldelen substitueret phenyl-lavalkyl, lavalkenyl, halogen eller usubstitueret eller substitueret phenyl, betyder hydrogen, lavalkyl eller 20 usubstitueret eller substitueret phenyl, betyder hydrogen eller lavalkyl, R® betyder carboxy, lavalkoxy-carbonyl, hydroxylavalkoxycarbonyl, eventuelt substitueret phenyllavalkoxycarbonyl, carbamoyl, lavalkylcarbamoyl eller dilavalkylcarbamoyl, R7 betyder amino, mono- eller 25 dilavalkylamino, alkanoylamino, benzoylamino eller med halogen, lavalkoxy eller nitro substitueret benzoylamino eller phthalimino, og A betyder usubstitueret eller med lavalkyl substitueret or, ω-alkylen med 1-3 carbonatomer, hvor substituenterne i phenyl er valgt blandt lavalkyl, 30 hydroxy, lavalkoxy, halogen, amino, halogeniavalkyl, 2 DK 169341 B1 hydroxylavalkyl, aminolavalkyl og nitro, eller er salte deraf.
Forbindelserne med formlen I indeholder mindst et chiralt 5 centrum og kan foreligge som enantiomerer eller som enan-tiomerbl åndinger, såsom racemater, og såfremt de indeholder mere end et chiralt centrum tillige som diaste-reomerer eller som diastereomerblandinger.
Carbon-carbon-dobbeltbindingen i de omhandlede forbindel-10 ser har transkonfiguration med hensyn til henholdsvis R^ og og A, dvs. at forbindelserne med formlen I er forbindelser af E-rækken.
Forbindelser med formlen I, i hvilke R^ er hydrogen, er phosphonsyrlingforbindelser (eng.: phosphonous acids), 15 sådanne forbindelser, hvor r2 er alkyl, er phosphinsyrer (eng.: phosphinic acids), og sådanne, hvor r2 er hydroxy, er phosphonsyrer (eng.: phosphonic acids). Som præfixer til betegnelse af forbindelserne med formlen I, der kan betragtes som substituerede carboxylsyrer, anvendes 20 "phosphino" (R^ er hydrogen), "phosphonyl" (r2 er alkyl) og "phosphono" (R^ er hydroxy).
a,ω-Alkylen med 1-3 carbonatomer er methylen, 1,2-ethylen eller 1,3-propylen. Med alkyl substitueret a,ω-alkylen er substitueret i en vilkårlig stilling. Således er med alkyl 25 substitueret methylen f.eks. 1,1-ethylen, 1,1-butylen eller 1,1-octylen, med alkyl substitueret 1,2-ethylen, f.eks. 1,2-propylen, 1,2-butylen, 2,3-butylen, 1,2-pent-ylen eller 1,2-nonylen, og med alkyl substitueret 1,3-propylen, f.eks. 1,3-butylen, 1,3-pentylen eller 1,3-30 decylen.
Salte af forbindelserne med formlen I er fortrinsvis farmaceutisk anvendelige, ikke-toksiske salte. Sådanne salte dannes eksempelvis af carboxygruppen, der er til 3 DK 169341 B1 stede i forbindelserne med formlen I, og de er fortrinsvis metal- eller ammoniumsalte, såsom alkalimetal- og jord-alkalimetalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-5 eller calciumsalte, samt ammoniumsalte med ammoniak eller egnede organiske aminer, såsom lavalkylaminer, f.eks. methylamin, diethylamin eller triethylamin, hydroxylav-alkylaminer, f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxy-ethyl)-amin, tris-(hydroxymethyl)methylamin eller tris-10 (2-hydroxyethyl)-amin, basiske aliphatiske estere af carboxylsyrer, f.eks. 4-aminobenzoesyre-2-diethylamino-ethylester, lavalkylenaminer, f.eks. 1-ethylpiperidin, lavalkylendiaminer, f.eks. ethylendiamin, cycloalkyl-aminer, f.eks. dicyclohexylamin, eller benzylaminer, 15 f.eks. N,N'-dibenzylethylendiamin, benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid, dibenzylamin eller N-benzyl-Ø-phenyl-ethylamin. Forbindelser med formlen I med primære eller sekundære aminogrupper kan også danne syreadditionssalte, f.eks. med fortrinsvis farmaceutisk acceptable 20 uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, eller phosphorsyre, eller med egnede organiske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddikesyre, propion-syre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, fumarsyre, malein-25 syre, vinsyre, oxalsyre, citronsyre, pyrodruesyre, benzoesyre, mandelsyre, æblesyre, ascorbinsyre, embonsy-re, nicotinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydr-oxyethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre og naphthalensulfonsyre.
30 Til isolering og rensning kan også anvendes farmaceutisk uegnede salte. Til terapeutisk anvendelse anvendes kun farmaceutisk anvendelige, ikke-toksiske salte, hvorfor disse foretrækkes.
De almene begreber, der er anvendt ovenfor og i det efter-35 følgende, har følgende betydninger, såfremt intet andet er anført: 4 DK 169341 B1
Udtrykket "lav" betyder, at de således definerede grupper eller forbindelser indeholder højst 8 carbonatomer, fortrinsvis højst 4 carbonatomer.
5 Alkyl er f.eks. lavalkyl, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl, samt n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl eller n-octyl, fortrinsvis methyl, men kan f.eks. også være nonyl, decyl, undecyl eller dodecyl.
10 Lavalkenyl har fortrinsvis højst 6 carbonatomer og er bundet over et sp^-hybridiseret carbonatom, såsom 2-propenyl, 2- eller 3-butenyl eller 3-pentenyl, men kan også være vinyl.
Lavalkoxy er fortrinsvis methoxy, ethoxy, n-propoxy, 15 isopropoxy, n-butoxy, isobuoxy eller tert-butoxy.
Halogen har fortrinsvis et atomnummer på højst 35 og er især chlor, tillige fluor eller brom, men kan dog også være iod.
Halogeni avalkyl er f.eks. halogenmethyl, såsom fluor-20 methyl, trifluormethyl eller 1- eller 2-chlorethyl.
Hydroxyl avalkyl er f.eks. mono- eller dihydroxylavalkyl, der bærer hydroxygruppen eller -grupperne eksempelvis især i en stilling højere end α-stillingen, og er f.eks. hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy- eller 2,3-dihydroxy-25 propyl, 4-hydroxy- eller 2,4-dihydroxybutyl, 5-hydroxy-, 2,5-dihydroxy- eller 3,5-dihydroxy-pentyl.
Lavalkoxylavalkyl er f.eks. mono- eller dilavalkoxy-lavalkyl, der bærer lavalkoxygruppen eller -grupperne eksempelvis især i en stilling højere end a-sti liingen og 30 er f.eks. 2-methoxy-, 2-ethoxy-, 2-propoxy- eller 2-iso-propoxy-ethyl, 3-methoxy- eller 3-ethoxy-propyl eller 3,3- DK 169341 Bl 5 dimethoxy-, 3,3-diethoxy-, 2,3-dimethoxy- eller 2,3-dieth-oxypropyl eller 4,4-dimethoxy-butyl, samt methoxy-, ethoxy- , dimethoxy- eller propoxy- eller isopropoxymethyl.
5 Aminolavalkyl er f.eks. aminomethyl eller 1- eller 2-aminoethyl.
Lavalkanoyloxy er f.eks. acetoxy, propionyloxy, butyr-yloxy, samt formyloxy eller pivaloyloxy.
Lavalkoxycarbonyl er f.eks. methoxycarbonyl eller ethoxy-10 carbonyl.
Mono- eller dilavalkylamino er f.eks. methylamino, dimethyl amino, ethylamino, diethylamino, propylamino, isopropyl-amino eller butylamino.
Fra GB-offentliggørelsesskrift nr. 2.104.079 eller US-pa-15 tentskrift nr. 4.483.583 samt fra Pol. J. Pharmacol. Pharm. 37, 575-584 (1985) kendes 2-amino-a>-phosphono- alkansyrer og 2-amino-7-phosphono-hept-4-ensyre med NMDA-antagoniserende virkning. Bortset fra (-)-2-amino-7-phos-phono-heptansyre, der også kaldes (D)-7-APPA, kan de 20 kendte forbindelser imidlertid ikke passere blod-hjerne-barrieren og kan derfor næppe anvendes i farmaceutiske præparater med antikonvulsiv virkning.
Det har overraskende vist sig, at 2-amino-w-alk-3-en-syreforbindelser med formlen I og deres farmaceutisk 25 anvendelige salte fortrinsvis ved enteral, såsom oral indgift har fremragende NMDA-antagonistiske egenskaber, hvilket illustreres nærmere i det følgende. De er derfor egnede til behandling af lidelser, der responderer på en blokering af NMDA-sensitive receptorer, som f.eks. cere-30 bral iskæmi, muskelspasmer, (spasticitet), konvulsioner (epilepsi), angsttilstande eller maniske tilstande.
6 DK 169341 B1
Disse fordelagtige virkninger kan demonstreres i in vitro-eller in vivo-forsøg. Hertil anvendes fortrinsvis pattedyr, f.eks. mus, rotter eller aber, eller vævs- eller 5 enzympræparater fra sådanne pattedyr. Forbindelserne kan enten administreres enteralt eller parenteralt, fortrinsvis oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperi-tonealt, f.eks. i gelatinekapsler eller i form af vandige suspensioner eller opløsninger. Den anvendte in vivo-dosis 10 kan ligge i området fra 0,1 til 600 mg/kg, fortrinsvis mellem 1 og 300 mg/kg. Forbindelserne kan in vitro anvendes i form af vandige opløsninger, idet koncentrationerne ligger mellem 10”^ M og 10"8 M opløsninger.
Den inhiberende virkning på de NMDA-sensitive, excitato-15 riske aminosyrereceptorer kan in vitro bestemmes ifølge metoden af G. Fagg og A. Matus, proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81, 6876-6880 (1984), ved hvilken bindingen af L-^H-glutaminsyre til NMDA-sensitive receptorer inhiberes.
In vivo kan den inhiberende virkning overfor NMDA-følsom-20 me, excitatoriske aminosyrereceptorer påvises ved, at NMDA-inducerede konvulsioner inhiberes i mus.
De antikonvulsive egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen kan endvidere vises ved deres virkning til forhindring af audiogent fremkaldte anfald i DBA/2 mus, 25 jf. Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34, 1261, 1984.
De antikonvulsive egenskaber kan endvidere påvises ved de omhandlede forbindelsers virkning som elektrochokantagonister på mus på følgende måde:
Ved anlæggelse af en vekselspænding på 50 Hz (0,2 s, 16 30 mA) ved hjælp af cornealelektroder fremkaldes kloniske kramper i bagekstremiteterne hos forsøgsdyrene. Ved indgift af en antikonvulsiv virksom forbindelse kan forsøgsdyrene beskyttes dosisafhængigt mod den krampeudløsende virkning ved elektrochokket. Forsøget gennemføres med 10 7 DK 169341 B1 forsøgsdyr for hver dosis aktivt stof. En anden gruppe på 10 dyr behandles ikke og tjener som kontrolgruppe. I hver testgruppe bestemmes antallet af dyr, som er beskyttet mod 5 kramper ved hjælp af indgivelse af det aktive stof. Ud fra disse resultater bestemmes ED5Q-værdien grafisk ved anvendelse af Spearman-K&rber-metoden.
