NO170938B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fosfonosubstituerte aminoalkensyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fosfonosubstituerte aminoalkensyrer Download PDF

Info

Publication number
NO170938B
NO170938B NO870577A NO870577A NO170938B NO 170938 B NO170938 B NO 170938B NO 870577 A NO870577 A NO 870577A NO 870577 A NO870577 A NO 870577A NO 170938 B NO170938 B NO 170938B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
alkyl
methyl
pentenoic acid
phosphono
Prior art date
Application number
NO870577A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870577L (no
NO870577D0 (no
NO170938C (no
Inventor
Christof Angst
Derek Edward Brundisch
John Grey Dingwall
Graham Eric Fagg
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO870577D0 publication Critical patent/NO870577D0/no
Publication of NO870577L publication Critical patent/NO870577L/no
Publication of NO170938B publication Critical patent/NO170938B/no
Publication of NO170938C publication Critical patent/NO170938C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye terepeutisk virksomme fosfonosubstituerte aminoalkensyrer med formelen:
der
R<*> betyr hydroksy,
R<2> betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller hydroksy,
R<3> betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl eller fenyl,
R<4> betyr hydrogen eller C^-C4~alkyl,
R<5> betyr hydrogen eller C^-C^alkyl,
R<6> betyr karboksy eller Ci-C^-alkoksykarbonyl,
R<7> betyr amino eller med C^-Cg-alkanoyl-substituert amino,
Å betyr usubstituert eller med C^-C4-alkyl substituert C^-C3-0: ,co-alkylen med 1 til 3 karbonatomer, og
B betyr en binding, hvorved R<3> og R<4> henholdsvis A og B kan være transstående i forhold til hverandre, samt salter derav.
Forbindelsene med formel I inneholder minst et chiralt sentrum og kan foreligge som enatiomere eller som enantiomer-blandinger, som racemater, hvis de har mer enn et chiralt sentrum, også som diastereomere eller som diastereomerbland-inger.
Karbon-karbon-dobbeltbindingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er med hensyn til R<3> og ^ respektivt med hensyn til A og B transkonfigurert, dvs. det dreier seg ved forbindelsene med formel I om forbindelsene av E-rekken.
Forbindelser med formel I, hvori R<2> betyr hydrogen, er fosfonsyrling, slike hvori R<2> betyr C^-Cgalkyl, er fosfin-syrer og slike hvori R<2> betyr hydroksy er fosfonsyrer. Som prefikser i benevnelsen av forbindelsene med formel I, som er å anse som substituerte karboksylsyrer, anvendes "fosfino"
(R<2> betyr hydrogen), "fosfonyl" (R<2> betyr Ci-Cg-alkyl) og "fosfono" (R<2> betyr hydroksy).
Med Ci~C4-alkyl substituert C1-C3-CX ,u-alkylen er substituert ved en ønskelig stilling, og betyr for eksempel metylen, 1,2-etylen, 1,1-etylen, 1,1-butylen, 1,1-oktylen, 1,2-propylen, 1.2- butylen, 2,3-butylen, 1,2-pentylen eller 1,2-nonylen, 1.3- propylen, for eksempel 1,3-butylen, 1,3-pentylen eller 1,3-decylen.
Salter av forbindelser med formel I er i første rekke farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I. Slike salter dannes eksempelvis av de i forbindelsene med formel I tilstedeværende karboksygruppe og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkali-metall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som laverealkyl-aminer, f.eks. metylamin, dietylamin eller trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin, tris-(hydroksymetyl)metylamin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks.. 4-aminobenzoesyre-2-dietylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, laverealkylendi-aminer, f.eks. etylendiamin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyl-etylendiamin, benzyltrimetylammoniumhydroksy, dibenzylamin eller N-benzyl-P-fenyletylamin. Forbindelser med formel I med primær eller sekundær aminogruppe kan også danne syre-addisjonssalter, f.eks. med fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare uorganiske syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykol-syre, melkesyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, pyrodruesyre, benzoesyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, pamoasyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-toluensulfonsyre eller naftalinsulfonsyre.
Til isolering eller rensing kan det også finne anvendelse farmasøytisk uegnede salter. Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske salter, som derfor foretrekkes.
De ovenfor og i det følgende angitte generelle begreper har, hvis de er avvikende definert, følgende betydninger: C^-Cg-alkyl betyr for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl eller n-oktyl, fortrinnsvis metyl. Fenyl-C^-C4~alkyl er for eksempel benzyl eller 1- eller 2-fenyletyl.
Halogen har fortrinnsvis et atomnummer inntil 35 og er spesielt klor, videre fluor eller brom, kan imidlertid også være Jod.
Ci-C4-alkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksy-karbonyl.
Fra Ågric. Biol. Chem. 40, 1905-6 (1976), Agric. Biol. Chem. 41, 573-9 (1977) og JP-A1-78/87, 314 (Vergl. Chem. Abstr. 89: 195402a (1978) var Z-(D)-2-amino-5-fonfono-3-pentensyre og dens karboksamid allerede kjent som peptidbyggesten i de antibiotiske tripeptider Plumbemycin A henholdsvis B. Videre var det f.eks. fra TJS 4.483.853 og GB 2.104.079 kjent at alifatiske 2-amino-o)-fosfonokarboksyl syrer antagoniserer N-metyl-D-asparginsyre (NMDA) på NMDA-sensitive eksitatoriske aminosyrereseptorer. Spesielt var 2-amino-7-fosfono-4-heptensyre kjent fra GB 2.104.079.
Oppfinnelsen baserer seg på at det er fastslått at forbindelsene med formel I er aktive og selektive antagonister av N-metyl-D-asparaginsyre (NMDA) på NMDA-sensitive eksitatoriske aminosyrereseptorer hos pattedyr. De er derfor egnet for behandlingen av sykdommer som reagerer på en blokkeringav NMDA-sensitive rezeptorer, som f.eks. cerebral ischemi, muskelspasmer (spastisitet), konvulsjoner (epi-lepsi), angsttilstander eller maniske tilstander.
Disse fordelaktige virkninger lar seg vise i in vitro- eller in vivo-prøveanordninger. Derved anvendes fortrinnsvis pattedyr, f.eks. mus, rotter eller aper, eller vevnader eller enzympreparater av slike pattedyr. Forbindelsene kan administreres enteralteller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. i gelatinkapsler eller i form av vandige suspensjoner eller oppløsninger. Den anvendbare in vivo-dose kan bevege seg mellom 0,1 og 600 mg/kg, fortrinnsvis melloml og 300 mg/kg. In vitro kan forbindelsene anvendes i form av vandige oppløsninger, idet konsentrasjonene kan bevege seg mellom
10~4 molare og 10~8 molare oppløsninger.
Den inhiberende virkning på NMDA sensitive eksitatoriske aminossyrerezeptorer lar seg bestemme in vitro, og ifølge G. Fagg og A. Matus, Proe. Nat. Acad. Sei., USA, 1981, 6876-80
(1984), foretas det målinger for å bestemme i hvilken grad bindingen av l-<3>H-glutaminsyre på NMDA-sensitive reseptorer inhiberes. Den inhiberende virkning på NMDA-sensitive eksitatoriske aminosyrereseptorer kan illustreres in vivo, idet NMD-induserte konvulsjoner inhiberes på mus.
