JPS62246586A - 不飽和アミノ酸及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は新規不飽和アミノ酸類、その塩、これら新規物
質の製造方法、これらの物質を含む薬学的製剤及びこれ
らの物質及びそれらを１有する製剤の用途に関する。 〔発明の概要〕 本発明による化合物は下記一般式（Ｉ）で表わされる化
合物及びそれらの塩である： （式中、Ｒはヒドロキシ或いはエーテル化されたヒドロ
キシを表わし、Ｒは水素、アルキル、ヒドロキシ或いは
エーテル化され九ヒドロキシを狭わし、Ｒは水素、アル
キル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、低級アルコ
キシアルキル、アリールアルキル、低級アルケニル、ハ
ロゲン酸いはアリールを表わし　Ｒ４は水素、アルキル
或いはアリールを表わし、Ｒｅは水素或いはアルキルを
表わし。 Ｒ６はカルボキシ、或いはエステル化又はアンド化カル
−キシを表わし　Ｒ７はア建）或いはアルキル又はアシ
ルによシ置換されたア建ノを表わし、ムは１〜３個の炭
素原子を有する未置換又はアルキル−置換α、ω−フル
キレン、或いは結合を表わし、そしてＢはメチレン或い
紘結合を表わし、但し、Ｂが結合を表わす場合にはＡは
結合以外のものである）。 〔具体的な説明〕 一般式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個のキラル中心を
含有り一エナンチオ！−１ｄ２いはエナンチオマー混合
物例えばラセｉ体の形態であ〕、Ｘ４しそれらが１個よ
り多くのキラル中心を含有する場合にはそれらは又ジア
ステレオ異性体或いはジアステレオ異性体混合物の形態
でもある。 本発明に従う化合物の炭素−炭素二重結合はＲ３及びＲ
４、或い拡Ａ及びＢＫ関しｔｒａｍｓ−立体配置にある
。即ち一般式（Ｉ）の化合物はＥ−系列の化合物である
。 Ｒ２が水素を表わす一般式（Ｉ）の化合物は亜ホスホン
酸であり、Ｒ２がアルキルを表わす化合物はホスフィン
酸であシ、及びＲがヒドロキシを表わす化合物はホスホ
ン酸である。置換カルーン酸としてみなされるべき一般
式（りの化合物の名前において接頭語「ホスフィノＪ（
Ｒは水素を表わす）、「ホスホニルＪ（Ｒ”はアルキル
を表わす）及び「ホスホノ」（Ｒ２はヒドロキシを表わ
す）が用いられる。 本発明の範囲内において、アルキルは例えば１２１での
炭素数を有する飽和脂肪族炭化水素基を表わすが、％Ｋ
例えば８個までの炭素数を有する本のであシ、低級アル
キルという用語によシ表わされる。 １〜３個の炭票数を有するα、ω−フルキレンはメチレ
ン、１．２−エチレン或いは１．３−プロピレンである
。アルキルにより置換されたα、ω−アルキレンは任意
の位ｆにおいて置換されている。即ち、アルキルによ＃
）ｆＩＬ換されたメチレンは、１．１−エチレン、１．
１−ブチレン或いは１゜ｌ−オクチレンであシ、アルキ
ルによジ置換されたｌ、２−エチレンハ例えば１．２−
７’ロビレン。 １．２−ブチレン、２，３−ブチレン、ｌ、２−インチ
レン或いは１．２−ノニレンであシ、そしてアルキルで
置換された１、３−プロピレンは例えば１．３−ブチレ
ン、１，３−ペンチレン或いＶｉｌ、３−デシレンであ
る。　　゛ アシルによジ置換されたアミノＲはアシルアミノ或いは
ジアシルアミノである。アルキルによジ置換されたアミ
ノＲはモノ−或いはジ−低級アシルアミノである。 対応するアシルアミノ基において、アシルは例えば１８
個までの炭３１ｅ数を有する有機酸のアシル基、特に任
意に例えばハロゲン、アミン或いはフェニルによｌ［換
されたアルカンカルボン酸、或いは任意に例えはハロゲ
ン、低級アルコキシ或いはニトロによジ置換された安息
香酸のアシル基、或いは炭酸半エステルのアシル基であ
る。その様なアシル基は例えばホルミル、アセチル或い
はグロピオニルなどの低級アルカノイル、２−ハロアセ
チル、特に２−フルオロ％−２−プロモー、２−ヨード
−，２，２，２−）す７／Ｉ／オロー又は２゜２．２−
トリクロロ−アセチルなどのノ１０−低級アルカノイル
、任意に置換されたベンゾイル例えハヘンソイル、４−
クロロベンゾイルなどのハロベンゾイル、４−メトキシ
ベンゾイルなどの低級アルコキシベンゾイル、或いは４
−ニトロベンゾイルなどのニトロベンゾイルなどのアロ
イルであル、　又、　％に低級アルケニルオキシカルボ
ニル。 例えはアリルオキシカルボニル、或いは１−又は２−位
において任意に置換された低級アルコキシカルボニル例
ＬＩｄ　低級アルコキシカル？ニル、例えばメトキシ−
又はエトキシ−カルブニル、任意に置換されたベンジル
オキシカル−ニル例エハペンジルオキシカルゴニル又は
４−ニドｐベンソルオキシカルゲニル、或いはアロイル
基が任意Ｋ例えば臭素などのハロゲンにより置換された
ベンゾイルであるアロイルメトキシカルボニル例えはク
エナシロキシカルデニル或いは２四モ７エナシロキシカ
ル？エルなどの適したものである。 対応するアシルアミノ基において、アシルは特に、アミ
ノ及び／又はフェニル、カルバモイル、カルボキシ、イ
ミダゾリル、低級アルキルチオ、テトラヒドロピロリル
、ヒドロキシ、インドリル又はヒドロキシフェニルによ
ジ置換されたアルカノイルアミノを表わし、その結果こ
の用語には例えばアミノ酸のアシル基、例えはアラニル
、アスノ臂ライニル、アスノ争ルケル、グリシル、ヒス
チジル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル
、フェニルアラニル　７’　ｇ　ＩＪル、セリル、スレ
オニル、トリプトフィル、チロシル或いはバリル又、そ
れによりオリゴペプチド類のアシル基例えばアラニン、
アスパラギン或いはアスパラギン酸のオリジペプチド類
などのジ−或いはトリーベグチド類のアシル基が含まれ
る。 シアシルアミノ基において、ジアシルは例えは前記二つ
のアシル基或いは例えば１２個までの炭素原子を有する
有様ジカルがン酸、特に対応するフタル酸などの芳香族
ジカル？ン酸のアシル基である。その様な基は特にフタ
ルイミド基である。 エステル化されたカルボキシは例えば、対応する低級ア
ルコキシ−或いはフェニル−低級アルコキシ−カル−ニ
ルなどのごとく、任意に置換され九低級アルカノール或
いはフェニル−低値アルカノールなどの脂肪族或いは芳
香脂肪族アルコールによジエステル化され九カルボキシ
である。エステル化されたカルボキシは好ましくは例え
ば生理学的条件下にカルボキシに転換され得るエステル
化カルゲキシなどの薬学的に許容可能なエステル化カル
？キシであるのが好ましい。一般式（Ｉ）のこれちのエ
ステル類ｄ又ゾロドラ、グ、）一本続七れふ。 薬学的に許容可能な態様でエステル化されたカルボキシ
は好ましくは例えば低級アルコキシカル／＝ル；α−位
よシ高い位ｔｌＫおい

〔式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ａ及びＢは一般式（りにおけるのと同義であシ、Ｚ　ＦｉＲの意味を有するか或いは保護されたカル−キシを表わし　ｚ７はＲ′の意味を有するか或いは保区されたアミノを表わし、そしてＸは反応性エステル化ヒドロキシを表わす〕

を下記一般式（ＩＩＩ）の化合物： Ｒ 思 ｚ２　　　　　　・ （式中、２は只の意味、を有するか或いは保護されたヒ
ドロキシを表わし　ｚ２はＲ２の意味を有するか或いは
併設された水素或いは併談されたヒドロキシを表わし、
そしてＲはエーテル化基を表わす） と反応させるか；或いは。 ｂ）　　Ｒ５が水素を表わす一般式（Ｉ）の化合物を得
るために、下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物＝（
式中、Ｒ’、Ｒ’、Ａ及びＢは一般式（Ｉ）におけると
同叡であシ　ｚｌはＲ１の意味を有するか或いは保護さ
れ九にドロキシを表わし　ｚ２はＲ２の意味を有するか
或いは保護されたヒドロキシ或いは保護された水素を表
わし、Ｚ　＃′ｉＲ（Ｄ意味を有するか或いは保護され
たカルボキシを表わし、ｚ７はＲ′の意味を有するか或
いは保護されたアミノを表わし、そしてＹは水素により
ｉ換されることのできる任意にエステル化されたカルゲ
キシ基を表わす） において、Ｙ基を水素によシ置き換えるか、或いは ｅ）　Ａが２又は３個の炭素原子を有する未置換或いは
アルキル−置換α、ω−フルキレンを表わし、そしてＢ
がメチレンを表わす一般式（Ｉ）で表わされる化合物を
得るために、下記一般式閏で表わされる化合物： （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＢは一般式（Ｉ）Ｋ、お
けると同義であシ、ｚ６はＲの意味を有するか或いは保
護されたカルボキシを表わし、ｚ′はＲ’＋７）ｉｌｉ
を有するか或いは保詠されたアミンを表わし、Ｘは反応
性エステル化ヒドロキシを表わし、及びＡ′が１又は２
個の炭素原子を有する未置換或いはアルキル−置換α、
ω−アルキレンを表わす）を下記一般式（Ｍ）で表わさ
れる化合物：Ｚ　−Ｐ　−ＡＩ−Ｈ（Ｍ） （゛式中　ｚｌはＲ１の意味を有するか或いは保騒され
たヒドロキシを表わし　ｚ２がＲ２の意味を有するか或
いは保護された水素或いは保護されたヒドロキシを表わ
し、そしてＡＩは金属化された形態で存在する未置換或
いはアルキル−置換メチレンを表わす） と反応させ、前記方法の一つから生ずる化合物に存在す
る任意の保護された官能基を遊離させ、そして必！！に
応じて、得られた一般式（Ｉ）の化合物を一般式（りの
異る化合物に転換し、そして／又は必要に応じて、一般
式（Ｉ）の得られた化合物を塩に転換するか或いは得ら
れた塩を異る塩或いは一般式（Ｉ）の遊離の化合物に転
換し、そして／又は必要に応じて一般式（Ｉ）の得られ
た化合物或いはその塩の立体異性体形態の混合物から光
学的異性体を単離する。 上記方法において、保護されたヒドロキシ及び保ｇされ
たアミノは例えば前記保護されたヒト窒キシ及びアシル
−置換アミノに対する意味を有し。 ここにおいて保護されたヒドロキシは特に低級アルコキ
シを表わし、及び保護された７２ノは特に低級アルカノ
イルアミノを表わす。保護されたヒドロキシのもう一つ
の好ましい例はトリー低級アルキルシリル、例えばトリ
メチルシリル或いはｔ＠ｒｔ、−ブチルジメチルシリル
などのトリ箇換シリルである。 更に、保護されたアミノは、２−ハロー低級アル；キシ
カルＩニル、例えば２，２．２−）リクロロエトキシカ
ルがニル、２−クロロエトキシカルがニル、２−プロモ
エトキシカルメニル又ハ２−ヨードエトキシカルがニル
によシｔ゛換された、或いは２−トリー低級アルキルシ
リルエトキシカルｌニル、例えば２−トリメチルシリル
エトキシカル−ニル又は２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル
−シリル）−エトキシカルがニルなどの２−（）リスー
シ換シリル）−エトキシカルゲニルによシ置換された、
或いは２−トリフェニルシリルエトキシカル−ニルなど
の２−トリアリル−シリルエトキシカルブニルによｈｓ
換されたアミノなどのととぎ、置換された低級アルコキ
シカルボニルによシ置換されたアミノ、或いはエーテル
化メルカプトアミノ或いはシリルアミノであってもよく
、或いはエナミノ、ニトロ或いはアジド基の形であって
よい。 エーテル化メルカプトアミノ基は特に、メチル、ｔ＠ｒ
Ｌ−ブチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級ア
ル；キシ、塩票又は臭素などのハロゲン、及び／又はニ
トロによ）任意に置換されたフェニルチオアミノ基、或
いはピリジルアミノ基である。対応する基は例えば２−
又は４−ニトロフェニルチオアミノ、或いは２−ビリジ
ルチオアミノである。 シリルアきノ基は特に有様シリルアζノ基である。その
様な基において、ケイ素原子は置換基として好ましくは
低級アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−ブチルもしく
はｔ＠ｒＬ−ブチル、又、アリール例えばフェニルを含
有する。適当なシリル基は勢にトリー低級アルキルシリ
ル、特にトリメチルシリル或いはジメチル−ｔ＠ｒＬ−
ブチルシリルである。 エナミノ基は２−位における二重結合において電子吸引
性置換基例えばカルぎエル基を含有する。 この種の保護基は例えば１−アシル−低級アルク−１−
エン−２−イル基であシ、そこＫおけるアシルは例えば
低級アルカンカルがン酸例えに酢酸の、任意ｋ例えばメ
チル或いはｔ＠ｒＬ−ブチルなどの低級アルキル、メト
キシなどの低級アルコキシ、塩素などのハ田グン及び／
又はエトＷＫよシ置換された安息香酸の、或いは特に炭
酸低級アルキル半エステル例えばメチル半エステル又は
エチル半エステルなどの炭酸半エステルの対応する基で
あシ、そして低級−アルクー１−エンは特に１−グロイ
ンである。対応する併設基は特に１−低級アルエンイル
−プロプ−ｌ−工ン−２−イル、例えばｌ−アセチルー
プ四ブー１−工ンー２−イル、或イハｌ　−低４１アル
コキシカルボニルーゾロｆ−１−工ンー２−イル、例、
ｔばｌ−エトキシカル−エルーゾロｆ−１−工ンー２−
イルテアル。 保脛されたカルボキシは通常エステル化形態においてｇ
ｌｆＩされ、エステル基は還元的条件、例えば水素添加
分解条件、或いは加溶媒分解、例えば酸分解、或いは酸
性−加水分解、塩基性−加水分解又は中性−加水分解な
どの加水分解条件下において除去することが可能である
。保旺されたカル−キシル基は更に、生理学的条件下に
切断されることのできるエステル化され九カルボキシ、
或いは異るエステル化されたカル−キシル基などの異る
官能的に修飾されたカルボキシ基に容ｊｌＫ転換するこ
とのできるエステル化されたカルボキシ基でありてよい
。 その様なエステル化されたカルボキシ基はエステル化基
として１−位において分岐された或いは１−又は２−位
において適当に置換された低級アルキル基を含有する。 エステル化形態ＫＴｈける好−ＩＬいカルボキシ基は特
に低級アルコキシカル−エル、例えばメトキシ−カルが
ニル、エトキシカルがニル、２−ｆロポキシカルがエル
又はｔ＠ｒｔ。 −ットキシカルがエル、及び１〜３個のアリール基を有
する或いは１個の単環へテロアリール基を有する（ヘテ
ｃ１）アリールメトキシカルがニルであシ、これらは任
意Ｋ例えばｔ＠ｒｔ、−低級アルキル１例えばｉ＠ｒｔ
、−ブチルなどの低級アルキル、ハロゲン例えば塩素及
び／又はニトロによシモノー或いは４リー置換されてい
る。その様な基の具体例としては例えば、前記のように
置換されている場合がある槓ンジルオキシカルがニル、
例えば４・ニド四ベンジルオキシカルＩニル、例、ｔば
前記の如く置換されている場合があるジフェエ゛ルメト
キシカルがニル例工ばシフ、ニルメトキシカル−エル、
或いはトリフェニルメトキシカルがニル、或いは例えば
前記の如く任意に置換されているピコリルオキシカルが
ニル、例、ｔｔｆ４−♂コ１３　／Ｉ／オキシカルーニ