Der anvendes nedenstående forsøgsforbindelser, hvoraf de tre sidstnævnte (XVIII-XX) er sammenligningsforbindelser.
10 E-2-Amino-5-phosphono-pent-3-ensyre (I), E-2-amino-5-phosphono-pent-3-ensyrepropylester (II), E-2-amino-5-phosphono-pent-3-ensyre-n-butylester (III), E-2-amino-5-phosphono-pent-3-ensyreisobutylester (IV), E-2-amino-5-phosphono-pent-3-ensyrepentylester (V), 15 E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyre (VI), E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyremethylester (VII), E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyreethylester (VII), 20 E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyrepropylester (IX) , E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyrebutylester (X) , E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyreisobutylester 25 (XI), E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyrepentylester (XII) , E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-ensyrehexylester (XIII) , 30 E-2-amino-4-ethyl-5-phosphono-pent-3-ensyre (XIV), E-2-amino-4-propyl-5-phosphono-pent-3-ensyre (XV), E-2-amino-4-isopropyl-5-phosphono-pent-3-ensyre (XVI), E-2-amino-4-butyl-5-phosphono-pent-3-ensyre (XVII), 2-amino-5-phosphono-pentansyre (XVIII) (Pol. J. Pharmacol.
35 Pharm. 37), 8 DK 169341 B1 2-Amino-7-phosphono-heptansyre (XIX) (US-PS nr.
4.483.583), 2-amino-7-phosphono-hept-4-ensyre (XX) (US-PS nr.
5 4.483.583).
De opnåede resultater fremgår af nedenstående tabel:
Tabel ‘Forbindelse ED50 (mg/kg p.o.) I 107 II 128 III 95 IV 36 V 81 VI 13 VII 4 VIII 4 IX 2 X 2 XI 3 XII 6 XIII 4 XIV 14 XV 34 XVI 18 XVII 53 xvm >600* XIX >300* XX >100* jJ» største testdosis, ingen virkning
Det fremgår af de i tabellen anførte resultater, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en overraskende god 10 farmakologisk virkning i forhold til de nært beslægtede kendte forbindelser.
Den anxiolytiske virkning af de omhandlede forbindelser fremgår af deres gode virkning i konfliktmodellen ifølge Cook/Davidson, Psycopharmacologia lj5, 159-168 (1968).
DK 169341 B1 * 9
Den gode virkning af forbindelserne med formlen I afhænger i overraskende høj grad af konfigurationen ved dobbeltbindingen. Således er racematet af den fra Agric. Biol. Chem.
5 41, 573-579 (1979), B. K. Park et al. kendte D-2-amino-5- phosphono-3-cis-pentensyre, f.eks. hvad angår evnen til at binde til de NMDA-følsomme receptorer, klart underlegen i sammenligning med racematet af 2-amino-5-phosphono-3-trans-pentensyre ifølge opfindelsen. I eksemplerne beteg-10 nes disse forbindelser ifølge opfindelsen som forbindelser af "E-rækken".
Der foretrækkes forbindelser med formlen I, hvori R2 er hydrogen eller lavalkyl.
Endvidere foretrækkes forbindelser med formlen I, hvori R^ 15 til r5 er defineret som ovenfor, R^ er carboxy, alkoxycar-bonyl eller med amino, mono- eller dilavalkylamino, hydroxy eller lavalkanoyloxy substitueret alkoxycarbonyl, R? er amino, monolavalkylamino, lavalkanoylamino eller benz-oylamino og A er defineret som ovenfor, samt farmaceu-20 tisk acceptable salte deraf.
Ligeledes foretrækkes forbindelser med formlen I, hvori R1, R2, rS-r? samt A er defineret som umiddelbart ovenfor, og hvori R2 og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, lavalkyl, phenyl eller med lavalkyl, hydroxy, lav-25 alkoxy, halogen, amino, halogenlavalkyl, hydroxylavalkyl, aminolavalkyl eller nitro substitueret phenyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Særligt foretrækkes forbindelser med formlen I, hvori R*, er hydroxy eller lavalkoxy, R2 er hydrogen, alkyl, hydroxy 30 eller lavalkoxy, R2 er hydrogen, lavalkyl, phenyl, halo-genphenyl eller phenyl lavalkyl, R^ og R^ er hydrogen eller lavalkyl, R^ er carboxy, alkoxycarbonyl eller hydroxyl avalkoxycarbonyl R? er amino, monolavalkylamino, lav-alkanoylamino eller benzoylamino, og A er usubstitueret 10 DK 169341 B1 eller med lavalkyl substitueret α,ω-alkylen med 1-3 carbonatomer, og farmaceutisk accceptable salte deraf.
Især foretrækkes forbindelser med formlen I, hvori R1 er 5 hydroxy, er hydrogen, alkyl eller hydroxy, R^ er hydrogen, lavalkyl eller halogenphenyl, R4 er hydrogen eller halogenphenyl, og R® er hydrogen, R^ er carboxy, lavalkoxycarbonyl eller hydroxy lavalkoxycarbonyl, b7 er amino, monolavalkylamino, lavalkanoylamino eller benzoyl-10 amino, og A er α,ω, -alkylen med 1-3 carbonatomer, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Specielt foretrækkes forbindelserne med formlen I, hvori R1 er hydroxy, er hydrogen, lavalkyl eller hydroxy, R^ er hydrogen eller lavalkyl, R4 og R^ er hydrogen, R*> er 15 carboxy eller lavalkoxycarbonyl, b7 er amino eller monolavalkylamino, og A er α,ω-alkylen med 1-3 carbonatomer, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
Særligt gode er forbindelserne med formlen I, hvori R1 og r2 er hydroxy, R^ er hydrogen eller lavalkyl, R4 og R^ er 20 hydrogen, R^ er carboxy, R? er amino, og A er methylen, samt deres carboxylsyrelavalkylestere og farmaceutisk acceptable salte, især deres R-enantiomere, med hensyn til atomet, som bærer aminogruppen.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan 25 fremstilles på i og for sig kendt måde, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen r r.
—y r b
hvori r3, r4, r5 ©g A har de ovenfor under formlen I
11 DK 169341 B1 angivne betydninger, Z^ har den for R6 angivne betydning eller betyder beskyttet carboxy, 7P har den for R? angivne betydning eller betyder beskyttet amino, og X betyder 5 reaktionsdygtigt forestret hydroxy, med en forbindelse med formlen
OR
Z1-P (III) Z2 hvori Z^ har den for R* angivne betydning eller betyder beskyttet hydroxy, Z2 har den for R2 angivne betydning 10 eller betyder beskyttet hydrogen eller beskyttet hydroxy, og R betyder en forethrende gruppe, og om nødvendigt frigør en beskyttet funktionel gruppe i en dannet forbindelse, og at man om nødvendigt omdanner en dannet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med 15 formlen I og/eller omdanner om ønsket en dannet forbindelse med formlen I til et salt eller om nødvendigt et dannet salt til et andet salt eller til en fri forbindelse med formlen I og/eller eventuelt isolerer en optisk isomer fra en blanding af stereoisomere former af en dannet 20 forbindelse med formlen I eller af et salt deraf.
I ovennævnte fremgangsmåde har beskyttet hydroxy og beskyttet amino f.eks. de ovenfor for beskyttet hydroxy eller for med acyl substitueret amino anførte betydninger.
Især betyder beskyttet hydroxy her lavalkoxy og en beskyt-25 tet aminogruppe lavalkanoyl amino. En anden fore trukken repræsentant for beskyttet hydroxy er f.eks. trisubsti-tueret silyl, såsom trilavalkylsilyl, f.eks. trimethyl-silyl eller tert-butyl-dimethylsilyl.
Endvidere kan beskyttet amino også være med substitueret 30 lavalkoxycarbonyl substitueret amino, såsom med 2-halogen-1avalkoxycarbonyl, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, 2-chlorethoxycarbonyl, 2-bromethoxycarbonyl eller 2-iod- 12 DK 169341 B1 ethoxycarbonyl, eller 2-(tris-substitueret silyl)-ethoxy-carbonyl, såsom 2-trilavalkylsilylethoxyc arbony1, f.eks.
2-trimethylsilylethoxycarbonyl eller 2-(di-n-butyl-methyl-5 silyl)-ethoxycarbonyl, eller 2-triarylsilylethoxycarb-onyl, såsom 2-triphenylsilylethoxycarbonyl, substitueret amino eller forethret mercaptoamino eller silylamino, eller foreligge som en enamino-, nitro- eller azidogruppe.
En forethret mercaptoaminogruppe er i første række en 10 eventuelt med lavalkyl, såsom methyl, eller tert-butyl, lavalkoxy, såsom methoxy, halogen, såsom chlor eller brom, og/eller nitro substitueret phenylthioaminogruppe eller en pyridylthioaminogruppe. Tilsvarende grupper er eksempelvis 2- eller 4-nitrophenylthioamino eller 2-pyridylthi-15 amino.
En silylaminogruppe er fortrinsvis en organisk silylamino-gruppe. I disse indeholder siliciumatomet fortrinsvis lavalkyl, f.eks. methyl, ethyl, n-butyl eller tert-butyl, samt aryl, f.eks. phenyl, som substituenter. Egnede silyl-20 grupper er fortrinsvis trilavalkylsilyl, især trimethyl-silyl eller dimethyl-tert-butylsilyl.
Enaminogrupper indeholder ved dobbeltbindingen i 2-stil-lingen en elektrontiltrækkende substituent, eksempelvis en carbonylgruppe. Beskyttelsesgrupper af denne type er 25 eksempelvis l-acyl-lavalk-l-en-2-yl-grupper, hvori acyl f.eks. er den tilsvarende gruppe af en lavalkancarboxyl-syre, f.eks. eddikesyre, en eventuelt, f.eks. med lavalkyl, såsom methyl eller tert-butyl, lavalkoxy, såsom methoxy, halogen, såsom chlor, og/eller nitro substitueret 30 benzoesyre, eller især en kulsyrehalvester, såsom en kulsyrelavalkylhalvester, f.eks. -methylhalvester eller -ethylhalvester, og lavalk-l-en, især 1-propen. Tilsvarende beskyttelsesgrupper er fortrinsvis 1-lavalkanoyl-prop-l-en-2-yl, l-acetyl-prop-l-en-2-yl, 1-lavalkoxycarbonyl-35 prop-l-en-2-yl, l-ethoxycarbonyl-prop-l-en-2-yl.
13 DK 169341 B1
Beskyttet carboxy er sædvanligvis beskyttet i forestret form, idet estergruppen kan være spaltelig under reduktive, såsom hydrogenolytiske, eller solvolytiske, såsom 5 acidolytiske eller hydrolytiske, såsom sure, basiske eller neutrale hydrolytiske, betingelser. En beskyttet carboxy-gruppe kan endvidere være en forestret carboxygruppe, der er spaltelig under fysiologiske betingelser, eller en forestret carboxygruppe, som let kan omdannes til en anden 10 funktionelt afledt carboxygruppe, såsom til en anden forestret carboxygruppe.