De antikonvulsive egenskaper til forbindelsene med formel I lar seg videre vise ved deres virkning ved hindring av audiogent frembragt anfall i DBA/2 mus (Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34, 1261 1984).
De antikonvulsive egenskaper lar seg også vise ved virk-ningen av forbindelsene med formel I som elektrosjokk-antagonister på mus eller rotte.
Således ga sammenligningsforsøk med den fra GB 2.104.079 og US 4.483.853 kjente amino-7-fosfono-4-heptensyre (sammenligning) i elektrosjokk-musemodellen følgende EDsø-verdier for beskyttelsesvirkningen overfor sjokk-konvulsjoner: E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre: 107; E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre; 13; E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyrebutylester: 95; E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyrepropylester: 128; E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyrepentylester: 81; E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyreisobutylester: 36; E-2-amino-4 metyl-5-fosfono-3-pentensyreetylester: 4; E-2-amino—4-metyl-5-fosfono-3-pentensyremetylester: 4; E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyrebutylester: 2; E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyreheksylester: 4; E-2-amino-4-etyl-5-fosfono-3-pentensyre: 14; E-2-amino-7-fosfono-4-heptensyre (sammenligning): ingen beskyttelsevirkning ved 20 og ved 100 mg kg/p.o.
En henvisning til den ankiolyttiske aktivitet til forbindelsene med formel I gir deres gode virkning i konflikt-modellen ifølge Cook/Davidson (Phychopharmacologia 15, 159-168 (1968)).
Den gode virkning av forbindelsene med formel I avhenger i overraskende høy grad av konfigurasjonen ved dobbeltbindingen. Således viser racematet av den fra Agric. Biol. Chem. 41, 573-579 (1979), B.K. Park et al. kjente D-2-amino-5-fosfono-3-cis-pentensyre, f.eks. i dens evne til å binde til NMDA-sensitive reseptorer, seg som langt underlegentacematet av 2-amino-5-fosfono-3-trans-pentensyrene fremstilt ifølge oppfinnelsen (i eksempeldelen betegnes disse forbindelser som forbindelser fra "E-rekken").
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R<3> betyr hydrogen, alkyl eller fenyl.
Foretrukne er forbindelsenr med formel I, hvori R<1> og R<2 >betyr hydroksy, R<3> betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl, R<4> og R<5 >betyr hydrogen, R^ betyr karboksy, R<7> betyr amino, Å betyr metylen og B betyr en binding, samt deres karboksylsyre-laverealkylestere og farmasøytisk godtagbare salter, spesielt deres med hensyn til atomet, som har aminogruppen, R-enantio-mere.
De nye forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter en forbindelse med formelen: der R<3>, R<4>, R<5>, A og B er som angitt ovenfor, Z<6> betyr med C^-C^-alkyl beskyttet karboksy, Z<7> betyr med C^-Cgalkanoyl-beskyttet amino og X betyr halogen, med en forbindelse med formel III
der Z<1> betyr med Qi-Cg-alkyl beskyttet hydroksy, Z<2> betyr C^-Cg-alkyl, med a,a,-di-Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkylbeskyttet hydrogen eller med C^-Cgalkylbeskyttet hydroksy, og R betyr C^-Cgalkyl, og deretter setter de beskyttede grupper fri hydrolytisk og eventuelt, i en oppnådd forbindelse med formel I, der R^ er karboksy, forestrer karboksygruppen til laverealkoksykarbonyl, i en oppnådd forbindelse hvor R7 er
amino, acylerer aminogruppen til laverealkanoylamino, om ønsket overfører en oppnådd forbindelse med formel I til et salt eller overfører et oppnådd salt til et annet salt eller til en fri forbindelse med formel I og om ønsket isolerer en optisk isomer fra en blanding av stereoisomere former av en oppnådd forbindelse med formel I eller isolerer et salt derav.
I ovenstående fremgangsmåte står beskyttet hydroksy f.eks. for C^-Cg-alkoksy og beskyttet amino for Ci-Cg-alkanoylamino. Beskyttet karboksy er vanligvis beskyttet med C-l-C 12-alkyl * forestret form.
Med a, a-di-Ci-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl beskyttet hydrogen Z<1 >er beskyttet på i og for seg kjent måte, som eksempelvis omtalt i EP-Å-0 009 348. Ved tilsvarende beskyttelsesgrupper dreier det seg fortrinnsvis om grupper med formel - CiC^-^-alkyl)(0R<a>)0R<b>, fortrinnsvis av grupper med -CH(0R<a>)0RlD, hvori Ra og R<b> respektivt betyr C^-4-alkyl. Spesielt egnet er gruppen -CHfOC^Hs^-
Halogen X er en med en sterk organisk syre forestret hydroksygruppe, f.eks. en med en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre (som en laverealkansulfonsyre, spesielt metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, spesielt benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre og p-nitrobenzensulfonsyre) eller med en sterk uorganisk syre, som spesielt svovelsyre, eller en halogenhydrogensyre, som klorhydrogensyre eller mest foretrukket jodhydrogensyre eller bromhydrogensyre, forestret hydroksygruppe.
Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, spesielt under de kjente betingelser av Michaelis-Arbuzov-reaksjonen.
I denne fremgangsmåte kan, hvis av gruppene Z-*-, Z<2>, Z^ og T? flere betyr beskyttede grupper, disse fordelaktig velges således at de lar seg frigjøre i et eneste trinn. De aktuelle betingelser, hvorunder de beskyttede grupper frigjøres, dreier seg fortrinnsvis om hydrolyttiske betingelser, slik som en sur hydrolyse, f. eks. med halogenhydrogensyrer, som med saltsyre, fortrinnsvis under opp-varming.
Opparbeidelsen foregår på i og for seg kjent måte, idet spesielt to renseoperasjoner viser seg som fordelaktige. Enten kan råproduktet overføres i et lettflyktig derivat, f.eks. ved silylering, og utvinnes destillativt som sådant, deretter desilyleres. Eller råproduktet kan blandes med et middel som reagerer med overskytende syrer, som halogenhydrogensyre og således fjerner den. På tale kommer f.eks. forbindelser, hvortil den tilsvarende syre kan addere seg, f.eks. laverealkylenoksyder (epoksyder), som propylenoksyd.
Forbindelsene med formel II lar seg fremstille f.eks. ved at N-beskyttede aminomalonsyreestere omsettes med forbindelser med formel VII
på i og for seg kjent måte, hvori X og X' uavhengig av hverandre betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy. De således dannede forbindelser II' lar seg overføre til forbindelser med formel II, idet de dekarboksyleres.
Utgangsforbindelsene med formel III er fortrinnsvis trialkyl-fosfitt (Z<1>=alkoksy, Z<2>=alkyl,, R=alkyl) eller alkyllfosfor-syrlingdialkylester (Z<1>=alkoksy, Z<2>=alkyl, R=alkyl). De er kjente eller fremstillbare på analog måte til kjente fremgangsmåter .
