JP2714018B2 - 新規不飽和アミノ酸類の製造方法 - Google Patents

新規不飽和アミノ酸類の製造方法

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JP2714018B2 JP63195303A JP19530388A JP2714018B2 JP 2714018 B2 JP2714018 B2 JP 2714018B2 JP 63195303 A JP63195303 A JP 63195303A JP 19530388 A JP19530388 A JP 19530388A JP 2714018 B2 JP2714018 B2 JP 2714018B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ、 〔式中、R1は水素原子、アルキル又はヒドロキシであ
り、R2は水素原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、低級アルコキシアルキル、アリール低級ア
ルキル、低級アルケニル、ハロゲンまたはアリールであ
り、R3は水素原子、アルキルまたはアリールであり、R4
は水素原子またはアルキルであり、R5は非置換のカルボ
キシまたはエステル化もしくはアミド化カルボキシであ
り、R6は非置換のアミノ基または低級アルキル置換もし
くはアリール低級アルキル置換のアミノ基であり、Ａは
１〜３個の炭素原子（Ｃ原子）を有する非置換のまたは
アルキル置換のα，ω−アルキレンであるかあるいは直
接結合であり、Ｂはメチレンまたは直接結合であり、但
しＢが直接結合である時にはＡは１〜３個の炭素原子を
有する非置換のまたはアルキル置換のα，ω−アルキレ
ンである〕の不飽和アミノ酸化合物およびそれらの塩の
製造方法並びに（2R）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルそれ自体
に関する。
式Ｉの化合物は、少なくとも１つのキラル中心を含
み、エナンチオマーまたはエナンチオマー混合物（例え
ばラセミ体）の形であってよく、そしてもしそれらが１
つより多いキラル中心を含むならば、それらはジアステ
レオマーまたはジアステレオマー混合物の形であっても
よい。本発明に係る化合物の炭素−炭素二重結合は、R2
およびR3に関して、またはＡおよびＢに関してトランス
配置であり、即ち式Ｉの化合物はＥ体の化合物である。
R1が水素原子である式Ｉの化合物は亜ホスホン酸であ
り、R1がアルキルである場合にはホスフィン酸であり、
そしてR1がヒドロキシである場合にはホスホン酸であ
る。置換カルボン酸とみなすべき式Ｉの化合物の名称に
おいては、接頭辞“ホスフィノ”（R1が水素）“ホスホ
ニル”（R1がアルキル）および“ホスホノ”（R1がヒド
ロキシ）を使用する。
エステル化カルボキシは、例えば、脂肪族アルコール
または芳香族−脂肪族アルコール（例えば置換されてい
ないかまたは置換されている低級アルカノールもしくは
フェニル低級アルカノール）によりエステル化されたカ
ルボキシであり、例えば対応する低級アルコキシカルボ
ニルまたはフェニル低級アルコキシカルボニルである。
エステル化カルボキシは、好ましくは、例えば生理的条
件下カルボキシへ転換され得るエステル化カルボキシの
ような、医薬として許容され得るエステル化カルボキシ
である。式Ｉのこれらのエステルはまた、プロドラッグ
エステルと称される。
医薬として許容されるようにしてエステル化されたカ
ルボキシは、例えば、低級アルコキシカルボニル；α位
より高位において、アミノにより、モノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノによりまたはヒドロキシにより置換
された低級アルコキシカルボニル；カルボキシにより置
換された低級アルコキシカルボニル、例えばα−カルボ
キシ置換低級アルコキシカルボニル；低級アルコキシカ
ルボニルにより置換された低級アルコキシカルボニル、
例えばα−低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキ
シカルボニル；アリール低級アルコキシカルボニル、例
えば非置換もしくは置換ベンジルオキシカルボニル、ま
たはピリジルメトキシカルボニル；低級アルカノイルオ
キシ置換メトキシカルボニル、例えばピバロイルオキシ
メトキシカルボニル；低級アルカノイルオキシにより、
または低級アルコキシにより置換された低級アルコキシ
メトキシカルボニル；ボルニルオキシカルボニルメトキ
シカルボニルのようなビシクロ〔2,2,1〕ヘプチルオキ
シカルボニル;3−フタリドキシカルボニル；低級アルキ
ルにより、低級アルコキシによりまたはハロゲンにより
置換された３−フタリドキシカルボニル；あるいは、低
級アルコキシカルボニルオキシ低級アルコキシカルボニ
ル、例えば１−（メトキシ−またはエトキシ−カルボニ
ルオキシ）−エトキシカルボニル、である。
特に好ましいプロドラックエステルは、例えば、４個
までの炭素原子を有する低級アルキルエステル、例えば
ブチルエステルまたはエチルエステル；低級アルカノイ
ルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチ
ルエステル；各々の低級アルキル基に２〜４個の炭素原
子を有しそしてα位より高位においてジ−低級アルキル
アミノにより置換されている低級アルキルエステル、例
えば２−ジエチルアミノエチルエステル；およびピリジ
ルメチルエステル、例えば３−ピリジルメチルエステル
である。
アミド化カルボキシ中のアミノ基は、例えば、非置換
のアミノ、あるいはヒドロキシによりモノ置換されてい
るかまたは脂肪族基によりモノ−もしくはジ−置換され
ているアミノであり、例えばアミノ、ヒドロキシアミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、または５
〜７員環を有する低級アルキレンアミノである。好まし
くは、アミド化カルボキシは、例えば医薬として許容さ
れ得るアミド化カルボキシ、例えば生理的条件下でカル
ボキシに転換され得るアミド化カルボキシである。
医薬として許容され得る好ましいアミドは、R5がカル
バモイル、低級アルキルカルバモイル、例えばエチルカ
ルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル、例えばジ
エチルカルバモイル、またはＮ−（ジ−低級アルキルア
ミノ）低級アルキルカルバモイルの形の例えばＮ−（２
−ジエチルアミノエチル）カルバモイルまたはＮ−（３
−ジエチルアミノプロピル）カルバモイルである式Ｉの
化合物である。
本発明の範囲の中で、アルキルは例えば12個までの炭
素原子、特に８個までの炭素原子を有する脂肪族飽和炭
化水素であり、後者の範囲はまた低級という表現により
表わされる。
１〜３個の炭素原子を有するα，ω−アルキレンはメ
チレン、1,2−エチレンまたは1,3−プロピレンである。
アルキル置換α，ω−アルキレンは、いずれの位置でも
置換される。アルキル置換メチレンは、例えば、1,1−
エチレン、1,1−ブチレンまたは1,1−オクチレンであ
り、アルキル置換1,2−エチレンは、例えば、1,2−プロ
ピレン、1,2−ブチレン、2,3−ブチレン、1,2−ペンチ
レンまたは1,2−ノニレンであり、そしてアルキル置換
1,3−プロピレンは、例えば、1,3−ブチレン、1,3−ペ
ンチレンまたは1,3−デシレンである。
低級アルキルによりまたはアリール低級アルキルによ
り置換されたアミノは、モノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノまたはアリール低級アルキルアミノである。
アリールは、アロイルまたはアリール低級アルコキシ
カルボニルのような定義においても、非置換の芳香族炭
化水素基、あるいは低級アルキルにより、ヒドロキシに
より、保護されたヒドロキシにより、低級アルコキシに
より、ハロゲンにより、アミノにより、ハロ低級アルキ
ルにより、ヒドロキシ低級アルキルにより、アミノ低級
アルキルによりまたはニトロにより置換された芳香族炭
化水素基を意味し、例えば非置換のまたは対応する置換
の１−もしくは２−ナフチルであるが、好ましくは非置
換のまたは対応する置換のフェニル、例えばフェニル、
低級アルキルフェニル、例えばメチルフェニル、ヒドロ
キシフェニル、ハロフェニル、例えば４−ハロフェニル
例えば４−クロロフェニル、ベンジルオキシフェニル、
低級アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニル、ヒ
ドロキシメチルフェニル、アミノメチルフェニルまたは
ニトロフェニルである。
上記および下記で使用する一般的な表現は、特にこと
わらない限り下記の意味を有する。
“低級”という表現は、そのように定義される基また
は化合物が８個以下の、好ましくは４個以下の炭素原子
を含むことを示す。
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはte
rt.−ブチルのような、C1−C4アルキルであるが、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルまたはｎ−オク
チルであってもよく、そしてメチルが好ましい。
アリール低級アミノは、アリール低級アルキルアミノ
のような定義においてもまた、例えばアリールが前記に
示した意味をもつアリールC1−C4アルキルであり、そし
て特に非置換フェニルC1−C4アルキル、例えば１−もし
くは２−フェニルエチルである。
低級アルケニルは好ましくは６個までの炭素原子を含
み、そして例えば２−プロペニル、２−もしくは３−ブ
テニル、または３−ペンテニルであるが、ビニルであっ
てもよい。
低級アルコキシは、特にC1−C4アルコキシ、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはtert.−ブトキシで
ある。
ハロゲンは、好ましくは35までの原子番号を有し、そ
して特に塩素、またはフッ素もしくは臭素でもあるが、
ヨウ素であってもよい。
ハロ低級アルキルは、例えばハロC1−C4アルキル、例
えばフルオロメチル、トリフルオロメチルまたは１−も
しくは２−クロロエチルである。
ヒドロキシ低級アルキルは、例えば、モノ−もしくは
ジ−ヒドロキシC1−C7アルキルであり、特にα位より高
位においてヒドロキシ基を有し、そして例えば、ヒドロ
キシメチルまたは特にモノ−もしくはジ−ヒドロキシC2
−C7アルキル基であり、例えば２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシ−もしくは2,3−ジヒドロキシ−プロピ
ル、４−ヒドロキシ−もしくは2,4−ジヒドロキシ−ブ
チル、または５−ヒドロキシ−、2,5−ジヒドロキシ−
もしくは3,5−ジヒドロキシ−ペンチルである。
低級アルコキシ低級アルキルは、例えば、モノ−もし
くはジ−C1−C4アルコキシC1−C7アルキルであり、例え
ば、特にα位より高位において低級アルコキシを有し、
そして特にC1−C4アルコキシC2−C4アルキルであり、例
えば２−メトキシ−、２−エトキシ−、２−プロポキシ
−もしくは２−イソプロポキシ−エチル、３−メトキシ
−もしくは３−エトキシ−プロピル、または3,3−ジメ
トキシ−、3,3−ジエトキシ、2,3−ジメトキシ−もしく
は2,3−ジエトキシ−プロピル、または4,4−ジメトキシ
ブチルであるが、メトキシ−、エトキシ−、ジメトキシ
−、プロポキシ−またはイソプロポキシ−メチルであっ
てもよい。
モノ−またはジ−低級アルキルアミノは、例えば、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチル
アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたはブ
チルアミノといった、Ｎ−C1−C4アルキルアミノまたは
N,N−ジ−C1−C4アルキルアミノである。
本発明に係る化合物の塩は、特に式Ｉの化合物の医薬
として許容される毒性のない塩である。そのような塩
は、例えば、式Ｉの化合物に存在するカルボキシ基から
形成され、そして特に金属塩またはアンモニウム塩であ
り、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたは
カルシウムの塩、並びにアンモニアまたは適当な有機ア
ミンとのアンモニウム塩、例えば、低級アルキルアミ
ン、例えばメチルアミン、ジメチルアミンまたはトリエ
チルアミン；ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば２
−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエ
チル）−アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メチ
ルアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミン；カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−
アミノ安息香酸２−ジメチルアミノエチルエステル；低
級アルキレンアミン、例えば１−エチルピペリジン；低
級アルキレンジアミン、例えばエチレンジアミン；シク
ロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン；ま
たは、ベンジルアミン、例えばN,N′−ジベンジルエチ
レンジアミン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム、ジベンジルアミンまたはＮ−ベンジル−β−フェニ
ルエチレンアミンとのアンモニウム塩である。一級また
は二級のアミノ基を有する式Ｉの化合物は、酸付加塩、
例えば医薬として許容される無機酸との酸付加塩、例え
ばハロゲン化水素酸（例えば塩酸または臭化水素酸）、
硫酸、硝酸またはリン酸との酸付加塩、あるいは有機カ
ルボン酸または有機スルホン酸との酸付加塩、例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、フ
マル酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ピ
ルビン酸、安息香酸、マンデル酸、リンゴ酸、アスコル
ビン酸、パモア酸、ニコチン酸、メルカプタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸またはナ
フタレンスルホン酸との酸付加塩を形成することもでき
る。
単離または精製のために医薬として不適当な塩を使用
することもまた可能である。医薬として許容され得る毒
性のない塩だけが療法的に利用され、故にこれらが好ま
しい。
本発明に従って調製される化合物は種々の薬理特性を
有する。例えば、それらは哺乳類におけるＮ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）感受性興奮性アミノ酸レセ
プターの活性または選択的アンタゴニストである。それ
故それらは、例えば、大脳虚血、筋けいれん（痙性）、
けいれん（てんかん）不安状態または躁病状態といっ
た、NMDA感受性レセプターの遮断に反応する疾病の治療
に適する。
これらの有益な効果を生体外および生体内試験におい
て立証することができる。これらのためには哺乳類（例
えばマウス、ラットまたはサル）またはそのような哺乳
類の組織または酵素調製物を使用する。本発明の化合物
を例えばゼラチンカプセルにおいてまたは水性懸濁液も
しくは水溶液において、腸内的にまたは非経口的に、好
ましくは経口的に、あるいは皮下に、鼻腔内的にまたは
腹腔的に投与してもよい。生体内において使用できる用
量は、0.1〜600mg/kg、好ましくは１〜300mg/kgの範囲
である。試験管内では、その化合物を濃度が10-4〜10-8
モルの範囲である水溶液の形で使用してもよい。
NMDA感受性興奮性アミノ酸レセプターにおける阻害作
用は、G.FaggおよびA.Matus,Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,8
1,6876−80（1984）に従って、NMDA感受性レセプターへ
のＬ−3H−グルタミン酸の結合がどの程度阻害されるか
を測定することにより、試験管内で決定され得る。生体
内におけるNMDA感受性興奮性アミノ酸レセプターにおけ
る阻害作用は、マウスにおいてNMDA誘起性けいれんの阻
害により証明され得る。
本発明に係る化合物の抗−けいれん特性は、DBA−２
マウスにおける聴覚的に誘発される発作を予防すること
におけるそれらの有効性によりさらに示され得る。
本発明の化合物の不安解消活性の指標は、Cook/−Dav
idson〔Psychopharmacologia15,159−168（1968）〕に
従った葛藤モデルにおけるそれらの顕著な有効性により
与えられる。
式Ｉの化合物の顕著な有効性は、その二重結合におけ
る立体配置にかなり大きく依存する。例えば、Agric.Bi
ol.Chem.,41,573−579（1979）,B.K.Parkらから知られ
るＤ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−cis−ペンテン
酸のラセミ体が、例えばNMDA感受性レセプターへ結合す
る能力において、本発明に係る２−アミノ−５−ホスホ
ノ−３−trans−ペンテン酸のラセミ体（実施例におい
てはこれらの化合物は“Ｅ体”と称される）よりもかな
り劣るということが判る。R6基を有する炭素原子がＲ配
置である式Ｉの化合物は特に活性であるということがわ
かった。
R2が水素原子、アルキルまたはアリールである式Ｉの
化合物の製造が好ましい。
本発明は、特に、R1が水素原子、12個以下の炭素原子
を有するアルキル、またはヒドロキシであり、R2が水素
原子、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低
級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、フェニル部
分において置換されているかまたは置換されていないフ
ェニル低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、また
は非置換もしくは置換フェニルであり、R3が水素原子、
低級アルキルまたは非置換もしくは置換フェニルであ
り、R4が水素原子または低級アルキルであり、R5が遊離
のカルボキシまたは医薬として許容されるアミド化もし
くはエステル化カルボキシであり、R6がアミノ、または
モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノであり、Ａが１
〜３個の炭素原子を有する非置換のまたはアルキル置換
のα，ω−アルキレンであるかあるいは結合であり、Ｂ
がメチレンまたは結合であり、但しＢが結合である時に
はＡは結合ではなく、フェニルの置換基は低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、
ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低
級アルキルおよびニトロから成る群から選ばれ、そして
ここで“低級”の基は８個以下の炭素原子を有する式Ｉ
の化合物の製造方法に関し、そしてそれの医薬として許
容される塩にも関する。
R1〜R4,AおよびＢが上記に定義されたと同じでありそ
して、一方ではR5が低級アルコキシカルボニル、あるい
はアミノにより、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミ
ノにより、ヒドロキシによりまたは低級アルカノイルオ
キシにより置換された低級アルコキシカルボニルであり
そしてR6がアミノまたは低級アルキルアミノであり、ま
た他方ではR5がカルボキシでありそしてR6がアミノであ
る、式Ｉの化合物、特にアミノ基を有する炭素原子に関
してＲ−エナンチオマ−のそれ、およびそれらの医薬と
して許容される塩の製造のための本方法の利用が好まし
い。
R1，R4〜R6並びにＡおよびＢが直前に定義された同じ
であり、そしてR2およびR3が互いに独立して各々水素原
子、低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル（低級
アルキルにより、ヒドロキシにより、低級アルコキシに
より、ハロゲンにより、アミノにより、ハロ低級アルキ
ルにより、ヒドロキシ低級アルキルにより、アミノ低級
アルキルによりもしくはニトロにより置換されている）
である式Ｉの化合物、特にアミノ基を有する原子に関し
てＲ−エナンチオマーのそれ、およびそれらの医薬とし
て許容される塩の製造のための本方法の利用もまた好ま
しい。
本発明は、特に、R1が水素原子、12個以下の炭素原子
を有するアルキル、またはヒドロキシであり、R2が水素
原子、低級アルキル、フェニル、ハロフェニルまたはフ
ェニル低級アルキルであり、R3およびR4が水素原子また
は低級アルキルでありそして、一方では、R5がアルコキ
シカルボニルまたはヒドロキシ低級アルコキシカルボニ
ルでありそしてR6がアミノまたはモノ−低級アルキルア
ミノであり、また他方では、R5がカルボキシでありそし
てR6がアミノであり、各場合においてＡは１〜３個の炭
素原子を有する非置換のまたは低級アルキル置換のα，
ω−アルキレンであるかあるいは結合であり、そして各
場合においてＢはメチレンまたは結合であり、但しＢが
結合である時Ａは結合ではない、式Ｉの化合物、特にア
ミノ基を有する原子に関してＲ−エナンチオマーのも
の、およびそれらの医薬として許容される塩の製造方法
に関する。
本発明は特に、R1が水素原子、12個以下の炭素原子を
有するアルキル、またはヒドロキシであり、R2が水素原
子、低級アルキルまたはハロフェニルであり、R3が水素
原子またはハロフェニルであり、R4が水素原子でありそ
して、一方では、R5が低級アルコキシカルボニルまたは
ヒドロキシ低級アルコキシカルボニルでありそしてR6が
アミノまたはモノ−低級アルキルアミノであり、また他
方では、R5がカルボキシでありそしてR6がアミノであ
り、各場合においてＡは１〜３個の炭素原子を有する
α，ω−アルキレンであるかまたは結合であり、そして
各場合においてＢはメチレンであるかまたは結合であ
り、但しＢが結合である時にはＡが結合ではない、式Ｉ
の化合物、特にアミノ基を有する原子に関してＲ−エナ
ンチオマーのもの、およびそれらの医薬として許容され
る塩製造方法に関する。
本発明は、特に、R1が水素原子、低級アルキルまたは
ヒドロキシであり、R2が水素原子または低級アルキルで
あり、R3およびR4が水素原子でありそして、R5が一方で
低級アルコキシカルボニルまた他方でカルボキシであ
り、R6がアミノであり、各場合においてＡは１〜３個の
炭素原子を有するα，ω−アルキレンでありそして各場
合においてＢは結合である、式Ｉの化合物、特にアミノ
基を有する原子についてＲ−エナンチオマーのもの、お
よびそれらの医薬として許容される塩の製造方法に関す
る。
本発明は、特に、R1がヒドロキシであり、R2が水素原
子または低級アルキルであり、R3およびR4が水素原子で
あり、R5が低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシ
であり、R6がアミノであり、Ａがメチレンであり、そし
てＢが結合である式Ｉの化合物、特にアミノ基を有する
原子に関してＲ−エナンチオマーのもの、およびそれら
の医薬として許容される塩の製造方法に関する。
本発明は例において特定的に開示した化合物の製造お
よびそれの医薬として許容される塩に関する。
本発明の方法は、式、 （式中、Z1は遊離のまたは保護されたヒドロキシであ
り、Z2はR1基または保護されたヒドロキシであり、Z5は
R5基または保護されたカルボキシであり、Z6は保護され
たR6基であり、そしてR1，R2，R3，R4，R5，R6,Aおよび
Ｂは前記の定義されたと同じである）の化合物において
保護された基Z6並びに適用できる場合にはZ1，Z2および
／またはZ5をトリ低級アルキルハロシランにより遊離せ
しめそして、所望により、生成した化合物を式Ｉの別の
化合物へ転換し、生成した光学異性体混合物をその成分
へ分離して所望の異性体を分別し、そして／あるいは生
成した遊離化合物を塩へ転換するかまたは生成した塩を
遊離化合物もしくは別の塩へ転換することを特徴とす
る。
式IIの中間体における保護されたヒドロキシZ1および
／またはZ2は、例えば、脂肪族アルコールによりエーテ
ル化されたヒドロキシ、例えば低級アルカノールによ
り、低級アルケノールによりまたは低級アルキノールに
よりエーテル化されたヒドロキシであり、ここでこれら
の脂肪族アルコールは置換されていないかあるいは、ハ
ロゲンにより、またはα位より高位において、ヒドロキ
シ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
および／またはモノ−もしくはジ−置換アルキルアミノ
により置換されており、そして例えば、低級アルコキ
シ、ハロ−低級アルコキシ、あるいは対応するヒドロキ
シ−、オキソ−、低級アルコキシ−、低級アルカノイル
オキシ−またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
−低級アルコキシである。Z1および／またはZ2がエステ
ル化ヒドロキシである式IIの化合物は、リン含有酸基の
エステルであり、R1の意味に応じて、亜ホスホン酸エス
テル、ホスフィン酸エステルまたはホスホン酸エステル
である。好ましいエステルは、対応する低級アルキルエ
ステルまたはヒドロキシ低級アルキルエステルである。
式IIの中間体におけるZ6基は、例えばアシルにより置
換されたR6基である。即ち、低級アルキルによりもしく
はアリール低級アルキルによりＮ−置換されたアシルア
ミノまたは非置換のアシルアミノであり、ここでアシル
は、特に、例えば18個までの炭素原子を有する有機酸の
アシル基、例えば非置換のアルケンカルボン酸または、
例えばハロゲンにより、アミノもしくはニトロにより置
換されたアルケンカルボン酸、あるいは非置換の安息香
酸または、例えばハロゲンにより、低級アルコキシもし
くはニトロにより置換された安息香酸のアシル基、また
は、炭酸半エステルのアシル基である。そのようなアシ
ル基は、例えば、低級アルカノイル、例えばホルミル、
アセチルまたはプロピオニル；ハロ−低級アルカノイ
ル、例えば２−ハロアセチル、特に２−フルオロ−、２
−ブロモ−、２−ヨード−、2,2,2−トリフルオロ−、
2,2,2−トリクロロ−アセチル；アロイル、例えば非置
換または置換ベンゾイル、例えば、ベンゾイル、ハロベ
ンゾイル例えば４−クロロベンゾイル、低級アルコキシ
ベンゾイル例えば４−メトキシベンゾイル、またはニト
ロベンゾイル例えば４−ニトロベンゾイルである。下記
もまた特に適当である：低級アルケニルオキシカルボニ
ル、例えばアリルオキシカルボニル；または、特に非置
換低級アルコキシカルボニルまたは１位もしくは２位に
おいて置換された低級アルコキシカルボニル、特に低級
アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニ
ル、およびメトキシ−もしくはエトキシ−カルボニル、
並びに非置換または置換ベンジルオキシカルボニル、例
えばベンジルオキシカルボニルまたは４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル；または、アロイル基が例えば臭素
のようなハロゲン置換のベンジルまたは非置換ベンジル
であるアロイルメトキシカルボニル、例えばフェナシル
オキシカルボニルまたはブロモフェナシルオキシカルボ
ニル。
さらに、対応するアシルアミノ基Z6においては、アシ
ルは、アミノによりおよび／またはフェニル、カルバモ
イル、カルボキシ、イミダゾリル、低級アルキルチオ、
テトラヒドロピロリル、ヒドロキシ、インドリルもしく
はヒドロキシフェニルにより置換されたアルカノイルア
ミノでもよい。そしてそれは、アミノ酸のアシル基、例
えば天然アミノ酸のアシル基、例えばアラニル、アルパ
ラギニル、アスパルチル、グリシル、ヒスチジル、イソ
ロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、フェニルア
ラニル、プロリル、セリル、トレオニル、チロシルまた
はバリルを包含し、オリゴペプチド、例えばジ−または
トリ−ペプチド、例えばアラニン、アスパラギンまたは
アスパラギン酸のオリゴペプチド、のアシル基をも包含
する。
さらに、保護されたアミノ基Z6はジアシルアミノ基で
もよい。この基におけるジアシルは例えば前記に与えら
れた定義の２つのアシル基であるかまたは、ジアシルは
例えば12個までの炭素原子を有する有機ジカルボン酸、
例えば対応する芳香族ジカルボン酸、特にフタル酸、の
アシル残基である。そのような基は特にフタルイミドで
ある。
加えて、保護されたアミノ基は、置換低級アルコキシ
カルボニルにより置換されたアミノ〔このアミノは２−
ハロ−低級アルコキシカルボニルにより、例えば2,2,2
−トリクロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキシ
カルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルまたは２−
ヨードエトキシカルボニルにより、または２−（トリス
置換シリル）エトキシカルボニルにより、例えば２−ト
リ低級アルキルシリルエトキシカルボニル、例えば２−
トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは２−（ジ−
ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニルにより、
置換されている〕、あるいはエーテル化メルカプトアミ
ノまたはシリルアミノであり、あるいはエナミノ、ニト
ロまたはアジド基の形でもよい。エーテル化メルカプト
アミノ基は、特に、フェニルチオアミノ基（これは置換
されていないか、あるいはメチルもしくはtert.−ブチ
ルのような低級アルキルにより、メトキシのような低級
アルコキシにより、塩素もしくは臭素のようなハロゲン
によりおよび／またはニトロにより置換されている）ま
たはピリジルチオアミノ基である。該当する基は、例え
ば、２−もしくは４−ニトロフェニルチオアミノまたは
２−ピリジルチオアミノである。シリルアミノ基は特に
有機シリルアミノ基である。そのような基におけるケイ
素原子は、好ましくは低級アルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−ブチルもしくはtert.−ブチル、またはアリ
ール、例えばフェニルを置換基として含む。適当なシリ
ル基は、特にトリ−低級アルキルシリル、特にトリメチ
ルシリルまたはジメチルtert.−ブチルシリルである。
エナミノ基は、２位における二重結合に電子吸引置換
基、例えばカルボニル基、を含む。この種の保護基は例
えば１−アシル−低級アルカン−１−エン−２−イル基
であり、ここにおけるアシル基は、例えば、低級アルカ
ンカルボン酸のアシル基、例えば酢酸のアシル基、安息
香酸（これは置換されていないかあるいは、メチルまた
はtert.−ブチルのような低級アルキルにより、メトキ
シにような低級アルコキシにより、塩素のようなハロゲ
ンおよび／またはニトロにより置換されている）のアシ
ル基、または炭酸半エステルのアシル基、特に炭酸低級
アルキル半エステル、例えばメチル半エステルまたはエ
チル半エステルのアシル基である。そして、低級アルカ
ン−１−エンは、特に１−プロペンである。該当する保
護基は、特に１−低級アルカノイル−プロプ−１−エン
−２−イル、例えば１−アセチルプロプ−１−エン−２
−イル、または１−低級アルコキシカルボニルプロプ−
１−エン−２−イル、例えば１−エトキシカルボニルプ
ロプ−１−エン−２−イルである。
保護されたカルボキシ基Z5は、通常エステル化型にお
いて保護されている。そのエステル基は還元、例えば水
添分解、あるいはソルボリシス、例えば酸加水分解、塩
基加水分解もしくは中性加水分解といった加水分解また
はアシドリシスの条件下開裂せしめることが可能であ
る。また、保護されたカルボキシは、生理的条件下で開
裂され得るエステル化カルボキシ基または別個の機能的
に変性されたカルボキシへ、例えば別個のエステル化カ
ルボキシへ容易に転換され得るエステル化カルボキシ基
であってもよい。そのようなエステル化カルボキシは、
エステル化基として特にシリル基、特にトリ低級アルキ
ルシリル基、または１位もしくは２位において適当に置
換した低級アルキル基を含む。エステル化型における好
ましいカルボキシ基は、特にトリ−低級アルキルシリル
オキシカルボニル、例えばトリメチルシリルオキシカル
ボニル、１〜３個のアリール基を有するかまたは単環の
ヘテロアリール基を１個有する（ヘテロ−）アリールメ
トキシカルボニルであり、それらは、置換されていない
かあるいは、低級アルキル、例えばtert.−低級アルキ
ル、例えばtert.−ブチルにより、ハロゲン、例えば塩
素によりおよび／またはニトロによりモノ−もしくはポ
リ−置換されている。そのような基の例は、非置換のま
たは例えば前述のようにして置換されたベンジルオキシ
カルボニル、例えば４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、非置換のまたは例えば前述のようにして置換された
ジフェニルメトキシカルボニルもしくはトリフェニルメ
トキシカルボニル、例えばジフェニルメトキシカルボニ
ル、ピコリルオキシカルボニル、例えば４−ピコリルオ
キシカルボニル、あるいは非置換のまたは例えば前述の
ようにして置換されたフルフリルオキシカルボニル、例
えば２−フルフリルオキシカルボニルである。
保護されたヒドロキシZ1および／またはZ2は特に、メ
トキシ、エトキシまたはイソプロポキシのような低級ア
ルコキシであり、保護されたカルボキシは特に、トリ−
低級アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチ
ルシリルオキシカルボニルであり、そして、非置換のま
たは低級アルキル置換もしくはアリール低級アルキル置
換の保護されたアミノZ6は、特に、低級アルカノイルア
ミノ、特にホルミルアミノ、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ
−低級アルキルアミノ、特にＮ−ホルミル−Ｎ−低級ア
ルキルアミノ、例えばＮ−ホルミル−Ｎ−メチルアミ
ノ、または低級アルコキシカルボニルアミノ、好ましく
は第三ブトキシカルボニルアミノである。
トリ−低級アルキルハロシランは、例えば、トリ−低
級アルキルヨードシランまたは、特にトリ−低級アルキ
ルブロモシランであり、ここにおいて、低級アルキル基
がC1−C4アルキル基と一致するものが好ましい。トリメ
チルブロモシランが好ましく、第二選択としてはトリメ
チルヨードシランが好ましい。
トリ低級ハロシランで処理することにより保護された
基を遊離にすること、即ち保護されたヒドロキシ基Z1お
よび／またはZ2からヒドロキシを遊離にすること、保護
されたカルボキシ基Z5からカルボキシを遊離にするこ
と、そして／または、保護されたアミノ基Z6から低級ア
ルキル置換もしくはフェニル低級アルキル置換のまたは
非置換のアミノを遊離にすることは、例えば、ハロゲン
化された好ましくは脂肪族炭化水素、例えばジクロロメ
タンまたは、あまり好ましくはないが、トリ−もしくは
テトラ−クロロメタン、トリクロロエタンまたはテトラ
クロロエタンのような不活性溶媒中で、約−25°〜約＋
50℃、好ましくは約０°〜約30℃の温度範囲において、
例えば室温程度にて、即ち約15°〜25℃にて、有利には
実質上無水条件下および不活性ガス下、例えばアルゴン
または窒素下で行なわれる。
仕上げは、従来のようにして実施され、２つの精製方
法が特に有利であると立証されている。粗生成物を例え
ばシリル化により揮発性の誘導体へ転換しそして蒸留な
どにより回収し次いで脱シリル化することが可能であ
り、または粗生成物を過剰のハロゲン化水素酸のような
酸と反応する試薬で処理しそれにより酸を除去すること
が可能である。適切な試薬は、例えば、対応する酸を付
加し得る化合物、例えばプロピレンオキシドのような低
級アルキレンオキシド（エポキシド）である。
R5が低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイルの
ようなエステル化またはアミド化カルボキシである式Ｉ
の化合物を最終生成物として所望するならば、式IIの出
発物質および操作条件を最終段階においてZ1，Z2および
Z6は遊離になるが所望のR5基を意味するZ5基は作用され
ずに残存するように選択することができる。
特に好ましい方法の変法は、R5がC1−C4アルコキシカ
ルボニルでありそしてR6がアミノである式Ｉの化合物の
製造へ向けられる。この変法において使用される出発物
質は、Z1およびZ2が低級アルコキシまたはα位より高位
において塩素のようなハロゲンにより置換された低級ア
ルコキシであり、Z5がC1−C4アルコキシカルボニルであ
り、そしてZ6がホルミルアミノのような低級アルカノイ
ルアミノまたはtert.−ブトキシカルボニルアミノのよ
うな低級アルコキシカルボニルアミノである式IIの化合
物であるのが好ましい。そのような式IIの化合物から出
発して、保護された基の遊離化は、ハロゲン化炭化水
素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中室温域
の温度でトリメチルブロモシランのような試薬で処理
し、そして続いてエタノールのような低級アルカノール
および脂肪族エポキシド、特にエポキシ低級アルカン、
例えばプロピレンオキシド、のようなハロゲン化炭化水
素を吸収する物質で処理することにより、調節され得
る。R1がヒドロキシであり、R5がC1−C4アルコキシカル
ボニルであり、R6がアミノであり、そして変数R2，R3お
よびR4が式Ｉについて定義したのと同じである式Ｉの化
合物が直接得られる。
この方法は特に、Ａがメチレンまたは1,3−プロピレ
ンであり、Ｂが結合であり、R3およびR4が水素原子であ
り、そしてR2がメチルのように４個までの炭素原子を有
するアルキルである式Ｉの化合物の製造に好ましい。
他の特に好ましい方法の変法は、R5がカルボキシであ
る式Ｉの化合物の製造である。この場合に使用される出
発物質は、Z1およびZ2が低級アルコキシまたはα位より
高位において塩素原子のようなハロゲンにより置換され
た低級アルコキシであり、Z5が任意に保護されたカルボ
キシであり、そしてZ6が低級アルキルカルボニルアミ
ノ、特にα−分岐した低級アルキルカルボニルアミノ、
例えばtert.−ブトキシカルボニルアミノである式IIの
化合物が好ましい。この場合必ずしも必要ではないけれ
ども、カルボキシは、例えばN,O−シリル低級アルカン
酸アミド、例えばN,O−トリメチルシリルアセトアミド
のようなシリル化剤で処理することにより、一次的に保
護されるのが好ましい。
式IIの中間体は、好ましくは下記式III、 （式中、R2，R3，R4,AおよびＢは式Ｉに対して定義さ
れたと同じであり、Z5はR5の意味であるかまたは保護さ
れたカルボキシであり、Z6は保護されたR6基であり、そ
してＸは反応性エステル化ヒドロキシである）の化合物
を式IV、 （式中、Z1は遊離のまたは保護されたヒドロキシであ
り、Z2はR1の意味を有するかまたは保護されたヒドロキ
シであり、そしてＲはエーテル化している基である）の
化合物と反応せしめることにより製造され、単離せずに
または特別に精製せずに使用され得る。
式IIIの化合物は、例えば式Ｖ、 （式中、Z5およびZ5′は同一のまたは異なるエステル
化カルボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基で
ある）のＮ−保護アミノマロン酸エステルを既知の方法
において式VI、 （式中、ＸおよびＸ′は互いに独立してハロゲンのよ
うな反応性エステル化ヒドロキシを各々意味する）と反
応させることにより製造され得る。生成する式VII の化合物は、例えば酸加水分解条件のような加水分解条
件下で例えば塩酸のようなハロゲン化水素酸を使って好
ましくは加熱しながら加水分解することによりそして脱
炭酸することにより、または、前もって加水分解をする
ことなくジメチルスルホキシドのような水性非プロトン
系溶媒中塩化ナトリウムのようなアルカリ金属ハロゲン
化物の存在下加熱することによって脱アルコキシカルボ
ニル化することにより、R4が水素原子である式IIIの化
合物に転換され得る。
それ故この変法は、R4が水素原子であり、Z5が遊離の
カルボキシまたはエステル化カルボキシであり、そして
Z6が低級アルカノイルアミノのような保護されたアミノ
である式IIIの化合物を合成するために特に適当であ
る。
Ａが非置換メチレンまたはアルキル置換メチレンであ
り、Ｂが結合であり、ＸがハロゲンでありそしてZ6がホ
ルミルアミノである中間体IIIは、式VIII、 （式中、Ｄはアルキル化されている場合があるメチリ
デン、例えば対応するα，β−不飽和アルデヒド例えば
アクロレインまたはメタクロレインを意味する）の化合
物をα−イソシアノ酢酸誘導体、例えばα−イソシアノ
酢酸低級アルキルエステルと反応させることにより合成
され得る。適当な触媒を使って、例えば低原子価の金属
塩、即ち元素周期表のＩ族およびII族の金属由来の金属
塩、例えば対応する金属酸化物または金属ハロゲン化
物、例えば塩化亜鉛、塩化カルシウム、酸化銀または、
好ましくは、酸化第二銅または、脂肪族もしくは脂環式
のイソシアネートと金−Ｉ−テトラフルオロボレートと
の錯体、例えばビス−（シクロヘキシルイソシアニド）
金−Ｉ−テトラフルオロボレートを使って、既知の方法
において、例えば式IX、 のような５−ビニル−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸誘導体が得られ、これは式Ｘ、 の開環した化合物へ転換され得る（両式中、Ｄは非置換
のまたはアルキル置換のメチリデンである）。これらの
化合物は、好ましくは冷却しながらそしてアリル転位の
方式において二重結合の消失を伴った選択的ハロゲン
化、例えば選択的臭素化または塩素化により式IIIの化
合物へ転換される。
R4が水素原子であり、Ａがメチレンまたは１、３−プ
ロピレンでありそしてR5がカルボキシである式IIの化合
物の別の製造方法は、式XI、 （式中、RAおよびRBは水素原子または好ましくはメチ
ル基のような低級アルキルであり、そしてRCはアミノ保
護基である）の化合物を２−R2−酢酸エステルと縮合す
るかまたは最初に１−R2−エタン金属化合物、例えばイ
ソプロペニルマグネシウムブロマイドと縮合し次いで酢
酸エステルと縮合して、下式の化合物、 （式中、Z5′はエステル化カルボキシ、例えば低級ア
ルコキシカルボニルである）を生成せしめ、次いで上式
中のZ5′基を例えば水素化ジイソブチルアンモニウムに
よりヒドロキシメチルへ還元し、そのヒドロキシメチル
基を例えばテトラブロモメタン／トリフェニルホスフィ
ンにより臭素化して、下式XIIIの化合物、 （式中、Ａはメチレンまたは1,3−プロピレンであ
り、そしてＸはハロゲン、例えば臭素原子である）を生
成せしめ、これをさらに式IVの化合物と反応させて、例
えばAmberlyst15 のようなイオン交換体によりオキサ
ゾリン環を開裂せしめ、そして下式XIVの化合物、 〔式中、Z6は式RC−NH−（II′）の保護されたアミノ
基である〕を生成せしめそのヒドロキシメチル基を従来
の方法でカルボキシへ酸化せしめる、という原理に基づ
く。
中間体IIIの製造および中間体IIを生成せしめるため
の中間体IIIのさらなる反応のために前述の方法を実施
する時には、途中段階の全物質を単離する必要はない。
例えば、特に化合物Ｘの化合物IIIへの転換および中間
体IIを生成せしめるための化合物IVと化合物IIIの次反
応は、その場で有利に実施され得る。
本発明に係る方法の好ましい変法は下記から成る：式
III、 （式中、R2，R3，R4,AおよびＢは式Ｉに定義されたと
同じであり、Z5はR5の意味であるかまたは保護されたカ
ルボキシであり、Z6は保護されたR6基、例えば保護され
たアミノであり、そしてＸは反応性エステル化ヒドロキ
シである）を式IV、 （式中、Z1は遊離のまたは保護されたヒドロキシであ
り、Z2はR1の意味であるかまたは保護されたヒドロキシ
であり、そしてＲはエーテル化している基である）と反
応させ、保護された基Z6並びに適用できる場合にはZ1，
Z2および／またはZ5をトリ−低級アルキルハロシラン、
例えばトリメチルブロモシランで処理することにより遊
離せしめ、そして、所望であれば、生じた式Ｉの化合物
を式Ｉの別の化合物に転換しそして／または、所望であ
れば、生じた式Ｉの化合物を塩に転換しまたは生じた塩
を別の塩もしくは式Ｉの遊離化合物へ転換しそして／ま
たは、所望であれば、生じた式Ｉの化合物もしくはそれ
の塩の立体異性の形の混合物から光学異性体を単離す
る。
Ｘのような反応性エステル化ヒドロキシ基は、有機強
酸によりエステル化されたヒドロキシ基、例えば脂肪族
または芳香族スルホン酸（低級アルカンスルホン酸、特
にメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
特にベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ
−ブロモベンゼンスルホン酸およびｐ−ニトロベンゼン
スルホン酸のような）によりエステル化されたヒドロキ
シ基であるか、あるいは無機強酸により、特に硫酸また
はハロゲン化水素酸、例えば塩酸、特に好ましくはヨウ
化水素酸または臭化水素酸によりエステル化されたヒド
ロキシ基である。
これに関連して、最終生成物Ｉを形成せしめるための
中間体IIの製造および本発明に係るそれらのさらなる反
応は立体選択的に実施され得る、という驚くべき発見に
注目されたい。すなわち、反応式III＋IV→IIまたはIIa
→Ｉと反応式Ｘ→IIIおよびXI→XII→XIII→XIV→IIの
どちらにおいても立体配置の逆転または顕著なラセミ化
は生じない。それ故、本発明の方法は、アミノ基R6を持
つ炭素原子にＲ−配置を有する式Ｉの化合物の直接製造
に非常に適する。本発明はまた、立体的に均質な式Ｉの
化合物の製造並びに立体的に均質な式II,III,X,XI,XII,
XIIIおよび／またはXIVの製造に関する。
他の好ましい変法によれば、式Ｘ、 の化合物は、対応する中間体IIIを形成せしめるために
例えば塩化チオニルにより選択的ハロゲン化を受けそし
てその場で、即ち単離することなく、成分IVと反応せし
める。
言及したように、本発明に従って得られる化合物は式
Ｉの別の化合物に転換され得る。特に、遊離のアミノ基
は置換されてよく、例えば非置換のアルキルアミノまた
はフェニル化アルキルアミノ基に転換され、遊離のカル
ボキシR5はエステル化されてもよく、またはエステル化
もしくはアミド化カルボキシ基R5は遊離のカルボキシへ
転換されてよく、そして／または遊離もしくはエステル
化カルボキシR5はアミド化カルボキシへ転換されてもよ
い。
アミノ基を非置換のアルキルアミノ基またはフェニル
化アルキルアミノ基へ転換するために、例えばハロゲン
化アルキルのような場合によってはフェニル化された反
応性のエステル化アルカノールで置換することによりア
ミノ基をアルキル化してもよく、あるいは、アルデヒド
またはケトンを使って、そしてそれに加えて触媒的に活
性化水素を使ってまたは、ホルムアルデヒドの場合には
還元剤としてギ酸を使って有利に還元することによりア
ミノ基をアルキル化してもよい。
式Ｉの遊離カルボン酸またはそれの塩は、既知の方法
に従って、アルコールまたはそれの対応する誘導体によ
り、対応するエステル、即ち、例えば低級アルキルエス
テル、アリール低級アルキルエステル、低級アルカノイ
ルオキシメチルエステルまたは低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキルエステルの形である式Ｉの化合物へ転換
されてもよい。
エステル化のために、カルボン酸を直接ジアゾアルカ
ン、特にジアゾメタンと反応してよく、または、強酸性
の触媒（例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸または有機ス
ルホン酸）の存在下および／または脱水剤（例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド）の存在下で対応するアル
コールと反応してよい。また、カルボン酸を例えば酸ハ
ロゲン化物（例えば、特に酸クロライド）を使って反応
性の誘導体、例えば反応性エステルへ転換してもよく、
そしてこの活性化された中間体を所望のアルコールと反
応せしめる。
R5がエステル化カルボキシ、特に低級アルコキシカル
ボニル、例えばエトキシカルボニルである式Ｉの化合物
は、特に、無機酸、例えばハロゲン化水素酸または硫酸
の存在下、またはあまり好ましくないが水性アルカリ、
例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム
または水酸化ナトリウムの存在下例えば加水分解によ
り、R5がカルボキシである式Ｉの化合物へ転換され得
る。これに関連して全く有意なラセミ化を起こすことの
ない方法においてカルボキシもまたエステル化カルボキ
シから遊離にされる、という事実に注目されたい。これ
は、約0.2N〜約4N、例えば約1N、好ましくは約0.5N〜約
2Nの水性無機酸で、必要であれば加熱しながら、例えば
約60℃から約沸騰温度、即ち約100℃まで、処理するこ
とにより達成され得る。驚くべきことに、加水分解、例
えば式Ｉのホスホン酸のカルボン酸低級アルキルエステ
ルの加水分解は、酸性または塩基性試薬の添加なしでも
高収率で進行する。式Ｉのカルボン酸を対応する低級ア
ルキルエステル、例えば反応性エチルエステルから製造
する方法は、それ故、好ましくは還流下加熱しながらと
いった高温にて約0.2N〜約4Nの水性無機酸で、例えば塩
酸、硫酸、リン酸またはその種の他のもので処理するこ
とによる酸加水分解、または水中で起こり得る自触媒の
加水分解を含む。
上記の反応は、好ましくは試薬に対し不活性であり且
つその試薬のための溶剤である希釈剤の非存在下もしく
は存在下、触媒、縮合剤または他剤の存在下、そして／
あるいは大気圧または過圧にて、標準的な方法に従って
実施され得る。
本発明は、その方法のある段階で得られる中間体を出
発物質として利用しそして残った段階を行なうかまたは
その方法をある段階で中止するという本発明のある変
法、あるいは出発物質を反応条件下合成するかまたは反
応体をその塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形におい
て使用するという本発明のある変法をさらに包含する。
特にこれらの反応においては、特に価値があるような前
述の化合物の形成が起こる出発物質を使用するべきであ
る。
本発明はまた、新規出発物質およびそれらの製造方法
に関する。
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は
可能性のある光学異性体の１つの形またはそれらの混合
物の形であってよい。例えば、不斉炭素数に依存して、
それらは純粋な光学異性体、例えば対掌体、または光学
異性体混合物、例えばラセミ体、または所望であれば１
つの対掌体が単離されるであろうジアステレオマー混合
物の形であってよい。
生成するジアステレオマー混合物またはラセミ体混合
物をその成分間の物理−化学的相違に基づく既知の方法
において、例えばクロマトグラフィーおよび／または分
別結晶により純粋な異性体、ジアステレオマーまたはラ
セミ体に分離してもよい。
生成するラセミ体（ラセミ化ジアステレオマー）をさ
らに、本来既知の方法、例えば遊離もしくは固定化され
た形の微生物または酵素−触媒の助けをかりた光学活性
溶媒からの再結晶により、またはラセミ酸と塩を形成す
る光学活性塩基を酸性の最終生成物と反応せしめそして
この方法において得られる塩を例えばそれらの異なる溶
解度に基づいてジアステレオマー異性体へ分離すること
により、光学対掌体に分離してもよい。塩基性のラセミ
化生成物もまた、例えばそれのジアステレオマー塩の分
離により、例えばそれのｄ−またはｌ−酒石酸塩の分別
結晶により、対掌体へ分離することができる。あらゆる
ラセミ化中間体または出発物質を同様にして分離するこ
とができる。
最後に、本発明に係る化合物は、遊離形においてまた
はそれらの塩の形において得られる。生成したあらゆる
塩基は、好ましくは医薬として許容される酸またはアニ
オン交換調製物を使って、対応する酸付加塩に転換され
得る。また、生成した塩は、例えば金属水酸化物もしく
は水酸化アンモニウムまたは塩基性塩（例えばアルカリ
金属の水酸化物または炭酸塩）といった強塩基あるいは
カチオン交換剤を使って、対応する遊離の塩基へ転換さ
れ得る。式Ｉの化合物はまた、対応する金属塩またはア
ンモニウム塩へ転換され得る。前記のまたは他の塩、例
えばピクリン酸塩もまた、生成する塩基の精製に使用さ
れ得る。塩基は塩に転換され、その塩が分離されそして
その塩から塩基が遊離される。遊離化合物とそれらの塩
の形の化合物との間の密接な関係により、この明細書に
おいて化合物を言及する時はいつでもその化合物に対応
する塩もまた含んでおり、このことは与えられる状況下
可能でありまたは適当であるということが立証されてい
る。
その化合物（塩を含む）は、それらの水和物の形にお
いて得ることができ、また結晶化に使用した他の溶媒を
含むことができる。
本発明に係る医薬調製物は、例えば、大脳虚血、筋け
いれん（痙性）、けいれん（てんかん）、不安状態また
は躁病状態といったNMDAレセプターの遮断に反応する疾
病の治療または予防のための、ヒトを含む哺乳類への経
口または直腸のような腸内投与、および非経口投与に適
するものである。これらは、式Ｉの医薬活性化合物また
はそれらの医薬として許容される塩を、それ自体でまた
は１種もしくはそれより多くの製薬上許容され得る担体
と組み合わされて、有効量含む。
本発明の薬理学的に活性な化合物は、それ自体で、あ
るいは腸内もしくは非経口投与に適する賦形剤または担
体と共にもしくは混合されて、活性化合物の有効量を含
む製薬組成物の製造に利用され得る。好ましくは、ａ）
希釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、マン
ニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグ
リシン、ｂ）潤滑剤、例えば、シリコンジオキシド、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネシウム塩も
しくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコ
ール、錠剤のためにはそれに加えてｃ）結合剤、例え
ば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペ
ースト、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニ
ルピロリドン、所望であればｄ）分散剤または砕解剤、
例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそれらの
ナトリウム塩、または発泡混合物、そして／またはｅ）
吸着剤、着色剤、香料および甘味料、と共に活性成分を
含む錠剤またはゼラチンカプセルである。注射できる調
製物は、好ましくは等張の溶液または懸濁液であり、そ
して坐剤は脂肪のエマルジョンまたは懸濁液から有利に
生成される。これらの組成物は殺菌されてもよく、そし
て／あるいは防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、
可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩
衝液、といった佐剤を含んでいてもよい。加えて、それ
らは他の療法上価値にある物質を含んでいてもよい。こ
れらの調製物は、典型的な混合、粒化またはコーティン
グ方法に従って製造され、そして約0.1〜100％、好まし
くは約１〜50％の活性成分を含む。体重約50〜70kgの哺
乳類のための単位用量は、約１〜500mg、好ましくは約1
0〜500mgの活性成分を含むことができる。
下記の例は本発明を例示するためのものであり、限定
を意味するものではない。温度は摂氏度において記さ
れ、全ての部は重量部の形式で引用されている。別に述
べない限りは、蒸発は全て減圧下、好ましくは約２〜13
キロパスカル（kPa）で行なわれる。
例1:E−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル ａ）５−（２−プロペニル）−オキサゾリン−４−カル
ボン酸エチルエステル（１） 赤色の酸化銅（Ｉ）1.6gをベンゼン200mlに導入す
る。この懸濁液に、ベンゼン200ml中イソシアノ酢酸エ
チルエステル140gおよび新しく蒸留したメタクロレイン
105gの溶液を激しく攪拌しながら10分以内に滴加し、そ
の時間の間は氷冷することにより反応温度を30−32°に
保つ。添加が完了したら、発熱反応が静まるまで混合物
を30−32°に保ち、次いで室温で１時間攪拌する。過剰
の酸化銅（Ｉ）を濾別した後、その濾液を30℃で真空中
蒸発により濃縮する。残渣にエーテル600mlを加え、次
いでセライトでろ過し、そして真空中の蒸発により濃縮
して乾固する。このようにして、沸点110−130°（5.3P
a）を有する５−（２−プロペニル）−２−オキサゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステルが無色油状の形で得
られる。
ｂ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−４−ペンテン酸エチルエステル（２） 139gの５−（２−プロペニル）−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸エチルエステルをテトラヒドロフラン70
mlに溶解し、そして水27.4gおよびトリエチルアミン3.5
gをそれに添加する。反応混合物を65−70°で62時間攪
拌し、冷却した後、それを200mlのジクロロメタン中に
取り出す。その溶液を硫酸マグネシウム200g上で乾燥
し、濾過し、そして真空中の蒸発により濃縮する。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エ
チル3:2）による残留の粘稠なオイルの精製は、２−ホ
ルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペン
テン酸エチルエステルを融点67°を有するジアステレオ
マー混合物の形で与える。
ｃ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジイソ
プロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル
（３） アルゴン雰囲気下、臭化チオニル18.6mlを1,2−ジク
ロロエタン600ml中の粗２−ホルミルアミノ−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル4
0.20gの溶液に20°で５分以内に添加する（わずかに冷
却する）。室温で２時間攪拌後、最初の50mlはゆっくり
滴加して、400mlの水を加える。反応を完結するために
その混合物をさらに15分間徹底的に攪拌する、有機相を
分別し、そして氷水で３回および氷／飽和炭酸水素カリ
ウム溶液（pH約7.5）で１回洗う。硫酸ナトリウム上で
の乾燥そして35℃での減圧蒸留による1,2−ジクロロエ
タンの除去は、中間体としての粗臭化物を与える。それ
に亜リン酸トリイソプロピルを室温で添加し、そしてそ
の混合物を部分真空下（約13kPa）75℃（浴温）で17時
間攪拌する。過剰の亜リン酸トリイソプロピルおよび他
の揮発性副生成物を高真空下留去する（浴温90℃）。酢
酸エチルを溶離液として使って、残渣の重量の10倍量の
シリカゲル（粒径0.04−0.06mm）におけるクロマトグラ
フィーは、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−
ジイソプロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ルを淡黄色のハチミツ様の形において与える。IR（CH2C
l2）:3410（NH）;1740（COエステル）;1690（COアミ
ド）;1235（Ｐ＝０）;980−1015（Ｐ−Ｏ−Ｃ） ｄ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（４） トリメチルブロモシラン56.7mlを無水ジクロロメタン
102ml中のＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−
ジイソプロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ル25.42gの溶液に20℃で15分以内に滴加する。室温で20
時間攪拌した後、102mlのエタノールを15分以内に滴加
し、そして全体をさらに20時間攪拌する。透明な反応液
を真空中蒸発により完全に濃縮する。残渣に各回100ml
のトルエンを加えた後さらに３回蒸発による濃縮を繰り
返した。油状の残渣をエタノール102mlに溶かし、そこ
にエタノール102ml中プロピレンオキシド102mlの溶液を
滴加する。結晶形において得られた生成物を２時間（室
温）後濾別し、そしてエタノールおよびエーテルで洗
う。高真空下乾燥した後（80℃、４時間）、Ｅ−２−ア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチ
ルエステルが分析上純粋な形、m.p.212°（分解）で得
られる。
例2:E−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステルａ）Ｅ−２−ホルミルアミノ
−４−メチル−５−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸
エチルエステル（１） 100.5gの２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−
メチル−４−ペンテン酸エチルエステルを1.5リットル
のジクロロエタンに溶解し、次いで臭化チオニル47mlを
20−25℃で滴加し、そしてその混合物を室温で１時間攪
拌する。反応混合物に水750mlを加え、それを10分間激
しく攪拌する。有機相を分液し、冷水１、1N炭酸水素
カリウム溶液１および冷水さらに１で抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。
生成した黄色油状の５−ブロモ−２−ホルミルアミノ−
４−メチル−３−ペンテン酸エチルエステルに亜リン酸
トリメチル50mlを直接添加し、そしてその混合物を浴温
70°および約15kPaで15時間攪拌する。反応液を水流ポ
ンプで30分間および真空下40−50℃で１時間脱泡する。
生じた生成物を600mlの水に取り出し、そして各回500ml
の酢酸エチルで３回抽出する。それを合わせた有機相を
各回300mlの水で２回洗う。全ての水相を合わせて、塩
化ナトリウムで飽和し、そして各回500mlのジクロロメ
タンで３回抽出する。それを合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。生成
物をシリカゲル上においてクロマトグラフする（酢酸エ
チル／イソプロパノール7:2）。この様にしてＥ−２−
ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジメチルホスホノ−
３−ペンテン酸エチルエステルを黄色油状の形で得られ
る。1H−NMR（DMSO）:1.82（d,3H,4−CH3）;2.69（d,2
H）;5.03（m,1H）;5.32（m,1H） ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（２） 16.9gのＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−
ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを窒
素雰囲気下80mlのジクロロメタンに溶解し、そして30ml
のトリメチルブロモシランを約25°で30分以内に滴加す
る。その混合物を室温で20時間攪拌し、そして80mlのエ
タノールを約25℃で30分以内に滴加する。その混合物を
再び室温で22時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮する。
残渣を80mlのエタノールに溶かし、そしてエタノール80
ml中のプロピレンオキシド80mlをわずかに冷却しながら
滴加する。反応を完結させるためその混合物を室温で１
時間攪拌し、濾過し、そしてエタノールおよびエーテル
で洗う。このようにして、Ｅ−２−アミノ−４−メチル
−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、m.p.
215−217°（分解）、が得られる。
例3:E−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル ａ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジ（２
−クロロエチル）ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テル（１） 8.2gのＥ−２−ブロモ−２−ホルミルアミノ−４−メ
チル−３−ペンテン酸エチルエステルおよび19mlのトリ
ス−（２−クロロエチル）亜リン酸を浴温70℃で20時間
攪拌する。酢酸エチルおよび酢酸エチル／イソプロパノ
ール（7:1）を溶離液として使って、生じた混合物をシ
リカゲルにおいてクロマトグラフし、そしてその生成物
を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化する。この
ようにして、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５
−ジ（２−クロロエチル）ホスホノ−３−ペンテン酸エ
チルエステル、m.p.47−49°、が得られる。
ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（２） 例２に記載されたのと同じようにして、3gのＥ−２−
ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジ（クロロエチル）
ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを使って、Ｅ
−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステル、m.p.215°（分解）、も得られ
る。
例4:E−２−アミノ−４−ホスホノメチル−3,6−ヘプタ
ジエン酸 ａ）２−メチレン−４−ペンテンアルデヒド（１） 37％のホルムアルデヒド水溶液24.5gをピペラジン14.
7g、氷酢酸20.5gおよび水21.28gの混合物へ添加し、そ
して全体を室温で10分間攪拌する。攪拌を続けながら、
４−ペンテンアルデヒド25.35gを加え、そして反応混合
物を75℃で３時間加熱する。室温へ冷却した後、有機相
を分液し、そして水相を各回50mlのジエチルエーテルで
３回洗う。合わせた有機相を各回50mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で３回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして真空中の蒸発により濃縮する。残渣の分別蒸
溜は、２−メチレン−４−ペンテンアルデヒドを無色油
状物の形で与える。b.p.65°/6.6kPa ｂ）５−〔２−（1,4−ペンタジエニル）〕−２−オキ
サゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（２） 例１において記載したのと同様にして、イソシアノ酢
酸メチルエステルを２−メチレン−４−ペンテンアルデ
ヒドとトルエン中で反応せしめることにより、そしてそ
れに続くカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン1:4）による精製の後、５−〔２−
（1,4−ペンタジエニル）〕−２−オキサゾリン−４−
カルボン酸メチルエステルを無色油状の形で得られる。
1H−NMR（CDCl3）:2.80（d,2H,CH2）;4.45（dd,1H,C
（４）−Ｈ）;5.82（m,1H,C＝CH−）;7.00（d,1H,C
（２）−Ｈ） ５−〔２−（1,4−ペンタジエニル）〕−２−オキサゾ
リン−４−カルボン酸メチルエステル8.1gをテトラヒド
ロフラン20ml中に溶解し、そしてそこに水10mlを加え
る。その反応混合物を75℃で1.5時間攪拌し、そして冷
却後真空中の蒸発により濃縮する。生じた残渣のイソプ
ロパノール／ヘキサンからの結晶化は、２−ホルミルア
ミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−６−ヘプテン酸
メチルエステルをジアステレオマー混合物の形で与え
る。m.p.75−77° ｃ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブロモメチル−3,6
−ヘプタジエン酸メチルエステル（３） 無水テトラヒドロフラン200ml中の２−ホルミルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−６−ヘプテン酸メ
チルエステル5.0gを−78℃に冷却し、そしてそこに1,5
−ヘキサジエン20mlを添加する。その反応温度が−50℃
を越えないようにして、臭化チオニル9mlをゆっくり滴
加する。添加が終了したら、約３時間以内で反応液を０
℃まで加熱し、その温度で３時間攪拌する。その溶液を
冷却した（５−10℃）飽和炭酸水素ナトリウム溶液300m
lの上に流し込み、そしてジエチルエーテルで抽出す
る。有機抽出物を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして真空中の蒸発により濃縮する。カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキ
サン1:1）による精製はＥ−２−ホルミルアミノ−４−
ブロモメチル−3,6−ヘプタジエン酸メチルエステルを
無色油状の形において与える。1 H−NMR（CDCl3）:3.20（d,2H,C（５）−Ｈ）;4.00（s,
2H,CH2Br） ｄ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメ
チル−3,6−ヘプタジエン酸メチルエステル（４） Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブロモメチル−3,6−
ヘプタジエン酸メチルエステル3.7gを亜リン酸トリエチ
ル37mlに溶解し、そしてその混合物を75℃で８時間加熱
する。次いで、過剰の亜リン酸トリエチルを高真空下で
留去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メ
タノール／酢酸エチル1:10）による精製は、Ｅ−２−ホ
ルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメチル−3,6−ヘ
プタジエン酸メチルエステルを無色油状の形で与える。1 H−NMR（CDCl3）:2.54（d,2H,P−CH2）;3.10（m,2H,C
（５）−Ｈ）;5.10（m,2H,C（７）−Ｈ）;5.37（d,1H,C
（２）−Ｈ）;5.74（m,1H,C（６）−Ｈ） ｅ）Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−3,6−ヘプ
タジエン酸（５） Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメチ
ル−3,6−ヘプタジエン酸メチルエステル0.74gをジクロ
ロメタン12mlに溶かし、そこにトリメチルヨードシラン
0.7mlを滴加する。室温で４時間攪拌した後、反応液の
色が淡くなるまで1Nチオ硫酸ナトリウム溶液を加える。
次いで、その反応混合物に4.5N塩酸溶液10mlを添加し、
それを室温で30分間攪拌する。水相を分別し、各回20ml
のジクロロメタンで２回洗い、そして真空中の蒸発によ
り濃縮する。残渣を4.5N塩酸10mlに溶解し、室温で16時
間攪拌し、そして真空中の蒸発により濃縮する。そうし
て得られた残渣を40mlのエタノール中に取り出し、透明
になるまで濾過し、そしてプロピレンオキシド／エタノ
ール（1:1）10mlを滴加する。生じた白色沈澱を濾別
し、そしてカラムクロマトグラフィー（Dowex50×8/H
2O）により精製する。濃縮は、Ｅ−２−アミノ−４−ホ
スホノメチル−3,6−ヘプタジエン酸を白色結晶の形で
与える。m.p.154−157°，1H−NMR（D2O）:2.64（d,2H,
P−CH2）;3.15（m,2H,C（５）−Ｈ）;5.20（m,2H,C
（７）−Ｈ）;5.50（dd,1H,C（３）−Ｈ）;5.90（m,1H,
C（６）−Ｈ） 例5:（2R）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸 ａ）（Ｌ）−Ｎ−tert.ブチルオキシカルボニル−セリ
ン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル（１） Ｎ−メチルモルホリン541.6mlをテトラヒドロフラン
１中の（Ｌ）−Ｎ−tert.ブトキシカルボニル−セリ
ン1kgの溶液に−20°〜−25°で27分以内に添加する。
その反応混合物をこの温度で15分間攪拌し、そしてクロ
ロぎ酸イソブチルエステル699.6mlおよびそれに続いて
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン445.8mlを各々42およ
び40分以内に添加する。その反応混合物を室温まで熱
し、そして蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル3l中に溶解
する。その溶液を2N−塩酸3.5lで、続いて飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液3lで抽出する。その水相を酢酸エチル
3lで抽出する。全有機抽出液を合わせて、飽和食塩水2l
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして50℃で蒸
発乾固する。その残渣を氷冷したヘキサン3.5mlで析出
させる。生じた白色沈澱を濾別し、ヘキサン１で洗
い、そして減圧下乾燥すると、781gの1,m.p.116−117
℃，を与える。
C11H20N2O5；計算値C48.38％,H8.12％,N11.28％；実測
値C48.28％,H8.02％,N11.32％。
ｂ）（Ｌ）−３−tert.−ブチルオキシカルボニル−2,2
−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸Ｎ−メト
キシ−Ｎ−メチル−アミド（２） １ 781g、ジメチルアセタールアセトン3.3lおよびピ
リジニウム（トルオール−４−スルホン酸）42gの混合
物を72℃に加熱し、そして17時間還流する。さらに20g
のピリジニウム（トリオール−４−スルホン酸）の添加
の後、約750mlの溶媒を穏やかに蒸溜し、そしてジメチ
ルアセタールアセトン700mlを添加しながら、加熱して
沸騰させることをさらに９時間続ける。全ての揮発成分
を留去した。その残渣をジエチルエーテル2l中に溶か
し、そして１および0.5lの1N−塩酸で２回、0.3lの飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、並びに0.3lの飽和食
塩水で１回、抽出する。その水性抽出液を各回0.5lのジ
エチルエーテルで２回再抽出する。全有機抽出液を合わ
せて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固す
る。その残渣をヘキサンおよびジエチルエーテルの9:1
混合物に加熱融解する。さらに600mlのヘキサンおよび5
0mlのジエチルエーテルを添加した後、結晶化物を１
のヘキサンで希釈しながら、反応混合物を冷却する。生
成した沈澱を濾別し、ヘキサンで洗い、そして減圧下40
度で乾燥すると、640gの２が得られる。
m.p.67−68°；C13H24N2O5；計算値C54.15％,H8.39％,N
9.72％；実測値C53.96％,H8.37％,N9.91％ ｃ）（4S）−2,2−ジメチル−４−ホルミル−３−オキ
サゾリジン−カルボン酸tert.−ブチルエステル（３） 冷却して温度を５〜15°に維持しながら、水素化リチ
ウムアルミニウム2.53gをジエチルエーテル350ml中に溶
かした28.8gの２へ添加する。５℃で1.5時間攪拌した
後、硫酸水素ナトリウム5.77gの溶液をゆっくりと加
え、反応温度を15℃にう保つ（40分間）。生成した懸濁
液を透明に濾過し、そして固体の部分をエーテルで洗
う。その濾液を冷却しながら各々200mlの1N−塩酸で２
回、各々150mlの５％炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗
い、そして100mlの飽和食塩水で乾燥する。水性抽出液
をエーテルで再抽出し、全ての有機抽出液を合わせ、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させる。残渣を
0.4mlに蒸溜すると17.78gの３を与える。b.p.85−90
°，〔α〕D＝−94（Ｃ＝1,CHCl3）；C11H19NO4；計算
値C57.63％,H8.35％,N6.11％,O27.91％；実測値C57.59
％,H8.54％,N6.17％,O27.74％ ｄ）３−〔（４′Ｒ）−Ｎ−tert.−ブトキシカルボニ
ル−２′,2′−ジメチル−４′−オキサゾリジニル〕−
２−メチルプロペン酸エチルエステル（４） ジクロロメタン200ml中（4S）−2,2−ジメチル−４−
ホルミル−３−オキサゾリジンカルボン酸tert.−ブチ
ルエステル（３）39.5gの溶液をジクロロメタン900ml中
１−エトキシカルボニルエチリデントリフェニルホスホ
ラン68.7gの溶液へ２時間以内に滴加する。室温で６時
間攪拌した後、その混合物を10°に冷却し、次いでそこ
に10％リン酸水素ナトリウム水溶液530mlを15分以内に
滴加する。15°で30分間攪拌した後、有機層を分別し、
水相を250mlのジクロロメタンで抽出する。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮す
る。残渣をエーテル70mlと共に攪拌する。その懸濁液を
濾過し、そして濾過残渣をエーテルで洗う。濾液を蒸発
により濃縮し、そしてその残留物をシリカゲルにおける
クロマトグラフィーで分離する。ヘキサン／酢酸エチル
9:1での溶出は、シス異性体2.32gおよび混合フラクショ
ン（シス／トランス＝38.62）2.21gに加えて、45.4gの
４を与える。1H−NMR（60MHz,CDCl3，トランス異性
体）：特に4.7ppm（m,H−Ｃ（４′））;6.7ppm（d,J＝
9,H−Ｃ（３））および1HNMR（60MHz,CDCl3，シス異性
体）：特に5.2ppm（m,H−Ｃ（４′））;6.08ppm（d,J＝
7,H−Ｃ（３）） ｅ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（３′−ヒドロキシ
−２′−メチルプロプ−１′−エニル）−オキサゾリジ
ン−３−カルボン酸tert.−ブチルエステル（５） ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１モ
ル溶液389mlを３℃に冷却した無水ジエチルエーテル１
中48.7gの４の溶液へ15分以内に添加する。混合物の
温度を11℃に昇温し、そこに酢酸エチル100mlに続き2N
水酸化ナトリウム溶液50mlを氷冷しながら添加する。混
合物の温度を約28℃に昇温し、そしてさらに7mlの2N水
酸化ナトリウム溶液を冷却せずに添加する。その混合物
を室温で15時間攪拌し、次いで硫酸ナトリウムを加え、
そして全体を濾過する。その濾液の蒸発による濃縮は、
42.1gの粗２を与える。試料（0.97g）を40gのシリカゲ
ルにおけるクロマトグラフィーによる精製する。ヘキサ
ン／酢酸エチル3:1での溶出は、0.74gの５を与える。1H
−NMR（300MHz,DMSO−d6）：特に3.52（ｄ×d,J＝９お
よび３）および4.02（ｄ×d,J＝９および６）（2H−Ｃ
（５））;3.78（m,2H−Ｃ（３′））;4.54（m,H−Ｃ
（４））;4.81（t,J＝6,OH）;5.33（d,J＝9,H−Ｃ
（１′）） ｆ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（３′−ブロモ−
２′−メチルプロプ−１′−エニル）−オキサゾリジン
−３−カルボン酸tert.−ブチルエステル（６） トリフェニルホスフィン47.6gを無水ジエチルエーテ
ル１中５ 41.0gおよびテトラブロモメタン60.2gの溶
液に０°で添加する。30分後、冷却槽を除去し、そして
混合物を室温で17時間攪拌する。テトラブロモメタン20
gおよびトリフェニルホスフィン15.9gを添加し、その混
合物を室温で２時間攪拌する。白色の懸濁液を濾過し、
そしてその濾過残渣をエーテルで洗う。濾液を蒸発によ
り濃縮して残った残留物を0.9kgのシリカゲルにおいて
クロマトグラフする。ヘキサン／酢酸エチル9:1での溶
出は、30.59gの6,m.p.62−65℃，を与える。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：特に3.55（ｄ×d,J＝９
および２）および4.04（ｄ×d,J＝９および６）（2H−
Ｃ（５））;4.15（m,2H−Ｃ（３′））;4.49（m,H−Ｃ
（４））； 5.65（d,J＝9,H−Ｃ（１′）） ｇ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（３′−ジメチルホ
スホノ−２′−メチルプロプ−１′−エニル）−オキサ
ゾリジン−３−カルボン酸tert.−ブチルエステル
（７） 亜リン酸トリメチル70ml中13.4gの６の溶液を80°で1
5時間攪拌する。過剰の亜リン酸エステルを24mbarで留
去する。高真空下で残留物を乾固すると、14.3gの粗７
を与える。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：特に2.63（d,J＝23,2H−
Ｃ（３′））;3.59（d,J＝11,（CH3O)2PO） ｈ）Ｎ−〔（2R）−５−ジメチルホスホノ−１−ヒドロ
キシ−４−メチル−３−ペンテン−２−イル）カルバミ
ン酸tert.−ブチルエステル（８） 7gのAmberlyst 15（H+型、20−50メッシュ）をメタ
ノール250ml中14.0gの７の溶液に添加する。混合物を室
温で17時間攪拌し、濾過し、そしてその濾液を蒸発によ
り濃縮する。溶離液として酢酸エチル／メタノール10:1
を使ったシリカゲル0.33kgにおける残留物のクロマトグ
ラフィーは、10.6gの８を与える。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）：特に4.60（t,J＝6,OH）;
6.67（d,J＝7,NH） ｉ）（2R）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−
５−ジメチルホスホノ−４−メチル−３−ペンテン酸
（９） i,a）クロム硫酸での酸化 アセトン10ml中0.323gの８の溶液へ三酸化クロム3.25
モルおよび硫酸5.29モルである溶液0.77mlを添加する。
混合物を室温で40分攪拌し、そしてそこにイソプロパノ
ール2ml次いで酢酸エチル50mlを加える。その混合物に
活性炭0.1gを添加する。10分後、混合物を濾過し、そし
て酢酸エチル50mlで洗う。濾液を各回50mlの10％炭酸水
素ナトリウム溶液で３回洗う。その水相を各回40mlの酢
酸エチルで２回抽出し、2N塩酸を使ってpH1に酸性化
し、そして各回70mlの酢酸エチルで３回抽出する。有機
抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして蒸発により濃縮する。溶離液として、クロロ
ホルム／メタノール／酢酸18:1:1を使ったシリカゲル8g
におけるクロマトグラフィーは、65mgの９を与える。1 H−NMR（300MHz,DMSO−d6）:1.37（s,（CH3)3CO）;1.8
2（d,J＝2,CH3−Ｃ（４））;2.63（d,J＝22,2H−Ｃ
（５））;3.61（d,J＝11,（CH3)2PO）;4.62（t,J＝8,H
−Ｃ（２））;5.25（m,H−Ｃ（３））;7.18（d,J＝8,N
H）;11.7−12.5（CO2H） i.b）酸素／白金での酸化 水20mlおよびジオキサン2ml中0.66gの８および0.2gの
炭酸水素ナトリウムの溶液へ水50ml中酸化白金313mgの
水素化により調製した白金の懸濁液を添加する。55°で
激しく攪拌しながら、円筒形の装置においてガラス濾過
器を経由して、混合物に下から上へ酸素を通す。その混
合物を濾過し、水で洗い、そしてその濾液を各回100−1
50mlの酢酸エチルで５回抽出する。その抽出液の蒸発に
よる濃縮は220mgの５を与える。
Amberlyst 15（強酸性）1gを水相へ添加し、次いで
それを濾過し、そして40℃で真空中の蒸発により濃縮す
る。i,a）におけると同じ精製により156mgの９を得る。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:1.43（s,（CH3)3C）;1.96
（d,J＝3Hz,CH3−Ｃ（４））;2.55および2.71（2dxd,J
＝22および15,2H−Ｃ（５））;3.75および3.76（2d,J＝
11,20CH3）;4.97（m,H−Ｃ（２））;5.25−5.45（m,NH
およびＨ−Ｃ（３）） ｊ）（2R）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸（10） 0.71mlのトリメチルブロモシランをジクロロメタン3m
l中123mgの９の溶液に０°で添加する。０°で４時間攪
拌した後、水20mlを加える。30分後、ジクロロメタン相
を分離して、各回15mlの水で３回洗う。水相を各回20ml
のジクロロメタンで３回抽出し、そして真空中蒸発によ
り濃縮する。残留物を5N塩酸10mlに溶かし、次いで48時
間攪拌し、水20mlで希釈し、そして各回20mlのジクロロ
メタンで３回抽出する。水相を真空中蒸発により濃縮
し、そしてその残渣を高真空下乾燥し、エタノール3ml
に溶かし、次いでそこに約1mlのプロピレンオキシドを
滴加する。その懸濁液を濾過する。濾過残渣のエタノー
ルでの洗浄および高真空下の室温での乾燥により、62mg
の10,m.p.165℃（分解）を得る。
エナンチオマー純度の分析のために、試料を（Ｒ）−
（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クロ
ライドでアミドに誘導化する。OCH3シグナルの積分によ
る、1H−NMR分析（300MHz）は、（2R）−体（3.44ppm）
95％および（2S）−体（3.37ppm）５％を与える。
例6:（2R）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸エチルエステル ａ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（３′−ジイソプロ
ピルホスホノ−２′−メチル−プロプ−１′−エニル）
−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert.−ブチルエス
テル（１） 無水亜リン酸トリイソプロピル14.8ml中の例5fに記載
の臭化物6.88gの溶液を100mbarの圧力下70℃で17時間加
熱する。その混合物を0.4mbar/70℃で蒸発により濃縮す
る。シリカゲル350gにおけるクロマトグラフィー（溶出
液ヘキサン／酢酸エチル1:1）により、8.28gの１、Rf値
＝0.077を得る。
ｂ）Ｎ−〔（2R）−５−ジイソプロピルホスホノ−１−
ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−イル）−
カルバミン酸tert.−ブチルエステル（２） 2.55gのAmberlyst 15（H+型、20−50メッシュ）をエ
タノール100ml中のａ）に記載のホスホン酸エステル
（１）4.49gの溶液へ添加する。その混合物を室温で２
日攪拌し、濾過し、そしてその濾液を蒸発により濃縮す
る。その残留物のシリカゲル125gにおけるクロマトグラ
フィー（溶出液酢酸エチル／メタノール20:1）により、
2.44gの２を得る。
ｃ）（2R）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−
５−ジイソプロピルホスホノ−４−メチル−３−ペンテ
ン酸（３） アセトン60m中1.6gのｂ）に記載のアルコール２の溶
液へ酸化クロム（VI）3.25モルおよび硫酸5.29モルであ
る溶液3.3mlを０−５℃で添加する。その混合物を０℃
で６時間そして室温で12時間攪拌する。イソプロパノー
ル5mlおよび20％塩化ナトリウム溶液40mlを加えた後、
その混合物を10分間攪拌し、そしてKutscher−Steudel
装置において15時間酢酸エチルで連続的に抽出する。そ
の有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し次いで蒸発により
濃縮し、そしてその残渣を75gのヘキサン／酢酸エチル
／酢酸16:10:1においてクロマトグラフする。これは0.9
2gの3,〔α〕D＝−94.5°（Ｃ＝1.2,CHCl3）を与える。
1H−NMR（300MHz,CDCl3）:1.2−1.3（4d,（２−プロプ
Ｏ）2））;1.4（s,（CH3)3CO）;1.95（d,J＝3,CH3−Ｃ
（４））;3.5および3.62（2dxd,J＝23および15,2H−Ｃ
（５））;4.66（m,（２−プロプＯ）2）;4.92（m,H−Ｃ
（２））;5.30（m,H−Ｃ（３））;5.42（d,J＝7,NH）;
9.0−10.0（ブロード，CO2H） ｄ）（2R）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−
５−ジイソプロピルホスホノ−４−メチル−３−ペンテ
ン酸エチルエステル（４） １−アミノ−１−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペ
ン0.09gを無水ジクロロメタン15ml中0.2gのｃ）に記載
の酸の溶液に０−５℃で添加する。０℃で30分間攪拌し
た後、エタノール5ml中のピリジン0.4gの溶液を添加す
る。その混合物をさらに０℃で90分間および室温で15時
間攪拌し、次いでジクロロメタン20mlで希釈し、そして
各回20mlの水で２回洗う。その有機相を硫酸ナトリウム
を使って乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル
25gにおいてクロマトグラフする。酢酸エチル／メタノ
ール10:1での溶出により、0.12gの４を得る。1 H−NMR（300MHz,CDCl3）:1.2−1.4（m,2（CH3)2CHO，C
H3CH2O）;1.45（s,（CH3)3CO）;1.98（d,J＝3,CH3−Ｃ
（４））;2.55（d,J＝23,2H−Ｃ（５））;4.2（m,CH3CH
2O）;4.69（m,2（CH3)2CHO）;5.0（m,H−Ｃ（２））;5.
16（m,H−Ｃ（３）,NH） ｅ）（2R）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸エチルエステル（５） トリメチルブロモシラン0.11mlをジクロロメタン10ml
中0.1gのｄ）に記載のエステル４の溶液へ０°で添加す
る。その混合物を０°で４時間および室温で15時間攪拌
する。水20mlを加え、その混合物を15分間攪拌し、次い
でその水相を分離し、そして高真空下で水を留去する。
残渣を各回5mlのエタノール中に２回溶かし、蒸発によ
り濃縮し、そして再び5mlのエタノール中に溶かす。プ
ロピレンオキシド0.5mlを加える。沈澱を濾別し、エタ
ノールで洗い、そして高真空下15時間乾燥すると48mgの
5,〔α〕D＝−75°（ｃ＝0.5,H2O），を得る。
エナンチオマー純度を分析するために、試料を（Ｒ）
−（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸ク
ロライドに続き、ジアゾメタンでジメチルエステルアミ
ドに誘導化する。OCH3シグナルの積分による1H−NMRの
分析（300MHz）は（2R）−体（3.5ppm）≧97％および
（2S）−体（3.37ppm）≦３％を与える。
例7:（2R）−２−アミノ−４−メチル−７−ホスホノ−
３−ヘプテン酸（10） ａ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（１′−ヒドロキシ
−２′−メチルプロプ−２′−エニル）−オキサゾリジ
ン−３−カルボン酸tert.−ブチルエステル（１） 臭化イソプロペニルマグネシウムの1.1モル溶液45ml
を無水テトラヒドロフラン60ml中（4S）−2,2−ジメチ
ル−４−ホルミルオキサゾリジン−３−カルボン酸ter
t.−ブチルエステル（例5cに記載）6.9gの溶液へ０−５
°で25分以内に滴加する。その混合物を０°で45分間攪
拌し、室温まで昇温させ、そして再び０℃に冷却し、次
いで緩衝液（１モル、リン酸塩、pH7）90mlを加える。
その混合物を濾過し、そしてその濾液を各回100mlの酢
酸エチルで２回抽出する。有機相を各回50mlの水で２回
で洗い飽和食塩水で洗い、そして硫酸ナトリウムで乾燥
する。蒸発により溶媒を除去すると、ジアステレオマー
混合物の1,8gを得る。ヘキサン／酢酸エチル4:1を使っ
たシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより分離し
てもよく、（１′Ｓ）−スレオ−エピマー（Rf値:0.2）
および（１′Ｒ）−エリスロ−エピマー（Rf値:0.16）
が約1:2の比において得られる。
ｂ）（4R）−４−（１′−アセトキシ−２′−メチルプ
ロプ−２′−エニル）−2,2−ジメチル−オキサゾリジ
ン−３−カルボン酸tert.−ブチルエステル（２） 無水酢酸60mlをピリジン60ml中のａ）に記載のエピマ
ー混合物15.6gの溶液へ０−５°で10分以内に滴加す
る。その混合物を室温で15時間攪拌し、ジエチルエーテ
ル0.5lで希釈し、そして氷冷しながら2N塩酸200mlを添
加する。有機相を250mlの2N塩酸で洗い、そして各回200
mlの10％炭酸ナトリウム溶液で２回洗う。硫酸ナトリウ
ム上での乾燥および蒸発による溶媒の除去により、15.4
gの２を得る。
ｃ）（4R）−４−（４′−カルボキシ−２′−メチルブ
テニル）−2,2−ジメチル−オキサゾリ ジン−３−カ
ルボン酸tert.−ブチルエステル（３） ヘキサン中ブチルリチウムの1.6モル溶液34.5mlを無
水テトラヒドロフラン200ml中ジイソプロピルアミン5.2
5gの溶液へ０℃で添加する。
その混合物を−75℃まで冷却し、そしてテトラヒドロ
フラン100ml中のｂ）に記載のアセテート15gの溶液を10
分間以内で滴加し、そして５分後1,3−ジメチル−3,4,
5,6−テトラヒドロ−２−（1H）−ピリミジノン30ml中
のtert.−ブチルジメチルシリルクロリド8gの溶液を添
加する。その混合物を室温まで昇温し、次いで還流下２
時間加熱し、そして室温まで冷却する。45％フッ化アン
モニウム230mlを加え、全体を室温で20時間攪拌し、そ
して蒸発により濃縮する。1N水酸化ナトリウム溶液150m
lを有機相の蒸発による濃縮の後に得られた油状残留物
へ氷冷しながら加え、そしてその混合物を各回200mlの
ジクロロメタンで２回抽出する。水相を20％クエン酸溶
液300mlで酸性にし、各回300mlのジクロロメタンで３回
抽出する。その有機相を20％食塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。溶離液としてヘ
キサン／酢酸エチル1:1を使ったシリカゲル50gにおける
残留物のクロマトグラフィーにより、11gの固体３を得
る。
ｄ）（4R）−４−（４′−カルバエトキシ−２′−メチ
ルブテニル）−2,2′−ジメチル−オキサゾリジン−３
−カルボン酸tert.−ブチルエステル（４） d,a）酸３からの出発 １−アミノ−１−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペ
ン3.9mlを無水ジクロロメタン100ml中のｃ）に記載のカ
ルボン酸３ 7.8gの氷冷溶液に10分間以内に滴加する。
０℃で30分後、エタノール80ml中ピリジン2.2gの溶液を
20分以内に滴加する。室温で12時間攪拌した後、その混
合物をジクロロメタン100mlで希釈し、そして各回100ml
の水で２回洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル10:1を使っ
たシリカゲルにおける残留物のクロマトグラフィーは、
6.5gのエステル４、〔α〕D＝＋6.17°（ｃ＝1,CHCl3）
を与える。C18H31NO5；計算値:C63.32％,H9.15％,N4.10
％；実測値:C63.4％,H9.2％,N4.5％ d,b）エピマー混合物１からの出発 10.5mlのオルト酢酸トリエチルエステル中の8gのａ）
に記載のアルコール１および0.05mlのプロピレン酸の溶
液を135−140°でエタノールをゆっくり留去しながら14
時間加熱する。全体を高真空下40℃で蒸発により濃縮す
る。ヘキサン／酢酸エチル10:1を使った残留物のクロマ
トグラフィーにより、8gの４を得る。
ｅ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（５′−ヒドロキシ
−２′−メチルペンタ−１′−エニル）−オキサゾリジ
ン−３−カルボン酸tert.−ブチルエステル（５） 水素化リチウムアルミニウム1.61gを無水ジエチルエ
ーテル250ml中の14.5gのｄ）に記載した４の溶液へ０℃
で分割して添加する。その混合物を０−２°で18時間攪
拌し、そしてアセトン／ドライアイスで冷却しながら、
水60ml中の硫酸水素カリウム5gの溶液を加える。その混
合物を濾過し、各回200mlのジエチルエーテルで４回洗
う。有機相を各回80mlの1N塩酸で３回、各回80mlの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で３回、および各回200mlの飽
和食塩水で２回洗い、そして硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル1:1を
使ったシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより1
1.3gの５を得る。C16H29NO4；計算値:C64.19％,H9.77
％,N4.68％；実測値:C63.6％,H9.8％,N4.7％ ｆ）（4R）−４−（５′−ブロモ−２′−メチルペンタ
−１′−エニル）−2,2−ジメチル−オキサゾリジン−
３−カルボン酸tert.−ブチルエステル（６） テトラブロモメタン4.87g、トリフェニルホスフィン
3.85gおよびピリジン0.6mlをジクロロメタン200ml中4.4
gのｅ）に記載のアルコール５の溶液に０−２°で添加
する。０−２°で12時間後、さらにテトラブロモメタン
1gおよびトリフェニルホスフィン1gを添加し、そしてそ
の混合物を０°で６時間攪拌する。その混合物を蒸発に
より濃縮し、酢酸エチル中に取り出し、濾過し、そして
濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル10:1を使ったシリカゲ
ルにおけるクロマトグラフィーにより、4.5gの６を得
る。C16H28NO3Br；計算値:C53.04％,H7.79％,N3.87％;B
r22.06％；実測値:C53.1％,H7.7％,N3.9％,Br21.6％ ｇ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（２′−メチル−５
−ジイソプロピルホスホノ−ペンタ−１′−エニル）−
オキサゾリジン−３−カルボン酸tert.−ブチルエステ
ル（７） 亜リン酸トリイソプロピル22ml中の10.9gの臭化物６
の溶液を100mbar下135−140°で24時間加熱する。過剰
の試薬を0.1mbar/60°で留去する。ヘキサン／酢酸エチ
ル1:1を使ったシリカゲルにおける残渣のクロマトグラ
フィーにより、10.7gの７を得る。
ｈ）Ｎ−〔（2R）−１−ヒドロキシ−４−メチル−７−
ジイソプロピルホスホノヘプタ−３−エン−２−イル〕
−カルバミン酸tert.−ブチルエステル（８） 3gのAmberlyst 15（H+型）をエタノール100ml中3gの
ｇ）に記載の７の溶液へ添加する。その混合物を室温で
20時間攪拌し、濾過し、蒸発により濃縮し、そしてシリ
カゲル50gにおいてクロマトグラフィを行なう。酢酸エ
チル／メタノール10:1での溶出により2.3gの8,〔α〕D
＝−5.9°（ｃ＝1,CHCl3）を得る。
C19H38NO6P；計算値:C56.0％,H9.49％,N3.44％;P7.6
％；実測値:C55.4％,H9.3％,N3.4％,P7.3％ ｉ）（2R）−２−tert.ブトキシカルボニルアミノ−４
−メチル−７−ジイソプロピルホスホノ−３−ヘプテン
酸（９） i,a）クロム酸での酸化 三酸化クロムにおいて3.25モルおよび硫酸において5.
29モルである溶液０。84mlをアセトン15ml中0.5gのｈ）
に記載のアルコール８の溶液へ０−５°で滴加する。混
合物を０℃で30分間および室温で35分間攪拌し、次いで
そこにイソプロパノール4ml、酢酸エチル80mlおよび20
％食塩水30mlを加え、そしてその混合物を濾過する。水
相を各回20mlの酢酸エチルで３回抽出する。その有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮す
る。ヘキサン／酢酸エチル／酢酸16:10:1を使ったシリ
カゲルにおけるクロマトグラフィーにより、0.34gの
９、〔α〕D＝−32.25°（ｃ＝1.39,CHCl3）、を得る。
13C−NMR（75MHz,CDCl3）:173.8（CO2H）;155.0（OCO
N）:140.4（Ｃ（４））;121.1（Ｃ（３））;79.5（OC
（CH3)3）;70.3（OCH）;52.1（Ｃ（２））;39.7（d,J＝
18,C（５））;28.3（（CH3)3C）;25.7（d,J＝142,C
（７））;24.0（（CH3)2CH）;20.2（d,J＝5,C（６）） i,b）白金／酸素での酸化 ジオキサン105ml中3gのｈ）に記載のアルコール８の
溶液へ45mlの水中1gの酸化白金を水素化および脱ガスす
ることにより調製した45mlの水中の白金懸濁液を55°で
加える。激しく攪拌しながら（約1900rpm）、55−60°
で混合物に酸素を通す。Celite を通して混合物を濾過
し、各回80mlの水で２回洗い、そしてその濾液を高真空
下40°で蒸発により濃縮する。生じた生成物を水200ml
に溶かし、炭酸水素ナトリウム1gおよび20％食塩水50ml
を添加し、そしてその混合物を各回100mlの酢酸エチル
で３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濾過および蒸発による濃縮により1.8gの抽出物８を
与える。水相を1N硫酸約20mlで酸性にし、各回120mlの
酢酸エチルで５回抽出する。硫酸ナトリウム上での乾
燥、蒸発による濃縮、およびその残留物のi,a）に準じ
たクロマトグラフィーにより、0.8gの酸９を得る。
ｊ）（2R）−２−アミノ−４−メチル−７−ホスホノ−
３−ヘプテン酸（10） 3.3gのｉ）に記載の酸９および2.6gのN,O−ビス−ト
リメチルシリルアセタミドの溶液をアルゴン下室温で１
時間攪拌する。トリメチルブロモシラン4.4gの添加の
後、混合物を24時間攪拌する。その反応混合物を水400m
lへ０°で滴加し、そして全体を30分間攪拌する。有機
相を分離し、各回50mlの水で３回洗う。水相を各回30ml
のジクロロメタンで３回抽出し、高真空下40°で10mlま
で濃縮する。水を溶離液として使った20mlのDowex 50W
×８におけるクロマトグラフィーおよびその溶出液の凍
結乾燥により、融点252°（分解）を有する非結晶質白
色粉末の形において、0.4gの10を得る。
〔α〕D＝−86.5°（ｃ＝1,H2O）；C8H16NO5P・１H2O；
計算値:C37.05％,H6.9％,N5.5％；実測値:C36.3％,H6.5
％,N5.6％ エナンチオマーの純度を分析するために、試料を
（Ｒ）−（−）−メトキシトリフルオロメチルフェニル
酢酸クロライドでアミドに誘導化する。OCH3シグナルの
積分による1H−NMR分析（300MHz）は、（2R）−異性体
（3.24ppm）94％および（2S）−異性体（3.17ppm）
６％を与える。
例8:（2R）−２−アミノ−７−ホスホノ−３−ヘプテン
酸 ａ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（１′−ヒドロキシ
プロプ−２′−エニル）−オキサゾリジン−３−カルボ
ン酸tert.−ブチルエステル（１） テトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムブロマイ
ドの2.4M溶液60mlを無水テトラヒドロフラン300ml中25g
の（4S）−2,2−ジメチル−４−ホルミルオキサゾリジ
ン−３−カルボン酸tert.−ブチルエステル（例5cに記
載）の溶液へ０−５°で30分以内に添加する。その混合
物を０°で１時間攪拌し、室温まで昇温させ、次いで室
温でさらに１時間攪拌する。10°に冷却しながら緩衝液
（１モル、リン酸塩、pH7）300mlを加える。10分後、混
合物を濾過し、各回150mlの酢酸エチルで２回抽出し、
そして各回100mlの水で２回洗う。水相を各回100mlの酢
酸エチルで２回抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢
酸エチル4:1を使ったシリカゲルにおける残留物のクロ
マトグラフィーは、24.2gのエピマー混合物１を与え
る。C13H23NO4；計算値:C60.68％,H9.01％,N5.44％；実
測値:C60.7％,H9.1％,N5.6％ ｂ）（4R）−４−（４′−エトキシカルボニルブテニ
ル）−2,2−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸t
ert.−ブチルエステル（２） オルトぎ酸トリエチルエステル38.5ml中の22.5gの
ａ）に記載のアルコール１および0.3mlのプロピオン酸
の溶液を135−140℃でエタノールをゆっくり留去しなが
ら４時間加熱する。その混合物を高真空下50°で蒸発に
より濃縮し、そしてシリカゲル300gにおいてクロマトグ
ラフする。ヘキサン／酢酸エチル4:1での溶出により、2
3.9gの２を得る。〔α〕D＝−10.0°（ｃ＝1.5,CHC
l3）：C17H29NO5；計算値:C62.36％,H8.93％,N4.28％；
実測値:C62.2％,H8.9％,N4.4％ ｃ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（５′−ヒドロキシ
ペンテニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert.
−ブチルエステル（３） 水素化リチウムアルミニウム2.7gを分割して無水ジエ
チルエーテル550ml中の23.5gのｂ）に記載の２の溶液へ
０−２°で加える。０−２°で３時間攪拌した後、水25
0ml中の硫酸水素カリウム25gの溶液を冷却しながら滴加
する。その混合物をCeliet を通して濾過し、そしてジ
エチルエーテルで徹底的に洗う。有機相を各回200mlの1
N塩酸で２回、および各回250mlの10％炭酸水素ナトリウ
ム溶液で２回洗う。水相を各回100mlのエーテルで２回
抽出する。有機相を20％食塩水で洗い、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。溶離液として
ヘキサン／酢酸エチルを使ったシリカゲルにおけるクロ
マトグラフィーにより、18.6gの３を得る。〔α〕D＝−
10.1°（ｃ＝1.4,CHCl3）；C15H27NO4；計算値:C63.13
％,H9.54％,N4.91％；実測値:C63.0％,H9.5％,N5.0％ ｄ）（4R）−４−（５′−ブロモペンテニル）−2,2−
ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸tert.−ブチ
ルエステル（４） ピリジン7mlをジクロロメタン600ml中のｃ）に記載の
アルコール３ 18.5g、テトラブロモメタン28.2gおよび
トリフェニルホスフィン22.3gの溶液へ０°で滴加す
る。その混合物を０−２°で12時間攪拌し、蒸発により
濃縮し、酢酸エチル150ml中に取り出し、濾過し、50ml
まで濃縮し、そしてシリカゲル200gにおいてクロマトグ
ラフィーを行なう。ヘキサン／酢酸エチル10:1での溶出
により、19.9gの臭化物４を得る。〔α〕D＝−18.9°
（ｃ＝1,CHCl3）；C15H26NO3Br；計算値:C51.73％,H7.5
3％,N4.02％,Br22.94％；実測値:C51.7％,H7.7％,N4.2
％,Br23.0％ ｅ）（4R）−2,2−ジメチル−４−（５′−ジ−２−プ
ロピルホスホノペンテニル）−オキサゾリジン−３−カ
ルボン酸tert.−ブチルエステル（５） 亜リン酸トリイソプロピル60ml中19.9gのｄ）に記載
の臭化物４の溶液を130−135°で20時間100mbarで加熱
する。過剰の試薬を60°/0.1mbarで留去し、そして残渣
をシリカゲル250gにおいてクロマトグラフする。ヘキサ
ン／酢酸エチル1:1での溶出により、20.6gのホスホン酸
エステル５を得る。〔α〕D＝−8.6°（ｃ＝0.8,CHC
l3）；C21H40NO6P；計算値:C58.18％,H9.30％,N3.23％,
P7.15％；実測値:C57.4％,H9.3％,N3.2％,P7.5％ ｆ）Ｎ−〔（2R）−１−ヒドロキシ−７−（ジイソプロ
ピルホスホノヘプタ−３−エン−２−イル）−カルバミ
ン酸tert.ブチルエステル（６） メタノール800ml中20.6gのｅ）に記載の５の溶液を30
gのAmberlyst 15（H-型）と共に室温で20時間攪拌す
る。その混合物を濾過し、メタノールで洗い、蒸発によ
り濃縮し、そして100gのシリカゲルにおいてクロマトグ
ラフィーを行なう。酢酸エチルでの溶出により、14.8g
の６を得る。〔α〕D＝−3.6°（ｃ＝1.5,CHCl3）；C18
H36NO6P；計算値:C54.95％,H9.22％,N3.56％,P7.87％；
実測値:C53.6％,H9.0％,N3.4％,P9.0％ ｇ）（2R）−２−tert.−ブトキシカルボニルアミノ−
７−ジイソプロピルホスホノ−３−ヘプテン酸（７） アセトン300ml中7.4gのｆ）に記載のアルコール６の
溶液に三酸化クロムにおいて3.25モルおよび硫酸におい
て5.29モルである溶液15mlを０−２°で20分以内に滴加
する。その混合物を０−２°で２時間および室温で４時
間攪拌し、そしてイソプロパノール30ml、酢酸エチル30
0mlおよび20％食塩水200mlを添加する。水相を各回250m
lの酢酸エチルで３回抽出し、そして有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢
酸エチル／酢酸16:10:1を使ったシリカゲルにおけるク
ロマトグラフィーにより、4.55gの酸７、〔α〕D＝−2
4.9°（ｃ＝0.8,CHCl3）を得る。
ｈ）（2R）−２−アミノ−７−ホスホノ−３−ヘプテン
酸（８） 無水ジクロロメタン200ml中3.1gの酸７および3mlのN,
O−ビス−トリメチルシリルアセトアミドの溶液を室温
で１時間攪拌する。トリメチルブロモシラン3.5mlを加
え、その混合物を室温で30時間攪拌する。揮発分を留去
し、残留物をジクロロメタン50ml中に取り出し、そして
水250mlを０−２°で加える。水相を分離し、高真空下
で10mlまで濃縮する。水を溶離液として使った20mlのDo
wex 50W×８におけるクロマトグラフィーおよび溶出液
の凍結乾燥により、非結晶質粉末の形において1.04gの
８を得る。
〔α〕D＝−65.2°（ｃ＝1,H2O）；13C−NMR（75MHz,D2
O）:172.8（CO2H）;140.3（Ｃ（４））;122.2（Ｃ
（３））;56.4（Ｃ（２））;33.3（d,J＝17,C（５））;
27.3（d,J＝134,C（７））;22.6（d,J＝4,C（６）） エナンチオマーの純度を分析するために、（Ｒ）−
（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クロ
ライドとそれに続くジアゾメタンで試料をトリメチルエ
ステルアミドに誘導化する。OCH3シグナルの積分による
1H−NMR分析（300MHz）は、（2R）−異性体（3.54ppm）
95％および（2S）−異性体（3.37ppm）５％を与え
る。
例9:（2R）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸エチルエステル ａ）（2R,3S）−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ
−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル（１） a,a）1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジシラン−２−ア
ゾリジン−Ｎ−酢酸エチルエステルからの出発 ヘキサン中のブチルリチウムの1.6モル溶液7.6mlを無
水テトラヒドロフラン60ml中Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
イソプロピルアミン2.26mlの溶液へ−20°で添加する。
20分後、その混合物を−78℃まで冷却し、そこにテトラ
ヒドロフラン60ml中1,1,3,3−テトラメチル−1,3−ジシ
ラン−２−アゾリジン−Ｎ−酢酸エチルエステル3gの溶
液を滴加する。その混合物を−78°で１時間攪拌し、次
いでエーテル中のシクロペンタジエニル−ビス−Ｏ−1,
2:5,6−ジイソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノシルチ
タニウム（IV）クロライドの約0.035モル溶液142mlを添
加し、そしてその混合物を−78°で17時間攪拌する。ア
ルゴン圧により細いスチールチューブを経由して、−78
°に冷却したテトラヒドロフラン15ml中1.1mlのメタク
ロレインの溶液を含むフラスコへ反応液を移す。全体を
室温までゆっくり昇温し、次いで２時間攪拌する。水1.
5mlを添加し、混合物を濾過する。その濾液をジエチル
エーテル250mlで希釈し、そして各回250mlの約10％食塩
水で３回洗い、250mlの飽和食塩水で洗う。水相を各回2
50mlのジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてシク
ロヘキサン150ml中に加熱融解する。冷却するに従っ
て、1,2:5,6−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコ
フラノースが結晶化する。母液を蒸発により濃縮し、そ
の残渣をテトラヒドロフラン120ml、水24mlおよび酢酸
4.5ml中に取り出し、そしてその混合物を室温で２時間
攪拌する。高真空下室温での蒸発による濃縮により、
（2R,3S）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−メチル−４
−ペンテン酸エチルエステルを含む残留物10.6gを得
る。試料（5mg）をジクロロメタン0.3ml中のトリフルオ
ロ酢酸無水物0.2mlで２時間誘導化する。キャピラリー
ガスクロマトグラフィー（Chirasil −Ｌ−Val,90−18
0°/1分間に２°昇温）は、99.25％の（2R,3R）−エナ
ンチオマー（保持時間Tret＝10.28分）および0.75％の
（2S,3R）−エナンチオマー（保持時間Tret＝11.48）を
与える、主要混合物をギ酸エチルエステル80ml中で還流
下5.5時間加熱する。蒸発による濃縮およびヘキサン／
酢酸エチルを使ったシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、1.64gのホルムアミド１を得る。アセテートの形に
おける試料（5mg）のガスクロマトグラフィーによる分
析（Chirasil −Ｌ−Val,160−180°,1分につき１°昇
温）:99.2％の（2R,3S）−エナンチオマー（Tret＝13.6
4分）、0.8％の（2R,3S）−エナンチオマー（Tret＝13.
64分）。
a,b）イソシアノ酢酸エチルエステルからの出発 （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）
−エチル〕−１−〔（Ｒ）−１′２−ビス−（ジフェニ
ルホスフィノ）−フェロセニル〕−エチルアミン1.65g
およびビス（シクロヘキシルイソシアニド）金（Ｉ）テ
トラフルオロボレート1.105gを1,2−ジクロロエタン220
ml中のイソシアノ酢酸エチルエステル24.88gおよびメタ
クロレイン18.51gの溶液へ50℃で添加する。その混合物
をアルゴン下50°で５時間攪拌し、蒸発により濃縮し、
ジエチルエーテル400ml中に取り出し、濾過し、そして
その濾液を蒸発により濃縮する。残渣の高真空下（0.04
mbar）での蒸留により、沸点42−52°;MS.:m/e＝183
（２％，M+）,110（80％）,85（100％）を有する、５−
（２−プロペニル）−オキサゾリン−４−カルボン酸エ
チルエステルの立体異性体混合物33.62gを得る。水74ml
およびテトラヒドロフラン33ml中のこの混合物33gの溶
液を還流下３時間加熱する。真空中の蒸発による濃縮に
より、２−ホルムアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチル
−４−ペンテン酸エチルエステル２の立体異性混合物3
6.1gを得る。試料（35mg）をジクロロメタン2ml中で、
N,O−ビス−トリメチルシリルアセトアミド0.05mlで誘
導化し、そしてキャピラリーガスクロマトグラフィー
（Chirasil −Ｌ−Val,150°）により分析する:89.1％
の（2R,3S）−異性体（Tret＝22.1分）、5.8％の（2S,3
R）−異性体（Tret＝23.1分）、2.8％の（2R,3R）−異
性体（Tret＝24.3分）、2.3％の（2S,3S）−異性体（Tr
et＝25.4分）。
ジクロロメタン50ml中の無水酢酸11.42mlの溶液をジ
クロロメタン300ml中20.2gの２、16.83mlのトリエチル
アミンおよび0.62gの４−（ジメチルアミノ）−ピリジ
ンの溶液へ０−３°で25分以内に滴加する。30分後、そ
の混合物を氷冷した2N塩酸で２回および10％食塩水で２
回洗う。水相をジクロロメタン100mlで抽出する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そ
して残渣をヘキサン／酢酸エチル4:1中に加熱溶解す
る。それをゆっくりと約30°まで冷却すると、融点98−
106°を有するラセミ体（2R*，2S*）−２−ホルムアミ
ノ−３−アセトキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチ
ルエステル1.82gが結晶化する。母液を−12℃までゆっ
くり冷却し、そん温度で１時間保つ。濾過により15.04g
のアセテート３を得る。m.p.73−75°、〔α〕D＝−75.
6°（ｃ＝1,CHCl3），ガスクロマトグラフィーによる分
析（Chirasil −Ｌ−Val,160−180°,1分につき１°昇
温）：（2R,3S）−異性体93.5％（Tret＝14.5分）、（2
S,3R）−異性体2.2％（Tret＝14.8分）、（2R,3R）−異
性体2.2％（Tret＝16.8分）、（2S,3S）−異性体2.1％
（Tret＝17.1分） 無水炭酸カリウム20.64gを無水エタノール400ml中の
（2R,3S）−２−ホルミルアミノ−３−アセトキシ−４
−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル（３）の溶液
に−16°で添加する。−18°〜−11°で４時間攪拌した
後、緩衝液（１モル、リン酸塩,pH＝７）500mlを滴加す
る。その混合物を室温で30分間攪拌し、そして各回350m
lのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。そしてヘキサ
ン／酢酸エチル1:2を溶離液として使ったシリカゲル1kg
における残留物のクロマトグラフィーにより、9.8gのア
ルコール１を得る。
ｂ）（2R）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジ
イソプロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル
（４） １、２−ジクロロエタン210ml中14.19gのａ）に記載
の１の溶液へ臭化チオニル6.57mlを18−20°で添加し、
そして２時間攪拌した後に水135mlを添加する。15分
後、有機相を分離し、各回150mlの氷水で３回および100
mlの氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗う。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発により濃縮し、
そして残渣を亜リン酸トリイソプロピル60ml中に溶か
し、75°/100mbarで17時間攪拌する。過剰の試薬を高真
空下90°で留去する。酢酸エチル／メタノール20:1を使
ったシリカゲル650gにおける残留物のクロマトグラフィ
ーにより、10.88gのホスホン酸エステル４、〔α〕D＝
−123.5°（ｃ＝1,CHCl3）、を得る。（1R）−１−
（９′−アントラセニル）−2,2,2−トリフルオロエタ
ノールを加えた、1H−NMR分析（300MHz）は、90％の
エタンチオマー純度を示す。
ｃ）（2R）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸エチルエステル（５） トリメチルブロモシラン23mlをジクロロメタン42ml中
のｂ）に記載の４ 10.3gの溶液へ室温で15分以内に滴
加する。21.5時間後、氷冷しながらエタノール42mlを加
え、その混合物を20時間攪拌する。全体を蒸発により濃
縮し、そしてその残渣を各回70mlのトルエンに溶解して
各場合蒸発により再び濃縮することを３回繰り返す。そ
の残渣をエタノール42mlに溶かしてプロピレンオキシド
42mlを添加する。1.5時間後、混合物を濾過する。濾過
残渣を真空デシケーター中P2O5/KOH上で乾燥することに
より、6.17gの５を得る。〔α〕D＝−78°（ｃ＝0.6C,H
2O）;m.p.194−197°（分解）；C8H16NO5P；計算値:C4
0.51％,H6.80％,N5.91％,P13.06％：実測値:C39.4％,H
7.09％,N5.73％,P12.98％ エナンチオマーの純度を分析するために、試料を
（Ｒ）−（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル
酢酸クロライドおよびジアゾメタンでホスホン酸ジメチ
ルアミドに誘導化し、そしてOCH3シグナルの積分を使っ
て1H−NMR（300MHz）により分析する：（2R）−異性体
93％（3.51ppm），（2S）−異性体７％（3.37ppm） 例10:（2R）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸 1N塩酸3ml中例６に記載の（2R）−２−アミノ−４−
メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル
100mgの溶液を浴温100℃で4.5時間加熱する。その溶液
を蒸発により濃縮し、そして残渣を高真空下60°で30分
間乾燥する。残渣を15mlのエタノールに溶かし、そこに
プロピレンオキシド4mlを添加する。濾過および真空デ
シケーター中P2O5/KOH上での濾過残渣の乾燥により62mg
の酸を得る。
エナンチオマー純度の測定のために、試料を（Ｒ）−
（＋）−メトキシトリフルオロフェニル酢酸クロライド
でアミドに誘導化し、そして1H−NMR（300MHz）により
分析する。OCH3シグナルの積分値：（2R）−エナンチオ
マー（3.25ppm）95％および（2S）−エナンチオマー
（3.18ppm）５％ 例11:E−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸エチルエステル12gを70mlの水中で還流下19時
間攪拌する。その反応混合物を室温までゆっくり冷却
し、氷浴中で１時間攪拌し、濾過し、そして冷水で洗
う。このようにして、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸が一水和物、m.p.163°
（分解）、の形において得られる。
例12:E−２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸エチルエステル3.56g、98％ギ酸45mlおよび37
％ホルムアルデヒド水溶液30mlの混合物を浴温105°で3
0分間攪拌する。次いでその混合物を真空中蒸発により
濃縮して乾固する。残渣を１の水に取り出し、全体を
再び真空中蒸発により濃縮する。この操作をさらに２回
繰り返す。固体残渣を水80mlと共に攪拌する。１時間
後、厚いフィルターを通して不溶物を分離して水で洗
う。濾液および洗浄した水を真空中蒸発により濃縮して
乾固する。残渣を水100ml中に懸濁し、そして1N水酸化
ナトリウム溶液30mlを添加した後、室温で２日放置す
る。反応混合物を真空中の蒸発により約25mlの残存量ま
で濃縮し、そしてイオン交換クロマトグラフィー（Dowe
x50W×8H2O）により精製する。所望の生成物を含むフラ
クションを合わせ、真空中の蒸発により濃縮し、そして
水／エタノールから再結晶する。このようにして、Ｅ−
２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸、m.p.239°（分解）が得られる。
例13:E−２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸エチルエステル 8N塩酸／エタノール水溶液30mlをＥ−２−ジメチルア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸1.19
gに添加し、混合物を40°で24時間攪拌する。その反応
混合物を真空中の蒸発により濃縮する。精製エタノール
30mlの添加の後、その混合物を再び蒸発により濃縮する
と赤色のオイル1.19gを与え、それを熱イソプロパノー
ルに溶解する。それを冷却すると、Ｅ−２−ジメチルア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチ
ルエステル塩酸塩、m.p.203°（分解）が得られる。
例14:E−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸エチルエステル 氷酢酸16ml、酢酸ナトリウム（無水）5.90gおよびベ
ンズアルデヒド12.2mlを水48mlおよびエタノール48ml中
のＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸エチルエステル5.69gの溶液に添加する。氷／
塩化ナトリウムで強力に冷却しながら、水素化ホウ素ナ
トリウム15.70gを約70に分割して１時間以内で添加す
る。約30分後、添加が半分終わったら、ベンズアルデヒ
ド4mlを添加する。反応混合物の温度は０−10°に保た
れている。添加が完了したら、反応を完全にするために
０°で１時間混合物を攪拌し、次いで1N塩酸をコンゴー
レッド（Congo red）への酸性反応が起こるまで滴加す
る。不溶性の塩を濾別し、水で洗う。濾液を真空中の蒸
発により濃縮して乾固し、そしてその残渣をエタノール
の添加の後さらに２回濃縮する。ついで残渣をエタノー
ル150mlと共に攪拌し、そして不溶物を吸引で濾別し、
エタノールで洗う。その濾液にプロピレンオキシド25ml
を加え、そしてその混合物を２時間攪拌する。析出する
物質（主として遊離体）を濾別する。母液を蒸発により
濃縮乾固し、酢酸エチル350mlと共に攪拌する。吸引で
の濾過の後に得られる結晶性の粗生成物をエタノールか
ら再結晶する。このようにして、Ｅ−２−ベンジルアミ
ノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチル
エステルm.p.192°（分解）が得られる。
例15:E−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸 水6ml中かＥ−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル1.00gの溶
液を還流下20時間攪拌する。その反応混合物を真空中蒸
発により濃縮し乾固する。残渣にエタノールを加え、そ
の混合物を再び蒸発により濃縮する。この操作をさらに
２回繰り返す。その残渣を沸騰メタノール中に溶解す
る。冷却の後、結晶のＥ−２−ベンジルアミノ−４−メ
チル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、m.p.150°（分
解）が得られる。
例16:E−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステル 酢酸ナトリウム（無水）6.64gおよびアセトン18mlを
水54mlおよび氷酢酸18ml中Ｅ−２−アミノ−４−メチル
−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル6.40g
の溶液に添加する。氷／塩化ナトリウムで強力に冷却し
ながら、水素化ホウ素ナトリウム17.67gを約70に分割し
て90分以内に添加し、20分後および50分後にアセトン18
mlを添加する。添加が完了した時、反応を完全にするた
めに濃厚な白色懸濁液を０℃で30分間攪拌し、次いで1N
塩酸をCongo redへの酸性反応が起こるまで滴加する。
生じた透明な溶液を真空中蒸発により濃縮し、そしてそ
の残渣をエタノールの添加の後さらに２回蒸発により濃
縮する。次いで残渣をエタノール200mlと共に室温で攪
拌し、不溶物を濾別し、そしてエタノールで洗う。濾液
を真空中蒸発により濃縮し、そして残渣をイソプロパノ
ールから再結晶する。このようにして、Ｅ−２−イソプ
ロピルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステル塩酸塩、m.p.203−205°（分解）、
が得られる。
例17:E−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸 水7ml中Ｅ−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル塩酸塩1.
20gの溶液を還流下20時間攪拌する。反応混合物を真空
中蒸発により濃縮し乾固する。その残渣にエタノールを
加え、混合物を再び蒸発により濃縮する。この操作をさ
らに２回繰り返す。その残渣をエタノール25ml中に溶解
し、攪拌しながらそこに全体で5mlのプロピレンオキシ
ドを滴加し、そして全体を蒸発により濃縮し乾固する。
その残渣を水１に溶かし、溶液が濁るまでエタノール
を添加する。反応を完全にするために、その溶液を室温
で４時間攪拌する。その間に結晶化がゆっくり起こる。
生成物を濾別し、エタノールおよびエーテルで洗い、そ
して高真空下100℃で乾燥する。このようにして、Ｅ−
２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸m.p.225−227°（分解）、が得られる。
例18:E−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸 ａ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル
（１） 例１に従って調製した５−（２−プロペニル）−２−
オキサゾリン４−カルボン酸エチルエステル20.60gをア
ルゴン下で無水ジクロロメタン200ml中に溶解する。次
いで無水ジクロロメタン200ml中のトリメチルオキソニ
ウム16.60gの懸濁液を15°で滴加する。反応混合物を室
温で17時間攪拌し、次いで水150mlおよび飽和炭酸水素
カリウム45mlをゆっくり加えてpHを７にする。有機相を
分離し、水で２回飽和食塩水で１回洗い、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。ジクロロメタンを留去した後、
残渣をバルブ管においてb.p.120−130°/13Pa.で蒸溜す
る。このようにして、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル
アミノ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペンテン
酸エチルエステルが淡黄色ハチミツ状の形において得ら
れる。IR（CH2Cl2）:3550（OH）;1740（COエステル）;1
675（COアミド） ｂ）Ｅ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−４
−メチル−５−ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステル（２） 臭化チオニル7.70mlを1,2−ジクロロエタン248ml中の
２−（Ｎ−メチルホルミルアミノ）−３−ヒドロキシ−
４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル17.80gの溶
液へアルゴン下20℃で滴加する。その混合物を室温で２
時間攪拌する。次いで僅かに冷却しながら（20℃）水15
0mlを滴加する。反応を完全にするため二相の混合物を
さらに20分間徹底的に攪拌する。有機相を分別し、水／
氷で２回、氷／飽和炭酸水素カリウムで１回そして氷／
飽和食塩水で１回洗う。硫酸ナトリウム上での乾燥およ
び真空中35℃での蒸発による1,2−ジクロロエタンの除
去の後に得られる中間体へ、亜リン酸トリイソプロピル
66mlを室温で添加し、そしてその混合物を減圧下（約13
kPa）75℃で17時間攪拌する。次いで過剰の亜リン酸ト
リイソプロピルおよび他の揮発性副生成物を高真空下留
去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル）による精製は、Ｅ−２−（Ｎ−メチルホルミル
アミノ）−４−メチル−５−ジイソプロピル−ホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステルを淡黄色ハチミツ状;I
R（CH2Cl2）:1740（COエステル）;1670（COアミド）;12
35（Ｐ＝０）;980−1010（Ｐ−Ｏ−Ｃ）の形において与
える。1H−NMRスペクトルによれば、化合物は２つの回
転体の混合物である。
ｃ）Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸（３） トリメチルブロモシラン20mlを無水ジクロロメタン40
ml中のＥ−２−（Ｎ−メチルホルミルアミノ）−４−メ
チル−５−ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテン酸
エチルエステル9.5gの溶液にアルゴン下20℃で10分以内
に滴加する。室温で20時間攪拌したのち、エタノール37
mlを15分以内に滴加し、そして全体をさらに20時間攪拌
する。次いで透明な反応液を真空中の蒸発により濃縮し
乾固する。残渣を各場合30mlのトルエンの添加の後に２
回さらに蒸発により濃縮する。生じたオイルに2N塩酸12
8mlを加え、そしてその混合物を浴温85℃で16時間攪拌
する。その反応混合物を真空中蒸発により濃縮する。エ
タノール／トルエン1:1の添加の後の２回の蒸発による
濃縮は油状残留物を与え、それをエタノール51mlに溶か
し、そしてそこへエタノール51ml中のプロピレンオキシ
ド51mlの溶液を滴加する。結晶形において得られた生成
物を２時間後濾別し、水／エタノールから再結晶する。
この様にして、Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸、m.p.239°（分解）が得
られる。
例19:下記もまた、例１−３または６および９に記載し
たのと同様にして調製することができる。
Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸エ
チルエステル、m.p.172−173°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸ブ
チルエステル、m.p.160−161°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチ
ルエステル、m.p.167−168°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ブチ
ルエステル、m.p.160−161°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸オク
チルエステル、m.p.161−162°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸プロ
ピルエステル、m.p.161−162°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ペン
チルエステル、m.p.160−161°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸イソ
ブチルエステル、m.p.163−164°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸sec.
−ブチルエステル、m.p.169−170°； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸メチルエステル、m.p.193−194°、〔水／アセ
トン（9:1）〕； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸ｎ−プロピルエステル、m.p.184−185°、
（水） Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸ｎ−ブチルエステル、m.p.186−187°、〔水／
アセトン（2:1）〕； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸イソブチルエステル、m.p.181−182°、〔水／
アセトン（9:1）〕； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸ｎ−ペンチルエステル、m.p.207−208°； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸ｎ−ヘキシルエステル、m.p.207−208°； Ｅ−２−アミノ−７−ホスホノ−４−ヘプテン酸ブチ
ルエステル、m.p.186°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸メチ
ルエステル、m.p.219−220°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸エチ
ルエステル、m.p.234°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸ブチ
ルエステル、m.p.239°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸オク
チルエステル、m.p.236°； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸２−
ヒドロキシエチルエステル、m.p.197° 例20:下記もまた、例4,11,12,17および18または5,7,8,9
および10に記載したのと同様にして調製することができ
る。
Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸、m.
p.219−220°； Ｅ−２−アミノ−５−メチルホスホニル−４−ペンテ
ン酸、m.p.222°； Ｅ−２−アミノ−５−ブチルホスホニル−４−ペンテ
ン酸、m.p.232−233°； Ｅ−２−アミノ−５−オクチルホスホニル−４−ペン
テン酸、m.p.221−223°； Ｅ−２−アミノ−５−ドデシルホスホニル−４−ペン
テン酸、m.p.211°； Ｅ−２−アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸、m.
p.244−246°； Ｅ−２−アミノ−６−メチルホスホニル−４−ヘキセ
ン酸、m.p.145−150°； Ｅ−２−アミノ−６−ブチルホスホニル−４−ヘキセ
ン酸、m.p.216°； Ｅ−２−アミノ−６−オクチルホスホニル−４−ヘキ
セン酸、m.p.209−210°； Ｅ−２−アミノ−６−ドデシルホスホニル−４−ヘキ
セン酸、m.p.197−200°； Ｅ−２−アミノ−７−ホスホノ−４−ヘキセン酸、m.
p.125°（分解）； （2R）−Ｅ−２−アミノ−４−フルオロ−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸， 〔α〕D＝−44.8°（ｃ＝0.5;H2O）；13C−NMR−スペク
トル（75MHz,D2O）:172.7（COOH）;161.5（dxd,j＝263
＋12:C4）;100.9（t,j＝11:C3）;49.5（C2）;33.5（dx
d,j＝128＋26:C5）； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、非
結晶質白色粉末、1 H−NMR（D2O）:2.39（dd,2H,C（５）−Ｈ）;4.27（d,1
H,C（２）−Ｈ）;5.53（m,1H,C（３）−Ｈ）;5.87（m,1
H,C（４）−Ｈ）；エタノール／水から再結晶後のm.p.1
91−192°； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸、1 H−NMR（D2O）:1.73（s,3H,CH3）;4.55（s,1H,C（２）
−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−５−メチルホスホニル−３−ペンテ
ン酸、非結晶質白色粉末、1 H−NMR（D2O）:2.55（dd,2H,C（５）−Ｈ）;4.38（d,1
H,C（２）−Ｈ）;5.64（m,1H,C（３）−Ｈ）;5.91（m,1
H,C（４）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸、
m.p.139−140°； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスフィノ−３−
ペンテン酸、m.p.176−177°； （2S）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸、m.p.196°， ▲〔α〕20 D▼＝＋97.1±1.9°（ｃ＝0.5;水）； （2R）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸、m.p.194°， ▲〔α〕20 D▼＝−96.7±1.2°（ｃ＝0.8;水）； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−メチルホスホニル
−３−ペンテン酸、1 H−NMR（D2O）:1.20（d,3H,CH3−Ｐ）;1.75（d,3H,C
H3）;2.45（d,2H,C（５）−Ｈ）;4.50（d,1H,C（２）−
Ｈ）;5.15（m,1H,C（３）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−２−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸、m.p.225−226°（水から）； Ｅ−２−アミノ−３−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸、白色粉末、m.p.168°、1 H−NMR（D2O）:1.50（d,3H,CH3）;2.4（m,2H,CH2）;4.
30（S,1H,C（２）−Ｈ）;5.60（m,1H,C（４）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−５−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸、非結晶質白色固体、1 H−NMR（D2O）:1.05（dd,3H,CH3）;2.45（m,1H,C
（５）−Ｈ）;4.33（d,2H,C（２）−Ｈ）;5.5及び5.9
（2m,1H,C（３）−Ｈ及びＣ（４）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−４−エチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸、m.p.176°； Ｅ−２−アミノ−４−プロピル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸、m.p.193°； Ｅ−２−アミノ−４−ブチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸、m.p.186−187°； Ｅ−２−アミノ−４−イソプロピル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸、m.p.201°； Ｅ−２−アミノ−４−tert.−ブチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸、m.p.252−253°，1 H−NMR（D2O）:0.95（s,9H,（CH3）3C）； Ｚ−２−アミノ−４−tert.−ブチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸、1 H−NMR（D2O）:1.08（s,9H,（CH3）3C）;2.45（m,2H,C
H2）;4.95（d,1H,C（２）−Ｈ）;5.20（m,1H,C（３）−
H; Ｅ−２−アミノ−４−ベンジル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸、無色針状晶、m.p.196−198°； Ｅ−２−アミノ−４−フェニル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸、無色針状晶、m.p.230−233°； 副生成物としてのＥ−２−アミノ−４−メチル−５−
メチルホスホノ−３−ペンテン酸、m.p.149−150° 例21:E−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステル 50mlの8N塩化水素／エタノールを1.20gのＥ−２−メ
チルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸に添加し、そしてその混合物を40℃で25時間攪拌す
る。反応混合物を真空中蒸発により濃縮し乾固する。エ
タノール／トルエン1:1の添加の後の蒸発による２回の
濃縮は油状の残渣を与え、それをエタノール5ml中に溶
解し、そしてそこへエタノール5ml中のプロピレンオキ
シド5mlの溶液を滴加する。結晶形において得られた生
成物を２時間後濾別し、そしてエタノールおよびエーテ
ルで洗う。高真空下乾燥した後、（80°、４時間）Ｅ−
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸エチルエステル、m.p.235−240°（分解）が得
られる。
例22:各々、例６の活性成分10mgを含み下記の組成を有
する1000カプセルの調製： Ｅ−２−アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸 10.0g ラクトース 207.0g 改質スターチ 80.0g ステアリン酸マグネシウム 3.0g 方法：全ての粉末成分をメッシュ径0.6mmを有するふる
いに通す。次いで活性成分を適当なミキサー中に入れ、
最初にステアリン酸マグネシウムと、次にラクトールお
よびスターチと均一な混合物が得られるまで混合する。
カプセル注入機を使って、この混合物300mgをNo.2のゼ
ラチンカプセルに各々充填する。
例１−20において記載した他の開示された化合物のう
ちの一つを10−200mg含むカプセルは同様にして調製さ
れる。
例23:各々、例６の活性成分10mgを含み下記の組成を有
する10,000個の錠剤の調製： Ｅ−２−アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸 100.00g ラクトース 2535.00g コーンスターチ 125/00g ポリエチレングリコール6000 150.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 精製水 十分量 方法：全ての粉末成分をメッシュ径0.6mmを有するふる
いに通す。次いで活性成分を適当なミキサー中でラクト
ース、ステアリン酸マグネシウムおよび半分のスターチ
と混合する。あと半分のスターチは水65mlに懸濁し、そ
してその懸濁液を、水260ml中のポリエチレングリコー
ルの沸騰溶液へ添加する。必要であればさらに水を加え
ながら、生じたペーストを前記粉体に添加しその混合物
を顆粒にする。その顆粒を35℃で一晩乾燥し、メッシュ
径1.2mmを有するふるいに強引に通し、そして圧縮して
とぎれた溝を有する錠剤を作る。
例１−20において記載した他の開示された化合物のう
ちの一つを10−200mg含む錠剤は同様にして調製され
る。
フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ ドゥサラー スイス国，4126 ベッティンゲン，ギレ ンハルデンベーク 17 (72)発明者 ロランド ヘッケンドルン スイス国，4144 アルレスハイム，ブル メンベーク 20 (72)発明者 アントニオ トグニ スイス国，4144 アルレスハイム，イム リー 20

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ、 〔式中、R1は水素原子、アルキル又はヒドロキシであ
    り、R2は水素原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、低級アルコキシアルキル、アリール低級ア
    ルキル、低級アルケニル、ハロゲンまたはアリールであ
    り、R3は水素原子、アルキルまたはアリールであり、R4
    は水素原子またはアルキルであり、R5は非置換のカルボ
    キシまたはエステル化もしくはアミド化カルボキシであ
    り、R6は非置換のアミノ基またはアルキル置換もしくは
    アリール化アルキル置換のアミノ基であり、Ａは１〜３
    個の炭素原子（Ｃ原子）を有する非置換のまたはアルキ
    ル置換のα，ω−アルキレンであるかあるいは直接結合
    であり、そしてＢはメチレンまたは直接結合であり、但
    し、Ｂが直接結合である時にはＡは１〜３個のＣ原子を
    有する非置換のまたはアルキル置換のα，ω−アルキレ
    ンである〕の不飽和アミノ酸化合物の製造方法であっ
    て、式II、 （式中、Z1は遊離のまたは保護されたヒドロキシであ
    り、Z2はR1基または保護されたヒドロキシであり、Z5は
    R5基または保護されたカルボキシ基であり、Z6は保護さ
    れたR6基であり、そしてR1，R2，R3，R4，R5，R6,Aおよ
    びＢは前記で定義されたのと同じである）の化合物にお
    ける保護された基Z6並びに、Z1，Z2及びZ5がそれぞれ保
    護されたヒドロキシ、保護されたヒドロキシおよび保護
    されたカルボキシであるとき、Z1，Z2および／Z5を、ト
    リ低級アルキルハロシランで処理することにより遊離せ
    しめそして、所望であれば、生成した光学異性体混合物
    をその成分へ分割しそして所望の異性体を分離し、そし
    て／または生成した遊離化合物を塩へ転換し、または生
    成した塩を遊離化合物へ転換する、ことを特徴とする方
    法。
  2. 【請求項２】R1，R2，R3，R4，R6,AおよびＢが請求項１
    において定義されたと同じであり、そしてR5がエステル
    化またはアミド化カルボキシである、式Ｉの化合物およ
    びそれの塩の製造方法であって、式III、 （式中、R2，R3，R4,AおよびＢは式Ｉにおいて定義され
    たと同じであり、Z5はR5の意味を有し、Z6は保護された
    アミノであり、そしてＸは反応生エステル化ヒドロキシ
    である）の化合物と式IV、 （式中、Z1は遊離のまたは保護されたヒドロキシであ
    り、Z2はR1の意味を有するかまたは保護されたヒドロキ
    シであり、そしてＲは低級アルキル基である）の化合物
    と反応せしめ；トリメチルブロモシランで処理すること
    により、生成した中間体におけるR5を残したままで保護
    された基Z6、並びにZ1及びZ2がそれぞれ保護されたヒド
    ロキシであるとき、Z1および／またはZ2を遊離せしめ、
    そして；所望であれば、生成する式Ｉの化合物を塩へ転
    換するかまたは生成する塩を式Ｉの別の塩もしくは遊離
    化合物へ転換し、そして／または所望であれば、生成す
    る式Ｉの化合物またはそれらの塩の立体異性体混合物か
    ら１つの光学異性体を分離することを特徴とする、請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】R1，R2，R3，R4，R6,AおよびＢが請求項１
    において定義されたと同じでありそしてR5がカルボキシ
    である式Ｉの化合物およびそれらの塩の製造方法であっ
    て、Z1が遊離のまたは保護されたカルボキシであり、Z2
    がR1基または保護されたヒドロキシであり、25が遊離の
    または保護されたカルボキシであり、Z6が保護されたR6
    基でありそしてR1，R2，R3，R4，R6,AおよびＢが前記に
    定義されたと同じである式Ｉの化合物における保護され
    た基Z6、並びにZ1，Z2およびZ5がそれぞれ保護されたヒ
    ドロキシ、保護されたヒドロキシおよび保護されたカル
    ボキシであるとき、Z1，Z2および／またはZ5をトリ−低
    級アルキルハロシランで処理することにより遊離せし
    め、そして所望であれば、生成する式Ｉの化合物を塩に
    転換するかまたは生成する塩を式Ｉの別の塩または遊離
    化合物へ転換しそして／または、所望であれば生成する
    式Ｉの化合物のまたはそれらの塩の立体異性体型の混合
    物から光学異性体を単離する；ことを特徴とする、請求
    項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】保護されたヒドロキシZ1および／またはZ2
    が低級アルコールにより、低級アルケノールによりまた
    は低級アルキノールにより（これらのそれぞれは置換さ
    れていないか、あるいはハロゲンにより、またはα位よ
    り高位においてヒドロキシにより、オキソ、低級アルコ
    キシ、低級アルカノイルオキシおよび／又はモノ−もし
    くはジ−低級アルキルアミノにより置換されている）エ
    ーテル化されたヒドロキシである式IVの化合物を出発物
    質として使用することを特徴とする、請求項２に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】保護された基Z6がアシルアミノ基または低
    級アルキルによりもしくはフェニル低級アルキルにより
    Ｎ−置換されたアシルアミノ基である式IIまたはIIIの
    化合物を出発物質として使用することを特徴とする、請
    求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】保護された基Z6が１または２位において置
    換されているかまたは置換されていない低級アルコキシ
    カルボニルアミノである式IIまたはIIIの化合物を出発
    物質として使用することを特徴とする、請求項１〜５の
    いずれか一項に記載の方法。
  7. 【請求項７】保護された基Z6が低級アルカノイルアミノ
    基、または低級アルキルによりもしくはフェニル低級ア
    ルキルによりＮ−置換された低級アルカノイルアミノ基
    である式IIまたはIIIの化合物を出発物質として使用す
    ることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】使用するトリ低級アルキルハロシランが、
    トリ低級アルキルクロロシラン、トリ低級アルキルヨー
    ドシランまたはトリ低級ブロモシラン、特にトリメチル
    ブロモシランであり；そして、保護された基Z6並びに、
    Z1，Z2およびZ5がそれぞれ保護されたヒドロキシ、保護
    されたヒドロキシおよび保護されたカルボキシであると
    き、Z1，Z2および／またはZ5を溶媒または希釈剤として
    のハロゲン化炭化水素中で遊離せしめ；そして、ハロゲ
    ン化水素吸収物質と混合したエポキシ低級アルカンを添
    加することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】式Ia、 〔式中、R1は水素原子、アルキルまたはヒドロキシであ
    り、R2は水素原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、低級アルコキシアルキル、アリール低級ア
    ルキル、低級アルケニル、ハロゲンまたはアリールであ
    り、R3は水素原子、アルキルまたはアリールであり、R4
    は水素原子またはアルキルであり、R5はカルボキシであ
    り、R6はアルキルによりもしくはアリル化アルキルによ
    り置換されたアミノ基または非置換のアミノ基であり、
    Ａは１〜３個の炭素原子（Ｃ原子）を有する非置換のま
    たはアルキル置換のα，ω−アルキレンであるかあるい
    は直接結合であり、そしてＢはメチレンまたは直接結合
    であり、但し、Ｂが直接結合の時にはＡは１〜３個の炭
    素原子を有する非置換のまたはアルキル置換のα，ω−
    アルキレンである〕の不飽和アミノ酸およびそれらの塩
    の製造方法であって、式Ib、 （式中、R5′はエステル化カルボキシである）の化合物
    を酸または塩基の添加なしに水中で加水分解することを
    特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】R1が水素原子、低級アルキルまたはヒド
    ロキシであり、R2が水素原子または低級アルキルであ
    り、R3およびR4が水素原子であり、R5が低級アルコキシ
    カルボニルであり、R6がアミノであり、Ａが１〜３個の
    炭素原子を有するα，ω−アルキレンを表し、そしてＢ
    が直接結合を表わす式Ｉの化合物またはそれらの医薬と
    して許容され得る塩を製造することを特徴とする、請求
    項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】R1がヒドロキシであり、R2がヒドロキシ
    または低級アルキルであり、R3およびR4が水素原子であ
    り、R5が低級アルコキシカルボニルまたはカルボキシで
    あり、R6がアミノであり、ＡがメチレンでありそしてＢ
    が直接結合である、式Ｉの化合物またはそれらの医薬と
    して許容され得る塩を製造することを特徴とする、請求
    項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
    ホノ−３−ペンテン酸エチルエステルまたはＥ−２−ア
    ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸また
    はそれらの医薬として許容され得る塩を製造することを
    特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−
    3,6−ヘプタジエン酸およびそれらの医薬として許容さ
    れ得る塩の製造方法であって、Ｅ−２−ホルミルアミノ
    −４−ジエチルホスホノメチル−3,6−ヘプタジエン酸
    メチルエステルをジクロロメタン中でトリメチルヨード
    シランと反応せしめそしてその一次生成物を塩酸で処理
    することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】（2R）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−
    ５−ホスホノ−３−ペンテン酸、（2R）−Ｅ−２−アミ
    ノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチル
    エステル、（2R）−２−アミノ−４−メチル−７−ホス
    ホノ−３−ヘプテン酸、（2R）−２−アミノ−４−メチ
    ル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、Ｅ
    −２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
    ン酸メチルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５
    −ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、Ｅ
    −２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
    ン酸ｎ−ブチルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−メチル
    −５−ホスホノ−３−ペンテン酸イソブチルエステル、
    Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
    テン酸ｎ−ペンチルエステル、Ｅ−２−アミノ−４−メ
    チル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−ヘキシルエス
    テルまたは各場合においてそれらの医薬として許容され
    得る塩を製造することを特徴とする、請求項１〜９のい
    ずれか一項に記載の方法。
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