Sådanne forestrede carboxygrupper indeholder som for-estrende grupper fortrinsvis i 1-stillingen forgrenede eller i 1- eller 2-stillingen passende substituerede 15 lavalkylgrupper. Carboxygrupper, der foretrækkes på forestret form, er bl.a. lavalkoxycarbonyl, methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl, tert-but- oxycarbonyl og (hetero-)arylmethoxycarbonyl med 1 til 3 arylgrupper, eller en monocyclisk heteroarylgruppe, idet 20 disse eventuelt er mono- eller polysubstitueret med f.eks. lavalkyl, såsom tert-lavalkyl, f.eks. tert-butyl, halogen, f.eks. chlor, og/eller nitro. Eksempler på sådanne grupper er eventuelt, f.eks. som ovenfor nævnt, substitueret benzyloxycarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloxycarb- 25 onyl, eventuelt, f.eks. som ovenfor nævnt, substitueret diphenylmethoxycarbonyl, f. eks. diphenylmethoxycarbonyl, eller triphenylmethoxycarbonyl, eller eventuelt, f.eks. som ovenfor nævnt, substitueret picolyloxycarbonyl, f.eks.
4-picolyloxycarbonyl, eller furfuryloxycarbonyl, såsom 30 2-furfuryloxycarbonyl.
Beskyttet hydrogen Z1 er beskyttet på i sig selv kendt måde, eksempelvis som beskrevet i EP-fremlæggelseskrift nr. 0.009.348. Blandt de tilsvarende beskyttelsesgrupper drejer det sig fortrinsvis om grupper med formlen 35 -C(Ci_4-alkyl)(ORa)OR^, fortrinsvis grupper med formlen -CH(0Ra)0Rb, hvori Ra og hver især er Ci_4~alkyl. Sær- DK 169341 Bl 14 ligt egnet er gruppen -CHiOCgHs^.
En reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe, såsom X, er en med en stærk organisk syre forestret hydroxygruppe, f.eks.
5 en hydroxygruppe forestret med en aliphatisk eller aromatisk sulfonsyre, såsom en lavalkansulfonsyre, især meth-ansulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, især benzensul-fonsyre, p-toluensul fonsyre, p-brombenzensul fonsyre og p-nitrobenzensulfonsyre, eller forestret med en stærk 10 uorganisk syre, såsom især svovlsyre, eller en hydro-genhalogenidsyre, såsom hydrogenchloridsyre, især fortrinsvis hydrogeniodid- eller hydrogenbromidsyre.
Den forethrende gruppe R er f.eks. phenyllavalkyl, tri-substitueret silyl, såsom trilavalkylsilyl, eller for-15 trinsvis alkyl. Omsætningen gennemføres på kendt måde, især ved de for Michaelis-Arbuzov-reaktionen kendte betingelser.
Ved en udførelsesform for fremgangsmåden kan omsætningen f.eks. af et trialkylphosphit med formlen III, såsom af 20 triethylphosphit, især med forbindelser med formlen II, i hvilke A er en binding, på hensigtsmæssig måde katalyseres, såsom med et halogenid af et metal i VIII. sidegruppe, fortrinsvis et nikkel-, palladium- eller platinhaloge-nid, især nikkelchlorid.
25 Såfremt der blandt grupperne 7p, iP, og ίΡ er flere beskyttede grupper, kan disse hensigtsmæssigt vælges således, at de kan frigøres i et enkelt trin. De betingelser, under hvilke de beskyttede grupper kan frigøres, er fortrinsvis hydrolytiske betingelser, såsom en sur hydrolyse, 30 f.eks. med hydrogenhalogenidsyrer, såsom hydrogenchloridsyre, fortrinsvis under opvarmning.
Oparbejdningen foretages på kendt måde, idet især to rensningsoperationer er fordelagtige. Enten kan råpro- 15 DK 169341 B1 duktet omdannes til et letflygtigt derivat, f.eks. ved silylering, og udvindes ved destillation som et sådant, hvorefter dette desilyleres. Eller til råproduktet kan 5 sættes et middel, der reagerer med overskydende syre, såsom hydrogenhalogenidsyre, og således fjerner denne.
Til dette formål anvendes f.eks. forbindelser, til hvilke en tilsvarende syre kan adderes, f.eks. lavalkylenoxider (epoxider), såsom propylenoxid.
10 Det foretrækkes at gennemføre fremgangsmåden med forbindelser med formlerne II og III, i hvilke R^, R^, r5 0g A er defineret som for formlen I, Z^ er beskyttet hydr-oxy, Z2 er lavalkyl, beskyttet hydogen eller beskyttet hydroxy, R er lavalkyl, er beskyttet carboxy, 7P er 15 beskyttet amino, og X er reaktionsdygtigt forestret hydroxy, og i tilslutning til omsætningen, ved hvilken forbindelsen RX frigives, at frigøre beskyttede grupper.
Her er Z1 fortrinsvis lavalkoxy, Z2 lavalkyl, dilavalk-oxylavalkyl eller lavakoxy, R lavalkyl, Z^ lavalkoxy-20 carbonyl, ίΡ formylamino og X halogen.
Forbindelserne med formlen II kan eksempelvis fremstilles ved, at N-beskyttede aminomalonsyreestere omsættes på kendt måde med forbindelser med formlen f }-x' (VII) X—a—y y 25 hvori X og X' uafhængigt af hinanden er reaktionsdygtigt forestret hydroxy. De således fremstillede forbindelser II' kan omdannes til forbindelser med formlen II ved decarboxylering.
16 DK 169341 B1
Udgangsforbindelserne med formlen III er fortrinsvis trialkylphosphiter (Z1 = alkoxy, Z2 = alkoxy, R = alkyl) eller akylphosphonsyrlingdialkylestere (Z^ = alkoxy, Z2 = 5 alkyl, R = alkyl). De er kendte eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder.
Forbindelser med formlen II, hvori A er eventuelt med alkyl substitueret methylen, X er halogen, og ίΡ er formylamino, kan eksempelvis fremstilles ved, at et 10 a,β-umættet aldehyd, f.eks. acrolein eller methacrolein, omsættes med et a-isocyaneddikesyrederivat, såsom f.eks. en α-isocyaneddikesyrelavalkylester. Under egnet katalyse, såsom med lavvalente metalsalte, f.eks. metaloxider eller metalhalogenider, såsom zinkchlorid, cadmiumchlorid, 15 sølvoxid eller fortrinsvis kobberoxid, opnås på kendt måde 5-vinyl-2-oxazolin-4-carboxylsyrederivater, f.eks. -estere, der kan omdannes til de åbentkædede forbindelser med formlen OH R5 1—Å—z6 <IX> R3 20 hvori D er eventuelt med alkyl substitueret methyliden. Disse forbindelser kan igen ved selektiv halogenering, såsom bromering eller chlorering, fortrinsvis under afkøling, og under omlejring af dobbeltbindingen som ved en allylomlejring omdannes til forbindelser med formlen 25 II.
Omdannelsen af en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I kan gennemføres på følgende måder: 17 DK 169341 B1
En aminogruppe kan alkyleres, og/eller frit carboxy kan frigøres af sin forestrede form ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og/eller en aminogruppe acyleres og/eller 5 frit carboxy forestres eller amideres og/eller til phosphor bundet hydroxy forestres.
Ved omdannelsen af en aminogruppe til en alkylaminogruppe kan aminogruppen alkyleres substitutivt, f.eks. med en reaktionsdygtig forestret alkanol, såsom et alkylhaloge-10 nid, eller reduktivt, såsom med et aldehyd eller en keton, samt med katalytisk aktiveret hydrogen eller, i tilfælde med formaldehyd, fortrinsvis med myresyre som reduktionsmiddel.
Frie carboxylsyrer med formlen I eller deres salte kan med 15 egnede alkoholer eller tilsvarende derivater deraf ved kendte fremgangsmåder overføres til de tilsvarende estere, dvs. til forbindelser med formlen I, som eksempelvis foreligger som lavlakyl-, aryllavalkyl-, lavalkanoyloxy-methyl- eller lavalkoxycarbonyllavalkylester.
20 Ved forestringen kan en carboxylsyre omsættes direkte med en diazoalkan, især diazomethan, eller med en tilsvarende alkohol i nærværelse af en stærk sur katalysator (f.eks. en hydrogenhalogenidsyre, svovlsyre eller en organisk sulfonsyre) og/eller et dehydratiserende middel (f.eks.
25 dicyclohexylcarbodiimid). Alternativt kan carboxylsyren omdannes til et reaktionsdygtigt derivat, såsom til en reaktionsdygtig ester, eller til et blandet anhydrid, f.eks. med et syrehalogenid, eksempelvis især et syrechlorid, og dette aktiverede mellemprodukt omsættes 30 med den ønskede alkohol. Forestring af hydroxy, der er bundet til phosphor, kan gennemføres som ovenfor eller på anden kendt måde.
18 DK 169341 B1
Forbindelser med formlen I, hvori R? er amino, kan omdannes til forbindelser, hvori b7 er acylamino, f.eks. ved anvendelse af et tilsvarende syreanhydrid eller halogenid 5 eller vice versa, ved kendte fremgangsmåder, og som heri er beskrevet i sammenhæng med beskyttelsesgrupper.
De ovenfor nævnte reaktioner gennemføres ved standardmetoder i nærværelse af eller under fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis sådanne, der er indifferente 10 overfor reaktanterne, og som er opløsningsmidler for disse, ved anvendelse af katalysatorer, kondensationsmidler eller andre midler og/eller i indifferente atmosfærer, ved sænkede temperaturer, ved stuetemperatur eller ved forhøjede temperaturer, fortrinsvis ved det anvendte 15 opløsningsmiddels kogepunkt, ved atmosfærisk eller superatmosfærisk tryk.
Opfindelsen omfatter endvidere sådanne varianter af den foreliggende fremgangsmåde, ved hvilke et mellemprodukt, der er fremstillet på et hvilket som helst trin af 20 fremgangsmåden, anvendes som udgangsmateriale, hvorefter de resterende trin gennemføres, eller hvor fremgangsmåden afbrydes på et hvilket som helst trin, eller ved hvilke udgangsmaterialer dannes under reaktionsbetingelserne, eller hvilke reaktionskomponenterne anvendes i form af 25 deres salte eller optisk rene antipoder. Fortrinsvis bør der ved reaktionerne anvendes sådanne udgangsmaterialer, som fører til dannelse af forbindelserne, der ovenfor er anført som særligt værdifulde.
Afhængigt af valget af udgangsmaterialer og metoder kan de 30 hidtil ukendte forbindelser foreligge i form af en af de mulige optiske isomerer eller blandinger deraf, eksempelvis afhængigt af antallet af asymmetriske carbonatomer, som rene optiske isomerer, såsom antipoder, eller som blandinger af optiske isomerer, såsom racemater, eller som 35 blandinger af diastereomerer, af hvilke en antipode, om 19 DK 169341 B1 ønsket, kan isoleres.
Fremstillede blandinger af diastereomerer og blandinger af racemater kan på grund af de fysisk-kemiske forskelle af 5 bestanddelene på kendt måde adskilles i de rene isomerer, diastereomerer eller racemater, f.eks. ved kromatografi og/eller fraktioneret krystallisation.