Forbindelser med formel II, hvori A betyr eventuelt med alkyl substituert metylen, B betyr en binding , X betyr halogen og tP betyr formylamino, lar seg f.eks. fremstille, idet et ot,p-umettet aldehyd,f.eks. acrolein eller metacrolein, omsettes med et a-isocyaneddiksyrederivat, som f.eks. en a-isocyaned-diksyrelaverealkylester. Under egnet katalyse, som med lavverdige metallsalter, f.eks. metalloksyder eller metall-halogenider, som zinkklorid, kadmiumklorid, sølvoksyd eller fortrinnsvis kobberoksyd, fåes således på i og for seg kjent måte 5-vinyl-2-oksazolin-4-karboksylsyrederivater, f.eks.-estere, som lar seg overføre i de åpenkjedede forbindelser med formel IX
hvori D betyr eventuelt med alkyl substituert metyl iden. Disse forbindelser igjen kan ved selektiv halogenering, som bromering eller klorering, fortrinnsvis under avkjøling, og under omleiring av dobbeltbindingen i form av en allylomleir-ing, overføres til forbindelser med formel II.
For overføring av en dannet forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I kan omdannelsen foretas som følger: En aminogruppe kan frigjøres fra sin forestrede form ved hydrolyse eller hydrogenolyse, bli acylert og/eller fri karboksy kan forestres.
Til forestring kan en karboksylsyre direkte omsettes med et diazoalkan, spesielt diazometan, eller med en tilsvarende alkoholi i nærvær av en sterkt sur katalysator (f.eks. en halogenhydrogensyre, svovelsyre eller en organisk sulfonsyre) og/eller et dehydratiserende middel (f.eks. dicykloheksylkar-bodiimid). Alternativt kan karboksylsyren overføres i et reaksjonsdyktig derivat, som til en reaksjonsdyktig ester til et blandet anhydrid, f.eks. med et syrehalogenid (f.eks. spesielt et syreklorid), og dette aktiverte mellomprodukt omsettes med den ønskede alkohol. Forestringer av til fosfor bundet hydroksy kan foregå som ovenfor eller på annen i og for seg kjent måte.
Forbindelser med formel I, hvori R<7> betyr amino, kan over-føres til forbindelser, hvori R<7> betyr acylamino, f.eks. under anvendelse av et tilsvarende syreanhydrid eller halogenid, eller vice versa, ved fremgangsmåter som hører titeknikkens stand, og her beskrives i forbindelse med beskyttelsesgrupper.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres etter standard-metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidlet, fortrinnsvis slike som er inerte ovenfor reagensene og danner deres oppløsningsmiddel, av katalysatorer, kondensasjonsmidler resp. de andre midler og/eller i inert atmosfære ved lavere temperaturer, værelsestemperatur eller forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved kokepunktet av det anvendte oppløs-ningsmidlet, ved atmosfærisk eller overatmosfærisk trykk.
I avhengighet av valg av utgangsmaterialer og metoder kan de nye forbindelser foreligge i form av en de mulige optiske isomere eller av deres blandinger, eksempelvis i avhengighet av antallet av asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomere, som antipoder eller som blandinger av optiske isomere, som som racemater eller som blandinger av diastereoisomere, hvorfra antipodene hvis ønsket, kan isoleres.
Dannede blandinger av diastereisomere og blandinger av racematene kan på grunn av de fysiko-kjemiske forskjeller av bestanddelene på kjent måte spaltes i de rene isomere, diastereoisomere eller racemater, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.
De dannede racemater (racemiske diastereoisomere) kan videre oppdeles i de optiske antipoder etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av et surt sluttprodukt med en optisk aktiv hase som danner salter med den racemiske syrer og oppdeling av de på denne måte dannede salter, eksempelvis på basis av deres forskjellige oppløseligheter, i de diastereomere hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Basiske racemiske produkter kan likeledes spaltes i antipodene, f.eks. ved spalting av deres diastereomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av deres d- eller 1-tartrater. Eventuelle racemiske mellomprodukter eller utgangsmaterialer kan skilles på tilsvarende måte.
Endelig fåes forbindelsene med formel I enten i fri form eller i form av deres salter. En eller annen dannet base kan overføres til et tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis under anvendelse av en farmasøytisk tålbar syre eller et anionutvekslerpreparat eller dannede salter kan overføres til de tilsvarende frie baser, eksempelvis under anvendelse av en sterkere base, som et metall- eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller-karbonat, eller et kationutvekslerpreparat. En forbindelse med formel I kan også overføres i de tilsvarende metall-eller ammoniumsalter. Disse eller andre salter, eksempelvis pikratene, kan også anvendes for rensing av de dannede baser. Basene overføres til saltene, saltene skilles og basene frigjøres fra saltene. Med henblikk på det snevre forhold mellom de frie forbindelser og forbindelsene i form av deres salter, er når alltid en forbindelse her nevnes, også medomfattet tilsvarende salter av disse forbindelser, forutsatt at dette er mulig eller hensiktsmessig under de gitte omstendigheter.
Forbindelsene innbefattende deres salter kan også fåes i form av deres hydrater eller inneholde andre for krystallisering anvendte oppløsningsmidler.
Oppfinnelsen skal forklares ved noen eksempler. Samtlige deler er angitt i form av vektdeler. Når intet annet er nevnt, gjennomføres samtlige fordampninger under nedsatt trykk, fortrinnsvis mellom ca.2og 13 kilopascal (kPa).
Eksempel 1
8,22 g E-2-formylamino-5-dietylfosfono-3-pentensyreetylester oppløses i 170 ml 6N saltsyre og oppvarmes 22timer under tilbakeløp. Etter inndamping i vakuum opptas det oljeaktige residuet i litt etanol og blandingen inndampes igjen i vakuum. Dette gjentas enda to ganger. Det således dannede residuet oppløses i 15 ml etanol og blandes dråpevis med 20 ml etanol/propylenoksyd (1:1). Den dannede brunfargede utfelling frafiltreres og renses ved ioneutvekslerkromatografi ("Dowex" 50W x 8/E<2>q). Etter inndamping og lyofilisering fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre som hvitt amorft pulver, <1->H-NMR (D20): 2,39 (dd, 2H, C(5)-H), 4,27 (d, 1H, C(2)-H), 5,53 (m, 1E, C(3)-E), 5,87 (m, 1H, C(4)-E), smeltepunkt etter omkrystallisering fra etanol/vann 191-192°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
1,6 g rødt kobber(I )jernoksyd haes i 200 ml benzen. Under intens omrøring dryppes til denne suspensjon i løpet av 10 minutter en oppløsning av 140 g isocyaneddiksyreetylester og 84 g nydestillert akrolein i 200 ml benzen. Reaksjonstemperaturen holdes derved ved isavkjøling mellom 300 og 32°C. Etter avsluttet tilsetning holdes blandingen til avslutningen av eksotermien ved 30-32°C, og omrøres deretter 1 time vedværelsestemperatur. Etter frafiltrering av overskytende kobber(I)oksyd inndampes filtratet i vakuum ved 30°C. Residuet blandes med 600 ml eter, filtreres over "Celite" og inndampes i vakuum til tørrhet. Man får således 5-vinyl-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester som blassgul olje, kokepunkt 100-110°C (5,3 Pa).
128 g av 5-vinyl-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylesteren oppløses i 70 ml tetrahydrofuran og blandes med 27,4 g vann og 3,5 g trietylamln. Reaksjonsblandingen omrøres 62 timer ved 65-70°C og etter avkjøling opptas i 200 ml diklormetan. Oppløsningen tørkes over 200 g magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum. Rensing av den gjenblivne viskose olje ved søylekromatografi (silikagel, heksan/eddikester 3:2) gir 2-formylamino-3-hydroksy-4-pentensyreetylester som diastereo-merblanding, smeltepunkt 50-51°C.