ル、或いは２−フルフリルオキシカル−ニルなどのフル
フルオキシカル−ニルナトである。 保瞳されている水素ｚ１は例えばＩＰ−Ａ−０００９３
４８に記載されているようなそれ自体公知の方法によシ
保饅されている。対応する保護基ａ好１Ｌ＜バ一般式−
Ｃ（Ｃ−９−ｐ）（ＯＲ’）ＯＲｂ、好Ｉ　Ｌ　＜　ｔ
ｉ一般式−ＣＩＩ（ＯＲ’）ＯＲｂ（式中Ｒ’及ヒＲゝ
は各々Ｃ１−４−アルキルを表わす）で表わされる基で
ある。特に適当であるのは−ｃｍ（ｏｃ、１５）２基で
ある。 Ｘのような反応性エステル化ヒドロキシ基は強有＊＊に
よジエステル化されたヒドロキシ基１例えば脂肪族或い
は芳香族スルホン酸く例えば低級アルカンスルホン酸、
特にメタンスルホン酸、トリフルオ四メタンスルホン酸
、特にベンゼンスルホン醗、ｐ−）ルエンスルホン酸、
ｐ−プロモペンゼンスルホン酸、及Ｕｐ−二トロベンゼ
ンスルホン酸）或いは強無機酸例えば４！に硫酸、或い
は塩酸、又は最も好ましくはヨウ化水素酸又は臭化水素
酸などのハロゲン化水素酸などＫよジエステル化された
ヒドロキシ基である。 方法ａ）においては、エーテル化基Ｒは、例えばフェニ
ル−低級アルキル、トリ置換シリル、例えばトリー低級
アルキルシリル、或いは好ましくはアルキルである。反
応はそれ自体公知の方法、特にＭｉｃｈｌｌｌｍ−ムｒ
ｂｕｇｏマ反応の公知の条件下において行われる。 この方法の一つの変法に従えば、例えば一般式（ＩＩＩ
）のトリアルキルホスファイト例えばトリエチルホスフ
ァイトと％ＫＡが結合を表わす一般式（ＩＩ）の化合物
との反応は適当な方法によシ１例えば第■亜族の金属の
ハロダン化物、好ましくはハロゲン化ニッケル、／譬う
ジウム或いは白金１％に塩化二、ケルによシ触媒される
ことができる。 この方法において、ｚｌ　、　ｚ２　、　ｚ６及ヒｚ′
ノ幾つかが保護基を表わす場合にはこれらはそれらが単
一工程において遊離されるように選ばれるのが有利であ
る。これらの保腰基が遊離される問題の条件は、酸加水
分解例えば塩酸などのハロゲン化水素酸の条件などの好
ましくは加熱を伴う加水分解条件が好ましい。 仕上げはそれ自体公知の方法で行われ、特に２回の精製
操作が有利である。粗製生成物を容易に揮発する誘導体
に例えばシリル化によシ転換し蒸留によシそのまま得次
いで脱シリル化するか、或いは粗製生成物にハロゲン化
水素酸などの過剰の酸と反応する試薬を添加して酸を除
去してよい。 例えば対応する酸が添加される化合物例えは低級アルキ
レンオキシド（エポキシド）例えばプａピレンオキシド
が考ｊ！ｊＫ入れられる。 この方法はＲ３，Ｒ’　、　Ｒ’　、　Ａ及びＢが一般
式（Ｉ）について定義されたものであり、２が保護され
たヒドロキシ基を表わし、２が低級アルキル、保護され
た水素或いは保護されたヒドロキシを表わし、Ｒが低級
アルキルを表わし、２が保護されたカルボキシを表わし
、２が侶護されたアミノを表わし、そしてＸが反応性エ
ステル化ヒト四キシを表わす化合物を用いて行い、そし
て化合物ＲＸが遊離となる反応に引続き保護基を除去す
ることが好ましい。 この場合において、好ましくはＲは低級アルコキシを表
わし、ｚ２は低級アルキル、ジ−低融アル；キシ−低級
アルキル或いは低級アルコキシを表わし、Ｒは低級アル
キルを表わし、２は低級アルコキシカル−ニルを表わし
、２はホルミルアミノを表わしそしてＸはハロゲンを表
わす。 一般式Ｑ［）で表わされる化合物は例えば、Ｎ−保盲ア
ミノマロン酸エステル類をそれ自体公知の方法で下記一
般式（■）で表わされる化合物と反応させることによシ
製造される： 重 （式中、Ｘ及びＸ′は各々独立に反応性エステル化ヒド
ロキシを表わす）・ 得られた化合物（■′）は例えば方法ｂ）において説明
される方法により脱カルゴキシル化されることによシ一
般式■の化合物に転換されてよい。 一般式（ｍ）の出発化合物は好ましくはトリアルキルホ
スファイト（２−アルコキシ、２−アルコキシ、Ｒ＝ア
ルキル）或いはアルキルホスホノ酸シアルキルエステル
（２＝アルコキシ、２−アルキル、Ｒ＝アルキル）であ
る。それらは公知であシ公知の方法と同様にして製造す
ることができる。 Ａが任意にアルキルによｌｔ換されたメチレンを表わし
、Ｂが結合を表わし、Ｘが／曳ログンを表わしそしてｚ
２がホルミルアミノを表わす一般式（ＩＩ）の化合物は
、例えばα、ω−不飽和アルデヒド、例えばアクロレイ
ン或いはメタクロレインをα−イソシアノ酢酸訪導体例
えばα−イソシアノ酢酸低級アルキルエステルと反応さ
せることによって製造される。低−原子価金属塩例えば
塩化亜鉛、塩化カドミウム、ｇ化銀又は好ましくは酸化
銅などの金属酸化物或いは金属ノ１０グン化物を用いる
適当な接触反応により、５−ビニル−２−オキサゾリン
−４−カルがン酸誘導体例えばエステルがこの様にして
それ自体公知の方法により得られ、下記一般式ＧＫ）で
表わされる開鎖化合物に転換されてよい： （式中、Ｄは任意にアルキルＫｘシ置換されたメチリデ
ンを表わす）、これらの化合物は次いで臭素化或いは塩
素化などの選択的ハロゲン化によシ。 好ましくは冷却されなから且りアリル転位の方法によシ
ニ重結合の置換と共和一般式〇の化合物に転換されてよ
い。 方法ｂ）においては、Ｙ基は前記の如くカルボキシ或い
はエステル化カルボキシ、ｆＰＫ低級アルコキシカルボ
ニルを表わす、Ｙ基の水素による置き換えは例えば先ず
エステル化カルボキシが加水分解され１次いで水素によ
シ置き換えられる（脱カルボキシル化）条件下において
、例えば酸加水分解のような加水分解条件下において、
例えば塩酸などのハロダン化水素酸を用いて好ましくは
加熱しながら行うことができる。この方法において、２
　．２　．Ｚ６及び２　の幾つかの基が保靜基を表わす
場合には、これらはそれらが加水分解及び脱カルボキシ
ル化を行う工程において一緒に遊離されることができる
ように選ぶのが有利である。 Ｙ基の水素による１き換えは又、予め加水分解なしに脱
アルコキシカルｔニル化として１例えばＡ、？、クラブ
＊　（Ａ、Ｐ、Ｋｒａｐｅｈｏ　）、Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄ
ｒｏｎＬ＠ｔｔ＠ｒｓ　　９５７　（Ｉ９７３）に従っ
て例えばジメチルスルホキシドなどの水性非プロトン溶
媒中において塩化ナトリウムなどのハロダン化アルカリ
の存在下において加熱することによシ行うこともできる
。 ｅｏ方法ａＲ’、Ｒ’　、Ａ及び１ｌｆ一般式（Ｉ）Ｋ
）いて定義され九通ｂ″１＠Ｔｏｂ、２が保護されたヒ
ドロキシを表わし、２が低級アルキル、保しされた水素
或いは保護されたヒドロキシを表わし、ｚ６が保護され
たカル−キシを表わし　ｚ７が保護されたアｔノを表わ
し、及びＹが水素によシｅ會換えることのできる任意に
エステル化されたカルボキシを表わす一般式ＣＦ／）の
化合物を用いて行い、そして保護された基をＹ基が水素
によシ置き換える工程において一緒に遊離するととが好
ましい、この場合において、好ましくはｚｌは低級アル
コキシを表わし、ｚ２は低級アルキル、ジ−低級アルコ
キシ−低級アルキル或いは低級アルコキシを表わし、ｚ
６及びＹは低級アル；キシカル−エルを表わし、そして
２は低級アルカノイルアＺノを表わす。 一般式〇Ｖ）の化合物は例えば方法ａ）と同様に下記一
般式（Ｉ′）で表わされる化合物；を下記一般式ＣＩ）
で表わされる化合物：以下余白 Ｂ （式中、全ての基は前記の意味を有する）と反応させる
ととＫよシ製造される１、一般式（Ｉ′）の化合物は一
般式（■）の化合物及びＮ−保護アＺノマーン酸エステ
ルから方法ａ）において説明したようして製造される。 、　方法ｅ）においては、−Ａ’−Ｈ基は　りンに対す
るα−位において有機アルカリ金属化合物例えにブチル
リチウムなどの適当な塩基によシ金属化されてよいアル
キル基である。一般式（Ｍ）の対応する金属化化合物を
次いで一般式（至）の化合物によシそれ自体公知の方法
によジアルキル化する。 一般式（ロ）の化合物の製造は一般式（ＩＩ）の化合物
の製造と同様にして行うことかできる。一般式（Ｖｌ）
の化合物線アルキルホスホン酸ジアルキルエステル（Ｚ
’　及ヒＺ”＝アルコキシ）或いはホスフィン酸エステ
ル（ｚｌ−アルコキシ　ｚ２冨アルキル）である。これ
らの化合物は公知であるか、又はそれ自体公知の方法に
よシ製造される。 一般式（Ｉ）の得られた化合物を一般式（Ｉ）の異る化
合物に転換するには下記の如き転換を行えばよい。 アミノ基をアルキル化しそして／又は遊離カル？キシを
そのエステル化形態から加水分解もしくは水素添加分解
によシ遊離し、そして／又はアミノ基をアシル化し、そ
して／又は遊離カルボキシをエステル化もしくはアミド
化し、セして／又はリンに結合したしドロキシをエステ
ル化すればよい。 アミノ基をアルキルアミノ基に転換するためには、アミ
ノ基を例えばハロダン化アルキルなどの反応性エステル
化アルカノールを用いる置換によシ、或いはアルデヒド
もしくはケトン、そして又触媒的に活性化された水素を
用いて、或いはホルムアルデヒドの場合ＫＦｉギ酸を還
元剤として用いて有利に行う還元によジアルキル化され
る。 一般式（Ｉ）の遊離カルがン酸或いはその塩は、公知の
方法に従って、適幽なアルコール類或いは対応するその
銹導体によシ対応するエステル類に、即ち例えば低級ア
ルキル、アリール−舒級アルキル、低級アルカノイルオ
キシメチル又は低勉アルコキシカルゲニルー低級アルキ
ルエステル類である一般式（Ｉ）の化合物に転換するこ
とができる。 エステル化のためには、カルボン酸を直接的にジアゾア
ルカン、特にジアゾメタンと、或いは対応するアルコー
ルと、強酸触媒（例えばハロダン化水素酸、硫散或いは
有機スルホン酸）及び／又は脱水剤（例えはジシクロへ
キシルカルぎジイミド）の存在下Ｋ＞いて反応させてよ
い。或いは又、カルがン酸を例えば酸ハロゲン化物（例
えば特に醸塩化物）を用いて反Ｅ性エステルなどの反応
性訪導体或いは混合無水物に転換し、この活性化中間体
を所望のアルコールと反応させる。リンに結合したヒド
ロキシのエステル化は前記方法によシ或いはそれ自身公
知の別の方法によシ行われてよい。 Ｒ７がアミノを表わす一般式（Ｉ）の化合物は例えば対
応する酸無水物或いはハロゲン化物を用いて、或いは反
対に従来技術に属し本発明において保護基に関して脱明
した方法によシ、Ｒ２がアシルアミノを表わす化合物に
転換される。 上記反応は標準的方法に従って好ましくは試薬に対して
不活性でｓｂそれらの溶媒である稀釈剤の存在下或いは
不存在下において、触媒、縮合剤その他の試薬の存在下
において、そして／又は不活性雰囲気内で低温、室温或
いは高温、好ましくは用いられる溶媒の沸点において、
大気圧或いは超過大気圧において行われる。 本発明は更に本発明の方法の任意の段階において得られ
る中間体が出発物質として用いられ及び残シの工程が行
われ、或いは方法が任意の段階に訃いて中断される方法
、或いは出発物質が反応条件下に形成される方法或いは
反応物質がそれらの塩或いは光学的に純粋な対常体の形
態で使用される方法などの各種変法を含むものである。 これらの反応においては％に前記において特に貴重であ
ると述べられた化合物が形成されるようにそれらの出発
物質を用いるべきである。 本発明は又新規出発物質及びそれらの製造方法にも関す
るものである。 出発物質及び方法の選択に応じて、これらの新規化合物
は可能性のある光学的異性体或いは゛それらの混合物の
一つの形態であシ、例えば不斉炭素原子の数に応じてそ
れらけ対掌体などの絨粋な光学的異性体或いはラセＺ体
などの光学的ｌ性体の混合物或いはジアステレオ異性体
の混合物の形態であり所望に応じてそれらから一つの対
掌体が単離される。 得られたジアステレオ異性体の混合物及びラセミ体の混
合物は構成成分間の物理−化学的相違に基づき純粋な異
性体、ジアステレオ異性体或いはラセミ体に例えばクロ
！トグラフイ及び／又は分別結晶化により分離されてよ
い。 得られたう七ミ体（ラセミジアステレオ異性体）は、そ
れ自体公知の方法に従って、例えば徽生物の助けをかシ
て、又は光学的活性な溶媒からの再結晶によシ、或いは
改姓目的生成物のう七ミ酸と塩を形成する光学的活性な
基糸と反応せしめ、そしてこの＆Ｋして得られた塩を例
えばそれらの異る溶解度に基づいてジアステレオ異性体
に分離し。 それから対掌体を適当な試薬の作用によシ遊離すること
によシ、光学対掌体に分離することができる。基糸性ラ
セミ生成物は又例えばそのジアステレオ異性体塩を例え
ばそのｄ−或いはｔ−酒石酸塩の分別結晶化によシ分離
するととｋよ〕対箪体に分離することもできる。任意の
ラセ建中間体或いは出発物質を同様に分離することがで
きる。 最後に、本発明による化合物は遊離形態或いはそれらの
塩の形態のいづれかで得られる。任意の得られる塩基は
好ましくは薬学的に許容可能な酸或いはアニオン交換製
剤を用いて対応する酸付加堪に転換することができるし
、或いは得られた塩は例えば強塩基例えばアルカリ金属
水酸化物或いは炭酸塩などの金属或いはアンモニウム水
酸化物或いは塩基性塩或いはカチオン交換製剤を用いて
対応する遊離塩基に転換することができる。一般式（Ｉ
）の化合物は又対応する金属或いはアン毫ニウム塩に転
換することもできる。これらの或いはその他の塩例えば
ピクリン酸基は又得られた塩基の精製に用いることもで
きる。これらの塩基は塩に転換され、塩は分離され及び
塩基は垣から遊離される。遊離化合物及びそれらの垣の
化合物間の密接な相関関係に鑑み、本出願において化合
物が言及される場合には、与えられた条件においてこれ
が可能であシ或いは適切である場合には、その化合物の
対応する塩も又包含される。 それらの塩を含むこれらの化合物はそれらの水和物の形
で得られ、或いは結晶化に用いられたその他の溶媒を含
有し得る。 本発明による薬学ｉ製剤はＮＭＤＡ−レセプターの遮断
に対応する病気例えは大脳虚血、筋肉症！（痙性）、痙
＊（テンカン）、不安の状態或いは繰病の状態などの治
療或いは予防のためにヒトを含む哺乳動物に経口或いは
直腸投与などの経腸投与及び非経口投与に適したもので
ある。それらは有効量の一般式（Ｉ）の薬理学的に活性
な化合物或いはその薬学的に許容可能な塩をそれ単独で
或いは一種以上の薬学的に許容可能な担体と組合わせて
含んでなる。 本発明の薬理学的に活性な化合物は有効量のそれ自身或
いは経腸投与或いは非経口投与に適した賦形剤或いは担
体と組合わせて或いは混合してなる薬学的組成物の製造
に使用することができる。 好ましいものとしては、活性成分をａ）稀釈剤１例、ｔ
ｔｆう／）−ス、デキストロース、スフ四−ス、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン
、ｂ）滑剤１例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そ
のマグネシウム或いはカルシウム塩及び／又は４リエチ
レングリコール、又錠剤用としてはＣ）結合剤１例えば
マグネシウムアルζニウムシリケート、デンプンペース