De fremstillede racemater (racemiske diastereomerer) kan endvidere adskilles i de optiske antipoder ved kendte 10 metoder, eksempelvis ved omkrystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel, ved hjælp af mikroorganismer eller ved omsætning af et surt slutprodukt med en optisk aktiv base, dannelse af saltene med den racemiske syre, og adskillelse af de fremstillede salte, eksempelvis ved 15 hjælp af deres forskellige opløseligheder, i de diaste-reomere forbindelser, af hvilke antipoderne kan frigøres ved hjælp af egnede midler. Basiske, racemiske produkter kan ligeledes adskilles i antipoderne, f.eks. ved adskillelse af deres diastereomere salte, f.eks. ved 20 fraktioneret krystallisation af deres d- eller fi-tar-trater. Et hvilket som helst racemisk mellemprodukt eller udgangsmateriale kan adskilles på tilsvarende måde.
Endelig fremstilles forbindelserne ifølge opfindelsen enten på fri form eller i form af deres salte. En hvilken 25 som helst fremstillet base kan omdannes til et tilsvarende syreadditionssalt, fortrinsvis ved anvendelse af en farmaceutisk acceptabel syre eller et anionbytterpræparat, eller fremstillede salte kan omdannes til de tilsvarende frie baser, eksempelvis ved anvendelse af en stærk base, 30 såsom et metal- eller ammoniumhydroxid, eller et basisk salt, f.eks. af et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, eller et kationbytterpræparat. En forbindelse med formlen I kan også omdannes til de tilsvarende metal- eller ammoniumsalte. Disse eller andre salte, eksempelvis picrater-35 ne, kan også anvendes til rensning af de fremstillede 20 DK 169341 B1 baser. Baserne omdannes til saltene, saltene adskilles, og baserne frigøres af saltene. X betragtning af det nære slægtskab mellem de frie forbindelser og forbindelserne i 5 form af deres salte skal der heri ved omtale af en forbindelse tillige forstås et tilsvarende salt af denne forbindelse, forudsat at dette under de givne omstændigheder er muligt eller meningsfyldt.
Forbindelserne, herunder deres salte, kan også fremstilles 10 i form af deres hydrater, eller de kan indeholde andre opløsningsmidler, der er anvendt ved krystallisationen.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen sammen med et farmaceutisk egnet bæremateriale. De 15 farmaceutiske præparater er egnede til enteral, såsom oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr, herunder mennesket, til behandling eller forhindring af lidelser, som responderer på blokeringen af NMDA-recep-torer, som f.eks. cerebral iskæmi, muskelspasmer (spasti-20 citet), konvulsioner (epilepsi), angsttilstande eller maniske tilstande. De indeholder en virksom mængde af en farmakologisk aktiv forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, alene eller i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable 25 bærematerialer.
De farmakologisk aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan anvendes ved fremstillingen af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af disse alene eller i forbindelse eller blanding med excipienter eller 30 bærematerialer, der er egnede til enteral eller parenteral anvendelse. Der foretrækkes tabletter og gelatinekapsler, som indeholder den aktive bestanddel sammen med a) fyldemidler, f.eks. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, b) glit-35 temidler, f.eks. siliciumdioxid, talkum, stearinsyre eller 21 DK 169341 B1 dennes magnesium- eller calciumsalt og/eller poly-ethylenglycol, til tabletter tillige c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gela-5 tine, tragant, methylcellulose, natriumcarboxymethyl-cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, eventuelt d) sprænge- eller desintegreringsmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dennes natriumsalt, eller brusende blandinger og/eller e) absorbenser, farveafgivende midler, 10 smagsstoffer og sødende midler. Injicerbare præparater er fortrinsvis vandige isotoniske opløsninger eller suspensioner, og suppositorier fremstilles hensigtsmæssigt af fedtemulsioner eller -suspensioner. Præparaterne kan steriliseres og/eller indeholde hjælpestoffer, såsom 15 konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, opløsningsfremmende stoffer, salte til regulering af det osmostiske tryk og/eller puffere. De kan endvidere indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer. Præparaterne fremstilles ved sædvanlige blande-, granule-20 rings- eller overtrækningsmetoder, og de indeholder ca.
0,1 til 100%, fortrinsvis ca. 1 til 50% af den aktive bestanddel. En enkelt dosis til et pattedyr på ca. 50 til 70 kg kan ligge mellem ca. 1 og 500 mg, fortrinsvis mellem ca. 10 og 50 mg, af den aktive bestanddel.
25 Opfindelsen illustreres i de følgende eksempler. Alle dele er baseret på vægt. Såfremt intet andet er nævnt, gennemføres alle fordampninger under formindsket tryk, fortrinsvis mellem ca. 2 og 13 kilopascal (kPa).
Eksempel 1 30 8,22 g E-2-formylamino-5-diethylphosphono-3-pentensyre- ethylester opløses i 170 ml 6 N saltsyre, og blandingen opvarmes 22 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning i vakuum optages den olieagtige remanens i en smule ethanol, og blandingen inddampes igen i vakuum. Denne 35 arbejdsgang gentages endnu to gange. Den således frem- 22 DK 169341 B1 stillede remanens opløses i 15 ml ethanol, og til blandingen sættes dråbevis 20 ml ethanol/propylenoxid (1:1).
Det fremkomne, brunligt farvede bundfald frafiltreres og 5 renses ved ionbytningskromatografi ("Dowex"®50W x 8/H2O). Efter inddampning og lyofilisering opnås E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyre som hvidt amorft pulver, ^H-NMR (D20): 2,39 (dd, 2H, C(5)-H; 4,27 (d, IH, C(2)-H); 5,53 (m, IH, C(3)-H); 5,87 (m, IH, C(4)-H), Smp. 191-192°C
10 efter omkrystallisation fra ethanol/vand.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 1,6 g rødt kobber(I )oxid blandes med 200 ml benzen. Under intensiv omrøring tilsættes dråbevis til denne suspension i løbet af 10 minutter en opløsning af 140 g isocyaneddi-15 kesyreethylester og 84 g frisk destilleret acrolein i 200 ml benzen. Reaktionstemperaturen holdes ved isafkøling på mellem 30 og 32°C. Efter endt tilsætning holdes blandingen ved 30-32°C, indtil den exotherme reaktion aftager, og blandingen omrøres derefter 1 time ved stuetemperatur.
20 Efter frafiltrering af overskydende kobber(I)oxid inddampes filtratet i vakuum ved 30°C. Til remanensen sættes 600 ml ether, blandingen filtreres med "Celite"® og inddampes i vakuum til tørhed. Således opnås 5-vinyl-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylester som bleggul olie, kp.
25 100-110°C (5,3 Pa).
128 g 5-vinyl-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylester opløses i 70 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 27,4 g vand og 3,5 g triethylamin. Reaktionsblandingen omrøres i 62 timer ved 65-70°C og optages efter afkøling i 200 ml dichlor-30 methan. Opløsningen tørres med 200 g magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Rensning af den tilbageblevne, viskose olie ved søjlekromatografi (silicagel, hexan/eddikesyreethylester, 3:2) giver 2-formylamino-3-hydroxy-4-pentensyreethylesteren som diastereomerblan-35 ding, smp. 50-51eC.
23 DK 169341 B1 2,0 g 2-formylamino-3-hydroxy-4-pentensyreethylester i 80 ml tørt tetrahydrofuran afkøles til -78°C. 2,5 ml thionyl-bromid tilsættes dråbevis langsomt, således at reaktions-5 temperaturen ikke overstiger -75°C. Efter endt tilsætning opvarmes reaktionsopløsningen i løbet af ca. 3 timer til 0°C og omrøres 2,5 timer ved denne temperatur. Den orangegule opløsning hældes derpå på 300 ml kold (5-10°C), mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og 10 blandingen ekstraheres med dichlormethan. De organiske ekstrakter tørres med magnesiumsulfat og inddampes ved stuetemperatur i vakuum. Den tilbageblevne olie opløses i i 20 ml triethylphosphit og opvarmes i 2 timer i vakuum (10 kPa) under tilbagesvaling (55°C). Overskud af tri-15 ethylphosphit afdestilleres derpå i højvakuum. Ved søjlekromatografisk rensning (silicagel, eddikesyreethyl-ester/hexan (2:1), derpå eddikesyreethylester) opnås E-2-formylamino-5-diethylphosphono-3-pentensyreethyleste-ren som bleggul olie, ^-H-NMR (CDCI3): 262 (m, 2H, C(5)-H); 20 5,19 (m, IH, C(2)-H), 5,75 (m, 2H, C(3)-H og C(4)-H).
Eksempel 2
Ved hydrolyse af E-2-formylamino-4-methyl-5-diethyl-phosphono-3-pentensyreethylester på tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås E-2-amino-4-methyl-5-phos-25 phono-3-pentensyre, ^H-NMR (D2O): 1,73 (s, 3H, CH3); 4,55 (S, IH, C(2)-H).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
Ved reaktion af isocyaneddikesyreethylester med meth-acrolein på tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 17, 30 og efter efterfølgende fraktioneret destillation opnås 5-( 2-propenyl )-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylester som farveløs olie, kp. 110-130°C (5,3 Pa).
24 DK 169341 B1
Ved hydrolyse af 5-(2-propenyl)-2-oxazolin-4-carboxylsyre-ethylester på tilsvarende, som beskrevet i eksempel 17, opnås 2 - formyl amino-3 -hydroxy-4 -methyl -4-pentensyreethyl -5 ester, smp. 67°C.
Ved reaktion af 2-formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-penten-syreethylester med thionylbromid og efterfølgende behandling med triethylphosphit på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås E-2-formylamino-4-methyl-5-diethylphos-10 phono-3-pentensyreethylester som bleggul olie.
Eksempel 3
Ved hydrolyse af E-2-£ormylamino-5-(0-ethyl-methylphos-phonyl )-3-pentensyreethylester på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås efter fældning med prop-15 ylenoxid E-2-amino-5-methylphosphonyl-3-pentensyre som amorft hvidt pulver, ^H-NMR (D2O): 2,55 (dd, 2H, C(%)-H); 4,38 (d, IH, C(2)-H); 5,64 (m, IH, C(3)-H); 5,91 (m, IH, C(4)-H).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 20 Ved reaktion af E-2-formylamino-3-hydroxy-4-penten-syreethylester med thionylbromid og efterfølgende behandling med methylphosphonsyrlingdiethylester i stedet for triethylphosphit på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås E-2-formylamino-5-(0-ethyl-methylphos-25 phonyl)-3-pentensyre-ethylester som farveløs olie, ^H-nmr (CDCI3): 2,63 (dd, 2Η, C(5)-H); 5,1 (m, 1Η, C(2)-H), 5,75 (m, 2H, C(3)-H og C(4)-H).