2,0 g 2-formylamino-3-hydroksy-4-pentensyreetylester i 80 ml tørr tetrahydrofuran avkjøles til -78°C. 2,5 ml tionylbromid tildryppes langsomt, således at reaksjonstemperaturen ikke overstiger -75°C. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsoppløsningen i løpet av ca. 3 timer til 0°C og omrøres 2,5 timer ved denne temperatur. Den orangegule oppløsning helles derpå på 300 ml av en kald (5-10°C) mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstraktertørkes over magnesiumsulfat og inndampes ved værelsestemperatur i vakuum. Den gjenblivne olje oppløses i 20 ml trietylfosfitt og oppvarmes 2 timer i vakuum (10 kPa) under tilbakeløp (55°C). Overskytende trietylfosfitt avdestilleres derpå i høyvakuum. Ved søylekromatografisk rensing (silikagel, eddikester/heksan (2:1), deretter eddikester) får man E-2-formylamino-5-dietylfosfono-3-pentensyreetylester som blassgul olje, ^H-NMR(CDC13):2,62 (m, 2E, C(5)-E), 5,19 (m, 1E, C(2)-E), 5,75 (m, 2E, C(3)-E og C(4)-E).
Eksempel 2
Ved hydrolyse av E-2-formylamino-4-metyl-5-dietylfosfeno-3-pentensyreetylester på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre, ^E-NMR (D2O): 1,73, (s,3E, CE3), 4,55, (s, 1E, C(2)-E).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Ved reaksjon av isocyaneddiksyreetylester med metakrolein på analog måte som omtalt i eksempel 1 og etter etterfølgende fraksjonert destillering fåes 5-(2-propenyl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester som fargeløs olje, kokepunkt 110-130°C (5,3 Pa).
Ved hydrolyse av 5-(2-propenyl)-2-oksazolin-4-karboksylsyre-etylester på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes 2-formylamino-3-hydroksy-4-metyl-4-pentensyreetylester, smeltepunkt 67°C.
Ved omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-metyl-4-penten-syreetylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trietylfosfitt på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes E-2-fomryl-4-metyl-5-dietylfosfono-3-pentensyreetylester som blassgul olje.
Eksempel 3
Ved hydrolyse av E-2-formylamino-5-(0-etyl-metylfosfonyl)-3-pentensyreetylester på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes etter utfelling med propylenoksyd E-2-amino-5-metylfos-fonyl-3-pentensyre som amorft hvitt pulver, ^-H-NMR (D20):2,55 (dd, 2H, C(5)-H), 4,38 (d, 1H, C(2)-H), 5,64 (m, 1H, C(3)-E), 5,91 (m, 1H, C(4)-H).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Ved omsetningav E-2-formylamino-3-hydroksy-4-pentensyreetyl-ester med tionylbromid og etterfølgende behandling med metylfosforsyrlingsyredietylester i stedet for trietylfosfitt på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes E-2-formylamino-5-(0-etyl-metylfosfonyl)-3-pentensyreetylester som fargeløs olje, 1H-NMR (CDC13):2,63 (dd, 2H, C(5)-H), 5,1 (m, 1H, C(2)-E), 5,75 (m, 2H, C(3)-H og C(4)-H).
Eksempel 4
25 g E-2-formylamino-5-O-etyl-dietoksymetylfosfonyl-3-pentensyreetylester omrøes med 500 ml 6N saltsyre 1 16 6timer under tilbakeløp og inndampes deretter ved 70°C i vakuum. Residuet suspenderes i 100 ml 95%-ig etanol/vann, blandes med 20 ml propylenoksyd, produktet frafUtreres. Etter omkrystallisering fåes E-2-amino-5-fosfino-3-pentensyre, smeltepunkt 139-140°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
10 g 2-formylamino-3-hydroksy-4-pentensyreetylester i 50 ml tørr tetrahydrofuran avkjøles til -78°C. 12,7 g tionylklorid tildryppes således at reaksjonstemperaturen ikke overstiger-75'C. Deretter oppvarmes reaksjonsoppløsningen i løpet av 3 timer til -20°C og omrøres 3 timer ved denne temperatur.
Den gule oppløsning helles deretter på 300 ml av en kald (5°C) mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 30°C i vakuum. Residuet forrenses ved søylekromatografi (silikagel, eddikester), den gjenblivne lysegule olje oppløses i 10 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 17,0 g dietoksymetylfossforsyrlingsyre-etyl-trimetylsilylester omrøres 24 timer ved 35°C. Den mørkegule oppløsning helles deretter på 100 ml av en kald (5°C) mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 30°C i vakuum. Etter rensing av residuet ved søylekromatografi (silikagel, eddikester/- metanol) fåes E-2-formylamino-5-0-etyl-dietoksymetylfosfonyl-3-pentensyreetylester som lysegul olje, <*>H-NMR (CDCl3):2,70 (m, 2H, C(5)-H), 4,68 (q, 1E, C(2)-H), 5,20 (m, 1H, (C-P)-H), 5,80 (m, 2H, C(3)-H og C(4)-H
Eksempel 5
a) 1,0 g E-2-amino-5-fosfino-3-pentensyre suspenderes i 20 ml etanol og mettes med klorhydrogengass i 2 timer ved
65°C. Etter inndampingen oppløses residuet i 10 ml etanol, blandes med 10 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfino-3-pentensyreetylester, smeltepunkt 172-173°C.
b) 1,0 gE-2-amino-5-fosfino-3-pentensyre suspenderes i 20 ml n-butanol og mettes med klorhydrogengass i 3 timer ved
60°C. Etter inndamping oppløses residuet i 15 ml n-butanol, blandes med 10 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfino-3-pentensyrebutylester, smeltepunkt 160-161°C.
Eksempel 6
a) 2,0 g E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre haes i 50 ml etanol og mettes med klorhydrogengass 2,5 timer ved 50°C.
Etter inndamping oppløses residuet i 18 ml etanol, blandes med 18 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/etanol 1:3 fåes 2-amino-5-fosfono-3-pentensyreetylester, smeltepunkt 167-168°C. b) 2,0 g E-2-amino-5-fosfino-3-pentensyre suspenderes i 40 ml n-butanol og mettes i 3 timer ved 40° C med klorhydrogengass. Etter inndamping oppløses residuet i 30 ml n-butanol, blandes med 15 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyrebutylester, smeltepunkt 160-161°C. c) 2,0 g E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml n-oktanol og mettes med klorhydrogengass i 4 timer vec
70°C. Blandingen konsentreres i vakumm ved 70°C til halvparten av volumet, blandes med 50 ml dietyleter og 15 ml propylenoksyd og filtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyreoktyl-ester, smeltepunkt 161-162°C.
d) 2,0 g 2-amino-5-fosfono-3-pentensyre suspenderes i 15 ml 1-dodekanol og 25 ml tetrahydrofuran og mettes med
klorhydrogengass 4 timer ved 50°C. Blandingen befries i vakuum ved 50°C for tetrahydrofuran, blandes med 40 ml aceton og 20 ml propylenoksyd og filtreres. Etter utrøring av vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyredodecyl-ester, smeltepunkt 158-159°C.
e) 1,5 g E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml n-propanol og mettes med klorhydrogengass 2,5 timer ved
50°C. Etter inndamping oppløses residuet i 15 ml n-propanol, blandes med 15 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:3 fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyrepropylester, smeltepunkt4 161-162°C.
f) 1,5 g 2-amino-5-fosfono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml n-pentanol og mettes med klorhydrogengass i 3 timer ved
50°C. Etter inndamping oppløses residuet i 15 ml n-pentanol, blandes med 15 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyrepentylester, smeltepunkt 160-161°C.
g) 1,5 g E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre suspenderes i 30 ml iso-butanol og mettes med klorhydrogengass 3,5 timer
ved 70°C. Etter inndamping oppløses residuet i 10 ml iso-butanol, blandes med 10 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyreisobutylester, smeltepunkt 163-164°C.
h) 1,5 g E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre suspenderes i 30 m 1 sek.-butanol og mettes med klorhydrogengass i 4 timer
ved 75°C. Etter inndamping oppløses residuet i 10 ml 2-butanol, blandes med 10 ml propylenoksyd og utfellingen frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann/aceton 1:1 fåes E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre-sek.-butylester, smeltepunkt 169-170°C.
Eksempel 7
Ved hydrolyse av E-2-formylamino-4-metyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåesE-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre. ^H-NMR se eksempel 2. I forfraksjoner fåes E-2-amino-4-metyl-5-metylfosfono-3-pentensyre som biprodukt, smeltepunkt 149-150°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Ved omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-metyl-4-penten-syreetylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trimetylfosfitt på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes E-2-formylamino-4-metyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyre-etylester som blassgul olje.
Eksempel 8
2,0 g E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre haes i 50 ml etanol og mettes med klorhydrogengass 2,5 timer ved 50°C. Etter inndamping oppløses residuet i 20 ml etanol, blandes med 20 ml propylenoksyd og utfellingen frafiltreres. Etter omkrystallisering fra vann/etanol (1:3) fåes E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyreetylester, smeltepunkt 193-194°C.
På analog måte fåes følgende estere:
b) E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyremetylester, smeltepunkt 193-194°C, [vann/aceton (9:1)],
c ) E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre-n-propylester,
smeltepunkt 184-185°C (vann),
d) E-2-amino-4-metyhl-5-fosfono-3-pentensyre-n-butylester, smeltepunkt 186-187°C, [vann/aceton (2:1)], e) E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre-iso-butylester, smeltepunkt 181-182°C, [vann/aceton (9:1)], f) E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre-n-pentylester, smeltepunkt 207-208°C, g) E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre-n-heksylester, smeltepunkt 207-208°C.
Eksempel 9
21 g E-2-formylamino-4-metyl-5-0-etyl-dietoksymetylfosfonyl-3-pentensyreetylester omrøres med 400 ml 4,35N saltsyre i 16 timer ved 80° C og inndampes deretter ved45°C i vakuum. Residuet oppløses i 100 ml etanol og blandes med 30 ml propylenoksyd, produktet frafUtreres. Etter omkrystallisering fra vann fåes E-2-amino-4-metyl-5-fosfino-3-pentensyre, smeltepunkt 176-177°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
50 g 2-formylamino-3-hydroksy-4-metyl-4-pentensyreetylester i 500 ml tørr tetrahydrofuran avkjøles til -78°C. 89 g tionylklorid tildryppes således at reaksjonstemperaturen ikke overstiger -70°C. Deretter oppvarmes reaksjonsoppløsningen i løpet av 3 timer til -10° C og omrøres 3 timer ved denne temperatur og inndampes deretter i høyvakuum ved 20°C.
Residuet opptas i 400 ml diklormetan og nøytraliseres med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 30°C i vakuum. Residuet forrenses ved søylekromatografi (silikagel, eddikester), den gjenblivne lysegule olje oppløses i 30 ml toluen. Etter tilsetning av 94 g dietoksy-metylfosforsyrlingsyre-etyltrimetylsilylester omrøres 16 timer ved 90°C. Den mørkegule oppløsning helles på is/vann, nøytraliseres med natriumhydrogenkarbonat og ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes ved 30 °C i vakuum. Etter rensing av residuet ved søylekromatografi (silikagel, eddikester, deretter eddikester/metanol 9:1) fåes E-2-formylamino-4-metyl -5-O-e tyl-di et ok syrne tyl f osf onyl -3-pentensyreetylester som lysegul olje, ^E-NMR(CDCI3):2,64 (dd, 2H, C(5)-H), 4,60 (d, 1H, P-CH), 5,26 (m, 2E, C(2)-H og C(3)-H).
Eksempel 10
Racematspalting av E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre.
209 mg E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre 1 21 ml 2N natronlut blandes under sterk omrøring i løpet av 20 minutter ved 20°C med en oppløsning av 1,5 ml fenylacetylklorid i 25 ml 1,4-dioksan og omrøres 4 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen helles på 250 ml vann og ekstraheres flere ganger med diklormetan. Vannfasen konsentreres i vakuum ved 40° C til 20 ml, forrenses ved ioneutvekslingskromatografi ("Dowex 50" Wx8/vann/l,4-dioksan 3:1) og inndampes i vakuum ved 40°C. Den således dannede E-2-fenylacetylamino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre innstilles i 150 ml vann med 2N natronlut til pH 7,5 og omrøres med 250 mg "EUPERGIT-ACYLASE" 16 timer ved 37°C. Etter frafiltrering i vakuum ved 40° C konsentreres blandingen til 10 ml og oppdeles ved ioneutvekslingskromatografi ("Dowex 50" Wx8/vann) i (D)-E-2-fenylacetylamino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre og i (L)-E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre.
a) Vannfasen av (L)-E-2-amiino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre inndampes i vakuum og residuet renses ved
omkrystallisering fra vann, smeltepunkt 96°C, [a]<2>oD +97,1+-1,9° (c=0,5, vann).
b) Vannfasen av (D)-E-2-fenylacetylamino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre inndampes i vakuum, residuet omrøres med 25 ml 4,35 N saltsyre 3,5 timer ved 85 °C og ekstraheres deretter flere ganger med diklormetan. Etter inndamping av vannfasene i vakuum og rensing av residuet ved ioneutveks-lingskromatograf i fåes (D)-E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre, smeltepunkt 194° C, [oc]<2>0D = -96,7+-l ,2248C (c=0,8, vann).
Eksempel 11
2,5 g E-2-formylamino-5-(0-etyl-metylfosfonyl)-4-metyl-3-pentensyreetylester oppvarmes i 200 ml 4.35N saltsyre 26 timer under nitrogen ved 80°C. Man inndamper i vakuum og oppløser residuet hver gang 2 ganger i hver gang 200 ml vann, tetrahydrofuran og etanol, idet oppløsningen respektivt inndampes i vakuum. Oppløsning i 150 ml etanol, tilsetning av 5 ml propylenoksyd i 100 ml tetrahydrofuran/etanol (1:1) ved 0°C i løpet av 20 minutter, filtrering av utfellingen og 12 timers tørking ved 50°C i vakuum gir det råe E-2-amino-4-metyl-5-metylfosfonyl-3-pentensyre, som renses ved kromatografi på 20 g "Dowex 50" Wx8 (E2) (amorft hvitt pulver), <1>E-NMR(D20):1,20 (d, 3H, CH3-P), 1,75 (d, 3E, CH3), 2,45 (d, 2E, C(5)-H), 4,50 (d, 1H, C(2)-H, 5,15 (m, 1H, C(3)-H).
Utgangsmaterialet fremstilles ved omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-metyl-4-pentensyreetylester med tionylbromid som i eksempel 18 og etterfølgende behandling med metylfosforsyrlingsyredietylester i stedet for trietylfosfitt.
Eksempel 12
14,5 g E-2-formylamino-2-metyl-5-dietylfosfono-3-pentensyre-metylester oppvarmes i 500 ml 4,35N saltsyre i 32 timer under nitrogen ved 100-105°C. Opparbeidelsen som eksempel 11 gir E-2-amino-2-metyl-5-fosfono-3-pentensyre, smeltepunkt 2225-226°C (fra vann).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 17 g vannfritt zinkklorid i 75 ml tetrahydrofuran haes ved 0-5°C under nitrogen i løpet av 20 minutter en oppløsning av 14,1 g 2-isocyanpropionsyremetyl-ester og 8,5 g nydestillert akrolein i 50 ml tetrahydrofuran og man lar det omrøre i 45 timer ved 0-5°C. Man heller på 500 ml 10$ natriumhydrogenkaerbonatoppløsnlng og ekstraherer med 200 ml diklormetan. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Filtrering av residuet over kiselgel (eddikester som eluens) gir 4-metyl-5-vinyl-2-oksazolin-4-karboksylsyremetylester. Ved hydrolyse av 4-metyl-5-vinyl-2-oksazoliln-4-karboksylsyremetylester på analog måte som i eksempel 1 fåes 2-formylamino-2-metyl-3-hydroksy-4-penten-syremetylrester. Ved omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-2-metyl-4-pentensyremetylester med tionylbromid og etterfølg-ende behandling med trietylfosfitt som beskrevet i eksempel 17 fåes E-2-formylamino-2-metyl-5-dietylfosfono-3-pentensyre-metylester som gul olje:
Beregnet: C 46,91% H 7,22% N 4,56% P 10,08%
Funnet: C 46,1% H 7,3% N 4,1% P 10,6%
Eksempel 13
6,3 g E-2-formylamino-3-metyl-5-dietylfosfono-3-pentensyre-etylester oppvarmes i 400 ml 4,35N saltsyre i løpet av 30 timer under nitrogen ved 100-105°C. Opparbeidelsen som i eksempel 11 gir E-2-amino-3-metyl-5-fosfono-3-pentensyre som hvitt pulver, smeltepunkt 168°C, ^-E-NMR (D20 )1,50, (d, 3H, CH3), 2,4 (m, 2H, CH2), 4,30 (s, 1H, C(2)-E), 5,60 (m, 1H, C(4)-H).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Ved omsetning av isocyaneddiksyreetylester med metylvinylke-ton analogt som beskrevet i eksempel 12 fåes 5-metyl-5-vinyl-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester, kokepunkt 65-75°C (13 Pa). Ved hydrolyse av 5-metyl-5-vinyl-2-oksazolin-4-karbok-sylsyreetylester analogt som beskrevet i eksempel 1 fåes 2-f o rmy1amino-3-hydroksy-3-metyl-4-pentensyreetylester. Omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-3-metyl-4-pentensyre-etylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trietylfosfitt analogt som beskrevet i eksempel 1 gir E-2-f ormylamino-3-metyl - 5 - ddietyl f osf on o-3-pentensyree tyles ter som fargeløs væske.
Eksempel 14
E-2-formylamlno-5-dietylfosfono-5-metyl-3-pentensyreetylester hydrolyseres som omtalt 1 eksempel 11 med 4,35N saltsyre. Det isoleres E-2-amino-5-metyl-5-fosfono-3-pentensyre som hvitt amorfdt faststoff. <3->H-NMR (D20):l,05 (dd, CH3), 2,45 (m, 1H, C(5)-H), 4,33 (d, 2H, C(2)-H), 5,5 og 5,9 (2m, 2H, C(3)-E og C(4)-H).
Utgangsmaterialete fremstilles som følger:
Omsetning av krotonaldehyd med isocyaneddiksyreetylester analogt eksempel 17 gir 5-(propen-l-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester. Ved hydrolyse av 5-(propen-l-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyretylester analogt eksempel 1 fåes 2-formylamino-3-hydroksy-4-heksensyreetylester. Omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-heksensyreetylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trietylfosfitt analogt eksempel 1 (12 timer) gir E-2-formylamino-5-dietylfosfoni-5-metyl-3-pentensyreetylester.
Eksempel 15
Hydrolyse av E-2-formylamino-4-etyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester analogt som beskrevet i eksempel 11 gir E-2-amino—4-etyl-fosfono-3-pentensyre, smeltepunkt 176°C, (H20).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsetning avd 2-metylen-butyraldehyd med isocyaneddiksyreetylester analogt eksempel 1 gir 5-(buten-2-yl)-2-okksazo-lin-4-karboksylsyreetylester. En oppløsning av 16 g 5-(buten-2-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester i 100 ml etanol/vann (1:1) oppvarmes 15 timer under tilbakekøl til koking. Inndamping i vakuum, opptaging av residuet i 200 ml diklormetan, tørking over natriumsulfat, filtrering og inndamping av filtratet gir 2-formylamino-3-hydroksy-4-etyl-4-pentensyreetylester.
Omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-etyl-4-pentensyre-etylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trimetylfosfitt analogt som angitt i eksempel 1 gir E-2-formylamino-4-etyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester.
Eksempel 16
Hydrolyse av E-2-formylamino-4-propyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester analogt eksempel 11 gir E-2-amino-4-propyl-5-fosfono-3-pentensyre, smeltepunkt 193°C (H2O).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsetning av 2-metylen-pentanal med isocyaneddiksyreetylester analogt eksempel 1 gir 5-(penten-2-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester. Ved hydrolyse av 5-(penten-2-yl)-2 oksazolin-4-karboksylsyreetylester analogt eksempel 15 fåes 2 - formylamino-3-hydroksy-4-propyl-4-pentensyreetylester. Omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-propyl-4-pentensyre-etylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trimetylfosfitt analogt eksempel 1 gir E-2-formylamino-4-propyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester.
Eksempel 17
Hydrolye av E-2-formylamino-4-butyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester analogt som i eksempel 11 gir E-2-amino-4-butyl-5-fosfono-3-pentensyre, smeltepunkt 186-187"C, (H2O).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsetning av 2-metylen-heksanal med isocyaneddiksyreetylester analogt eksempel 11 gir 5-(heksen-2-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester, som analogt eksempel 33 hydrolyseres til 2-formyl-3-hydroksy-4-butyl-4-pentensyreetylester. Omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-butyl-4-pentensyre-etylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trimetylfosfitt analogt eksempel 1 gir E-2-formylamino-4-butyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester.
Eksempel 18
Hydrolyse av E-2-formylamino-4-isopropyl-5-dcimetylfosfono-3-pentensyreetylester analogt eksempel 11 gir E-2-amino-4-isopropyl-5-fosfono-3-pentensyre, smeltepunkt 201°C (H2O).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsetning av 3-metyl-2-metylen-butanal med isocyaneddiksyreetylester analogt eksempel 1 gir 5-(3-metyl-buten-2-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester, som analogt eksempel 15 hydrolyseres til 2-formylamino-3-hydroksy-4-isopropyl-4-pentensyreetylester. Etterfølgende behandling med tionylbromid etterfulgt av omsetning med trimetylfosfitt analogt eksempel 1 gir E-2-formylamino-4-isopropyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester.
Eksempel 19
3,9 g E-2-formylamino-4-tert.-butyl-5-dimetylfosfono-3-pentensyreetylester hydrolyseres analogt eksempel 11. Spalting ved ioneutvekslerkromatograf i ("Dowex W 50", H2O) gir 1,8 g E-2-amino-4-tert.-butyl-5-fosfono-3-pentensyre og 0,075 g Z-2-amino-4-tert.-butyl-5-fosfono-3-pentensyre.
E- isomer: Smeltepunkt 252-253"C (H20), ^H-NMR (D20):0,95 (s, 9H, (CH3)3C), 2,65 (m, 2H, CH2), ca.4,7 (d,lH, C(2)-H), 5,333 (m, 1H, C(3)-H).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Omsetning av 3,3-dimetyl-2-metylen-butanol med isocyaneddiksyreetylester analogt eksempel 1 gir 5-(3,3-dimetyl-buten-2-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester, som analogt eksempel 33 hydrolyserestil 2-formylamino-3-hydroksy-4-tert.-butykl-4-pentensyreetylester. Etterfølgende omsetniong med tionylbromid fulgt av behandling med trimetylfosfitt analogt eksempel 1 gir E-2-formylamino-43-tert.-butyl-5-dimetylfos-fono-3-pentensyreetylester.
Eksempel 20
0,44 g E-2-formylamino-4-benzyl-5-dietylfosfono-3-pentensyre-etylester oppløses i 8 ml 4,4N saltsyre og oppvarmes 48 timer ved 85°C. Etter inndamping i vakuum oppløses residuet i litt etanol og blandes dråpevis med 1 ml etanol/propylenoksyd (1:1). Den dannede hvite utfelling frafUtreres, etter omkrystallisering fra vann fåes E-2-amino-4-benzyl-5-fosfono-3-pentensyre som fargeløse nåler, smelteppunkt 196-198°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Ved omsetning av isocyaneddiksyreetylester med 2-benzyl-propenal analogt eksempel 1 og etter rensing ved søylekroma-tografi (silikagel, diklormetan/eddikester, 98:2) fåes 5-(3-fenyl-propen-2-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylester som fargeløs olje, %-NMR (CDC13): 3,33 (s, 2H, CH2), 4,37 (dd, 1H, C(4)-H), 4,87 (s, 1H, 5,07 (dd, 1H, C(5)-H), 5,16 (s, 1H).
Ved hydrolyse av 5-(3-fenyl-propen-2-yl)-2-oksazolin-4-karboksylsyreetylesterl analogt eksempel 1 fåes 2-formylamino-3-hydroksy-4-benzyl-4-pentensyreetylester, smeltepunkt 87-89°C.
Ved omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-benzyl-3-penten-syreetylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trietylfosfitt ved 100°C på analog måte som i eksempel 1 og etter kromatografi (silikagel, eddikester) fåes E-2-f ormylamino-4-benzenyl-5-dietylfosfono-3-pentensyreetylester som fargeløs olje, ^-H-NMR (CDCI3): 2,45 (d, 2H, C(5)-H), 3,80 (s, 1H, CH2), 5,51 (m, 1H, C(3)-H).
Eksempel 21
0,15 g E-2-formylamino-4-fenyl-5-dietylfosfono-3-pentensyre-metylester oppløses i 10 ml 4,5N saltsyre ogg oppvarmes 192 timer til 75°C. Etter inndamping i vakuum oppløses det skumaktige residuet i litt etanol og blandes dråpvis med 1 ml etanol/propylenoksyd (1:1). Den dannede hvite utfelling
frafUtreres og omkrystalliseres fra vann/aceton (1:2). Man får således E-2-amino-4-fenyl-5-fosfono-3-pentensyre som fargeløse nåler, smeltepunkt 230-233°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Ved omsetning av isocyaneddiksyremetylester med 2-fenylakro-lein analogt eksempel 1 og etter rensing ved søylekromato-grafi (silikagel, diklormetan/metanol 97,5:2,5) fåes 5-(l-fenyhl-vinyl)-2-oksazolin-4-karboksylsyremetylester som blassgul olje. l-H-NMR (CDC13): 3,80 (s, 3H, CE3), 4,45 (dd, 1H, C(4)-E), 5,76 (d, 1H, C(5)-H).
Ved hydrolyse av 5-(l-fenyl-vinyl)-2-oksazolin-4-karboksyl-syremetylester på analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes 2-f ormylamino-3-hydroksy-4-fenyl-4-pentensyremetylester, smeltepunkt 173-174°C.
Ved omsetning av 2-formylamino-3-hydroksy-4-fenyl-4-penten-syremetylester med tionylbromid og etterfølgende behandling med trietylf osf itt på analog måte som i eksempel 1 og etter kromatografi (silikagel, eddikester/heksan 4:1) fåes E-2-f ormylamino-4-f enyl -5 - di etyl f osf ono-3-pentensyremetylester som fargeløs olje, ^-H-NMR (CDC13): 2,98 (d, 2H, C(5)-H), 5,03 (dd, 1H, C(2)-H, 5,77 (dd, 1H, C(3)-H).
Eksempel 22
Til en oppløsning av 100 mg E-2-amino-5-fosfono-3-pentensyre 1 6 ml dioksan/vann (1:1) har man ved 0°C 170 mg natriumhydrogenkarbonat og i løpet av 5 minutter 50 mikroliter acetanhydrid. Man omrører 30 minutter ved 0°C, tilsetter ca. 2 ml "Dowex 50 H<+>" og filtrerer. Filtratet inndampes og renses ved ioneutvekslerkromatografi ("Dowex 50 H<+>"). Lyofilisering av de rene fraksjoner gir 110 mg E-2-acetamino-5-fosfono-3-pentensyre, smeltepunkt 155°C.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formel I, der R<1> betyr hydroksy, R<2> betyr hydrogen, C-^-Cg-alkyl eller hydroksy, R<3> betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, fenyl-Ci-Cj-alkyl eller fenyl, R<4> betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl, R<5> betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl, r<6> betyr karboksy eller Ci-Cj^-alkoksykarbonyl, R<7> betyr amino eller med C^-Cg-alkanoyl-substituert amino, A betyr usubstituert eller med C^-C4-alkyl substituert C^-Cg-cx ,co-alkylen med 1 til 3 karbonatomer, og B betyr en binding, hvorved R<3> og R<4> henholdsvis A og B kan være transstående i forhold til hverandre, samt salter derav, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II der R<3>, R<4>, R^, A og B er som angitt ovenfor, Z^ betyr med cl~c12~alkyl beskyttet karboksy, Z<7> betyr med C^-Cgalkanoyl-beskyttet amino og X betyr halogen, med en forbindelse med formel III der Z<1> betyr med C^-Cg-alkyl beskyttet hydroksy, Z<2> betyr Ci-Cg-alkyl, med a,a,-di-<C>^-C4-alkok<sy->C^-C4-alkylbeskyttet hydrogen eller med C^-Cgalkylbeskyttet hydroksy, og R betyr C^-Cgalkyl, og deretter setter de beskyttede grupper fri hydrolytisk og eventuelt, i en oppnådd forbindelse med formel I, der R^ er karboksy, forestrer karboksygruppen til laverealkoksykarbonyl, i en oppnådd forbindelse hvor R7 er amino, acylerer aminogruppen til laverealkanoylamino, om ønsket overfører en oppnådd forbindelse med formel I til et salt eller overfører et oppnådd salt til et annet salt eller til en fri forbindelse med formel I og om ønsket isolerer en optisk isomer fra en blanding av stereoisomere former av en oppnådd forbindelse med formel I eller isolerer et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man går ut fra egnede forbindelser med formlene II og III.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyreetylester, samt farmasøy-tisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man går ut fra egnede forbindelser med formlene II og III.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyremetylester, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man går ut fra egnede forbindelser med formlene II og III.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre-n-butylester, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man går ut fra egnede forbindelser med formlene II og III.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre-n-pentylester eller E-2-amino-4-metyl-5-fosfono-3-pentensyre-n-heksylester, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man går ut fra egnede forbindelser med formlene II og III.
NO870577A 1986-02-13 1987-02-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fosfonosubstituerte aminoalkensyrer NO170938C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH57886 1986-02-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870577D0 NO870577D0 (no) 1987-02-13
NO870577L NO870577L (no) 1987-08-14
NO170938B true NO170938B (no) 1992-09-21
NO170938C NO170938C (no) 1992-12-30

Family

ID=4190244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870577A NO170938C (no) 1986-02-13 1987-02-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fosfonosubstituerte aminoalkensyrer

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0233154B1 (no)
JP (2) JPH0717665B2 (no)
KR (1) KR900003533B1 (no)
AT (1) ATE70535T1 (no)
AU (1) AU610493B2 (no)
CA (1) CA1331625C (no)
CY (1) CY1821A (no)
DD (1) DD263775A5 (no)
DE (1) DE3775229D1 (no)
DK (1) DK169341B1 (no)
ES (1) ES2038690T3 (no)
FI (1) FI85144C (no)
GR (1) GR3003526T3 (no)
HK (1) HK95594A (no)
HU (1) HU204532B (no)
IE (1) IE59417B1 (no)
IL (1) IL81543A0 (no)
NO (1) NO170938C (no)
NZ (1) NZ219255A (no)
PH (1) PH23762A (no)
PT (1) PT84270B (no)
SG (1) SG92294G (no)
ZA (1) ZA871022B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175344A (en) * 1986-02-13 1992-12-29 Ciba-Geigy Corporation Unsaturated amino acids
EP0263502A3 (de) * 1986-10-09 1990-05-02 Ciba-Geigy Ag Oligopeptid-Antibiotika
PH27591A (en) * 1987-08-04 1993-08-31 Ciba Geigy Ag A process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compound
US5175153A (en) * 1987-11-30 1992-12-29 Warner-Lambert Company Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity
US5179085A (en) * 1989-03-15 1993-01-12 Warner-Lambert Company N-substituted α-amino acids and derivatives thereof having pharmaceutical activity
DE59007300D1 (de) * 1989-04-07 1994-11-03 Ciba Geigy Ag Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate.
US5500419A (en) * 1989-09-19 1996-03-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
US5294734A (en) * 1989-09-26 1994-03-15 Ciba-Geigy Corp. 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids
US5488140A (en) * 1989-09-26 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic
ES2074153T3 (es) * 1989-09-26 1995-09-01 Ciba Geigy Ag Acidos fosfonicos, procedimiento para su obtencion y empleo como productos activos para medicamentos.
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
JPH07505908A (ja) * 1992-09-28 1995-06-29 マックセチーニ、マリア　ルイザ Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター
WO2007052169A2 (en) * 2005-10-18 2007-05-10 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Hypophosphorous acid derivatives and their therapeutical applications
DE102007032669A1 (de) * 2007-07-13 2009-01-15 Clariant International Limited Alkylphosphonigsäuren, -salze und -ester, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5387314A (en) * 1977-01-07 1978-08-01 Heiichi Sakai Nn14099substance
GB2104079B (en) * 1981-08-14 1985-08-21 London Polytech New aminoacid isomers, their production and their medicinal use
US4477391A (en) * 1981-08-14 1984-10-16 Collins James F Amino acid isomers, their production and their medicinal use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0233154A3 (en) 1989-06-14
IL81543A0 (en) 1987-09-16
SG92294G (en) 1995-04-28
PT84270A (en) 1987-03-01
DK169341B1 (da) 1994-10-10
PH23762A (en) 1989-11-03
ZA871022B (en) 1987-09-30
NZ219255A (en) 1989-08-29
EP0233154B1 (de) 1991-12-18
HUT43863A (en) 1987-12-28
KR870007942A (ko) 1987-09-23
AU6872687A (en) 1987-08-20
JPH0717665B2 (ja) 1995-03-01
EP0233154A2 (de) 1987-08-19
DD263775A5 (de) 1989-01-11
DK70787D0 (da) 1987-02-12
HU204532B (en) 1992-01-28
JP2509465B2 (ja) 1996-06-19
IE59417B1 (en) 1994-02-23
ES2038690T3 (es) 1993-08-01
GR3003526T3 (no) 1993-03-16
ATE70535T1 (de) 1992-01-15
FI85144B (fi) 1991-11-29
DE3775229D1 (de) 1992-01-30
NO870577L (no) 1987-08-14
NO870577D0 (no) 1987-02-13
HK95594A (en) 1994-09-16
FI85144C (fi) 1992-03-10
CY1821A (en) 1995-10-20
AU610493B2 (en) 1991-05-23
FI870558A (fi) 1987-08-14
KR900003533B1 (ko) 1990-05-21
IE870365L (en) 1987-08-13
FI870558A0 (fi) 1987-02-11
JPH07206683A (ja) 1995-08-08
PT84270B (pt) 1989-09-14
JPS62246586A (ja) 1987-10-27
DK70787A (da) 1987-08-14
CA1331625C (en) 1994-08-23
NO170938C (no) 1992-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170938B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme fosfonosubstituerte aminoalkensyrer
EP2046804B1 (en) Synthesis of diethyl{[5-(3-fluorophenyl)-pyridine-2-yl]methyl} phosphonate used in the synthesis of himbacine analogs
US5530142A (en) Process for the preparation of phosphorus-containing L-amino acids and their esters and N-derivatives
CZ297631B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave
EP0221025A1 (en) Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
AU2006250977A1 (en) A process for the dynamic resolution of (substituted) (R) - or (S) -mandelic acid
Nara et al. Asymmetric total syntheses of (+)-coronafacic acid and (+)-coronatine, phytotoxins isolated from Pseudomonas syringae pathovars
AU2006299018B2 (en) Process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors
NO172495B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, ikke-mettede aminosyreforbindelser
US5051413A (en) Unsaturated amino acids
EP1501838B1 (en) A process for the preparation of clopidogrel
NZ547354A (en) A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide
EP0299484B1 (en) Process for the preparation of intermediates for the synthesis of fosfomycin
NO170853B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fosfonoalkenylpiperidin-2-karboksylsyrer
US4259495A (en) Process for producing 2,3,5,6-tetrachloropyridine
EP0643051B1 (en) Process for Producing Alfa, Beta-Unsaturated Ketones
US5134134A (en) Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives
WO2005058861A1 (en) Process for preparing simvastatin.
US4816580A (en) Improved method for preparing penicillanic acid derivatives
EP3661939B1 (en) Intermediate compounds and methods
EP2234997B1 (en) Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
CZ284374B6 (cs) Deriváty kyseliny glutarové, způsob jejich přípravy a meziprodukt tohoto postupu
HUT73189A (en) Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives
KR20050060281A (ko) 심바스타틴의 제조 방법