ト、セ９ｆン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカル−キシメチルセルロース及び／又は−リビニ
ルピロリドン、必要によりｄ）分散剤或いは崩壊剤。 例えばデンプン類、寒天、アルギン酸或いはそのナトリ
ウム塩、或いは発泡混合物及び／又は・）吸収剤１着色
剤、香料及び甘味剤と共に含んでなは好ましくは水性等
張溶液或いは分散液であシ、及び座薬は脂肪エマルジョ
ン或いは懸濁液から製造するのが有利である。これらの
組成物は殺菌され及び／又はアジ、パント、例えば保恒
剤、安全剤、湿潤剤或いは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を
制御するための塩類及び／又は緩衝液などを含有してよ
い、加えて、それらは又その他の治探的に価値のある物
質を含有してもよい。これらの製剤は通常の混合、顆粒
化或いは被覆方法に従い製造され、約０．１〜１００１
好ましくは１〜５０チの活性成分を含有する。約５０〜
７０に９０体重の哺乳動物に対する単裕投与量は約ｌ〜
５００■、好ましくは１０〜５００■の活性成分を含有
する。 以下の実施例は本発明を例示するものであシ、制限する
ものではない。温度は摂氏であシ、全ての部数は重量部
の形で示されている。特に断シのない限〕、全ての蒸発
は減圧下に好ましくは約２〜１３キロ／４スカル（ｋＰ
ａ　）の間において行われている。 実施例１ １０．９のＥ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルダ
ニルー５−ノエチルーホスホノ−４−−ｅンテン酸エチ
ルエステルｆ：３００ｍの６Ｎ塩酸ト共に６時間加熱還
流し、次いで７０°において真空蒸発させて濃縮し念。 残渣をアルコ９ン下において１００ＴＲ１のヘキサメチ
ルジシラデンと共に６時間加熱還流することによりシリ
ル化し、透明になるまで濾過し、そしてｐ液？　５０’
で真空蒸発きせて濃縮した。残渣を高真空下において分
別しく転移点１２６〜１２９°、０．１３Ｐａ　）　、
その浸水で脱シリル化した。生成物溶液を濃縮し、生成
物をＦ別し念。水から再結晶してＥ−２−アミノ−５−
ホスホノ−４−−ｅンテン酸を得九。融点２１９−２２
０６゜ 出発物質は次の様にして製造したニ ア３、ＯＮのアセトアミノマロン酸ノエチルエステルを
４００ｄのナトリウムエトキシドのエタノール浴液（４
００ＩＬｌのＥｔＯＨ及び７．７３　Ｎのナトリウムか
ら調製）中に溶解し友。５６．９のＩ−１゜３−ジクロ
ロプロペンを室温で添加し、次いで全混合物を２Ｗ時間
加熱還流した。冷却後、塩化ナトリウムをＦ別し、Ｆ液
を濃縮し友。得られ友黄色油をジエチルエーテルから再
結晶化させてＥ−２−アセトアミノ−２−エトキシカル
ボニル−５−クロロ−４−（ンテン酸エチルエステルヲ
得几。 融点７３〜７４°。 ｌＯＩのＥ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルＩニ
ルー５−クロロ−４−ペンテン酸エチルエステルをオー
トクレーブ中において８．６１のトリエチルホスファイ
ト及び０．３Ｎの無水塩化ニッケルと共に１８０°にお
いて６時間加熱した。過剰トリエチルホスファイトを蒸
留により除去し、セして残渣をカラムクロマトグラフィ
（シリカゲル／アセトン）で精製後、Ｅ−２−アセトア
ミノ−２−エトキシカルボニル−５−ノエチルホスホノ
−４−−ｅンテン酸エチルエステルを無色油状物の形で
得た。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）　：　３．３０　（
ｄｄ、　２Ｈ１Ｃ（３）−Ｈ）　：　５．７６　（ｄｄ
、　Ｉ　Ｈ％Ｃ（５）−Ｈ）　；　６．４２（ｄｄｔ％
ＩＨ％Ｃ（４）−Ｈ）。 実施例２ Ｅ　−２−アミノ−ｓ−メチルホスホニル−４−ペンテ
ン酸、融点２２２°を、実施例１と同様圧して、Ｅ−２
−アセトアミノ−２−エトキシカルダニル−５−（０−
エチル−メチルホスホニル）−４−ペンテン酸エチルエ
ステルの加水分解により得た。 出発物質ぼ実施例１と同様にしてトリエチルホスファイ
トの代りにメチル亜ホスホン酸ノエチルエステルを用い
てｇ−２−アセトアミノ−２−エトキシ力ルゲニルー５
−クロロ−４−ペンテン酸エチルエステルを反応でせる
ことにより製造した。 得られ７ｔＥ−２−７セトアミノー２−エトキシカルダ
ニル−５−（０−エチル−メチルホスホニル）−４−ペ
ンテン酸エチルエステルに６６〜６７°の融点を有する
。 実施例３ Ｅ−２−アミノ−５−ブチルホスホニル−４−ペンテン
酸、融点２３２−２３３°ｔ−１実施例】と同様にして
、Ｅ−２−７セトアミノー２−エトキシカルダニルー５
−（Ｏ−エチル−ブチルホスホニル）−４−（ンテン酸
エチルエステルの加水分解により得ｔ０ 出発物質はトリエチルホスファイトの代りにブチル亜ホ
スホン酸ジエチルエステルを用いて実施例１と同様の方
法によりＥ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルＩニ
ルー５−クロロ−４−ペンテン酸エチルエステルを反応
させることにより製造し友。得られ７’ｊＥ−２−アセ
トアミノ−２−エトキシカルダニル−５−（０−エチル
−ブチルホスホニル）−４−−ｅンテン酸エチルエステ
ルは５０〜５１６の融点を有する。 実施例４ ｇ−２−アミノ−５−オクチルホスホニル−４−ペンテ
ン酸、融点２２１〜２２３°を、実施例１と同様にして
、Ｅ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルダニル−５
−（０−エチル−オクチルホスホニル）−４−ペンテン
酸エチルエステルの加水分解により得た。 出発物質はトリエチルホスファイトの代りにオクチル亜
ホスホン酸ゾエチルエステルを用いて実施例１と同様に
してｌ−２−ア七ドアミノー２−エトキシカル♂ニル−
５−クロロ−４−−ｅンテン酸エチルエステルを反応さ
せることにより製造した。Ｅ−２−アセトアミノ−２゛
−エトキシカルダニル−Ｓ−（Ｏ−エチル−オクチルホ
スホニル）−４−ペンテン酸エチルエステルは粘稠油状
物の形で得られた。 実施例５ Ｅ−２−アミノ−５−ドデシルホスホニル−４−ペンテ
ン酸、融点２１１＠を、実施例１と同様にして、Ｅ−２
−アセトアミノ−２−エトキシカルダニル−５−（Ｏ−
エチル−ドデシルホスホニル）−４−（ンテン酸エチル
エステルの加水分解により得た。 出発物質はトリエチルホスファイトの代９にドデシル亜
ホスホン酸ジエチルエステルを用いて実施例１と同様に
してＥ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルボニル−
５−クロロ−４−ペンテン酸エチルエステルを反応させ
ることにより製造した。このＥ−２−アセトアミノ−２
−エトキシカルはニル−５−（Ｏ−エチル−ドデシルホ
スホニル）−４−−ｅンテン酸エチルエステルは粘稠油
状物の形で得られ友。 実施例６ １２、ＯＮのｌ−２−ア七ドアミノー２−エトキシカル
〆エル−６一ジエチルホスホノ−４−ヘキセン酸エチル
エステルを３ＱＱＷＬｌのｓＮ［酸と共に還流下に攪拌
し、次いで７０・で真空濃縮した。 ｆｉ渣ｔｔ　ＯＯｄの工ｐ、／−ル＆ｃＩ解Ｌ、１０ｉ
１のプロピレンオキシドを添加し、生成＃ｌＪをデ別し
た。 水から再結晶してｌ−２−アミノ−６−ホスホノ−４−
ヘキセン酸を得比。融点２４４〜２４６’。 出発物質は次の様にして製造した。 １７．２＃１７）７セトアミノマロンｆｓ、ノエチルエ
ステル２１５６ｍのテトラヒドロフラン中で３．８ｊＦ
の水酸化ナトリウム（油申分酸液、５５−６０％）で脱
プロトン化した。３４４ＦのＥ−１，４−ノブ１七−２
−１テンを室温で添加後、全混合物を還流下に４時間攪
拌し九〇冷却後、臭化ナトリウムｔ−Ｆ別し、Ｆ液を濃
縮した。過剰のＥ−１，４−ノプロモー２−ブテンを真
空蒸発により除去した。 得られた黄色油をカラムクロマトグラフィ（シリカダル
、トルエン／酢酸エチル６：４）Ｋより精製後１−２−
アセドアｔノー２−エトキシカルがニル−６−１０モー
４−ヘキセン酸エチルエステル、融点７４〜７５・をジ
チルエーテルから再結晶して得た。 １４．０ＪＦのｌ−２−アセトアミノ−２−エトキシカ
ル−ニル−６−プロモー４−ヘキセン酸エチルエーテル
を２５１１Ｊのトルエン中において１０＃のトリエチル
ホスファイトと共に６時間還流下に攪拌した。溶液を濃
縮し過剰のトリエチルホスファイトを真空蒸留により除
去し九。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカダル、
アセトン）により精製してＥ−２−アセトアミノ−２−
エトキシカルダニルー６−シエチルホメホノー４−ヘキ
セン酸エチルエステルを明黄色油状物の形で得た。 Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡｉ　）　：　２．５６　（ｄ
ｄ　−２Ｈ％Ｃ（ａ−Ｈ）　：３．０８　（ｄｄ、　２
Ｈ１Ｃ（３）−Ｈ）ａ実施例７ Ｅ−２−アミノ−６−メチルホスホニル−４−ヘキ七ン
酸、融点１４５−１５０・を、実施例６と同様にして、
ｇ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルがニル−６−
（０−エチル−メチルホスホニル）−４−ヘキセン酸エ
チルエステルノ加水分解により得た。 出発物質はトリエチルホスファイトの代りにメチル亜ホ
スホンＥｌノエチルエステルを用いて実施例６と同様に
して）ｉニー２−７セトアミノー２−エトキシカルがニ
ル−６−プロモー４−ヘキセン酸エチルエステルと反応
させることにより製造し友。 このｇ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルダニル−
６−（ｏ−エチル−メチルホスホニル）−４−ヘキセン
酸エチルエステルは無色油状物の形態で得られた。）ｉ
−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）　：　１．４　（ｄ、　３Ｈ。 Ｐ−ＣＭ、　）　：　２．５６　（ｄｄ、　２Ｌ　Ｃ（
６）−Ｈ）　：　３．０８（ｄｄ、２Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ
）。 実施例８ ！８−２−アζノー６−プチルホスホニルー４−ヘキセ
ン酸を実施例６と同様にしてＥ−２−アセトアミノ−２
−エトキシカルダニル−６−（０−エチル−ブチルホス
ホニル）−４−ヘキセン酸エチルエステルの加水分解に
より得九。プロピレンオキシド処理後の融点２１６６゜ 出発物質はトリエチルホスファイトの代りにブチル亜ホ
スホン酸ノエチルエステルを用いて実施例６と同様にし
てＥ−２−７セトアミノー２−エトキシ力ルゲニル−６
−プロモー４−ヘキセン酸エチルエステルを反応させる
ことにより製造した。 Ｅ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルダニルー６−
（０−エチル−ブチルホスホニル）−４−ヘキセン酸エ
チルエステルは黄色油状物の形態で得られｔ。　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ２，）　：　０．９４　（ｔ　１３　Ｈ％
イ■、）；２．５６（ｄｄ、２Ｉ％Ｃ（６）−Ｈ）、３
．０８（ｄｄ、２Ｈ１Ｃ（３）−Ｈ）。 実施例９ １−２−アミノ−６−オクチルホスホニル−４−ヘキセ
ン酸を実施例６と同様にしてＥ−２−アセトアミノ−２
−エトキシカルダニル−６−（０−二チルーオクチルホ
スホニル）−４−ヘキセン酸エチルエステルを得た。プ
ロピレンオキシド処理後の融点２０９−２１０°。 出発物質はトリエチルホスファイトの代りにオクチル亜
ホスホン酸ゾエチルエステルを用いて実施例６と同様に
してＥ−２−７セトアミノー２−エトキシ力ルゲニル−
６−プロモー４−ヘキセン酸エチルエステルを反応させ
ることにより製造した。このＥ−２−アセトアミノ−２
−エトキシカルダニル−６−（０−エチル−オクチルホ
スホニル）−４−ヘキセン酸エチルエステルは黄色油状
物の形態で得られ友、　　Ｈ−ＮＭＲ（（＋ｏＣｚ、　
）　：　０．９０　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ，）　：　２．５
６　（ｄｄ、　２Ｉ％Ｃ（６）−Ｈ）　：　３．０８（
ｄｄ、　２）Ｉ　Ｑ３）−Ｈ）。 実施例】０ Ｅ−２−アミノ−６−ドデシルホスホニル−４−ヘキセ
ン酸を実施例６と同様にしてＥ−２−アセトアミノ−２
−エトキシカルダニル−６−（０−エチル−ドデシルホ
スホニル）−４−ヘキセン酸エチルエステルの加水分解
により得之。プロピレンオキシド処理後のＭ点１９７−
２０００゜出発物質はトリエチルホスファイトの代りに
ドデシル亜ホスホン酸ジエチルエステルを用いて実施例
６と同様にしてＥ−２−アセトアミノ−２−エトキシカ
ルボニル−６−プロモー４−ヘキセン酸エチルエステル
を反応させることにより製造した。このＥ−２−アセト
アミノ−２−エトキシカルダニル−６−（０−エチル−
ドデシルホスホニル）−４−ヘキセン酸エチルエステル
ａ黄色油状物の形で得られた。　Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣｌ
、）　：　０．９０　（ｔ。 ３Ｈ，−ＣＨ，）：２．５６（ｄｄ、２Ｉ（％Ｃ（６）
−Ｈ）　：３．０８（ｄｄ、　２Ｉ％Ｃ（３）−Ｈ）。 実施例１１ １０ＩｉのＥ−２−Ｎ−アセチルメチルアミノ−２−エ
トキシカシメニル−５−ジエチルホスホノ−４−ペンテ
ン酸エチルエステルｔ”３００１＃）６Ｎ塩酸と共に１
６時間還流下に攪拌し友後７０”で真空蒸発させて濃縮
した。残渣をシリル化しく２ｏＯｄのヘキサメチルジシ
ラザン、６時間還ｔＩｔ、）、５０°で真空蒸発させて
濃縮した。残渣を高真空下に分別しく転移点１２８〜１
３０°、０．１３Ｐａ）、次いで水で脱シリル化し九〇
濃縮乾固してＥ−２−メチルアミノ−５−ホスホノ−４
−−ｅンテン酸を得た。融点１４０’（分解）。 出発物質は下記の如く製造し友。 ３４．８．！ｉ’のＮ−メチルアセトアミノマロン酸ジ
エチルエステル？１２０ｍのナトリウムエトキシドのエ
タノール溶液（Ｉ２０ｍ／のエタノール及び３．５１の
ナトリウムから調製）中において脱プロトン化し念。５
０１のＥ−１，３−ノクロａプロペン及び６ＩＩのヨウ
化ナトリウムを室温で添加しｔ後、全混合物を２４時間
還流下に攪拌し友。冷却後、塩化ナトリウムｔ−Ｆ別し
、Ｐ液ヲ７０°で真空濃縮し次、高真空下における分別
蒸留によりＥ−２−Ｎ−アセチルメチルアミノ−２−エ
トキシカルボニル−５−クロロ−４−ペンテン酸エチル
エステルが得られ友。沸点１３５−１３８０（８Ｐａ）
。 ２０．９０Ｅ−２−Ｎ−アセチルメチルアミノ−２−エ
トキシカルダニルー５−クロロ−４−ペンテン酸エチル
エステルをオートクレーブ中において１６．３．Ｉｉ＋
のトリエチルホスファイト及び０．５１の塩化ニッケル
（無水）と共に１８０°で１０時間加熱した。過剰のト
リエチルホスファイトの蒸留除去及びカラムクロマトグ
ラフィ（シリカデル、アセトン）による残渣の精製後１
−２−Ｎ−アセチルメチルアミノ−２−エトキシカルが
ニル−５−ジエチルホスホノ−４−−ｅンテン酸エチル
エステルを無色油状物の形態で得た。Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＡ、）　：３．００（ｓ、３Ｈ％Ｎ−ＣＨ，）　：　
３．１５　（ａ、２Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）。 実施例１２ ６．５１１のＥ−２−Ｎ−アセチルメチルアミノ−２−
ニトキシカル？ニル−６−ダニチルホスホノ−４−ヘキ
セン酸エチルエステル＠３ＱＱＩ１１１の６Ｎ［酸と共
に還流下に１６時間攪拌し、全混合物を次いで７０°で
真空濃縮した。残渣をシリル化（Ｉ００ｄのヘキサメチ
ルジシラデノ、５時間還流）して真空蒸発により濃縮し
九。残渣を高真空下に分別しく転移点１７０・、０．４
Ｐｓ）、引続きエタノールで脱シリル化し一過し友、水
／エタノール（Ｉ：１）から再結晶してＥ−２−メチル
アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸を得几。融点２
３２”。 出発物質は以下のようにして裏遺し念。 ２０９のＮ−メチルアセトアミノマロン酸ジエチルエス
テルを４００−のテトラヒドロフラン中和おいて３．８
Ｉｉの水素化ナトリウム（５５％）と共に３Ｇ分間加熱
還流し、この過程において脱プロトン化した。３７Ｉｉ
のＥ−１，４−ジブロモ−２−ブテンを室温で添加し、
全混合物を還流下に２６時間攪拌した。冷却後、臭化す
）　ＱウムｅＰ別し、Ｆ液？　７０”で濃縮しｔ、過剰
のノプロモプテンｌ　１００’で真空除去し友。残渣を
カラムクロマトグラフィ（シリカデル、酢酸エチル）Ｋ
より精製してｌ−２−Ｎ−アセチルメチルアミノ−２−
エトキシカルダニルー６−プロモー４−ヘキセン酸エチ
ルエステルを無色油状物の形態で得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）　：　３．００　（ｓ、３
Ｈ％Ｎ−Ｃ）ｌ、）：３．９５　（ｄ、２Ｈ，Ｃ（３）
−Ｈ）。 ６、ＩＪＦのｇ−２−Ｎ−アセチルメチルアミノ−２−
エトキシカルＭエルー６−１０モー４−ヘキセン酸エチ
ルエステルを５．６ＪＦのトリエチルホスファイトと共
に１２０・で２０時間攪拌した。過剰トリエチルホスフ
ァイトの蒸留除去及び残渣のカラムクロマトグラフィ（
シリカデル、アセトン）による精製後、Ｋ−２−Ｎ−ア
セチルメチルアミノ−２−エトキシカルダニルー６−ゾ
エチルホスホノー４−ヘキセン酸エチルエステルを無色
油状物の形態で得ｆｔ　−’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡｇ
　）　：　３．Ｇ　Ｏ（ｓ、３Ｈ，Ｎ−ＣＨ，）　：　
２．５？　（ｄｄ、２Ｈ％Ｃ（６）−１１）：２．９６
（ｍ、２Ｈ％Ｃ（３）−１り。 実施例１３ ３．５１のＥ−２−アセトアミノ−２−エトキシカルＩ
ニル−７−ジニチルホスホノー４−ヘプテン酸エチルエ
ステルｔ−４０−の６Ｎ［酸と共に８０＠で７０時間攪
拌し、次いで７０＠で真空濃縮し友。残渣をシリル化（
５０−のへキサメチルゾシラデン、１６時間の還流）し
、次いで５０・で真空濃縮した。残渣を高真空下に分別
し、（転移点２００昏、０．１３Ｐａ）、次いで水で脱
シリル化し九。 濃縮乾固してＥ−２−アミノ−７−ホスホノ−４−ヘプ
テン酸を得た。融点１２５＠（分解）。 出発物質は次のようにして製造した。 ７．６１のメチルホスホン酸ジエチルエステルを３０−
のテトラヒドロフラノ中で−５００において７５ＷＬｌ
のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル濃度）で
脱プロトン化した。次いで１時間攪拌後、３０１１７中
の１７．５　Ｎのｌ−２−アセドアきノー２−エトキシ
カルダニルー６−プロモー４−ヘキセン酸エチルエステ
ルｔ−−ｓ　ｏ・において１時間に亘って滴加した。こ
の黄色溶液を次いでゆっくり室温まで温め、引続いて２
時間攪拌した。〇−５’において３０１１ｊの水を添加
後ジエチルエーテルで抽出を行い、有機抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、５０・で濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィ（シリカデル、クロロホルム／アセト
ン１：ｌ）により精製してＥ−２−アセドアζノー２−
エトキシカルゲニル−７−ゾエチルホスホノ−４−ヘプ
テン酸エチルエステルを明黄色油状物の形態で得＊ｅ　
’Ｈ−鳩侃（ＣＤＣ１，）　：　３．００　（ｄ％２Ｈ
。 Ｃ（３１−Ｈ）　：　５．２３１５．５４　（各ｄｔ、
２Ｈ，（＄４）Ｈ及びＣ（５）−Ｈ）。 実施例１４ １．０ＩＩのＥ−２−アミノ−７−ホスホノ−４−ヘフ
テン［−２０＃！／のｎ−ブチルアルコール中に懸濁さ
せ、乾燥塩化水素を導入し、混合物を６０゜で７時間攪
拌し念、６０°で真空濃縮後、残渣を水に溶解し、３ｄ
のプロピレンオキシドを添加後濃縮し念。少量の水から
再結晶してＥ−２−アミノ−７−ホスホノ−４−ヘゲテ
ン酸ブチルエステルを得几。融点１８６°。 実施例１５ ａ）ｓ、ｏｙのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペ
ンテン酸をメタノール中の６０Ｗ１１の塩化水素ガスの
飽和溶液に添加し友。更にガスを導入後、全混合物を室
温で２時間攪拌し１次いで４０°で２時間攪拌し、引続
き４０＠で濃縮し念、残渣ｆ：３０ｄのメタノールに溶
解し、プロピレンオキシドを添加し、沈澱ｔ−Ｆ別した
。水／メタノールから（Ｉ：５）から再結晶してＥ−２
−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸メチルエステ
ルを得九。 融点２１９−２２０°。 ｂ）５．ｏ、９のＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−
ペンテン酸’ｔ６０１７のメタノールに添加し、全混合
物を４０’で２凭時間塩化水素がスで飽和させた。濃縮
後残渣をｌＱｍのエタノールに容解し、１０１ｎｌのプ
ロピレンオキシドを添加し、沈澱ｔｊＰ別シ友。水／エ
タノール（３ニア）から再結晶してＥ−２−・アミノ−
５−ホスホノ−４−ペンテン酸エチルエステルを得九。 融点２３４°。 ｅ）　　３．０１ｃｙ）Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ
−４−ペンテン酸を６０ｄのｎ−ブタノール中に懸濁さ
せ、全混合物を５０’で３時間塩化水素がスで飽和させ
ｔ、濃縮後残渣を’ｌＱｍｌのｎ−ブタノール中に溶解
し、１０−のプロピレンオキシド金添加し、沈澱ｅＦ別
し友、水から再結晶させてｇ−２−アミノ−５−ホスホ
ノ−４−ペンテン酸ブチルエステルを得た。融点２３９
°。 ｄ）３．０．９のＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−
ペンテン酸を２０ｊｌ／のｎ−オク〃−ルに懸濁させ、
全混合物を７０°で５時間塩化水素ガスで飽和させ念。 混合物ヲ７００（おいてその半分の容量に濃縮し、５０
Ｒ１のジエチルエーテル及び１０ａｊのプロピレンオキ
シドを添加し全混合物ｔ濾過しｔ０水／エタノール（Ｉ
：１）から再結晶させてＥ−２−アミノ−５−ホスホノ
−４−−ｃｙテン酸オクチルエステルを得た。融点２３
６’　。 ｅ）３．ＯＮのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−４
７テン酸ｔ２０ｍのエチレングリコールに懸濁させ、全
懸濁液ｔ−７０・で４時間塩化水素がスで飽和させた。 】０ＩＩＬｌのプロピレンオキシド及び２０Ｒ１のエタ
ノールを脱気した溶液に添加し、全混合物ｒＦ別し友。 真空乾燥（５０°、１０時間）後、Ｅ−２−アミノ−５
−ホスホノ−４−ペンテン酸２−ヒドロキシエチルエス
テルヲ得友。融点１９７°。 実施例１６ ａ）２．５７ＦのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−
ペンテン酸を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で−９，５に調
整した。１５分以内に２．６Ｉの無水酢酸を室温で満願
した。更に室温で１時間攪拌後、混合物をイオン交換ク
ロマトグラフィ（Ｄｏｖ＠ｘ５０ＷＸ　８／Ｈ２０）に
より精製し九。この様にして１−２−アセトアミノ−５
ホスホノ−４−ペンテン酸を得た。融点１４８°（分解
）。 ｂ）２０．５ａＪの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２．０
ＩのＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸に
添加し、Ｏｋ′ｃ１．４４ｇの塩化ベンゾイルをそれに
添加した。０°で２時間及び室温で２時間攪拌後全混合
物ｔ？４０°で真空濃縮した。残渣を２０ＩＬｌの水に
溶解し、濃塩酸でＣｏｎｇｏレッドに調整し、透明にな
るまで一過し、濃縮した。水から再結晶してｇ−２−ベ
ンゾイルアミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸を得た
。融点２４０’。 実施例１７ ８、２２　、ｆのＥ−２−ホルミルアミノ−５−ジエチ
ルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを１７０１
ｄの６Ｎ塩酸中に浴解し、全溶液を２２時間加熱還流し
九、真空濃縮後油状残渣を少量のエタノールに取り、混
合物を再び真空蒸発させて濃縮し九〇この操作を更に２
回繰返し九。得られｔ残渣ｔ”１５ｍ／のエタノールに
溶解し、２０ａ（のエタノール／ｆロピレンオキシド（
Ｉ：１）を滴加した。得られた褐色沈澱をＦ別し、イオ
ン交換クロマトグラフィにより精製した（　Ｄｏｗ＠ｘ
　５０ＷＸ８／Ｈ２０）。濃縮及び凍結乾燥後、Ｅ−２
−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を白色非晶質
粉末として得た。’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：　２．３９
　（ｄｄ、　２Ｈ。 Ｃ（５）−Ｈ）　：　４．２７　（ｔｌ　、　ＩＨ，Ｃ
（２）−１１）　：５．５３　（ｍ、　１１．　Ｃ（３
）−Ｈ）　：　５．８７　（ｍ、Ｉ　Ｈ％Ｃ（４）−Ｈ
）。正タノール／水から再結晶後の融点１９１〜１９２
’。 出発物質は次のようＫして製造した。 １．６＃の赤色酸化鋼（Ｉ）ｔ’２００ｍのベンゼンに
添加した。敏しく攪拌しながら、２００１１１ｊのベン
ゼン中の１４０Ｆのイソシアノ酢酸エチルエステルと８
４ＪｉＦの新たに蒸留し九アクロレインの溶液を１０分
以内にこの懸濁液に滴加した。この添加に際して、反応
温度を氷で冷却することにより３０〜３２°に維持した
。添加完了時に混合物を発熱反応が収まるまで３０〜３
２・　に維持し、次−で全混合物を室温で１時間攪拌し
た。過剰酸化鋼（Ｉ）が濾過により除去畜れた後Ｆ液を
３００で真空蒸発させて濃縮した。残液に６００ｄのエ
ーテルを添加し、全混合物をセライト上で一過し、真空
蒸発により濃縮乾固した。この様にして５−ビニル−２
−オキサゾリン−４−カルＩン酸エチルエステル管薄黄
色油状物の形で得九〇沸点１００〜１１０°（５，３Ｐ
ａ）。 １２８１１の５−ビニル−２−オキサゾリン−４−カル
Ｉン酸エチルエステルｔ−７０１Ｅ／の千トラヒ１’ｌ
：１７？／中に！解し、２７．４＃１７）水及び３．４
２のトリエチルアｉ　ｙを添加した。反応液を６５〜７
０’で６２時間攪拌し、冷却してから２００ｄのジクロ
ロメタン中く取＝た。この溶液を２００１１の硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、Ｐ遇し、真空蒸発により濃縮した
。残った粘稠油状物のカラムクロマトグラフィ（シリカ
グル；ヘキサン／酢酸エチル３：２）による精製により
２−ホルミルアミノ−３−ヒトクキシー４−ペンテン酸
エチルエステルがシアステレオアイソマー混合物の形で
得られた。融点５Ｇ−５］・。 ８０ｉ１の乾燥子トラヒドロフラン中２．ＯＪｌの２−
ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−（ン予ン酸エチ
ルエステルヲ−７８０に冷却した。２．５ｄの臭化チオ
ニルを反応温度が一７５＠を越えないようにそれにゆっ
くり添加した。添加完了時に反応液を約３時間以内ＫＯ
・まで温めその温度で２．５時間攪拌した。橙色−黄色
溶液を次いで３００ｄの低温（５−１０°）炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し友
。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、室温で真
空蒸発により濃縮させｔ、残存油状物を２０ＩＩｌのト
リエチルホスファイト中に溶解し、還流（５５・）下に
真空（Ｉ０ｋＰａ）で２時間加熱した。過剰トリエチル
ホスファイトを次いで高真空下に留去した。 カラムクロマトグラフィ（シリカグル、酢酸エチル／ヘ
キサン（２：１）、次いで酢酸エチル）による精製によ
〕Ｅ−２−ホルミルアミノ−５−ジエチルホスホノ−３
−−４ンテン酸エチルエステルを薄黄色油状物の形で得
九。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）　：２．６２（ｍ、２
Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）：　５．１９（ｍ、ＩＨｌＣ（２）
−Ｈ）：　５．７５　（ｍ、２ｆｌ、Ｃ（３）−Ｈ及び
Ｃ（４）−Ｈ）。 実施例１８ に−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−（ン
テン酸を実施例１７と同様にしてＥ−２−ホル電ルアξ
）−４−メチル５−ジエチルホスホノ−３−（ンテン駿
エチルエステルの加水分解により得た。　　Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ２０）　：　１．７３　（Ｉ，３Ｈ。 ＣＨ３Ｉ　）　：　４．５５　（＠、Ｉ　Ｈ，Ｃ（２）
−Ｈ）。 出発物質は次の様にして製造した。 実施例１７と同様にしてイソシアノ酢酸エチルエステル
とメタクロレインの反応により、及び引続く分別蒸留の
後５−（２−プロペニル）−２−オキザゾリンー４−カ
ルＩン酸エチルエステルを無色油状物として得友、沸点
１１０−１３０＠（５，３Ｐａ）＊ ２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４
−（ンテン酸エチルエステル、融点６７゜を実施例１７
と同様にして５−（２−ゾロ（ニル）−２−オキサ！リ
ン−４−カルＩン酸エチルエスチルの加水分解により得
た。 ２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４
−−ｅンテン酸エチルエステルを臭化チオニルと反応ざ
ぜ、引続き実施例１７と同様にしてトリエチルホスファ
イトで処理することによりＥ−２−ホルミルアミノ−４
−メチル−５−ジエチルホスホノ−３（ンテン酸エチル
エステルヲ薄黄色の形で得た。 実施例１９ Ｅ−２−ホルミルアミノ−５−（０−エチル−メチルホ
スホニル）−３−ペンテン酸エチルエステルを実施例１
７と同様にして加水分解し、プロピレンオキシドで沈澱
後１−２−アミノー５−メチルホスホニル−３−ペンテ
ン酸に非晶’Ｊｔ白色粉末の形で得九。’Ｉ（−ＮＭＲ
（Ｄ２０）　：　２．５５　（ｄｄ、２Ｈ１Ｃ（５）−
Ｈ）　：　４．３８　（ｄ、　１１（、Ｃ（２）−Ｈ）
　：　　５．６４（ｍ、　ＩＨ，Ｃ（３３−Ｈ）　：　
５．９１　（ｍ、　Ｉ　Ｈ％Ｃ（４）−Ｈ）。 出発物質は次の様にして製造した。 Ｅ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ペンテ
ン酸エチルエステルを臭化チオニルと反応させ、引続き
トリエチルホスファイトの代りにメチル亜ホスホン酸ジ
エチルエステルで実施例１７と同様にして処理すること
によりＥ−２−ホルミルアミノ−５−（０−エチル−メ
チルホスホニル）−３−ペンテン酸エチルエステルを無
色油状物として得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：
　２．６３　（ｄｄ、２Ｈ５Ｃ（５）　−Ｈ）　：　ｓ
、　１　（ｍ、Ｉ　Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）　：　５．７５
（ｍ、２Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ及びＣ（４）−Ｈ）。 実施例２０ ２５ＮのＥ−２−ホルミルアミノ−５−０−エチルーノ
エトキシメチルホスホニルー３−−ｅンテ／酸エチルエ
ステルを５００プの６Ｎ塩酸と共に１６時間還流下に攪
拌し、全混合物を次いで７０゜で真空濃縮し念。残渣Ｑ
１００Ｉ／の９５慢エタノール／水に懸濁させ、２０Ｍ
のプロピレンオキシドを添加し、生成物をデ別し友。水
から再結晶してＥ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−
−ｅンテン酸を得ｔ、融点１３９−１４０’。 出発物質は次のよう圧して製造した。 ５０１１１７の乾燥テトラヒドロフラン中１０．９０２
−ホルミルアミノー３−ヒドロキシ−４−−ｅンテン酸
エチルエステル？−７８’に冷却した。１２．７１の塩
化チオニルを反応温度が一７５°を越えないように満願
し念。引続き、反応溶液を３時間以内に一２０°″！！
で温め、その温度において３時間攪拌した。この黄色溶
液を次いで３００ｄの低温（５拳）炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液に注ぎジクロロメタンで抽出した。有機抽出
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、３０°で真空蒸発させ
て濃縮し友。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカダ
ル、酢酸エチル）により予備精製し、残存明黄色油状物
を１０−のテトラヒドロ７ランに溶解し７’ｅ、１７．
０ＩＩのノエトキシメチル亜ホスホン酸エチルトリメチ
ルシリルエステルを添加後金混合物ヲ３５°で２４時間
攪拌し友。この暗−黄色溶液ｔ″Ｊ　ＯＱＷｌｌの低温
（５°）炭酸水素ナトリウム飽和溶液に注ぎジクロロメ
タンで抽出した。有機抽出液ｔ−硫酸ナトリウム上で乾
燥し、３０°で真空蒸発により濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカダル、酢酸エチ
ル／メタノール）により精製後、Ｅ−２−ホルミルアミ
ノ−５−０−エチル−シェドキシメチルホスホニル−３
−ペンテン酸エチルエステルを明黄色油の形で得た。’
　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　２．７０（ｍ−２Ｈ
，Ｃ（５）−Ｈ）　：　４−６８　（ｑ、ｌ　Ｈ，Ｃ（
２）−Ｈ）；５．２０（ｍ、ＩＨｌ（Ｃ−Ｐ　）−Ｈ）
　：　５．８０　（ｍ、　２Ｈ１Ｃ（３）−Ｈ及びＣ（
４）−■）。 実施例２１ ａ）　　１．ＯＪＦ（ｉ’）Ｅ　−２−アミノ−５−ホ
ス７４　／−３−ペンテン酸ｔ−２０ｍのエタノールに
懸濁させ、懸濁液を塩化水素がスで６５０において２時
間飽和てせ九。濃縮後残液をｌＱｄのエタノールに溶解
し、ｌ□ｔ／のプロピレンオキシドを添加し、沈澱ｔ−
Ｆ別した。水／アセトン１：１から再結晶してＥ−２−
アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ルを得た。融点１７２−１７３’。 ｂ）１．ＯｇのＥ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−
ペンテン酸を２０１Ｌｔのｎ−ブタノールに懸濁させ、
懸濁ｇ、を６０°で３時間塩化水素がスで飽和させ友。 濃縮後残渣を１５１１／ｌ７）ｎ−ブタノールに溶解し
、１０−のプロピレンオキシドを添加し。 沈澱ｔ−Ｆ別した。水／アセトンｌ：ｌから再結晶させ
てＥ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸ブ
チルエステルを得た。融点１６〇−１６１”。 実施例２２ ａ）２．ＯＡ’のＢ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−
−ｅンテン酸を５０ｍのエタノールに入れ、全混合物を
５００で２Ｗ時間塩化水素ガスで飽和させ−ａ、＠縮後
残渣′ｇ：１８　ｍｌのエタノールに溶解し、１８−の
ゾロぎレンオキシドを添加し、沈澱を炉別し友。水／エ
タノールｌ：３から再結晶して２−アミノ−５−ホスホ
ノ−３−（ンテン酸エチルエステルを得た。融点１６７
−１６８・。 ｂ）２．ＯｊＦの′Ｅ−２−アミノー５−ホスホノー３
−Ｊ７テン酸’）４０ＪＥ／のｎ−ツタノールＪＣ懸濁
させ、懸濁液を４０・で３時間塩化水素ガスで飽和させ
友。濃縮後残渣を３０ｄのｎ−ブタノールに溶解し、１
５１１７のプロピレンオキシドｔ−６７１０１，、沈澱
ｅＰ別し友。水／アセトンｌ：１から再結晶して、Ｅ−
２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ブチルエス
テルを得た。８点１ｓｏ−１ｓ１０゜ｅ）２．ＯＮのｌ
−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸’に３ｏ
ａｔのｎ−オクタツール中に懸濁させ、懸濁液を７０＠
で４時間塩化水素がスで飽和させた。この混合物を７０
６でその半分の容量に真空濃縮させ、５０ｙｊのジエチ
ルエーテル及ヒ１５ｍのプロピレンオキシドを添加し、
全混合物を一過した。水／アセトン】：】から再結晶さ
せてＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ぺ／テン酸オ
クチルエステルを得た。Ｍ点ｔｓ１−ｔｓｚＯ。 ｄ）２．０＃の２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸ｔ−１５１１７の１−ドデカノール及び２５ｄのテ
トラヒドロフランに＠濁させ、懸濁液を５０°で４時間
塩化水素がスで飽和させ念。混合物からテトラヒト０７
ランｔ−ｓｏ”で真空除去させ、４０１７のアセトン及
び２゛０１のプロピレンオキシドを添加し、全混合物？
濾過し九、水／アセトン、ｌ：１から攪拌後、ｌ−２−
アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ドデシルエステ
ルが得うれｔ０融点１５８−１５９’。 ・）１．５Ｎのｌ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン１ｌｌ−３０１１１４の鳳−デロノ譬ノールに懸
濁させ、懸濁液を５００で２種時間塩化水素ガスで飽和
させ比、濃縮後残渣を１５　ａｔ　（Ｏｎ−プロパノー
ル中に溶解し、１５ｍのプロピレンオキシドを添加し、
沈澱を炉別し比、水／アセトノｌ：３から再結晶させて
Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸プロピ
ルエステルを得た。融点１６］−１６２・。 ｆ）１．５Ｊ’の２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペア
ｆン酸ｔ−３０ｄのｎ−４７タノールＫＦＩＩ濁させ、
懸濁液ヲ５０・で３時間塩化水素ガスで飽和させた。濃
縮後残渣を１５ｊＥｊのｎ−ペンタノールに溶解し、１
５ａｌのプロピレンオキシドを添加し、残渣ｔ−Ｆ別し
た。水／アセトン】：ｌから再結晶させてΣ−２−アミ
ノー５−ホスホノー３−ペンテン酸ペンチルエステルを
得比。融点１６０−１６１＠。 ｇ）１．５１１のΣ−２−アミノー５−ホスホノー３−
ペンテン酸を３０−のイソブタノールに懸濁させ、懸濁
液を７０”で３腫時゛間塩化水素ガスで飽和させ友。濃
縮後残渣を１０ｄのイソブタノールに溶解し、１０３１
／のプロピレンオキシドを添加し、沈澱を炉別しｔ、水
／アセトンｌ：ｌから再結晶させてｌ−２−アＺノー５
−ホスホノー３−ペンテン酸イソブチルエステルを得九
、融点１６３−１６４°。 ｈ）１．５ｊｌのに−２−アミノ−５−ホスホノ−３−
（ンテン酸を３０１７の１１、−ツタノールに懸・濁さ
せ、懸濁液を７５・で４時間塩化水素で飽和させ念。濃
縮後残渣’ｊ−１０−の２−ブタノールに溶解し、１０
−のプロピレンオキシドを添加し、沈澱ｔ−Ｆ別した。 水／アセトン１：ｌから再結晶させて、８−２−アミノ
−５−ホスホノ−３−ペンテン酸＠＠＠、−ブチルエス
テルを得た。融点１６９−１７０＠。 実施例２３ 下記組成を有する各々１０５１９の実施例６の活性物質
を含有する１０００カプセルの製造：以下余白 Ｅ−２−アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸１０．
０．！ｉ’ ラクトース　　　　　　　　　　　　２０７．０１変成
デンプン　　　　　　　　　　　　ｇｏ、ｏｙステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　３．Ｏｆ１方法：全て
の粉末状構成成分を０．６膚メッシ１幅を有する篩を用
いて篩分けした。次いで有効成分を適当なミキサー内に
導入し、均一になるまで先ずステアリン酸マグネシウム
と次いでラクトース及びデンプンと混合し７’ｊ、Ａ２
ゼラチンカプセルに各々３００ダのこの混合物をカプセ
ル−充填機械を用いて充填した。 各々ｌＯ〜２００１９の実施例において挙げられ念その
他の開示され九化合物の一つを含有するカプセルも同様
にして製造された。 実施例２４ 下記組成を有する各々１０１Ｒ９の実施例６の活性物質
を含有する１０，０００　個の錠剤の製造二Ｅ−２−ア
ミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸１００．００＃ ラクトース　　　　　　　　　　　２，５３５．００．
９コン−スターチ　　　　　　　　　１２５．００＃ポ
リエチレングリコール６０００　　　　１５０．０１ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　４１Ｊ、Ｕｌ
精製水　　　　　　　　　　　　　　適　置方法：全て
の粉末状構成成分は０．６■のメツシュ幅を有する篩を
用いて篩分けした。有効成分を次いで適当なミキサー内
でラクトース、ステアリン酸マグネシウム及び半分のデ
ンプンと混合した。 他の半分のデンプンは６５ｍの水に懸濁させ懸濁？ｌ１
Ｚ６ｏＷＩｌの水中の４リエチレングリコールの沸騰溶
液に添加し友。得られたペース）ｆ粉末に添加し、全混
合物を必要に応じて更に水を添加して顆粒化した。この
顆粒ｔ−３５°で一晩乾燥し、１．２−の７７７１幅を
有する篩を通過させ、プレスして破壊溝を有する錠剤を
形成し九。 各々１０〜２００■の実施例において挙げられｔその他
の開示化合物の一つを含有する錠剤が同様にして製造さ
れた。 以下余白 実施例２５ に−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−−ｅ
ンテン酸が実施例１７と同様忙してＥ−２−ホルミルア
ミノ−４−メチル−５−ジメチル−ホスホノ−３−ペン
テン酸エチルエステルヲ加水分解することにより得られ
友。’　！（−ＮＭＲについては実施例１８を参照。予
備画分においてはＥ−２−アミノ−４−メチル−５−メ
チルホスホノ−３−ペンテン酸、融点１４９−１５０＠
が副生放物として得られ念。 出発物質に次の様にして製造された。 ２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４
−ペンテン酸エチルエステルに臭化チオニルと反応させ
、引続きトリメチルホスファイトで実施例１７と同様に
処理することによりＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチ
ル−５−ジメチルホスホノ−３−−ｅンテン酸エチルエ
ステルを薄黄色油状物の形で得られた。 実施例２６ ａ）２．ＯｊｌのＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−−ｅンテン酸？５０ＷＬｌのエタノール中
に入れ、全混合物を５０°で２Ｗ時間塩化水素がスで飽
和させ念。濃縮後、残渣を２０ｄのエタノールに溶解し
、２０ｄのプロピレンオキシドを添加し、沈＃をｐ別し
た。水／エタノール（ｌ：３）から再結晶させてＥ−２
−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸
エチルエステルを得た。融点１９３−１９４°。 同様にして以下のエステルｔ−４８７’ｊ：ｂ）Ｉ−２
−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸
メチルエステル、融点１９３−１９４°〔水／アセトン
（９：１））；ｃ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−
ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、８点
１８４−１８５°、（水）； ｄ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、融点１８６−１８７＠
、〔水／アセトン（２：１）］；・）］Ｅ−２−アミノ
ー４−メチルー５ホスホノ−３−ペンテ／酸イソブチル
エステル、融点１８１−１８２°、〔水／アセトン（９
：１））、ｆ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸ｎ−（ンチルエステル、融点２０
７−２０８°； ｇ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
（ンテン酸ｎ−ヘキシルエステル、融点２０７−２０８
°。 実施例２７ ２１ｇのＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−〇
−エチルーシェドキクメチルホスホニル−３−（ンテン
酸エチルエステル！４００１１１７の４．３５Ｎ塩酸と
共に８０・で１６時間攪拌し、全混合物を引続き４５°
で真空濃縮した。残渣ｔ−ｉｏ。 ａのエタノールに溶解し、３０ｄのプロピレンオキシド
を添加し、生成物をＦ別した。水から再結晶させてＢ−
２−アミノ−４−メチル−５−ホスｙｔｔ／−３−４７
＋７酸を得た。融点１７６−１７７＠。 出発物質は次のようにして製造した。 ５００ｄの乾燥テトラヒドロフラン中の５ｏＩＩの２−
ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−−
ｅンテン酸エチルエステル？　−７８’に冷却した。８
９ＪＦの塩化チオニルを反応温度が一７０°を越えな弘
ようにそれに満願した。引続き反応溶液を３時間以内に
一１０’まで温め、その温度で３時間攪拌し、次いで２
０＠において高真空下に濃縮し友。 残渣を４００ｗ１ｌのジクロロメタンにとり、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で中和した。有機抽出液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、３０°で蒸発さて濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィ（シリカグル、酢酸エチル）
により予備精製し、残存明黄色油状物ｔ−３０５１１７
のトルエンに溶解し友。 ９４Ｊｊのシェドキシメチルホスホン酸エチルトリメチ
ルシリルエステルを添加後金混合物ｔ−９０’で１６時
間攪拌した。この暗−黄色溶液を氷水に注ぎ炭酸水素ナ
トリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し比。有機抽
出液を硫酸ナトリ９ム上で乾燥し、３０・で蒸発させて
濃縮し念。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカグル
、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール９：ｌ）
により精製してＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−
５−〇−二チルーシェド中ジメチルホスホニル−３−ペ
ンテン酸エチルエステルを明黄色油状物の形で得た。　
　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ、）　：　２．６４　（ｄｄ、
　２Ｅ％Ｃ（５）−Ｈ）　：　４．６０　（ｄ、　Ｉ　
Ｈ，Ｐ−ＣＭ　）　：　５−２６　（ｍ。 ２Ｅ％Ｃ（２）　−Ｈ及びＣ（３）−Ｈ）。 実施例２８ ′Ｂ−２−アミノー４−メチルー５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸のラセミ体分離。 ２５Ｍの１．４−ノオΦサン中の１．５ｄのフェニルア
セチルクロリドの溶液ヲ２０・で２０分以内に２１ｍの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中の２０９■のＥ−２−アミ
ノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸に激し
く攪拌しながら添加し、全混合物を室温で４時間攪拌し
た。反応溶液を２５０１Ｌｌの水に注ぎ、ジクロロメタ
ンで繰返し抽出した。水相ｔ−４０°で２０５１／に真
空濃縮し、イオン交換クロマトグラフィ（ＤｍＸ　５０
ＷＸ８　／水／１，４−−）オキサン３：１）により予
備精製し、４０＠忙おいて真空濃縮しｔ、得られｆｆ１
Ｅ−２−フェニルアセチルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−（ンテン酸を１５０ｍの水中で２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液でｐ！４７．５に調整し、２５０１９の
１ｉＩＪＰＥＲＧＩＴ　−ＡＣＹＬＡ８にと共に３７”
ｔ”１６時間攪拌した。４０＠で真空−過後混合物を１
０５１７に濃縮し、イオン交換クロマトグラフィ（ＤＯ
ＷＥＸ　５　Ｑ　Ｗ　Ｘ　９　／水）によｌ）　（Ｄ）
　−１−２−７，ニル−アセチルアζノー４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸及び（Ｌ）−Ｅ−２−ア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸く分
離した。 ａ）　　（Ｌ）ｌ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸の水相を真空濃縮し、残渣を水か
ら再結晶により精製し比、融点１９６°、〔α〕８°−
＋９７．１±１．９”　（！Ｌｘｏ、５　：水）。 ｂ）　　（Ｄ）−Ｅ−２−７エニルアセチルアミノー４
−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸の水相を真空
濃縮し、残液を２５ｊｌｌｊの４．３５Ｎ塩酸と共に８
５・で３．５時間攪拌後繰返しジクロロメタンで抽出し
友。水相を真空濃縮し、残渣をイオン変換クロマトグラ
フィにより精製して（Ｄ）−Ｅ−２−アミノー４−メチ
ルー５−ホスホノ−３−Ａ！ンテン酸を得念。融点１９
４°、〔α冗’＝−９６．７±１．２’（ｅ＝０．８：
水）。 実施例２９ ２．５９のＥ−２−ホルミルアミノ−５−０−エチル−
メチルホスホニル−４−メチル−３−−４ンテン酸エチ
ルエステル’ｅ２００１／の４．３５Ｎ塩酸内において
８０１′で窒素下に２６時間加熱し九〇全混合物を真空
蒸発により濃縮し、残渣を各々の場合２回、各２００１
１Ｅ／の水、子トラヒドロフラン及びエタノールに溶解
し、これらの溶液を各々真空蒸発により濃縮し７’［：
、１５０＃ｔ／のエタノールＶＣ溶解し、１００ｄのテ
トラヒドロ７ラン／エタノール（Ｉ：１）中０’におい
て２０分以内ＫＳＷ１１のプロピレンオキシドを添加し
、沈澱を一過し、及び５０’で１２時間真空乾燥させて
粗製Ｅ−２−アミノー４−メチル−５−メチルホスホニ
ル−３−ペンテン酸を得、これｔ−２ＯＮのＤＯＷ＠！
５０ＷＸ８（Ｉ２０）上のクロマトグラフィにより精製
した（非晶質白色粉末）、　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：
　１．２０　（ｄ、３）！、ＣＨ，−Ｐ）：Ｌ７５　（
ｄ、３Ｍ％ＣＨ，）　：　２．４５（ｄ、２Ｈ，Ｃ（５
）−Ｈ）：　４．５０　（ｄ、１　ｆ（、Ｃ（ｇ）−Ｈ
）；５．１５（ｍ、Ｉ　Ｈ，Ｃ（３）−１（）。 出発物質は実施例１８と同様にして２−ホルミルアミノ
−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−（ンテン酸エチル
エステルと臭化チオニルの反応、引続きトリエチルホス
ファイトの代りにメチル亜ホスホン酸ジエチルエステル
での処理によって製造され念。 実施例３０ １４．５＃のＥ−２−ホルミルアミノ−２−メチル−５
−ジエチル−ホスホノ−３−（ンテン酸メチルエステル
を５００１１Ｌｌの４．３５Ｎ塩酸中において１００〜
１０５°で窒素化に３２時間加熱し念。 実施例２９と同様に処理してＥ−２−アミノ−２−メチ
ル−５−ホスホノ−３−−ｅンテン酸を得友。 融点２２５−２２６’　　（水から）。 出発物質は次のようにして製造し友。 ５０１１４のテトラヒドロ７ラン中の１４．１．９の２
−インシアノプロピオン酸メチルエステル及ヒ８．５１
の新たに蒸留し九アクロレインの溶液を７５１１ｔｌの
テトラヒドロフラン中１７Ｉの無水塩化亜鉛の溶液に窒
素下ＫＯ〜５０において２０分以内に添加し、全混合物
を０−５６において４５時間攪拌し念。全混合物を５０
０−の１０１ｓ炭酸水素溶液に注Ｉ２　ｏ　ｏｌｌ／の
ジクロロメタンで抽出した。 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮した。残
渣をシリカグル（？Ｉ出液として酢酸エチル）’ｔ濾過
して４−メチル−５−ビニル−２−オキサゾリン−４−
カルゲン酸メチルエステルを得た。 この４−メチル−５−ビニル−２−オキサゾリン−４−
カルゲン酸メチルエステルを実施例１７ト同様にして加
水分解し、２−ホルミルアミノ−２−メチル−３−ヒド
ロキシ−４−ペンテン酸メチルエステルを得た。この２
−ホルミルアミノ−２−メチル−３−ヒドロキシ−４−
−ｅンテン酸メチルエステルを臭化チオニルと反応させ
引続き実施ｆｌＪ１７と同様にしてトリエチルホスファ
イトで処理して）Ｅ−２−ホルミルアミノ−２−メチル
−５−ジエチルホスホノ−３−ペンテン酸メチルエステ
ルを黄色油状物として得た。 計算値 Ｃ４６，９１１Ｉ７．２２１　　Ｎ４．５６１　　Ｐｌ
ｏ、０８％実測値 Ｃ４６，１＊　　Ｉ７．３　％　　Ｎ４ｊ　　ａＡ　　
ｐｌｏ、６％実施例３１ ６．３ＩのＥ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−５−
ジエチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを４
００ｍの４．３５Ｎ塩酸中において窒素下で１００〜１
００＠で３０時間加熱し九。実施例２９と同様に処理し
てＥ−２−アミノ−３−メチル−５−ホスホノ−３−シ
ンテン酸ヲ白色粉末の形で得ｔ、融点１６８°、Ｈ−Ｎ
ＭＲ（Ｄ２０）　：　１．５０（ｄ、３Ｈ１ＣＨｓ）：
２２−４（，２Ｍ％Ｃ）Ｉ２）：４．３０（Ｓ、１Ｍ、
　Ｃ（２）−Ｈ）　：５．６０　（ｍ％ＩＨ，Ｃ（４）
−Ｈ）。 出発物質は次の様にして製造し念。５−メチル−５−ビ
ニル−２−オキサゾリン−４−カルＭノ酸エチルエステ
ル、沸点６５−７５°（Ｉ３Ｐａ）ｔ−１実施例３０と
同様にして、イソシアノ酢酸エチルエステルをメチルビ
ニルケトンと反応させて得几。 ５−メチル−５−ビニル−２−オキサゾリン−４−カル
ボン酸エチルエステルを実施例１７と同様に加水分解さ
せて２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル
−４−−ｅンテン酸エチルエステルを得九〇この２−ホ
ルミルアミノ−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−／ｅ
ンテン酸エチルエステルを実施例１７と同様にして臭化
チオニルと反応させ引続きトリエチルホスファイトで処
理して１ｍ−２−ホルミルアミノ−３−メチル−５−ジ
エチルホスホノ−３−（ンテン酸エチルエステルを無色
液体の形で得ｔ。 実施例３２ Ｅ−２−ホルミルアミノ−５−ジエチルホスホノ−５−
メチル−３−（ンテン酸エチルエステル′ｆｒ−実施例
２９と同様にして４．３５Ｎ塩酸で加水分解し友。Ｅ−
２−アミノ−５−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸を非晶質白色固体塊状物の形で単離した。　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（Ｄ２０）　：　１．０５　（ｄｄ、３Ｈ１ＣＩ３）
　：　２．４５　（ｍ、　ＩＨ％Ｃ（５）”’Ｈ）　：
　４．３３（ｄ。 ２　Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）　：　５．５及び５．９　（２
ｍ、　２Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ及びＣ（４１−Ｈ）。 出発物質は次の様にして製造した。 クロトンアルデヒドをイソシアノ酢酸エチルエステルと
実施例１７と同様にして反応させて５−（プロペン−１
−イル）−２−オキサゾリン−４−カルｄ１７ｅ１１．
エチルエステルを得た。この５−（ゾロ（ノー１−イル
）−２−オキサゾリン−４−カルがン酸エチルエステル
を実施例１７と同様に加水分解して、２−ホルミルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−ヘキセン酸エチルエステルを
得た。 この２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ヘキセ
ン酸エチルエステルｔ−＊施例１７と同様にして臭化チ
オニルと反応させ引続きトリエチルホスファイトで処理
して（Ｉ２時間）、Ｅ−２−ホルミルアミノ−５−ジエ
チルホスホノ−５−メチル−３−ペンテン酸エチルエス
テルを得友。 実施例３３ ｇ−２−ホルミルアミノ−４−エチル−５−ジメチルホ
スホ／−３−（ンテン酸エチルエステルを実施例２９と
同様にして加水分解してＥ−２−アミノ−４−エチル−
５−ホスホノ−３−（／テン酸を得ｔ、融点１７６・（
Ｈ２Ｏ）。 出発物質は次の様にして製造した。 ２−メチレン−ブチルアルデヒドをイソシアノ酢酸エチ
ルエステルと実施例１７と同様くして反応させて５−（
ブテン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルゴン
酸エチルエステルを得た。 １００ｄのエタノール／水（Ｉ：１）中のＩＩＦの５−
（ラテン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルゲ
ン酸エチルエステルをｆｆ１ｆｉ下に１５時間沸騰加熱
した。全混合物を真空蒸発により濃縮し、残渣？２０９
ｍのジクロロメタン中にとり硫酸ナトリウム上で乾燥し
一過し、Ｆｆｆｔ−蒸発濃縮して２−ホルミルアミノ−
３−ヒドロキシ−４−エチル−４−（ンテン酸エチルエ
ステルを得た。 ２−ホルミルアミノ−３−ヒドロ中シー４−エチル−４
−（ンテン酸エチルエステルを実施例１７と同様にして
臭化チオニルと反応させ引続きトリメチルホスファイト
で処理してＥ−２−ホルミルアミノ−４−エチル−５−
ジメチルホスホノ−３−（ンテン酸エチルエステルを得
ｔ。 実施例３４ Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブロール−５−ゾメチル
ホスホノ−３−（ンテン酸エチルエステルを実施例２９
と同様にして加水分解し、Ｅ−２−アミノ−４−プロピ
ル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点１９３
＠（Ｈ２Ｏ）。 出発物質を次のようにして製造しｔ０ ２−メチレン−（ジエチルを実施例１７と同様にしてイ
ンシアノ酢酸エチルエステルと反応させて５−（ペンテ
ン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルボン酸エ
チルエステルｔ−ｉｘ、Ｃの５−（（／テンー２−イル
）−２−オキサゾリン−４−カルがン酸エチルエステル
を実施例３３と同様にして加水分解して２−ホルミルア
ミノ−３−ヒドロキシ−４−ｆロール−４−ペンテン酸
エチルエステルを得九、この２−ホルミルアミノ−３−
ヒドロキシ−４−プロピル−４−ペンテン酸エチルエス
テルを実施例１７と同様にして臭化チオニルと反応させ
引続きトリメチルホスファイトで処理してＥ−２−ホル
ミルアミノ−４−プロピル−５−ジメチルホスホノ−３
−ペンテン酸エチルエステルを得念。 実施例３５ Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブチル−５−ツメチルホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを実施例２９と
同様にして加水分解してＥ−２−アミノ−４−ブチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。融点１８６−１
８７’　　（Ｈ２Ｏ）。 出発物質は次の様にして製造した。 実施例１７と同様にして２−メチレン−ヘキサナールを
イソシアノ酢酸エチルエステルと反応式せて５−（ヘキ
セン−２−イル）−２−オキサゾリン−４−カルゲン酸
エチルエステルを得、ｃれを実施例３３と同様に加水分
解して２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ブチ
ル−４−ペンテン酸エチルエステルにした。実施例１７
と同様にして２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４
−ブチル−４−ペンテン酸エチルエステルヲ臭化チオニ
ルと反応させ引続きトリメチルホスファイトで処理する
ことによりａ−２−ホルミルアミノ−４−ブチル−５−
ツメチルホスホノ−３−（／テン酸エチルエステルｖｉ
ｅ。 実施例３６ 実施例２９と同様にしてｇ−２−ホルミルアミノ−４−
イソプロビル−５−ツメチルホスホノ−３−ペンテン酸
エチルエステルを加水分解してＥ−２−アミノ−４−イ
ソプロピル−５−ホスホノ−３−（／テン酸を得比。融
点２０１”　（Ｈ２Ｏ）。 出発物質は次の様にして製造し次。 実施例１７と同様にして３−メチル−２−メチレン−１
タナールをイソシアノ酢酸エチルエステルと反応させて
５−（３−メチル−ブテン−２−イル）−２−オキサゾ
リン−４−カルゲン酸エチルエステルを得、これｔ−実
施例３３と同様に加水分解して２−ホルミルアミノ−３
−ヒドロキシ−４−インプロビル−４−ペンテン酸エチ
ルエステルにした。引続き実施例１７と同様に臭化チオ
ニルで処理後トリメチルホスファイトと反応させてＥ−
２−ホルミルアミノ−４−インプロビルー５−−）メチ
ルホスホノ−３−−ｅンテン酸エチルエステルを得た。 実施例３７ ３．９Ｉのｌ−２−ホルミルアミノ−４−ｔ＠ｒｔ、−
ブチル−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチル
エステルを実施例２９と同様にして加水分解した。イオ
ン交換クロマトグラフ　イ（Ｄｏｔ会ＸＷＳＯ１Ｈ２０
）によろ分解により１．８１ｉのＥ−２−アミノ−４−
ｔ＠ｒｔ、−ブチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸及
び０．０７５１１のＺ−２−アミノ−４−ｔ＠ｒｔ、−
ブチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸を得た。 Ｅ−異性体：融点２５２−２５３＠（Ｈ２Ｏ）：’　Ｈ
−ＮＭＲ（Ｄ２０　）　：　０．９５　（ｓ、９Ｈ１（
ＣＨ，）Ｃ）　：２．６５（ｍ、２　Ｈ％ＣＨ２）　：
約４．７　（ｄ、　Ｉ　Ｈ％Ｑ２）−Ｈ）：５．３３　
（ｍ、　Ｉ　Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）。 ２−異性体：　　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　１．０８
　（ｓ、９Ｈ。 （ＣＨ，）３Ｃ）：２．４５（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）：
４．９５　（ｄ。 ＩＨ％Ｃ（２）−Ｈ）　：　５．２０　（ｍ、ＩＨ，Ｃ
（３）−Ｈ）。 出発物質は次の様にして製造した。 実施例１７と同様にして３．３−ジメチル−２−メチレ
ン−ブタナールをイソシアノ酢酸エチルエステルと反応
させて５−（３，３−ツメチルブテン−２−イル）−２
−オキサゾリン−４−カル♂ン酸エチルエステルを得、
これを実施例３３と同様にして加水分解して２−ホルミ
ルアミノ−３−ヒドロヤシ−４−ｔ＠ｒｔ、−ブチル−
４−ペンテン酸エチルエステルにした。引続き実施例１
７と同様にして臭化チオニルと反応させｔ後トリメチル
ホスファイトで処理してＥ−２−ホルミルアミノ−４−
ｔ＠ｒｔ、−ブチル−５−ツメチルホスホノ−３−ペン
テン酸エチルエステルヲ得た。 実施例３８ ０．４４ｊｌのｌ−２−ホルミルアミノ−４−ペンツル
ー５−ジエチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ルＱ１３ａ／の４．５Ｎ塩酸中に溶解し、８５°で４８
時間加熱した。真空濃縮後、残渣を少量のエタノールに
溶解し、ＩＩＪ？のエタノール／プロビレンオキシド（
Ｉ：　１　）’ｔそれに満願した。 得られた白色沈澱ｔ−Ｆ別し、水から再結晶後Ｅ−２−
アミノ−４−ベンゾルー５−ホスホノ−３−ペンテン酸
を無色針状結晶の形で得た。融点１９６−１９８’。 出発物質は次の様にして製造し友。 実施例１７と同様にしてイソシアノ酢酸エチルエステル
を２−ベンノルーデロヘナールト反応すせ、カラムクロ
マトグラフィ（シリカデル、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル９８：２）Ｋ：より精製後５−（３−７エニルーデロ
ペンー２−イル）−２−４キサゾ１７ンー４−カルダン
酸エチルエステルを無色油状物として得た。’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ、）　：３．３３（ｓ、２■、ＣＨ２）：
４．３７（ｄｄ、　ＩＨ。 Ｃ（４）−Ｈ）　：　４．８７　（ｍ、１１１）：５．
０？（ｄｄ、ＩＨ。 Ｃ（り）−Ｈ）：５．１６（鵬、１１）。 この５−（３−７エニルーデロインー２−イル）−２−
オキサゾリン−４−カルビン酸エチルエステルを実施例
１７と同様にして加水分解し、２−ホルミルアミノ−３
−ヒドロキシ−４−ベンゾルー４−ペンテン酸エチルエ
ステルをｍｅ、　融点８７−８９°。 実施例】７と同様にして２−ホルミルアミノ−３−ヒド
ロキシ−４−ベンゾルー３−ペンテン酸エチルエステル
を臭化チオニルと反応させ、引続き１００”でトリエチ
ルホスファイトで処理ですることによシ、及びクロマト
グラフィ（シリカダル：酢酸エチル）後ＫＥ−２−ホル
ミルアミノー４−ベンゾル−５−ジエチルホスホノ−３
−ペンテン酸エチルエステルを無色油状物の形で得た。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）　：　２．４５　（ｄ、　
２Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ’）　：３．８０（Ｉ、Ｉ　Ｈ１Ｃ
Ｈ２）　：　５−５１　（ｍ、Ｉ　Ｈ％Ｃ（３）−Ｈ）
。 実施例３９ ０．１５．９のＥ−２−ホルミルアミノ−４−フェニル
−５−ジエチルホスホノ−３−−ｅノテン酸メチルエス
テルを１０ｍ１の４．５Ｎ塩酸に溶解し、７５・で１９
２時間加熱し友。真空濃縮後、泡状残渣を少量のエタノ
ールに溶解し、１ｌｌｊのエタノール／ゾロビレオンオ
キシド（Ｉ：１）ｔ−それに満願し九〇得られｔ白色沈
澱を炉別し、水／アセトン（Ｉ：２）から再結晶しｆｆ
ｉ、１−２−アミノ−４−７，ニル−５−ホスホノ−３
−ペンテン酸がこの様にして無色針状結晶の形で得られ
た、融点２３０−２３３・。 出発物質は次のようにして製造てれた。 実施例１７と同様にしてイソシアノ酢酸メチルエステル
を２−７エニルアクロレインと反応キせ、カラムクロマ
トグラフィ（シリカデル、ジクロロメタン／メタノール
９７．５　：　２．５　）により精製後５−（ｌ−７，
ニル−ビニル）−２−オキサゾリン−４−カルＩン酸メ
チルエステルを薄黄色油状物の形で得た。　　Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＡ、）　：　３．８０　（虐、３Ｈ１ＣＨ，
）　：４．４５（ｄｄ、　１１．　Ｃ（４）−Ｈ）　：
５．７６（（Ｉ゜ＩＨ％Ｃ（５）−Ｈ）。 この５−（Ｉ−７，ニル−ビニル）−２−オキサゾリン
−４−カルｚｙ酸メチルエステルを実施例１７と同様に
して加水分解して２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
−４−フェニル−４−（ンテン酸メチルエステルを得た
。融点１７３−１７４″。 実施例１７と同様にしてこの２−ホルミルアミノ−３−
ヒドロキシ−４−７，ニル−４−（ンテン酸メチルエス
テルを臭化チオニルと反応させ引続きトリエチルホスフ
ァイトで処理し、クロマトグラフィ（シリカデル、酢酸
エチル／ヘキサン４：ｌ）後１−２−ホルミルアミノ−
４−フェニル−５−ジエチルホスホノ−３−ペンテン酸
メチルエステルの形で得た。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
）　：　２．９８（ｄ、　２Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）　：５
−０３（ｄｄ、　１１．　Ｃ（クーＨ）：５．７７　（
ｄｄ、　ｌ　Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）。 実施例４０ ０＠において１７０９の炭酸水素ナトリウム及び５分以
内に、５０μｊの無水酢酸を６ｍｌのジオ村ン／水（Ｉ
：１）中のＺｏｏ叩のＥ−２−アミノ−５−ホスホノ−
３−（ンテン酸の溶液に添加し九。全混合物″ｔθ°で
３０分間攪拌し、約２ｄのＤｏｗ＠ｘ　５０Ｈ＋を添加
し、濾過を行りた。ｐａｔ−蒸発濃縮し、イオン交換ク
ロマトグラフィ（ＤＯＷ＠Ｘ５０　Ｈ”　’）により精
製した。精製画分を凍結乾燥して１１０ＩＩ９のｌ−２
−アセトアミノ−５−ホスホノ−３−（ンテン酸を得た
。融点１５５＠。 これが明確に排除されない限シ、上記一般式■の化合物
は説明され九他の任意の′方法に従って製造することも
できる。 実施例４１ 次の試験結果ＨＬ−グルタメート結合試験において本発
明の代表的化合物について得られｔ０実施例の化合物　
　　　　　ＩＣ５゜（μｍｏｊ）１７　　　　　　　　
　　　　　　　０．３−０．８１８　　　　　　　　　
　　　　　．０．２４３５　　　　　　　　　　　　　
　　０．３７次の試験結果がＮＭＤＡ−誘発発作のマウ
スにおける抑制において、本発明の代表的化合物につい
て得られ几。 実施例の化合物　　　　　　　■／に９（腹腔内）１８
　　　　　　　　　　　１・５ ２６ａ　　　　　　　　　　　　　　　　１−５２６ｂ
　　　　　　　　　　　　　　　　１−５２５ｅ　　　
　　　　　　　　　　１−５２６ｄ　　　　　　　　　
　　　　ｌ　−５以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物及びそれら
   の塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシ或いはエーテル化されたヒ
   ドロキシを表わし、Ｒ＾２は水素、アルキル、ヒドロキ
   シ或いはエーテル化されたヒドロキシを表わし、Ｒ＾３
   は水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル
   、低級アルコキシアルキル、アリールアルキル、低級ア
   ルケニル、ハロゲン或いはアリールを表わし、Ｒ＾４は
   水素、アルキル或いはアリールを表わし、Ｒ＾５は水素
   或いはアルキルを表わし、Ｒ＾６はカルボキシ、或いは
   エステル化又はアミド化カルボキシを表わし、Ｒ＾７は
   アミノ、或いはアルキルにより又はアシルにより置換さ
   れたアミノを表わし、Ａは１〜３個の炭素原子を有する
   未置換の又はアルキル−置換のα，ω−アルキレン、或
   いは結合を表わし、そしてＢはメチレン或いは結合を表
   わし、但しＢが結合を表わす場合にはＡは結合以外のも
   のである）。 ２、Ｒ＾３が水素、アルキル或いはアリールを表わす特
   許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 ３、Ｒ＾１がヒドロキシ、低級アルコキシ或いはヒドロ
   キシ−低級アルコキシを表わし、Ｒ＾２が水素、アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ或いはヒドロキシ−低
   級アルコキシを表わし、Ｒ＾３が水素、低級アルキル、
   ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級
   アルコキシ−低級アルキル、フェニル部分において未置
   換の或いは置換されてるフェニル−低級アルキル、低級
   アルケニル、ハロゲン、或いは未置換又は置換フェニル
   を表わし、Ｒ＾４が水素、低級アルキル、或いは未置換
   又は置換フェニルを表わし、Ｒ＾５が水素或いは低級ア
   ルキルを表わし、Ｒ＾６がカルボキシ、或いは薬学的に
   許容可能なエステル化又はアミド化カルボキシを表わし
   、Ｒ＾７がアミノ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ
   、アルカノイルアミノ、或いはハロゲン、アミノ及び／
   又はフェニル、カルバモイル、カルボキシ、イミダゾリ
   ル、低級アルキルチオ、テトラヒドロピロリル、ヒドロ
   キシ、インドリル又はヒドロキシフェニルにより置換さ
   れたアルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、或いはハ
   ロゲン、低級アルコキシ又はニトロにより置換されたベ
   ンゾイルアミノ、或いはフタルイミノを表わし、Ａは１
   〜３個の炭素原子を有する未置換又は低級アルキル−置
   換α，ω−アルキレン、或いは結合を表わし、そしてＢ
   はメチレン或いは結合を表わし、但し、Ｂが結合を表わ
   す場合にはＡは結合以外のものであり、フェニルの置換
   基は低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ
   ゲン、アミノ、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級
   アルキル、アミノ−低級アルキル及びニトロよりなる群
   から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I
   ）で表わされる化合物及びその薬学的に許容可能な塩。 ４、Ｒ＾６がカルボキシ、アルコキシカルボニル、或い
   はアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、ヒ
   ドロキシ又は低級アルカノイルオキシにより置換された
   アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ＾７がアミノ、モノ
   −低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ或いは
   ベンゾイルアミノを表わす特許請求の範囲第３項記載の
   一般式（ I ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩
   。 ５、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々独立に水素、低級アルキル
   、フェニル、或いは低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ、ハロゲン、アミノ、ハロ−低級アルキル、ヒ
   ドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル又はニ
   トロにより置換されたフェニルを表わす特許請求の範囲
   第４項記載の一般式（ I ）で表わされる化合物及びそ
   れらの薬学的に許容可能な塩。 ６、Ｒ＾１がヒドロキシ或いは低級アルコキシを表わし
   、Ｒ＾２が水素、アルキル、ヒドロキシ或いは低級アル
   コキシを表わし、Ｒ＾３が水素、低級アルキル、フェニ
   ル、ハロフェニル或いはフェニル−低級アルキルを表わ
   し、Ｒ＾４及びＲ＾５が水素或いは低級アルキルを表わ
   し、Ｒ＾６がカルボキシ、アルコキシカルボニル或いは
   ヒドロキシ−低級アルコキシカルボニルを表わし、Ｒ＾
   ７がアミノ、モノ−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
   イルアミノ或いはベンゾイルアミノを表わし、Ａが１〜
   ３個の炭素原子を有する未置換又は低級−アルキル置換
   α，ω−アルキレンを表わし、或いは結合を表わし、そ
   してＢがメチレン或いは結合を表わし、但し、Ｂが結合
   を表わす場合にはＡは、結合以外のものである特許請求
   の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及びそれら
   の薬学的に許容可能な塩。 ７、Ｒ＾１がヒドロキシであり、Ｒ＾２が水素、アルキ
   ル或いはヒドロキシを表わし、Ｒ＾３が水素、低級アル
   キル或いはハロフェニルを表わし、Ｒ＾４が水素或いは
   ハロフェニルを表わし、そしてＲ＾５が水素原子を表わ
   し、Ｒ＾６がカルボキシ、低級アルコキシカルボニル或
   いはヒドロキシ−低級アルコキシカルボニルを表わし、
   Ｒ＾７がアミノ、モノ−低級アルキルアミノ、低級アル
   カノイルアミノ或いはベンゾイルアミノを表わし、Ａが
   １〜３個の炭素原子を有するα，ω−アルキレン或いは
   結合を表わし、そしてＢがメチレン或いは結合を表わし
   、但しＢが結合を表わす場合にはＡが結合以外のもので
   ある特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）で表わ
   される化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩。 ８、Ｒ＾１がヒドロキシであり、Ｒ＾２が水素、低級ア
   ルキル或いはヒドロキシを表わし、Ｒ＾３が水素或いは
   低級アルキルを表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５が水素を表わ
   し、Ｒ＾６がカルボキシ或いは低級アルコキシカルボニ
   ルを表わし、Ｒ＾７がアミノ、或いはモノ−低級アルキ
   ルアミノを表わし、Ａが１〜３個の炭素原子を有するα
   ，ω−アルキレンを表わし、そしてＢが結合を表わす特
   許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）で表わされる
   化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩。 ９、Ｒ＾１及びＲ＾２がヒドロキシを表わし、Ｒ＾３が
   水素又は低級アルキルを表わし、Ｒ＾４及びＲ＾５が水
   素を表わし、Ｒ＾６がカルボキシを表わし、Ｒ＾７がア
   ミノを表わし、Ａがメチレンを表わし及びＢが結合を表
   わす特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物、並びにそれらのカルボン酸低級アルキルエステル類
   及び薬学的に許容可能な塩。 １０、Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸
   及びその薬学的に許容可能な塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １１、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３
   −ペンテン酸及びその薬学的に許容可能な塩である特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、次のエステル群より選ばれる特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物： Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸エチルエステル、 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸メチルエステル、 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸ｎ−プロピルエステル、 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸ｎ−ブチルエステル、 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸イソブチルエステル、 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸ｎ−ペンチルエステル、 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
   テン酸ｎ−ヘキシルエステル。 １３、実施例において挙げられた一般式（ I ）の化合
   物。 １４、特許請求の範囲第２項、第５項第７項、第１０項
   及び第１１項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体
   材料と共に含んでなる薬学的製剤。 １５、特許請求の範囲第１項、第３項、第４項、第６項
   、第８項、第９項及び第１２項に記載の化合物を薬学的
   に許容可能な担体材料と共に含んでなる薬学的製剤。 １６、ヒト或いは動物の体の治療方法用の特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １７、抗痙攣薬としての特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １８、薬学的製剤製造のための特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の使用。 １９、抗痙攣薬用の薬学的製剤の製造のための特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の使用。 ２０、全ての記号が特許請求の範囲第１項と同一の意味
   を有する特許請求の範囲第１項記載の一般式 I の化合
   物及びそれらの塩の製造方法において、 ａ）下記一般式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ及びＢは一般式
   I におけると同義であり、Ｚ＾６はＲ＾６の意味を有す
   るか或いは保護されたカルボキシを表わし、Ｚ＾７はＲ
   ＾７の意味を有するか或いは保護されたアミノを表わし
   、そしてＸは反応性エステル化ヒドロキシを表わす）を
   下記一般式（III）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｚ＾１はＲ＾１の意味を有するか或いは保護さ
   れたヒドロキシを表わし、Ｚ＾２はＲ＾２の意味を有す
   るか、或いは保護された水素又は保護されたヒドロキシ
   を表わし、そしてＲはエーテル化基を表わす） と反応させるか；或いは、 ｂ）Ｒ＾５が水素を表わす一般式（ I ）の化合物を得
   るために、下記一般式（IV）で表わされる化合物：▲数
   式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ及びＢは一般式（ I ）に
   おけると同義であり、Ｚ＾１はＲ＾１の意味を有するか
   或いは保護されたヒドロキシを表わし、Ｚ＾２はＲ＾２
   の意味を有するか、或いは保護されたヒドロキシ又は保
   護された水素を表わし、Ｚ＾６はＲ＾６の意味を有する
   か或いは保護されたカルボキシを表わし、Ｚ＾７はＲ＾
   ７の意味を有するか或いは保護されたアミノを表わし、
   そしてＹは水素により置換されることのできる任意にエ
   ステル化されたカルボキシ基を表わす）において、Ｙ基
   を水素により置き換えるか；或いは、 ｃ）Ａが２又は３個の炭素原子を有する未置換又はアル
   キル−置換α，ω−アルキレンを表わし、そしてＢがメ
   チレンを表わす一般式（ I ）で表わされる化合物を得
   るために、下記一般式（Ｖ）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＢは一般式（ I
   ）におけると同義であり、Ｚ＾６はＲ＾６の意味を有す
   るか或いは保護されたカルボキシを表わし、Ｚ＾７はＲ
   ＾７の意味を有するか或いは保護されたアミノを表わし
   、Ｘは反応性エステル化ヒドロキシを表わし、そしてＡ
   ′が１又は２個の炭素原子を有する未置換又はアルキル
   −置換α，ω−アルキレンを表わす）を下記一般式（V
   I）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｚ＾１はＲ＾１の意味を有するか或いは保護さ
   れたヒドロキシを表わし、Ｚ＾２はＲ＾２の意味を有す
   るか、或いは保護された水素又は保護されたヒドロキシ
   を表わし、そしてＡ″は金属化された形態で存在する未
   置換或いはアルキル−置換メチレンを表わす） と反応させ、前記方法の一つから生ずる化合物に存在す
   る任意の保護された官能基を遊離させそして、必要に応
   じて、得られた一般式（ I ）の化合物を一般式（ I ）
   の異る化合物に転換し、そして／又は必要に応じて、一
   般式（ I ）の得られた化合物を塩に転換するか或いは
   得られた塩を異る塩或いは一般式（ I ）の遊離の化合
   物に転換するか、そして／又は、必要に応じて、一般式
   （ I ）の得られた化合物或いはその塩の立体異性体形
   態の混合物から光学的異性体を単離することを特徴とす
   る方法。 ２１、特許請求の範囲第２０項記載の方法に従って得る
   ことのできる化合物。 ２２、下記一般式（II）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ａ及びＢは一般式（
   I ）におけると同義であり、Ｚ＾６は保護されたカル
   ボキシを表わし、Ｚ＾７は保護されたアミノを表わし、
   そしてＸは反応性エステル化ヒドロキシを表わす）を下
   記一般式（III）で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｚ＾１は保護されたヒドロキシを表わし、Ｚ＾
   ２は低級アルキル、保護された水素或いは保護されたヒ
   ドロキシを表わし、そしてＲは低級アルキルを表わす） と反応させ、この反応の後保護基を除去する特許請求の
   範囲第２０項記載の方法。 ２３、Ｚ＾１が低級アルコキシを表わし、Ｚ＾２が低級
   アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル或いは低
   級アルコキシを表わし、Ｒが低級アルキルを表わし、Ｚ
   ＾６が低級アルコキシカルボニルを表わし、Ｚ＾７がホ
   ルミルアミノを表わし、及びＸがハロゲンを表わす特許
   請求の範囲第２２項記載の方法。 ２４、下記一般式（IV）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ａ及びＢは一般式（ I ）に
   おけると同義であり、Ｚ＾１は保護されたヒドロキシを
   表わし、Ｚ＾２は低級アルキル、保護されたヒドロキシ
   或いは保護された水素を表わし、Ｚ＾６は保護されたカ
   ルボキシを表わし、Ｚ＾７は保護されたアミノを表わし
   、そしてＹは水素により置き換えることのできる任意に
   エステル化されたカルボキシル基を表わす） において、Ｙ基を水素により置き換える工程において保
   護基を一緒に除去する特許請求の範囲第２０項記載の方
   法。 ２５、Ｚ＾１が低級アルコキシを表わし、Ｚ＾２が低級
   アルキル、ジ−低級アルコキシ−低級アルキル或いは低
   級アルコキシを表わし、Ｚ＾６及びＹが低級アルコキシ
   カルボニルを表わし、そしてＺ＾７が低級アルカノイル
   アミノを表わす特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２６、Ｒ＾６がカルボキシを表わす一般式（ I ）の化
   合物をＲ＾６がエステル化カルボキシを表わす一般式（
   I ）の化合物に転換するための特許請求の範囲第２０
   項記載の方法。