Eksempel 4 25 g E-2-formylamino-5-0-ethyl-diethoxymethylphosphonyl-3-30 pentensyreethy lester omrøres med 500 ml 6 N saltsyre i 16 timer under tilbagesvaling, og blandingen inddampes 25 DK 169341 B1 derefter ved 70°C i vakuum. Remanensen suspenderes i 100 ml 95%'s ethanol/vand, 20 ml propylenoxid tilsættes, og produktet frafiltreres. Efter omkrystallisation fra vand 5 opnås E-2-amino-5-phosphino-3-pentensyre, smp. 139-140°C.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 10 g 2-formylamino-3-hydroxy-4-pentensyreethylester afkøles i 50 ml tørt tetrahydrofuran til -78°C. 12,7 g thionylchlorid tilsættes dråbevis på en sådan måde, at 10 reaktionstemperaturen ikke overstiger -75°C. Derefter opvarmes reaktionsopløsningen i løbet 3 timer til -20°C og omrøres 3 timer ved denne temperatur. Den gule opløsning hældes derpå på 300 ml kold (5°C), mættet, vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning, og der ekstraheres med dichlor-15 methan. De organiske ekstrakter tørres med natriumsulfat og inddampes ved 30°C i vakuum. Remanensen forrenses ved søjlekromatografi (silicagel, eddikesyreethylester), den tilbageblevne lysegule olie opløses i 10 ml tetrahydrofuran. Efter tilsætning af 17,0 g diethoxymethylphosphon-20 syrling-ethyltrimethylsilylester omrøres 24 timer ved 35°C. Den mørkegule opløsning hældes derpå i 100 ml kold (5°C), mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med dichlormethan. De organiske ekstrakter tørres med natriumsulfat og inddampes ved 30°C i vakuum.
25 Efter rensning af remanensen ved søjlekromatografi (silicagel, eddikesyreethylester/methanol) opnås E-2-formyl-amino-5-0-ethyl-diethoxymethylphosphony1-3-pentensyre-ethylester som lysegul olie, ^H-NMR (CDCI3): 2,70 (m, 2H, C(5)-H); 4,68 (q, IH, C(2)-H); 5,20 (m, IH, (C-P)-H); 5,80 30 (m, 2H, C(3)-H og C(4)-H).
Eksempel 5 a) 1,0 g E-2-amino-5-phosphino-3-pentensyre suspenderes i 20 ml ethanol, og blandingen mættes med hydrogenchloridgas i 2 timer ved 65°C. Efter inddampning opløses remanensen i 26 DK 169341 B1 10 ml ethanol, 10 ml propylenoxid tilsættes, og bundfaldet frafiltreres. Efter omkrystallisation fra vand/acetone 1:1 opnås E-2-amino-5-phosphino-3-pentensyreethylester, smp.
5 172-173°C.
b) 1,0 g E-2-amino-5-phosphino-3-pentensyre suspenderes i 20 ml n-butanol, og der mættes med hydrogenchloridgas i 3 timer ved 60°C. Efter inddampning opløses remanensen i 15 ml n-butanol, 10 ml propylenoxid tilsættes, og bundfaldet 10 frafiltreres. Efter omkrystallisation fra vand/acetone 1:1 opnås E-2-amino-5-phosphino-3-pentensyrebutylester, smp. 160-161°C.
Eksempel 6 a) 2,0 g E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyre blandes med 15 50 ml ethanol, og blandingen mættes med hydrogenchloridgas i 2 1/2 time ved 50°C. Efter inddampning opløses remanensen i 13 ml ethanol, 18 ml propylenoxid tilsættes, og bundfaldet frafiltreres. Efter omkrystallisation fra vand/ethanol (1:3) opnås 2-amino-5-phosphono-3-pentensyre-20 ethylester, smp. 167-168°C.
b) 2,0 g E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyre suspenderes i 40 ml n-butanol, og blandingen mættes med hydrogenchloridgas i 3 timer ved 40°C. Efter inddampning opløses remanensen i 30 ml n-butanol, 15 ml propylenoxid tilsættes, 25 og bundfaldet frafiltreres. Efter omkrystallisation fra vand/acetone (1:1) opnås E-2-amino-5-phosphono-3-penten-syrebutylester, smp. 160-161°C.
c) 2,0 g E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml n-octanol, og blandingen mættes med hydrogenchlorid- 30 gas i 4 timer ved 70°C. Blandingen koncentreres i vakuum ved 70°C til det halve rumfang, 50 ml diethylether og 15 ml propylenoxid tilsættes, og blandingen filtreres. Efter omkrystallisation fra vand/acetone (1:1) opnås E-2-amino- 27 DK 169341 B1 5-phosphono-3-pentensyreoctylester, smp. 161-162°C.
d) 2,0 g 2-amino-5-phosphomo-3-pentensyre suspenderes i 15 ml l-dodecanol og 25 ml tetrahydrofuran, og blandingen 5 mættes med hydrogenchloridgas i 4 timer ved 50eC. Blandingen befries i vakuum ved 50°C for tetrahydrofuran, 40 ml acetone og 20 ml propylenoxid tilsættes, og blandingen filtreres. Efter sammenrøring af vand/acetone (1:1) opnås E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyredodecylester, smp.
10 158-159eC.
e) 1,5 g E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml n-propanol, og blandingen mættes med hydrogenchloridgas i 2 1/2 time ved 50°C. Efter inddampning opløses remanensen i 15 ml n-propanol, 15 ml propylenoxid tilsæt- 15 tes, og bundfaldet filtreres fra. Efter omkrystallisation fra vand/acetone (1:3) opnås E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyrepropylester, smp. 161-162°C.
f) 1,5 g 2-amino-5-phosphono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml n-pentanol, og blandingen mættes med hydrogenchlo- 20 ridgas i 3 timer ved 50°C. Efter inddampning opløses remanensen i 15 ml n-pentanol, 15 ml propylenoxid tilsættes, og bundfaldet frafiltreres. Efter omkrystallisation fra vand/acetone (1:1) opnås E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyrepentylester, smp. 160-161°C.
25 g) 1,5 g E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml iso-butanol, og blandingen mættes med hydrogenchloridgas i 3 1/2 time ved 70°C. Efter inddampning opløses remanensen i 10 ml iso-butanol, 10 ml propylenoxid tilsættes, og bundfaldet frafiltreres. Efter omkrystallisa-30 tion fra vand/acetone (1:1) opnås E-2-amino-5-phosphono- 3-pentensyre-isobutylester, smp. 163-164°C.
h) 1,5 g E-2-amino-5-phosphono-4-pentensyre suspenderes i 30 ml sek-butanol, og blandingen mættes med hydrogenchlo- 28 DK 169341 B1 ridgas i 4 timer ved 75°C. Efter inddampning opløses remanensen i 10 ml 2-butanol, 10 ml propylenoxid tilsættes, og bundfaldet frafiltreres. Efter omkrystallisation fra 5 vand/acetone (1:1) opnås E-2-amino-5-phosphono-3-penten-syre-sek-butyl-ester, smp. 169-170°C.
Eksempel 7
Fremstilling af 1000 kapsler hver med et indhold på 10 mg aktivt stof med følgende sammesætning: 10 E-2-Amino-5-phosphono-4-methyl-3-pentensyre 10,0 g Mælkesukker 207,0 g
Modificeret stivelse 80,0 g
Magnesiumstearat 3,0 g
Fremstilling 15 Samtlige pulverformede bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde 0,6 mm. Derpå tilsættes det aktive stof i et egnet blandeapparatur og blandes indtil homogenitet, først med magnesiumstearat, derpå med mælkesukker og stivelse. Gelatinekapsler nr. 2 fyldes hver med 300 mg af 20 denne blanding, idet der anvendes en kapselfyldemaskine.
På analog måde kan fremstilles kapsler, der indeholder 10-200 mg af de andre forbindelser ifølge opfindelsen og de i eksemplerne omtalte forbindelser.
Eksempel 8 25 Fremstilling af 10.000 tabletter hver med et indhold på 10 mg aktivt stof med følgende sammensætning: E-2-Amino-5-phosphono-4-methyl-3-penten- syre 100,00 g Mælkesukker 2535,00 g 29 DK 169341 B1
Majsstivelse 125,00 g
Polyethylenglycol 6000 150,00 g
Magnesiumstearat 40,00 g 5 Renset vand q.s.
Fremstil1ing
Samtlige pulverformede bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå blandes det aktive stof med mælkesukker, magnesiumstearat og halvdelen af stivel-10 sen i et egnet blandeapparatyur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og til suspensionen sættes en kogende opløsning af polyethylenglycol i 260 ml vand. Den fremstillede pasta tilsættes pulverne, og blandingen granuleres eventuelt under tilsætning af yderli-15 gere vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, passeres gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og komprimeres til tabletter med delekærv.
På tilsvarende måde fremstilles tabletter, som indeholder 10-200 mg af en af de andre forbindelser ifølge opfin-20 delsen og de i eksemplerne omtalte forbindelser.
Eksempel 9
Ved hydrolyse af E-2-formylamino-4-methyl-5-dimethylphos-phono-3-pentensyreethylester opnås analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde E-2-amino-4-methyl-25 5-phosphono-3-pentensyre. Angående l-H-NMR-data henvises til eksempel 2. I forfraktioner opnås E-2-amino-4-methyl- 5-methylphosphono-3-pentensyre som biprodukt, smp. 149-150°C.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 30 Ved reaktion af 2-formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-penten-syreethylester med thionylbromid og efterfølgende behand- 30 DK 169341 B1 ling med trimethylphosphit på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås E-2-formylamino-4-methyl-5-dimeth- ylphosphono-3-pentensyreethylester som bleggul olie.
5 Eksempel 10 a) 2,0 g E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre blandes i 50 ml ethanol, og blandingen mættes med hydro-genchloridgas i 2 1/2 time ved 50°C. Efter inddampning opløses remanensen i 20 ml ethanol, 20 ml propylenoxid 10 tilsættes, og bundfaldet filtreres fra. Efter omkrystallisation fra vand/ethanol (1:3) opnås E-2-amino-4-methyl- 5-phosphono-3-pentensyreethylester, smp. 193-194°C.
På analog måde fremstilles følgende estere: b) E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyremethyl-15 ester, smp. 193-194°C, vand/acetone (9:1), c) E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n-propyl-ester, smp. 184-185°C, (vand), d) E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n-butyl-20 ester, smp. 186-187°C, vand/acetone (2:1), e) E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-iso-butyl-ester, smp. 181-182°C, vand/acetone (9:1), f) E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n-pentyl-ester, smp. 207-208eC, 25 g) E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n-hexyl-ester, smp. 207-208°C.
Eksempel 11 21 g E-2-formylamino-4-methyl-5-0-ethyl-diethoxymethyl-phosphonyl-3-pentensyreethylester omrøres med 400 ml 4,35 30 N saltsyre i 16 timer ved 80°C, og derpå inddampes blandingen ved 45°C i vakuum. Remanensen opløses i 100 ml ethanol, 30 ml propylenoxid tilsættes, og produktet fra- 31 DK 169341 B1 filtreres. Efter omkrystallisation af vand opnås E-2-amino-4-methyl-5-phosphino-3-pentensyre, smp. 176-177°C. Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 5 50 g 2-formylamino-3~hydroxy-4-methyl-4-pentensyreethyl- ester i 500 ml tørt tetrahydrofuran afkøles til -78°C. 89 g thionylchlorid tilsættes dråbevis således, at reaktionstemperaturen ikke overstiger -70°C. Derpå opvarmes reaktionsopløsningen i løbet af 3 timer til -10°C, og blan-10 dingen omrøres i 3 timer ved denne temperatur og inddampes derpå i højvakuum ved 20°C.
Remanensen optages i 400 ml dichlormethan og neutraliseres med mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. De organiske ekstrakter tørres med natriumsulfat og inddampes 15 ved 30°C i vakuum. Remanensen forrenses ved søjlekromatografi (silicagel, eddikesyreethylester), og den tilbageblevne lysegule olie opløses i 30 ml toluen. Efter tilsætning af 94 diethoxymethylphosphonsyrling-ethyltrimethyl-silylester omrøres blandingen i 16 timer ved 90°C. Den 20 mørkegule opløsning hældes på is/vand, neutraliseres med natriumhydrogencarbonat og ekstraheres med dichlormethan.
De organiske ekstrakter tørres med natriumsulfat og inddampes ved 30°C i vakuum. Efter rensning af remanensen ved søjlekrommatografi (silicagel, eddikesyreethylester, der-25 på eddikesyreethylester/methanol (9:1)) opnås E-2-formyl-amino-4-methyl-5-0-ethyl-diethoxymethylphosphonyl-3-pent-ensyreethylesteren som en lysegul olie, ^H-NMR (CDCI3): 2,64 (dd, 2H, C( 5 )-H, 4,60 (d, IH, P-CH), 5,26 (m, 2H, C(2)-H og C(3)-H).
Eksempel 12 32 DK 169341 B1
Racematseparering af E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pen-tensyre.
5 Til 209 mg E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre i 21 ml 2 N natriumhydroxidopløsning sættes under kraftig omrøring i løbet af 20 minutter ved 20°C en opløsning af 1,5 ml phenyl acetylchlorid i 25 ml 1,4-dioxan, og blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktions-10 opløsningen hældes derpå på 250 ml vand og ekstraheres flere gange med dichlormethan. Vandfasen koncentreres til 20 ml i vakuum ved 40°C, forrenses ved ionbytningskromatografi ("Dowex"® 50 W x 8/vand/l,4-dioxan, 3:1) og inddampes i vakuum ved 40°C. Den således fremstillede E-2-15 phenylacetylamino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre ind stilles i 150 ml vand med 2 N natriumhydroxidopløsning til pH 7,5 og omrøres med 250 mg "Eupergit-acylase" i 16 timer ved 37°C. Efter frafiltrering i vakuum ved 40°C koncentreres blandingen til 10 ml og adskilles ved ion-20 bytningskromatografi ("Dowex"® 50 W x 8/vand) i (D)-E-2-pheny 1 acetyl amino-4-methy 1 - 5 -phosphono-3-pentensyre og (L)-E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre.
a) Vandfasen af (L)-E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pen-tensyre inddampes i vakuum, og remanensen renses ved om- 25 krystallisation fra vand, smp. 196°C, [α]2β = +97,1 ±1,9° (c = 0,5, vand).
b) Vandfasen af (D)-E-2-phenylacetrylamino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre inddampes i vakuum, remanensen omrøres med 25 ml 4,35 N saltsyre i 3,5 timer ved 85°C, og 30 derefter ekstraheres blandingen flere gange med dichlormethan. Efter inddampning af vandfaserne i vakuum og rensning af remanensen ved ionbytningskromatografi opnås (D)-E-2-amino-4-methy1-5-phosphono-3-pentensyre, smp.
[α]2β = -96,7 ±1,2° (c = 0,8, vand).
Eksempel 13 33 DK 169341 B1 2.5 g E-2-formylamino-5-(O-ethyl-methylphosphonyl)-4-
methyl-3-pentensyreethylester opvarmes i 200 ml 4,35 N
5 saltsyre i 26 timer under nitrogen til 80°C. Blandingen inddampes i vakuum, og remanensen opløses to gange i 200 ml vand, 200 ml tetrahydrofuran og 200 ml ethanol, idet opløsningerne hver gang inddampes i vakuum. Ved opløsning i 150 ml ethanol, tilsætning af 5 ml propylenoxid i 100 ml 10 tetrahydrofuran/ethanol (1:1) ved 0°C i løbet af 20 minutter, frafiltrering af bundfaldet og tørring i 12 timer ved 50°C i vakuum opnås den røde E-2-amino-4-methyl-5-methylphosphonyl-3-pentensyre, som renses ved kromatografi på 20 g "Dowex"® 50 W x 8 (H2O) (amorft hvidt pulver), 15 3-H-NMR (D20): 1,20 (d, 3H, CH3-P), 1,75 (d, 3H, CH3), 2,45 (d, 2H, C(5)-H), 4,50 (d, IH, C(2)-H), 5,15 (m, IH, C(3)-H).
Udgangsmaterialet fremstilles ved reduktion af 2-formyl-amino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentensyreethylester med 20 thionylbromid, som i eksempel 18, og efterfølgende behandling med methylphosphonsyrlingdiethylester i stedet for triethylphosphit.
Eksempel 14 14.5 g E-2-formylamino-2-methyl-5-diethylphosphono-3-pent-25 ensyremethylester opvarmes i 500 ml 4,35 N saltsyre i 32 timer under nitrogen til 100-105°C. Oparbejdning, som beskrevet i eksempel 29, giver E-2-amino-2-methyl-5-phos-phono-3-pentensyre, smp. 225-226°C (af vand).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 30 Til en opløsning af 17 g vandfrit zinkchlorid i 75 ml tetrahydrofuran sættes ved 0-5°C under nitrogen i løbet af 20 minutter en opløsning af 14,1 g 2-isocyanpropion- 34 DK 169341 B1 syremethylester og 8,5 g frisk destilleret acrolein i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres 45 timer ved 0-5eC. Blandingen hældes i 500 ml 10%'s natriumhydro-5 gencarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres med 200 ml dichlormethan. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddampes. Filtrering af remanensen over kiselgel (eddikesyreethylester som elueringsmiddel) giver 4 -methyl - 5 - vinyl -2 -oxazolin-4-carboxylsyremethyles ter. Ved 10 hydrolyse af 4-methyl-5-vinyl-2-oxazolin-4-carboxyl-syremethylesteren på tilsvarende måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås 2-formylamino-2-methyl-3-hydroxy-4-pentensyremethylester. Ved reduktion af 2-formylamino-3-hydroxy-3-methyl-4-pentensyremethylesteren med tionyl-15 bromid og efterfølgende behandling med triethylphosphit som i eksempel 17 opnås E-2-formylamino-2-methyl-5-di-ethylphosphono-3-pentensyremethylesteren som en gullig olie:
Beregnet: C 46,91% H 7,22% N 4,56% P 10,08% 20 Fundet: C 46,1% H 7,3% N 4,1% P 10,6%
Eksempel 15 6,3 g E-2-formylamino-3-methyl-5-diethylphosphono-3-pen-tensyreethylester opvarmes i 400 ml 4,35 N saltsyre i 30 timer under nitrogen til 100-105°C. Oparbejdning jf.
25 eksempel 29 giver E-2-amino-3-methyl-5-phosphono-3-penten-syre som et hvidt pulver, smp. 168°C, %-NMR (D2P): 1,50 (d, 3H, CH3), 2,4 (m, 2H, CH2), 4,30 (s, IH, C(2)-H), 5,60 (m, IH, C(4)-H).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 30 Ved reaktion af isocyaneddikesyreethylester med methyl-vinylketon analogt med eksempel 30 opnås 5-methyl-5-vinyl- 2-oxazolin-4-carboxylsyreethylesteren, kp. 65-75°C (13
Pa). Ved hydrolyse af 5-methyl-5-vinyl-2-oxazolin-4-carboxylsyre-ethylesteren analogt med eksempel 17 opnås 35 DK 169341 B1 2-formylamino-3-hydroxy-4-pentensyreethylesteren. Reak tion af 2-f ormy1-amino-3-hydroxy-3-methyl-4-pentensyre-ethylesteren med thionylbromid og efterfølgende behand-5 ling med triethylphosphit analogt med eksempel 17 giver E-2-formyl-amino-3-methyl-5-diethylphosphono-3-penten-syreethylesteren som farveløs væske.
Eksempel 16 E-2-Formylamino-5-diethylphosphono-5-methyl-3-pentensyre-10 ethylester hydrolyseres som beskrevet i eksempel 29 med 4,35 N saltsyre. E-2-Amino-5-methyl-5-phosphono-3-pentensyren isoleres som hvidt, amorft fast stof. ^-H-NMR (D2O): 1,05 (dd, 3H, CH3), 2,45 (m, IH, C(5)-H), 4,33 (d, 2H, C(2)-H), 5,5 og 5,9 (2m, 2H, (C(3)-H og C(4)-H).
15 Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsætning af crotonaldehyd med isocyaneddikesyreethylester analogt med eksempel 17 giver 5-(propen-l-yl)-2-oxazolin- 4-carboxylsyreethylesteren. Ved hydrolyse af 5-(propen-l-yl)-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylesteren analogt med 20 eksempel 17 opnås 2-formylamino-3-hydroxy-4-hexensyre-ethylesteren. Omsætning af 2-formylamino-3-hydroxy-4-hexensyreethylesteren med thionylbromid og efterfølgende behandling med triethylphosphit analogt med eksempel 17 (12 timer) giver E-2-formylamino-5-diethylphosphono-5-2 5 methyl-3-pentensyreethy1esteren.
Eksempel 17
Hydrolyse af E-2-formylamino-4-ethyl-5-dimethylphosphono- 3-pentensyreethylesteren analogt med eksempel 29 giver E-2-amino-4-ethyl-5-phosphono-3-pentensyren, smp. 176°C 30 (H20).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 36 DK 169341 B1
Omsætning af 2-methylen-butyraldehyd med isocyaneddike-syreethylester analogt med eksempel 17 giver 5-(buten-2-5 yl)-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylesteren. En opløsning af 16 g 5-(buten-2-yl)-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylester i 100 ml ethanol/vand (1:1) opvarmes til kogning i 15 timer under tilbagesvaling. Inddampning i vakuum, optagning af remanensen i 200 ml dichlormethan, tørring med natrium-10 sulfat, filtrering og inddampning af filtratet giver 2- formylamino-3-hydroxy-4-ethyl-4-pentensyreethylesteren.
Omsætning af 2-formylamino-3-hydroxy-4-ethyl-4-pentensyre-ethylesteren med thionylbromid og efterfølgende behandling med trimethylphosphit analogt med eksempel 17 giver 15 E-2-formylamino-4-ethyl-5-dimethylphosphono-3-pentensyre-ethylester.
Eksempel 18
Hydrolyse af E-2-formylamino-4-propyl-5-dimethylphosphono-
3- pentensyreethylester analogt med eksempel 29 giver 20 E-2-amino-4-propyl-5-phosphono-3-pentensyre, smp. 193°C
(H20).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsætning af 2-methylen-pentanal med isocyaneddikesyre-ethylester analogt med eksempel 17 giver 5-(penten-2-yl)-25 2-oxazolin-4-carboxysyreethylesteren. Ved hydrolyse af 5-(penten-2-yl)-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylesteren analogt med eksempel 33 opnås 2-formylamino-3-hydroxy-4-propyl-4-pentensyreethylester. Omsætning af 2-formylamno- 3-hydroxy-4-propyl-4-pentensyreethylesteren med thionyl-30 bromid og efterfølgende behandling med trimethylphosphit analogt med eksempel 17 giver E-2-formylamino-4-propyl- 5-dimethylphosphono-3-pentensyreethylesteren.
Eksempel 19 37 DK 169341 B1
Hydrolyse af E-2-formylamino-4-butyl-5-dimethylphosphono-
3-pentensyreethylester analogt med eksempel 29 giver E-2-5 amino-4-buty1-5-phosphono-3-pentensyre, smp. 186-187°C
(H20).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsætning af 2-methylen-hexanal med isocyaneddikesyre-ethylester analogt med eksempel 17 giver 5-(hexen-2-yl)-10 2-oxazolin-4-carboxylsyreethylester, som anlogt med eksempel 33 hydrolyseres til 2-formylamino-3-hydroxy-4-butyl-4-pentensyreethylester. Omsætning af 2-formyl-amino-3-hydroxy-4-butyl-4-pentensyreethylesteren med thi-onylbromid og efterfølgende behandling med trimethylphos-15 phit analogt med eksempel 17 giver E-2-formylamino-4-butyl-5-diraethylphosphono-3-pentensyreethylester.
Eksempel 20
Hydrolyse af E-2-formylamino-4-isopropy1-5-dimethyl- phosphono-3-pentensyreethylester analogt med eksempel 29 20 giver E-2-amino-4-isopropyl-5-phosphono-3-pentensyre, smp. 201°C (Hjp).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsætning af 3-methyl-2-methylen-butanal med isocyan-eddikesyreethylester analogt med eksempel 17 giver 5— (3— 25 methyl-buten-2-yl)-2-oxazolin-4-carboxyisyreethylester, som analogt med eksempel 33 hydrolyseres til 2-formyl-amino-3-hydroxy-4-isopropyl-4-pentensyreethylester. Efter følgende behandling med thionylbromid efterfulgt af omsætning med trimethylphosphit analogt med eksempel 17 30 giver E-2-formylamino-4-isopropyl-5-dimethylphosphono- 3-pentensyreethylester.
Eksempel 21 38 DK 169341 B1 3,9 g E-2-formylamino-4-tert-butyl-5-diemthylphosphono-3-pentensyreethylester hydrolyseres analogt med eksempel 29.
5 Adskillelse ved ionbytningskromatografi ("Dowex"® W 50, H2O) giver 1,8 g E-2-amino-4-tert-butyl-5-phosphono-3-pentensyre og 0,075 g Z-2-amino-4-tert-butyl-5-phosphono- 3-pentensyre.
E-isomer: smp. 252-253°C (H^D), %-NMR (D^D): 0,95 (s, 9H, 10 (CH3)3C), 2,65 (m, 2H, CH2), ca. 4,7 (d, IH, C(2)-H), 5,33 (m, IH, C(3)-H).
Z-isomer: Ιη-NMR (D20): 1,08 (s, 9H, (CH3)3C), 2,45 (m, 2H, CH2), 4,95 (d, IH, C(2)-H), 5,20 (m, IH, C(3)-H).
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 15 Omsætning af 3,3-dimethyl-2-methylen-butanal med isocyan-eddikesyreethylester analogt med eksempel 17 giver 5-(3,3-dimethyl-buten-2-yl) -2-oxazolin-4-carboxylsyreethyl-ester, som analogt med eksempel 33 hydrolyseres til 2-formylamino-3-hydroxy-4-tert-butyl-4-pentensyreethylester.
20 Efterfølgende omsætning med thionylbromid efterfulgt af behandling med trimethylphosphit analogt med eksempel 17 giver E-2-formylamino-4-tert-butyl-5-dimethylphosphono- 3-pentensyreethylester.
Eksempel 22 25 0,44 g E-2-formylamino-4-benzyl-5-diethylphosphono-3-pen- tensyreethylester opløses i 8 ml 4,5 N saltsyre, og blandingen opvarmes i 48 timer til 85°C. Efter inddampning i vakuum opløses remanensen i en smule ethanol, og 1 ml ethanol/propylenoxid (1:1) tilsættes dråbevis. Det frem-30 komne hvide bundfald frafiltreres, og efter omkrystallisation fra vand opnås E-2-amino-4-benzyl-5-phosphono-3-pentensyre som farveløse nåle, smp. 196-198°C.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 39 DK 169341 B1
Ved omsætning af isocyaneddikesyreethylester med 2-benzyl-propenal på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, og 5 efter rensning ved søjlekromatografi (silicagel, dichlor-methan/eddikesyreethylester 98:2) opnås 5-(3-phenyl-prop-en-2-yl)-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylester som en farveløs olie, ^-H-NMR (CDCl3): 3,33 (s, 2H, CH2), 4,37 (dd, IH, (C(4)-H), 4,87 (s, IH), 5,07 (dd, IH, C(5)-H), 10 5,16 (s, IH).
Ved hydrolyse af 5-(3-phenyl-propen-2-yl)-2-oxazolin-4-carboxylsyreethylester på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås 2-formylamino-3-hydroxy-4-benzyl- 4-pentensyreethylester, smp. 87-89°C.
15 Ved omsætning af 2-formylamino-3-hydroxy-4-benzyl-3- pentensyreethylester med thionylbromid og efterfølgende behandling med triethylphosphit ved 100°C på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, og efter kromatografi (silicagel, eddikesyreethylester) opnås E-2-formylamino-4- 20 benzyl~5-diethylphosphono-3-pentensyreethylester som en farveløs olie, ^H-NMR (CDCI3): 245 (d, 2H, C(5)-H, 3,80 (s, IH, CH2), 5,51 (m, IH, C(3)-H).
Eksempel 23 0,15 g E-2-formylamino-4-phenyl-5-diethylphosphono-3-25 pentensyreemthylester opløses i 10 ml 4,5 N saltsyre, og blandingen opvarmes i 192 timer til 75°C. Efter inddamp-ning i vakuum opløses den skumformige remanens i en smule ethanol, og 1 ml ethanol/propylenoxid (1:1) tilsættes dråbevis. Det fremkomne hvide bundfald frafiltreres og 30 omkrystalliseres fra vand/acetone (1:2). Således opnås E-2-amino-4-phenyl-5-phosphono-3-pentensyre som farveløse nåle, smp. 230-233°C.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: 40 DK 169341 B1
Ved reaktion af isocyaneddikesyremethylester med 2-phenyl-acrolein på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, og 5 rensning ved søjlekromatografi (silicagel, dichlormethan/ methanol (97,5:2,5)) opnås 5-(l-phenyl-vinyl)-2-oxazolin- 4- carboxylsyremethylester som en bleggul olie. 1h-nmr (CDC13): 3,80 (s, 3H, CH3), 4,45 (dd, IH, C(4)-H), 5,76 (d, IH, C(5)-H).
10 Ved hydrolyse af 5-(l-phenyl-vinyl)-2-oxazolin-4-carboxyl-syremethylester på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, opnås 2-formylamino-3-hydroxy-4-phenyl-4-pentensyre-methylester, smp. 173-174eC.
Ved reaktion af 2-formylamino-3-hydroxy-4-phenyl-4-penten-15 syremethylester med thionylbromid og efterfølgende behandling med triethylphosphit på analog måde, som beskrevet i eksempel 17, og efter kromatografi (silicagel, eddikesy-reethylester/hexan, 4:1) opnås E-2-formylamino-4-phenyl- 5- diethylphosphono-3-pentensyremethylester som en farve-20 løs olie, ^-H-NMR (CDCI3): 2,98 (d, 2H, C(5)-H), 5,03 (dd, IH, C(2)-H, 5,77 (dd, IH, C(3)-H).
Eksempel 24
Til en opløsning af 100 mg E-2-amino-5-phosphono-3-penten-syre i 6 ml dioxan/vand (1:1) sættes ved 0eC 170 mg na-25 triumhydrogencarbonat, og i løbet af 5 minutter 50 fil eddikesyreanhydrid. Blandingen omrøres 30 minutter ved 0°C, der tilsættes c. 2 ml "Dowex" ® 50 H+, og blandingen filtreres. Filtratet inddampes og renses ved ionbytningskromatografi "Dowex"® 50 H+. Lyofilisering af de rene 30 fraktioner giver 100 mg E-2-acetamino-5-phosphono-3-pentensyre, smp. 155°C.
41 DK 169341 B1 Såfremt intet andet udtrykkeligt er anført, kan enhver af de ovenfor nævnte forbindelser med formlen I også fremstilles ifølge enhver af de andre beskrevne fremgangs-5 måder.

Claims (31)

  1. 5 R.J-A-/ P' (I) R2 i1 hvori carbon-carbon-dobbeltbindingen har trans-konfiguration, R1 betyder hydroxy, lavalkoxy eller hydroxylav-alkoxy, R^ betyder hydrogen, lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy eller hydroxylavalkoxy, R^ betyder hydrogen, lavalkyl, 10 halogeni avalkyl, hydroxyl avalkyl, lavalkoxylavalkyl, usubstitueret eller i phenyldelen substitueret phenyl-lavalkyl, lavalkenyl, halogen eller usubstitueret eller substitueret phenyl, R4 betyder hydrogen, lavalkyl eller usubstitueret eller substitueret phenyl, R^ betyder 15 hydrogen eller lavalkyl, r6 betyder carboxy, lavalkoxy-carbonyl, hydroxylavalkoxycarbonyl, eventuelt substitueret phenyllavalkoxycarbonyl, carbamoyl, lavalkylcarbamoyl eller dilavalkylcarbamoyl, b7 betyder amino, mono- eller dilavalkylamino, alkanoylamino, benzoylamino eller med 20 halogen, lavalkoxy eller nitro substitueret benzoylamino eller phthalimino, og A betyder usubstitueret eller med lavalkyl substitueret α,ω-alkylen med 1-3 carbonatomer, hvor substituenterne i phenyl er valgt blandt lavalkyl, hydroxy, lavalkoxy, halogen, amino, halogeniavalkyl, 25 hydroxyl avalkyl, aminolavalkyl og nitro, samt salte deraf.
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at r3 betyder hydrogen eller lavalkyl. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at DK 169341 B1 r6 betyder lavalkoxy- eller phenyllavalkoxycarbonyl.
  3. 4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder hydroxy eller lavalkoxy, R2 betyder hydrogen, 5 alkyl, hydroxy eller lavalkoxy, R2 betyder hydrogen, lavalkyl, phenyl, halogenphenyl eller phenyllavalkyl, R4 og r5 betyder hydrogen eller lavalkyl, R^ betyder carboxy, alkoxycarbonyl eller hydroxylavalkoxycarbonyl, R1 betyder amino, monolavalkylamino, lavalkanoylamino eller benzoyl-10 amino, og A betyder usubstitueret eller med lavalkyl substitueret α,ω-alkylen med 1-3 carbonatomer, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
  4. 5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder hydroxy, R2 betyder hydrogen, alkyl eller 15 hydroxy, R2 betyder hydrogen, lavalkyl eller halogenphenyl, R4 betyder hydrogen eller halogenphenyl, R5 betyder hydrogen, R® betyder carboxy, 1avalkoxycarbonyl eller hydroxyl avalkoxycarbonyl, R1 betyder amino, monolavalkyl amino, lavalkanoyl amino eller benzoylamino, og A 20 betyder α,ω-alkylen med 1-3 carbonatomer, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
  5. 6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder hydroxy, R2 betyder hydrogen, lavalkyl eller hydroxy, R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, R4 og R^ 25 betyder hydrogen, R*> betyder carboxy eller lavalkoxy-carbonyl, R1 betyder amino eller monolavalkylamino, og A betyder α,ω-alkylen med 1-3 carbonatomer, samt farmaceutisk acceptable salte deraf. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 Ri og R2 betyder hydroxy, R2 betyder hydrogen eller lavalkyl, R4 og R^ betyder hydrogen, R6 betyder carboxy, R1 betyder amino, og A betyder methylen, samt carboxyl-syrelavalkylestere og farmaceutisk acceptable salte deraf. DK 169341 Bl
  6. 8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-5-phosphono-3-pentensyre, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
  7. 9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E - 2 - amino-4-methy 1 - 5 -phosphono-3 -pent ensyr e, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
  8. 10. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (D)-E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre, og 10 farmaceutisk acceptable salte deraf.
  9. 11. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-ethyl-5-phosphono-3-pentensyre, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
  10. 12. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 den er E-2-amino-4-propyl-5-phosphono-3-pentensyre, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
  11. 13. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-butyl-5-phosphono-3-pentensyre/ og farmaceutisk acceptable salte deraf.
  12. 14. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-isopropyl-5-phosphono-3-pentensyre, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
  13. 15. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-benzyl-5-phosphono-3“pentensyre, og 25 farmaceutisk acceptable salte deraf.
  14. 16. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyreethyl-ester eller et salt deraf.
  15. 17. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 30 den er E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyremeth- DK 169341 B1 ylester eller et salt deraf.
  16. 18. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved/ at den er E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n- 5 propylester eller et salt deraf.
  17. 19. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n- butylester eller et salt deraf.
  18. 20. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 den er E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-iso- butylester eller et salt deraf.
  19. 21. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n- pentylester eller et salt deraf.
  20. 22. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensyre-n- hexylester eller et salt deraf.
  21. 23. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder forbindelser ifølge krav 3, 5, 8 eller 9 sam- 20 men med et farmaceutisk egnet bæremateriale.
  22. 24. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder forbindelser ifølge krav 1, 2, 4, 6, 7 eller 10-22 sammen med et farmaceutisk egnet bæremateriale.
  23. 25. Forbindelser ifølge krav 1 til anvendelse ved en 25 fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer.
  24. 26. Forbindelser ifølge krav 1 til brug som antikon-vulsiva. DK 169341 B1
  25. 27. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling af farmaceutiske præparater til anvendelse som antikonvulsiva.
  26. 28. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I eller salte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen f f >5—9—Z6 (II) x—a—s y R3 hvori R2, r5 Qg a har ae ovenfor under formlen I an- 10 givne betydninger, Z*3 har den for r6 angivne betydning eller betyder beskyttet carboxy, Z7 har den for R7 angivne betydning eller betyder beskyttet amino, og X betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, med en forbindelse med formlen OR
  27. 15 Zl-P (III) Z2 hvori Z^ har den for R-*- angivne betydning eller betyder beskyttet hydroxy, Z2 har den for R2 angivne betydning eller betyder beskyttet hydrogen eller beskyttet hydroxy, og R betyder en forethrende gruppe, og om nødvendigt fri-20 gør en beskyttet funktionel gruppe i en dannet forbindelse, og at man om nødvendigt omdanner en dannet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I og/eller om ønsket omdanner en dannet forbindelse med formlen I til et salt eller om nødvendigt et dannet salt 25 til et andet salt eller til en fri forbindelse med formlen I og/eller eventuelt isolerer en optisk isomer fra en blanding af stereoisomere former af en dannet forbindelse DK 169341 B1 med formlen I eller af et salt deraf.
  28. 29. Fremgangsmåde ifølge krav 28, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen f f
  29. 5 I-i—z* (ii) x—a */ y ft3 hvori r3, R^, r5 Qg a har de ovenfor under formlen I angivne betydninger, betyder beskyttet carboxy, Z7 betyder beskyttet amino, og X betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, med en forbindelse med formlen OR 10 zl—p (in) z2 hvori zl betyder beskyttet hydroxy, Z2 betyder lavalkyl, beskyttet hydrogen eller beskyttet hydroxy, og R betyder lavalkyl, og i tilslutning til denne omsætning frigør beskyttede grupper.
  30. 30. Fremgangsmåde ifølge krav 29, kendetegnet ved, at Z1 betyder lavalkoxy, Z2 betyder lavalkyl, dilavalkoxy-lavalkyl eller lavalkoxy, R betyder lavalkyl, Z& betyder lavalkoxycarbonyl, Z7 betyder formylamino, og X betyder halogen.
  31. 31. Fremgangsmåde ifølge krav 28, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen I, hvori R^ betyder carboxy, omdannes til en forbindelse med formlen I, hvori r6 betyder lavalkoxycarbonyl, hydroxylavalkoxycarbonyl eller eventuelt substitueret phenyllavalkoxycarbonyl.
DK070787A 1986-02-13 1987-02-12 2-Amino-omega-phospono-alk-3-ensyreforbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater med indhold deraf, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt forbindelserne til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer DK169341B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH57886 1986-02-13
CH57886 1986-02-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK70787D0 DK70787D0 (da) 1987-02-12
DK70787A DK70787A (da) 1987-08-14
DK169341B1 true DK169341B1 (da) 1994-10-10

Family

ID=4190244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK070787A DK169341B1 (da) 1986-02-13 1987-02-12 2-Amino-omega-phospono-alk-3-ensyreforbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater med indhold deraf, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt forbindelserne til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0233154B1 (da)
JP (2) JPH0717665B2 (da)
KR (1) KR900003533B1 (da)
AT (1) ATE70535T1 (da)
AU (1) AU610493B2 (da)
CA (1) CA1331625C (da)
CY (1) CY1821A (da)
DD (1) DD263775A5 (da)
DE (1) DE3775229D1 (da)
DK (1) DK169341B1 (da)
ES (1) ES2038690T3 (da)
FI (1) FI85144C (da)
GR (1) GR3003526T3 (da)
HK (1) HK95594A (da)
HU (1) HU204532B (da)
IE (1) IE59417B1 (da)
IL (1) IL81543A0 (da)
NO (1) NO170938C (da)
NZ (1) NZ219255A (da)
PH (1) PH23762A (da)
PT (1) PT84270B (da)
SG (1) SG92294G (da)
ZA (1) ZA871022B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175344A (en) * 1986-02-13 1992-12-29 Ciba-Geigy Corporation Unsaturated amino acids
EP0263502A3 (de) * 1986-10-09 1990-05-02 Ciba-Geigy Ag Oligopeptid-Antibiotika
PH27591A (en) * 1987-08-04 1993-08-31 Ciba Geigy Ag A process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compound
US5175153A (en) * 1987-11-30 1992-12-29 Warner-Lambert Company Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity
US5179085A (en) * 1989-03-15 1993-01-12 Warner-Lambert Company N-substituted α-amino acids and derivatives thereof having pharmaceutical activity
DE59007300D1 (de) * 1989-04-07 1994-11-03 Ciba Geigy Ag Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate.
US5500419A (en) * 1989-09-19 1996-03-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
US5294734A (en) * 1989-09-26 1994-03-15 Ciba-Geigy Corp. 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids
US5488140A (en) * 1989-09-26 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic
IL95729A (en) * 1989-09-26 1998-02-22 Ciba Geigy Ag 4-Transformed acids-2-aminoalk-3-lobes and pharmaceutical preparations containing them
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
JPH07505908A (ja) * 1992-09-28 1995-06-29 マックセチーニ、マリア　ルイザ Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター
CA2626435A1 (en) * 2005-10-18 2007-05-10 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Hypophosphorous acid derivatives and their therapeutical applications
DE102007032669A1 (de) 2007-07-13 2009-01-15 Clariant International Limited Alkylphosphonigsäuren, -salze und -ester, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5387314A (en) * 1977-01-07 1978-08-01 Heiichi Sakai Nn14099substance
US4477391A (en) * 1981-08-14 1984-10-16 Collins James F Amino acid isomers, their production and their medicinal use
GB2104079B (en) * 1981-08-14 1985-08-21 London Polytech New aminoacid isomers, their production and their medicinal use

Also Published As

Publication number Publication date
AU6872687A (en) 1987-08-20
CY1821A (en) 1995-10-20
ATE70535T1 (de) 1992-01-15
IE59417B1 (en) 1994-02-23
DD263775A5 (de) 1989-01-11
NO870577D0 (no) 1987-02-13
KR900003533B1 (ko) 1990-05-21
EP0233154B1 (de) 1991-12-18
HU204532B (en) 1992-01-28
JP2509465B2 (ja) 1996-06-19
AU610493B2 (en) 1991-05-23
FI85144C (fi) 1992-03-10
DK70787D0 (da) 1987-02-12
IL81543A0 (en) 1987-09-16
GR3003526T3 (da) 1993-03-16
HK95594A (en) 1994-09-16
JPH07206683A (ja) 1995-08-08
EP0233154A3 (en) 1989-06-14
NO170938B (no) 1992-09-21
EP0233154A2 (de) 1987-08-19
FI870558A (fi) 1987-08-14
KR870007942A (ko) 1987-09-23
FI870558A0 (fi) 1987-02-11
NO870577L (no) 1987-08-14
PT84270A (en) 1987-03-01
IE870365L (en) 1987-08-13
DK70787A (da) 1987-08-14
PT84270B (pt) 1989-09-14
PH23762A (en) 1989-11-03
NZ219255A (en) 1989-08-29
FI85144B (fi) 1991-11-29
HUT43863A (en) 1987-12-28
CA1331625C (en) 1994-08-23
SG92294G (en) 1995-04-28
DE3775229D1 (de) 1992-01-30
ES2038690T3 (es) 1993-08-01
JPH0717665B2 (ja) 1995-03-01
JPS62246586A (ja) 1987-10-27
NO170938C (no) 1992-12-30
ZA871022B (en) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169341B1 (da) 2-Amino-omega-phospono-alk-3-ensyreforbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling, farmaceutiske præparater med indhold deraf, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske præparater samt forbindelserne til anvendelse ved en fremgangsmåde til terapeutisk behandling af humane eller animalske legemer
CN103374041B (zh) 路易斯酸介导的环状酯的合成
IE63607B1 (en) Substituted propane-phosphinic acid compounds
DK167811B1 (da) Phosphonsyrer og derivater deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af farmaceutiske praeparater samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
US5051413A (en) Unsaturated amino acids
AU605340B2 (en) A process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds
EP1435357B1 (en) New process for the preparation of vinyl-pyrrolidinone cephalosporine derivatives
HU211204A9 (en) Novel methylenebisphosphonic acid derivatives
US5175344A (en) Unsaturated amino acids
US5134134A (en) Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives
CA2026038A1 (en) 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids
AU746119B2 (en) Process for the preparation of (2-((8,9)- dioxo-2,6-diazabicyclo (5.2.0)-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl) phosphonic acid
WO1996019486A1 (en) Certain tetrazole derivatives
WO1994003463A1 (en) Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories
GB2247236A (en) 4,7-Dihydro-furo[3,4-d]pyrimidin-5(1H)-one derivatives
JPH0552839B2 (da)
HUT73189A (en) Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives
SI8811501A (sl) Postopek za pripravo novih nenasičenih spojin amino kislin
HU184513B (en) Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed