PT88170B

PT88170B - Processo para a preparacao de compostos amino-acido insaturados contendo fosforo

Info

Publication number: PT88170B
Application number: PT88170A
Authority: PT
Inventors: Christof Angst; Roland Heckendorn; Guido Bold; Rudolf Duthaler; Antonio Togni
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-08-04
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1995-03-01
Also published as: NZ225649A; KR890003786A; KR970011164B1; NO883444D0; DD282016A5; FI94415B; EP0302826A2; NO172495B; JPH0248586A; FI94415C; ZA885653B; DK434788D0; EP0302826A3; HU202242B; PH27591A; FI883589A; AU605340B2; JPH1053597A; IL87246A0; NO172495C

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 88 170

REQUERENTE: CIBA-GEIGY AG, suíça, industrial,com sede em Klybeckstrasse 141, 4002 Basel, Suiça.

EPÍGRAFE: ’’ PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS

AMINO-ACIDO INSATURADOS CONTENDO FOSFORO ·'

INVENTORES: Hans Allgeier, Cristof Angst, Guido Bold,

Rudolf Duthaler, Roland Heckendorn e Anto nio Togni.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Suiça, em 04 de Agosto de 1987, sob o n⁸ .

2986/87-4.

INPI. MOCL 113 R F 18732 fz

/.

/ ϊ

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos aminoácido insaturados de fór mula (I):

HO—Af³ f¹¹

-B—Í—R₅ (I),

CIBA-GEIGY AG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AMINO-ÃCIDO INSATURADOS CONTENDO FÓSFORO

no qual é hidrogénio, alquilo ou hidroxi, R£ é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior-alquilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, halogénio ou arilo, é hidrogénio, alquilo ou arilo, R^ é hidrogénio ou alquilo, R^ é carboxi não substituido ou carboxi amidado ou esterifiçado, R^ é um grupo amino que é não substituido ou substituido por alquilo ou por alquilo arilado, A é Ύ, -alquileno não substituido ou substituido com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono (átomos de C) ou é uma ligação directa, e B é metileno ou uma ligação com a condição de que A é c< , ud -alquileno não substituido ou substituido com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de C quando B é uma ligação directa, e de seus sais, caracterizado pelo facto de num composto de fórmula

no qual Z^ é um hidroxi livre ou protegido, Z£ é um grupo R^ ou hidroxi protegido, Z^ é um grupo Rj- ou carboxi protegido, Ζθ é um grupo Z^ protegido, e , R^, , Rg , Rg, A e B são como atrás definidos, se libertarem os grupos protegidos Ζθ e, quando aplicável, Z^, Z£ e/ou por tratamento com um tri-alquil inferior-halossilano, e, se desejado se converter o composto resultante num composto diferente de fórmula I, se resolver uma mistura resultante de isomeros opticos nos componentes e se separar o isómero desejado e/ou se converter o composto livre resultante num sal ou se converter num sal resultante no composto livre ou num sal diferente.

invento diz respeito a um processo para o fabrico de compostos amino ácido insaturados de fórmula

HO—

(I), na qual R^ é hidrogénio, alquil ou hidroxi, R£ é hidrogénio, alquil, haloalquil inferior, hidroxi alquil inferior, alcoxi inferior-alquil inferior, aril alquil inferior, alquenil inferior, halogéneo ou aril, R₃ é hidrogénio, alquil ou aril,

R^ é hidrogénio ou alquil, R^ é carboxi não substituído ou carboxi esterificado ou amidado, Rg é um grupo amino que é não substituído ou substituído por alquil inferior ou por aril-alquil inferior, A é , pj-alquileno não substituído ou alquil-substituido tendo de 1 a 3 átomos de carbono (átomos C) ou é uma ligação directa, e B é metileno ou uma ligação, com a condição de que A é <V , ib-alquileno não substituído ou alquil-substituido tendo de 1 a 3 átomos C, quando B é uma ligação directa, e dos seus sais.

Os compostos de fórmula I contêm pelo menos um centro quiral e podem estar na forma de enantiómeros ou misturas enantioméricas, tal como racematos, e se eles contiverem mais que um centro quiral, eles podem também estar na forma de misturas diastereoisómeras ou diastereoisóméricas. A ligação dupla carbono-carbono dos compostos de acordo com o invento está na configuração trans~em relação a R₃ e R^, ou em relação a A e B, isto é, os compostos de fórmula I são compostos das séries E. Os compostos de fórmula I nos quais R^ é hidrogénio são ácidos fosfonosos, aqueles em que R£ é alquil são ácidos fosfinicos, e aqueles em que R^ é hidroxi são ácidas fosfónicos. Nos nomes dos compostos de fórmula I que são para serem interpretados como ácidos

carboxílicos substituídos são, usados os prefixos fosfino (R^ é hidrogénio), fosfonil (R^ é alquil) e fosfono (R^ é hidroxi).

Carboxi esterifiçado é, por exemplo, carboxi esterifiçado por um álcool alifático ou aralifático, tal como um alcanol inferior não substituído ou substituído ou fenil-alcanol inferior, tal como o correspondente alcoxi inferior- ou fenil-alcoxi inferior-carbonil. Carboxi esteri ficado é preferivelmente carboxi esterificado farmacêuticamente aceitável, tal como, por exemplo, carboxi esterificado que pode ser convertido num carboxi sob condições fisiológicas. Estes ésteres de fórmula I podem também ser chamados pró-droga.

Carboxi esterificado numa maneira farma cêuticamente aceitável é, por exemplo, alcoxicarbonil inferior; alcoxicarbonil inferior substituído numa posição superior à posição , por amino , por mono- ou di-alquilamino inferior ou por hidroxi; alcoxicarbonil inferior substituído por carboxi , por exemplo alcoxicarbonil inferior substituído por ^-carboxi; alcoxicarbonil inferior substituído por alcoxicarbonil inferior , por exemplo alcoxicarbonil inferior substituído por o/ -alcoxicarbonil inferior , aril-alcoxicarbonil inferior, por exemplo, benziloxicarbonil não substituído ou substituído, ou piridilmetoxicarbonil; metoxicarbonil substituído por alcanoiloxi inferior , por exemplo pivaloiloximetoxicarbonil; alcoximetóxicarbonil inferior substituído por alcanoiloxi inferior ou por alcoxi inferior; metoxicarbonil substituído por biciclo/^_2.2.1 7heptiloxicarbonil, tal cc mo bormiloxicarbonilmetoxicarbonil; 3-ftalidoxicarbonil; 3-ftalidoxicarbonil substituído por alquil inferior, alcoxi inferior ou por halogéneo; ou por alcoxicarboniloxi inferior-alcoxicarbonil inferior, por exemplo 1-(metoxi- ou etoxi-carboniloxi)-etoxicarbonil.

Ésteres pro-droga especialmente preferidos são, por exemplo, ésteres de alquil inferior tendo até quatro átomos de carbono, tal como, por exemplo, ésteres butílico ou etílico, ésteres alcanoiloximetil inferior, tal como, por exemplo, éster pivaloiloximetil, ésteres alquil inferior que têm de dois a quatro átomos de carbono em cada gru po alquil inferior e são substituidos numaposição superior à posição 2 por dialquilamino inferior, tal como, por exemplo, éster 2-dietilaminoetil, e também ésteres piridilmetil, tal como éster 3-piridilmetil.

No carboxi amidado o grupo amino é, por exemplo, amino que é não substituido, monosubstituido por hidroxi, ou mono- ou di-substituido por radicais alifáticos, tal como amino, hidroxiamino, mono- ou di-alquilamino inferior ou alquilenoamino inferior tendo anéis com 5 a 7 membros Preferivelmente, o carboxi amidado é carboxi amidado farmacêuticamente aceitável, tal como por exemplo, carboxi amidado que pode ser convertido em carboxi sob condições fisiológicas.

Amidas preferidas farmacêuticamente aceitáveis são compostos de fórmula I, nos quais é carbamoil, alquilcarbamoil inferior, por exemplo etilcarbamoil, di-alquilcarbamoil inferior, por exemplo dietilcarbamoil, ou na forma de N-(di-alquilamino inferior)alquilcarbamoil inferior, por exemplo N-(2-dietilaminoetil)carbamoil ou (3-dietilaminopropil )carbamoil.

Dentro do âmbito deste invento, alquil é um radical hidrocarboneto alifático saturado tendo, por exemplo, até 12 átomos de carbono, mas tendo especialmente até 8 átomos de carbono, a última gama sendo também representada pelo termo alquil inferior.

ος , vJ-Alquileno tendo de 1 a 3 átomos de carbono é metileno, 1,2-etileno ou 1,3-propileno. ,UJ-6-

-Alquileno substituido por alquil é substituido em qualquer posição. Assim, o metileno substituido por alquil é, por exemplo 1,1-etileno, 1,1-butileno ou 1,1-octileno, 1,2-etileno substituido por alquil é, por exemplo, 1,2-propileno,

1.2- butileno, 2,2-butileno, 1,2-pentileno ou 1,2-nonileno, e

1.3- propileno substituido por alquil é, por exemplo, 1,3-butileno, 1,3-pentileno ou 1,3-decileno.

Amino substituido por alquil inferior ou por aril-alquil inferior é mono- ou di-alquilamino inferior ou aril-alquilamino inferior.

Aril, também em definições tal como aroil ou aril-alcoxicarbonil inferior, representa radicais hidrocarboneto aromático que são não substituidos ou substituidos por alquil inferior, hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi inferior, halogéneo, amino, halo-alquil inferior, hidroxi-alquil inferior, amino-alquil inferior ou por nitro, e é, por exemplo, 1-ou 2-naftil não substituido, ou correspondentemente substituido, mas preferivelmente fenil não substituido ou correspondentemente substituido, tal como fenil, alquilfenil inferior, por exemplo, metilfenil, hidroxifenil, halofenil , por exemplo 4-halofenil, tal como 4-clorofenil, benziloxifenil, alcoxifenil inferior, por exemplo, metoxifenil, hidroximetilfenil, aminometilfenil ou nitrofenil.

Os termos genéricos usados antes e a seguir, a menos que definido de outro modo, têm os significados seguintes:

O termo inferior indica que os grupos ou compostos assim definidos contêm até 8 inclusivé, preferivelmente até 4 inclusivé, átomos de carbono.

Alquil inferior é, por exemplo, C^-C^alquil, tal como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou terc-butil, mas pode também ser C^-Cgalquil, tal como

-Ί-

n-pentil, n-hexil, n-heptil ou n-octil, e é preferivelmente metil.

Aril-alquil inferior, também em definições tal como aril-alquilamino inferior, é, por exemplo, aril-C^-C^alquil no qual aril tem os significados dados acima , e é especialmente, por exemplo, fenil-C^-C^alquil não substituído, tal como benzil ou 1- ou 2-feniletil.

Alquenil inferior contem preferivelmente até 6 átomos de carbono e é ligada por meio de um átomo de carbono sp -hibridizado e é, por exemplo, 2-propenil , 2ou 3-butenil ou 3-pentenil mas pode também ser vinil.

Alcoxi inferior é especialmente C^-C^alcoxi , tal como metoxi, etoxi , n-propoxi , isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi ou terc.-butoxi.

O halogêneo preferivelmente tem um número atómico até 35 e é especialmente cloro, ou também fluor ou bromo, mas pode também ser iodo.

Halo-alquil inferior é, por exemplo, halo-C^-C^alquil , tal como fluorometil , trifluorometil ou 1- ou 2-cloroetil.

Hidroxi-alquil inferior é, por exemplo mono- ou di-hidroxi-C-^-C^ alquil, transporta o(s) grupo(s) hidroxi especialmente numa posição superior à posição e é, por exemplo, hidroximetil ou especialmente mono- ou di-hidroxi-C^-C-y-alquil , tal como 2-hidroxietil , 3-hidroxi- ou 2 , 3-dihidroxi-propil , 4-hidroxi- ou 2,4-dihidroxi-butil , ou 5-hidroxi-, 2 ,5-dihidroxi- ou 3,5-dihidroxi-pentil.

Alcoxi inferior-alquil inferior é, por exemplo, mono- ou di-C-^C^alcoxi-C^-C^-alquil , transporta o(s) grupo(s) alcoxi inferior, por exemplo, especialmente nu

ma posição superior à posição , e é especialmente C^-C^-alcoxi-C₂-C^-alquil, por exemplo, 2-metoxi-, 2-etoxi-, 2-propoxi- ou 2-isopropoxi-etil, 3-metoxi ou 3-etoxi-propil ou 3 , 3-dimetoxi-, 3,3-dietoxi-, 2,3-dimetoxi- ou 2,3-dietoxi-propil ou 4,4-dimetoxibutil, mas pode também ser metoxi-, etoxi-, dimetoxi-, propoxi- ou isopropoxi-metil.

Mono- ou di-alquilamino inferior é, por exemplo, N-C^-C^alquilamino ou N,Ν-di-C^-C^alquilamino , tal como metilamino , dimetilamino, etilamino , dietilamino, propilamino, isopropilamino ou butilamino.

Sais de compostos de acordo com o invento são especialmente sais não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Tais sais são formados, por exemplo, a partir do grupo carboxi presente nos compostos de fórmula I , e são especialmente sais metálicos ou de amónio, tal como sais de metal alcalino e metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e também sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas apropriadas, tal como alquilaminas, por exemplo metilamina, dietilamina ou trietilamina, hidroxi- alquilaminas inferiores, por exemplo 2-hidroxietilamina , bis-(2-hidroxietil)-amina , tris-(hidroximetil )-metilamina ou tris-(2-hidroxietil)-amina , ésteres alifáticos básicos de ácidos carboxilicos , por exemplo éster 2-dietilaminoetil de ácido 4-aminobenzóico, alquilenoaminas inferiores, por exemplo 1-etilpiperidina , alquilenodiaminas inferiores , por exemplo etilenodiamina , cicloalquilaminas , por exemplo diciclohexilamina , ou benzilaminas, por exemplo N ,N-dibenziletilenodiamina, hidróxido de benziltrimetilamónio , dibenzilamina ou N-benzil-jS -feniletilamina. Compostos de fórmula I tendo um grupo amino primário ou secundário podem também formar sais ácidos de adição , por exemplo preferivelmente com sais inorgânicos farmacêuticamente aceitáveis , tal como ácidos halogéneos , por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos carboxilicos ou sulfónicos apropriados, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicolico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido pirúvico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido málico , ácido ascórbico, ácido pamoa, ácido nicotinico, ácido metanossulfonico , ácido etanossulfdnico , ácido hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfdnico, ácido 4-toluenosulfdnico ou ácido naftalenossulfdnico.

É também possível usar sais farmacêuticamente não apropriados para isolamento e purificação. Somente os sais não tóxicos farmacêuticamente aceitáveis são usados terapêuticamente, e estes são portanto preferidos.

Os compostos preferidos de acordo com o invento têm propriedades farmacológicas valiosas. Eles são, por exemplo, antagonistas activos e selectivos de ácido N-metil-D-aspártico (NMDA)-receptores de amino ácido excitadores sensitivos em mamíferos. Eles são portanto apropriados para o tratamento de doenças que respondem ao bloqueio de receptores sensíveis a NMDA, tal como, por exemplo, isquemia cerebral, espasmos musculares (espasticidade), convulsões (epilepsia), condições de ansiedade ou condições maníacas.

Estes efeitos vantajosos podem ser demonstrados nos arranjos de teste in vitro ou in vivo. Para estes , usamos preferivelmente os mamíferos , por exemplo ratos , ratazanas ou macacos , ou preparações de tecido ou de enzimas de tais mamíferos. Os compostos podem ser administrados enteralmente ou parenteralmente , de preferência oralmente; ou subcutâneamente, intravenosamente ou intraperitonealmente, por exemplo em cápsulas de gelatina ou na forma de sus pensões ou soluções aquosas. A dosagem a ser usada in vivo pode variar de 0,1 a 600 mg/kg, preferivelmente de 1 a 300 mg /kg. In vitro os compostos podem ser usados na forma de solu -4 çoes aquosas , variando as concentrações de 10 a 10 ções molares.

solu-10-

A acção inibidora dos amino ácidos excitadores sensitivos a NMDA pode ser determinada in vitro , por medição de acordo com G. Fagg. e A. Mateus, Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 81, 6876-80 (1984 ), até que extensão e ligação do ácido L- H-glutâmico a receptores sensíveis NMDA, é inibidora. In vivo, a acção inibidora nos receptores de amino ácido excitadores sensíveis NMDA pode ser demonstrada pela inibição das convulsões indieidas por NMDA em ratos.

As propriedades anti-convulsivas dos compostos de acordo com o invento podem ser ainda evidênciadas pela sua eficiência em evitar ataques audiogenicolmente induzidos em ratos DBA/2 (Chapman et al., Arzneimittel-Forsch 34, 1261, 1984).

As propriedades anti-convulsivas podem além disso ser evidênciadas pela eficiência dos compostos de acordo com o invento, como antagonistas de choques eléctricos em ratos ou em ratazanas.

Uma indicação da actividade anciolitica dos compostos do presente invento é dada pela sua eficiência pronunciada no modelo de conflito de acordo com COOK/- Davidson (Psychopharmacologia , 15 , 159-168 (1968)).

A eficiência pronunciada dos compostos de fórmula I depende numa extensão surpreendentemente elevada na configuração na dupla ligação. Por exemplo, o racemato de ácido D-2-amino-5-fosfono-3-cis-pentenóico conhecido de Agric Biol. Chem. 41 , 573-579 (1979), B.K. Park et al. , prova, por exemplo na sua capacidade para se ligar a um receptor sensitivo a NMDA, ser de longe inferior ao racemato de ácido 2-ami ηο-5-fosfono-3-trans-pentenóico de acordo com o invento (nos Exemplos estes compostos são referidos como compostos das sé ries-E. Os compostos de fórmula I, en que o átomo de carbono que transporta o grupo tem configuração R, foi observado como sendo especialmente activo.

É preferido o fabrico de compostos de fórmula I nos quais é hidrogénio, alquil ou aril.

invento diz respeito especialmente a um processo para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais R^ é hidrogénio, alquil tendo até 12 átomos de carbono inclusive, ou hidroxi, R£ é hidrogénio , alquil inferior, halo-alquil inferior, hidroxi-alquil inferior, alcoxi inferior-alquil inferior , fenil-alquil inferior que é não substituido ou substituido na metade fenil, R^ é hidrogénio, alquil inferior ou fenil não substituido ou substituido, R. é hidrógénio ou alquil inferior, Rg é carboxi esterifiçado ou amidado livre ou farmacêuticamente aceitável, Rg é amino, ou monoou di-alquilamino inferior , A é oç , uJ-alquileno não substituido ou alquil inferior-substituido tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou é uma ligação , e B é metileno ou uma ligação , com a condição de que A é outro além de uma ligação quando B é uma ligação , os substituintes de fenil sendo seleccionados entre o grupo formado por alquil inferior, hidro, alcoxi inferior, halogénio, amino, halo-alquil inferior, hidroxi-alquil inferior, amino-alquil inferior e nitro, e em que os grupos inferior possuem até 8 átomos de carbono inclusivé, e também aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Preferido é o uso do processo para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais R^ a R^, A e B são como acima definidos e, por outro lado, Rg é alcoxicarbonil inferior , ou alcoxicarbonil inferior substituido por amino , mono- ou di-alquilamino inferior, hidroxi ou por alcanoiloxi inferior e Rg é amino ou alquilamino inferior ou por outro lado, Rg é carboxi e Rg é amino, especialmente os seus R-enantiómeros em relação ao átomo que transporta o grupo amino , e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Também preferido é o uso do processo para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais R^, R^a Rg e

A e B são como antes directamente definidos e nos quais R^ e R^ , independentemente um do outro, cada um representa hidrogénio, alquil inferior, fenil ou fenil substituido por alquil inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogénèo , amino, halo-alquil inferior, hidroxi-alquil inferior, amino-alquil inferior ou por nitro, especialmente os seus R-enantiomeros em relação ao átomo que transporta o grupo amino, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

O invento diz reçieito especialmente a um processo para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais R^ é hidrogénio, alquil tendo até 12 átomos de carbono inclusivé , ou hidroxi, R2 é hidrogénio, alquil inferior, fenil, halofenil ou fenil-alquil inferior, R^ e R^ são hidrogénio ou alquil inferior e, por outro lado, R^ é alcoxicarbonil ou hidroxi-alcoxicarbonil inferior e Rg é amino ou mono-alquilamino inferior ou, por outro lado, R_c é carboxi e R, □ o é amino, A em cada caso sendo -alquileno não substituido ou alquil inferior-substituido tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou sendo uma ligação e B em cada caso sendo metileno ou uma ligação , e com a condição de que A é outro além de uma ligação quando B é uma ligação, especialmente os seus R-enantiómeros em relação ao átomo que transporta o grupo amino, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

O invento diz respeito especialmente a um processo para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais R^ é hidrogénio , alquil tendo até 12 átomos de carbono inclusivé, ou hidroxi, R£ é hidrogénio, alquil inferior ou halofenil, R^ é hidrogénio ou halofenil, R^ é hidrogénio e, por outro lado , Rç- é alcoxicarbonil inferior ou hidroxi-alcoxicarbonil inferior e Rg é amino ou mono-alquilamino inferior , ou por outro lado, R^-é carboxi e Rg é amino, A em cada caso sendo , νκ) -alquileno de 1 a 3 átomos de carbono ou sendo uma ligação e B em cada caso sendo metileno ou uma ligação, com a condição de que A é outro além de uma ligação quando B é uma ligação, especialmente os seus R-enantiómeros em relação ao

-13átomo que transporta o grupo amino, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento diz respeito especialmente a um processo para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais é hidrogénio , alquil inferior ou hidroxi , Rg é hidrogénio ou alquil inferior , Rg e R^ são hidrogénio e Rg é por outro lado alcoxicarbonil inferior ou por outro lado carboxi, e R, b é amino, sendo A em cada caso o( , -alquileno tendo 1 a 3 átomos de carbono e B em cada caso sendo uma ligação, especialmente os seus R-enantiómeros em relação ao átomo que trans porta o grupo amino, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

O invento diz respeito mais especialmente a um processo para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais R^ é hidroxi , Rg é hidrogénio ou alquil inferior ,

Rg e R^ são hidrogénio e Rg é alcoxicarbonil inferior ou carboxi, Rg é amino, A é metileno e B é uma ligação, especialmente os seus R-enantiómeros em relação ao átomo que transporta o grupo amino, e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento diz respeito ao fabrico dos compostos especificamente mencionados nos Exemplos e aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

processo do invento é caracterizado pelo facto de um composto de fórmula

(II), no qual Z^ é hidroxi livre ou protegido , é um grupo R^ ou hidroxi protegido, Zg é um grupo Rg ou carboxi protegido, Zg é um grupo Rg , R.^ Rg , Rg R^ , Rg , Rg , A e B são como acima

definidos, os grupos Zg protegidos e, onde aplicável, Z^ , 7^ e/ou Zg são libertados por tratamento com um tri-alquilhalosilano inferior e, se o desejarmos , o composto resultante é convertido num composto diferente de fórmula I, uma mistura resultante de isómeros ópticos é decomposta nos componentes e o isómero desejado é separado, e/ou um composto livre resultante é convertido num sal ou um sal resultante é convertido num composto livre ou num sal diferente.

Hidroxi protegido Z^ e/ou Z₂ em intermediários de fórmula II é, por exemplo hidroxi eterifiçado por um álcool alifático, tal como hidroxi eterifiçado por um alcanol inferior, alquenol inferior ou alquinol inferior cada um dos quais é não substituido ou substituido por halogéneo, ou, numa posição superior à posição , por hidroxi, oxo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior e/ou por monoou di-alquilamino inferior, e é, por exemplo, alcoxi inferior , halo-alcoxi inferior, ou o correspondente hidroxi- , oxo-, alcoxi-inferior , alcanoiloxi-inferior ou mono- ou di-alquilamino inferior-alcoxi inferior. Os compostos de fórmula II nos quais Z^ e/ou 7^ são hidroxi eterificados são ésteres do grupo ácido contendo fósforo e, dependendo do significado de R^, são ésteres de ácido fosfonoso, ésteres de ácido fosfinico ou ésteres de ácido fosfónico. Ésteres preferidos são os ésteres de alquil inferior respectivo e ésteres de hidroxi-alquil inferior.

Grupo Ζθ em intermediários de fórmula II são, por exemplo, grupos R_g substituídos por acil , isto é acilmaino que é não substituido ou N-substituido por alquil inferior ou por aril-alquil inferior no qual acil é o radical acil de um ácido orgânico tendo, por exemplo, até 18 átomos de carbono, especialmente um ácido alcanocarboxílico que é não substituido ou substituido por exemplo, por hidrogéneo, amino ou por fenil , ou ácido benzóico que é não substituido ou substituido, por exemplo, por halogéneo, alcoxi inferior ou por nitro, de um semi-éster de ácido carbónico. Tais gru-15-

pos acil são, por exemplo, alcanoil inferior, tal como formil , acetil ou propionil , halo-alcanoil inferior, tal como 2-haloacetil , especialmente 2-fluoro-, 2-bromo- , 2-iodo-,

2,2,2-trifluoro- ou 2,2 ,2-tricloro-acetil , aroil , tal como benzoil não substituido ou substituido, por exemplo benzoil , halobenzaLl , tal como 4-metoxibenzoil , ou nitrobenzoil , tal como 4-nitrobenzoil. Os seguintes são também especialmente apropriados: alqueniloxicarbonil inferior, por exemplo aliloxicarbonil , ou especialmente alcoxicarbanil inferior que é não substituido ou substituido na posição 1- ou 2-, tal como, especialmente , alcoxicarbonil inferior , por exemplo butoxicarbonil terciário e também metoxi- ou etoxi-carbonil , e também benziloxicarbonil não substituido ou substituido, por exemplo benziloxicarbonil ou 4-nitrobenziloxicarbonil , ou aroilmetoxicarbonil nos quais o grupo aroil é benzoil que é não substituido ou substituido, por exemplo, por halogéneo, tal como bromo , por exemplo fenaciloxicarbonil ou bromofenaciloxicarbonil.

Além disso, num grupo acilamino Zοστό respondente , o acil pode ser alcanoilamino substituido por amino e/ou por fenil, carbamoil, carboxi, imidazolil , alquiltio inferior , tetrahidropirrolil , hidroxi , indolil ou por hidroxifenil , e assim inclui, por exemplo, os radicais acil de amino ácidos, por exemplo amino ácidos acorrendo naturalmente, tal como alanil, asparaginil, aspartil, glicil , histidil , isoleucil , leucil, lisil , metionil , fenilalanil , prolil , seril, treonil , triptofil, tirosil ou valil; também incluidos estão os radicais acil de oligopeptídeos, por exemplo, di- ou tri-peptídeos, tal como oligopeptídeos de alanina, asparagina ou ácido aspártico.

Além disso, o amino Ζθ protegido pode ser um grupo diacilamino. Neste grupo o diacil é, por exemplo, dois radicais acil das definições dadas acima, ou diacil é, por exemplo, o radical acil de um ácido dicarboxílico orgânico tendo, por exemplo, até 12 átomos de carbono, especial

mente num ácido dicarboxílico aromático correspondente, tal como ácido ftálico. Tal grupo é especialmente ftalimido.

Em adição , amino Ζθ protegido pode também ser amino substituido por alcoxicarbonil inferior substituido, tal como amino substituido por 2-halo-alcoxicarbonil inferior, por exemplo 2,2,2-tricloroetoxicarbonil , 2-cloroetoxicarbonil, 2-bromoetoxicarbonil ou 2-iodoetoxicarbonil , ou por 2-(trissilil substituido)-etoxicarbonil, tal como 2-tri-alguil inferior-sililetoxicarbonil, por exemplo 2-trimetilsililetoxicarbonil ou 2-(di-n-butil-metil-silil)-etoxicarbonil , ou mercaptoamino ou sililamino eterificado, ou pode estar na forma de um grupo enamino , nitro ou azido. Um grupo mercaptoamino eterificado é especialmente um grupo feniltioamino que é não substituido ou substituido por alquil inferior, tal como metil ou terc.-butil, alcoxi inferior, tal como metoxi, halogêneo, tal como cloro ou bromo, e/ou por nitro, ou um grupo piridiltioamino. Os grupos correspondentes são, por exemplo, 2- ou 4-nitrofeniltioamino ou 2-piridiltioamino. Um grupo sililamino é especialmente um grupo sililamino orgânico. Em tais grupos o átomo silãon contem como substituinte(s) preferivelmente alquil inferior, por exemplo metil, etil , n-butil ou terc.-butil, também aril , por exemplo fenil. Grupos silil apropriados são especialmente tri-alquil inferior-silil , especialmente trimetilsilil ou dimetil-terc.-butilsilil. Grupos enamino contêm na dupla ligação na posição 2 um substituinte de atracção de electrões , por exemplo um grupo carbonil. Os grupos de protecção deste tipo são ,por exemplo, radicais 1-acil-alquilinferior-l-en-2-il nos quais acil é , por exemplo, o radical correspondente de um ácido alcanocarboxílico inferior , por exemplo ácido acético de um ácido benzóico que é não substituido ou substituido, por exemplo, por alquil inferior, tal como metil ou terc.-butil, alcoxi inferior, tal como metoxi, halogêneo, tal como cloro, e/ou por nitro, ou especialmente de um semiéster de ácido carbónico, tal como um semiéster alquil inferior de ácido carbónico, por exemplo semi-éster de metil ou

semiéster de etil , e alq-l-eno inferior é especialmente 1-propeno. Os grupos de protecção correspondentes são especialmente 1-alcanol inferior-prop-l-en-2-il , por exemplo 1-acetil-prop--l-en-2-il, ou l-alcoxicarbonilprop-en-2-il, por exemplo l-etoxicarbonil-prop-l-en-2-il.

Carboxi 2$ protegido é vulgarmente protegido na forma esterifiçada , sendo possível ao grupo éster ser clivado sob condições reductivas, tal como, hidrogenoliticas , òu solvoliticas, tal como acidoliticas ou hidroliticas, tal como ácido-hidróliticas , básico-hidroliticas ou nentral-hidroliticas. Um grupo carboxi protegido pode além disso ser um grupo carboxi esterificado gue pode ser clivado sob condições fisiológicas ou que pode prontamente ser convertido num grupo carboxi modificado funcionalmente diferente, tal como num grupo carboxi esterificado diferente. Tais grupos carboxi esterifiçados contêm como grupos esterifiçados especialmente grupos silil , especialmente grupos tri-alquilsilil inferior , ou grupos alquil inferior que são apropriadamente substituídos na posição 1- ou 2-. Grupos carboxi preferidos na forma esterificada são, inter alia, tri-alquilsililoxicarbonil infeior, por exemplo trimetilsililoxicarbonil, (hetero-)arimetoxicarbonil tendo de 1 a 3 radicais aril ou tendo um radical heteroaril monoclinico, sendo estes não substituídos ou mono- ou poli-substituidos , por exemplo , por alquil inferior, tal como terc.-alquil inferior, por exemplo terc.-butil, halogéneo, por exemplo cloro, e/ou por nitro. Exemplos de tais grupos são benziloxicarbonil que é não substituido ou substituido, por exemplo na maneira acima mencionada, por exemplo 4-nitrobenziloxicarbonil , difenilmetoxicarbonil ou trifenilmetoxicarbonil que é não substituido ou substituido, por exemplo na maneira acima mencionada, por exemplo difenilmetoxicarbonil, ou picoliloxicarbonil, por exemplo 4-picoliloxicarbonil , ou furfuriloxicarbonil, tal como 2-furfuriloxicarbonil que é não substituido ou substituido, por exemplo na maneira acima mencionada.

e/ou Τ>2 hidroxi protegido é especialmente alcoxi inferior , tal como metoxi , etoxi ou isopropoxi , carboxi protegido é especialmente tri-alquilsililoxicarbonil , tal como trimetilsililoxicarbonil, e Ζθ amino protegido não substituído ou substituído por alquil inferior ou por aril-alquil inferior é especialmente alcanoilamino inferior , especialmente formilamino, N-alcanoil inferior-N-alquilamino inferior, especialmente N-formil-N-alquilamino inferior , por exemplo N-formil-N-metilamino , ou alcoxicarbonilamino inferior, preferivelmente butoxicarbonilamino terciário.

Tri-alquilhalosilanos inferior são, por exemplo, tri-alquiliodosilanos inferior ou, especialmente, tri-alquilbromosilanos inferior, preferivelmente aqueles nos quais os grupos alquil inferior são idênticos radicais C-^-C^ alquil. Prefere-se o trimetilbromosilano, com trimetiliodosilano como segunda escolha.

A libertação de grupos protegidos , isto é libertação de hidroxi de grupos hidroxi protegidos Z^ e/ou Z₃, libertação de carboi de grupos Z^ carboxi protegidos e/ou libertações do amino que é não substituído ou substituído por alquil inferior ou por fenil-alquil inferior de grupos Zg aminas protegidos por tratamento com uma tri-alquilhalosilano inferior é efectuada , por exemplo , num solvente inerte , tal como um hidrocárboneto halogenado, preferivelmente alifático, por exemplo diclorometano ou, menos preferivelmente, tri- ou tetra-clorometano , tricloroetano ou tetracloroetano , numa gama de temperatura de aproximadamente -25° a +50°C, preferivelmente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C , por exemplo a temperaturas na região da temperatura ambiente, isto é, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, vantajosamente sob condições substâncialmente anidras e sob um gás inerte, por exemplo sob argon ou azoto.

O processamento é efectuado de uma maneira conhecida por si , tendo propriedades vantajosas espe-19-

cialmente dois métodos de purificação. O produto em bruto ou pode ser convertido num derivado prontamente volátil , por exemplo por sililação, e recuperado tal qual por destilação e a seguir desililado, ou o produto em bruto pode ser tratado com um agente que reage com excesso de ácido, tal como ácido halogêneo, removendo assim. Agentes apropriados são, por exemplo, compostos aos quais um ácido correspondente pode ser adicionado, por exemplo óxidos de alquileno inferior (epóxidos), tal como óxidos de propileno.

Se os compostos de fórmula I nos quais R^ é carboxi esterifiçado ou amidado, tal como alcoxicarbonil inferior ou carbamoil , são desejados como produtos finais, os materiais de partida de fórmula II e as condições processuais podem ser seleccionadas de tal modo que embora na última etapa Z^ , Z£ e Z^ sejam libertos, Z$ , que representa o grupo Rç. desejado, permance não afectado.

Uma variante processual especialmente preferida é por consequência dirigida ao fabrico de compostos de fórmula I nos quais R^ é C^-C^ alcoxicarbonil e R_g é amino. Na variante processual os materiais de partida usados são preferivelmente compostos de fórmula II nos quais Z^ e Z2 são alcoxi inferior ou alcoxi inferior substituido numa posição superior à posição \ por halogêneo, tal como cloro, Zç. é C^-C^ alcoxicarbonil e Z& é alcanoilamino inferior, tal como formilamino, ou alcoxicarbonilamino inferior, tal como terc . -butoxicarbonilamino. Partindo de tais compostos de fórmula II a libertação dos grupos protegidos pode ser assim controlada pelo tratamento num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto halogenado , por exemplo diclorometano, a temperaturas na região da temperatura ambiente, com um reagente tal como trimetilbromo e por tratamento subsequente com um alcanol inferior , tal como etanol , e uma substância absorvente de ácido halogêneo, tal como um epóxido alifático , especialmente um epoxi-alcano inferior , por exemplo óxido de propileno, obtendo-se directamente compostos de fórmula I nos

quais R^ é hidroxi, R^ é C-^-C^ alcoxicarbonil , Rg é amino e as variáveis R£ , R^ e R^ são como definidos para a fórmula I.

Este processo é especialmente preferido para o fabrico de compostos de fórmula I nos quais A é metileno ou 1,3-propileno e B é uma ligação, R^ e R^ são hidrogénio e Rj é alquil tendo até 4 átomos de carbono, tal como metil.

Outra variante processual especialmente preferida é o fabrico de compostos de fórmula I nos quais Rç. é carboxi. Neste caso os materiais de partida usados são preferivelmente compostos de fórmula II nos quais Z^ e Z£ são alcoxi inferior ou alcoxi inferior substituido numa posição superior à posição por halogéneo, tal como cloro, Z^ é carboxi opcionalmente protegido e Ζθ é alcoxicarbonilamino inferior, especialmente alcoxicarbonilamino inferior -ramificado, tal como terc.-butoxicarbonilamino. Neste caso, o grupo carboxi é preferivelmente, mas não necessáriamente, intermediáriamente protegido , por exemplo por tratamento com um agente de sililação, tal como um amido ácido N,O-silil-alcanóico inferior, por tratamento com N,O-trimetilsililacetamida.

Intermediários de fórmula II são preferivelmente fabricados por reacção de um composto de fórmula

X—A—

LJ‘

L ^‘²ⁱ (III), no qual R2_r Rg, R^, a _e B'são definidos para a fórmula I, Zg tem o significado de Rg ou é carboxi protegido, Zg é um grupo

Rg protegido e X é um hidroxi reactivo esterificado, com um composto de fórmula >K (IV),

Zr em que Z^ é hidroxi livre ou protegido, Z^ tem o significado de R^ ou é hidroxi protegido e R é um grupo eterificado , e pode ser usado sem ser isolado ou especialmente purificado.

Os compostos de fórmula III podem ser fabricados, por exemplo, por reacção de um éster de ácido ami nomalónico N-protegido de fórmula V

Z^-CH-Z₅ (V) , no qual e Z$ são grupos carboxi esterifiçados idênticos ou diferentes, por exemplo grupos alcoxicarbonil inferior, numa maneira conhecida por si com um composto de fórmula

—B—X' (VI) no qual X e X' , independentemente um do outro, representa cada um hidroxi esterificado reactivo, tal como halogéneo. Os compostos resultantes de fórmula

X-A-

(VII)

podem ser convertidos em compostos de fórmula III nos quais é hidrogénio, por hidrólise, por exemplo sob condições hidrolíticas , taL como as condições de uma hidrólise acidica, por exemplo com ácidos halogéneos , tal como ácido clorídrico, preferivelmente com aquecimento, e por descarboxilação , ou por desalcoxicarbonilação , sem hidrólise prévia, por aquecimento num solvente aprótico aquoso, tal como sulfóxido de dimetil , na presença de um halogeneto de metal alcalino, tal como cloreto de sódio.

Esta variante é por conseguinte especialmente apropriada para produzir compostos (III) nos quais R4 é hidrogénio, Z<- é carboxi livre ou esterificado e Zg é amino protegido, tal como alcanoilamino inferior.

Os intermediários III nos quais A é metileno que é não substituído ou substituído por alquil , B é uma ligação, X é halogéneo e Zg é formilamino podem ser ainda produzidos por reacção de um composto de fórmula

D=C /

'\

Λ c=o

I

R-, (VIII em que D denota metilideno opcionalmente alquilado, tal como um correspondente aldeído ,vJ -insaturado , por exemplo acroleina ou metacroleina, com um derivado de ácido oÇ-isocianoacético , tal como um éster alquil inferior de ácido \ -isocianoacético. Com catalizadores apropriados, tal como com sais metálicos de baixa valência, isto é sais metálicos derivados de metais de grupos I e II da Tabela Periódica de Elementos , por exemplo os óxidos de metal correspondentes ou halogenetos de metal , tal como cloreto de zinco, cloreto de cádmio, óxido de prata ou, preferivelmente, óxido de cobre ou complexos de ouro-I-tetrafluoroborato com isocianetos alifá-23-

ticos ou cicloalifáticos, por exemplo, neto) de ouro-I-tetrafluoroborato , são neira conhecida per se os derivados de lina-4-carboxílico , por exemplo ésteres bis(ciclohexilisociaassim obtidos numa maácido 5-vinil-2-oxazode fórmula (IX) os quais podem ser convertidos nos compostos de cadeia aberta de fórmula

nos quais D é metilideno não substituído ou alquil substituído. Estes compostos podem por sua vez ser convertidos por ha logenação selectiva, tal como brominação ou clorinação, preferivelmente com arrefecimento e com deslocamento da dupla ligação na maneira de um rearranjo alil , em compostos de fórmula III).

Outro processo para o fabrico de compostos II nos quais é hidrogénio, A é metileno ou 1,3-propileno e R^ é carboxi, é baseado no principio que um composto de fórmula

no qual e Rg são hidrogénio ou preferivelmente alquil inferior , tal como metil , e é um grupo de protecção do amino, é condensado com um éster de 2-Rg-acético ou condensado primeiro com um composto l-Rg-eteno-metal , por exemplo com brometo de isopropenilmagnésio , e subsequentemente com um éster de ácido acético , no composto resultante de fórmula

₇CH₂CH_z-Z!, ou f¹

(Xllb) no qual Z^ é carboxi esterificado , por exemplo alcoxicarbonil inferior , este grupo é reduzido a hidroximetil , por exemplo por meio de hidreto de diisobutilaluminio , o grupo hidroximetil é halogenado , por exemplo brominado por meio de tetrabromometano/trifenilfosfina, o composto resultante de fórmula

X—A—A \ \ ^RA (XIII),

c

no qual A representa metileno ou 1,3-propileno e X é hidrogéneo, por exemplo bromo, reage ainda com um composto de fórmula IV, o anel oxazolidina é clivado, por exemplo, por meio de um permutador iónico, tal como Amberlyst 15 , e, no composto resultante de fórmula

Z

:—ch₂oh • 6 (XIV), no qual Zg é um grupo amino protegido de fórmula RC-NH-(II'), o grupo hidroximetil é oxidado em carboxi na maneira usual.

Quando efectuamos os processos acima descritos para o fabrico de intermedia'rios III e a reacção posterior do mesmo para formar intermediários II não é necessário isolar todos os estágios intermediários. Por exemplo, especialmente a conversão de compostos X em compostos III e a sua reacção posterior com compostos IV para formar intermediários II pode vantajosamente ser efectuada in situ.

Uma variante preferida do processo do invento por consequência consiste no seguinte: um composto de fórmula

X—A—· '/ v r —B—t—Z₅ no qual R£ , Rg , R^ , A e B são como definidos para a fórmula I, Zg tem o significado de í?g _ou θ carboxi protegido, Zg é

um grupo Rg protegido, por exemplo amino protegido, e X é hidroxi esterificado, reagiu com um composto de fórmula

Z

(IV), no qual Z^ é hidroxi livre ou protegido, Z^ tem o significado de R^ ou é hidroxi protegido e R é um grupo eterificante, os grupos Zg protegidos e, onde aplicável, Z^ , Z^ e/ou Z^ são libertados por tratamento com um tri-alquilhalosilano inferior, por exemplo com trimetilbromosilano , e, se o desejarmos , um composto resultante de fórmula I é convertido num composto diferente de fórmula I e/ou, se o desejarmos, um composto resultante de fórmula I é convertido num sal ou úm sal resultante é convertido num sal diferente ou num composto livre de fórmula I e/ou, se o desejarmos, um isómero óptico é isolado de uma mistura de formas estereoisómericas de um composto de fórmula I ou de um seu sal.

Um grupo hidroxi esterificado reactivo, tal como X, é um grupo hidroxi esterificado por um ácido orgânico forte, por exemplo um grupo hidroxi esterificado por um ácido sulfónico alifático ou aromático (tal como um ácido alcanossulfónico inferior , especialmente ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, especialmente ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico , ácido p-bromobenzenossulfónico e ácido p-nitrobenzenossulfónico) ou por um ácido inorgânico forte, tal como, especialmente, ácido sulfúrico , ou um ácido de halogéneo, tal como ácido clorídrico ou, mais preferivelmente, ácido iodidrico ou ácido bromidrico.

A este respeito chama-se a atenção para o facto surpreendente de q fabrico dos intermediários II e sua reacção posterior de acordo com o invento para formar os pro-27-

dutos finais I pode ser efectuada estereoselectivamente. Isto é, nem no esquema reaccional III+IV-^II ou Ila-^I, nem no esquema reaccional X III e XI s^-XII-> XIII->XIV->II há inversão da configuração ou racemização significante. O processo do invento é portanto excelentemente apropriado para o fabrico directo de compostos de fórmula I com a configuração R preferida no átomo de carbono que transporta o grupo R, amino. 0 invento também diz respeito ao fabrico de compostos estéricamente homogéneos de fórmula I e intermediários estéricamente homogéneos de fórmulas II, III, X, XI, XII, XIII e/ou XIV.

De acordo com outra variante processual preferida, um composto de fórmula

(X) é submetido cloreto de III, e este componente a halogenação selectiva, por exemplo por meio de tionil , para formar o intermediário correspondente reagiu in situ , isto é sem ser isolado, com o IV.

Como mencionado, os compostos obteníveis de acordo com o invento podem ser convertidos em compostos diferentes de fórmula I. Em particular, um grupo R, amio no livre pode ser substituído, por exemplo convertido num grupo alquilamino não substituído ou fenilado, R^ carboxi livre pode ser esterificado, ou R^-carboxi esterificado ou amidado pode ser convertido em carboxi livre, e/ou R^ carboxi esterificado ou livre pode ser convertido em carboxi amidado.'

Para converter um grupo amino um grupo alquilamino não substituído ou fenilado, o grupo amino pode

ser alquilado por substituição, por exemplo com um alcanol fenilado reactivo opcionalmente esterifiçado , tal como um haloqeneto de alquil, ou por redução, tal como um aldeido ou cetona, e também com hidrogénio cataliticamente activado ou, no caso de formaldeido, vantajosamente com ácido fórmico como agente de redução.

Ácidos carboxílicos livres de fórmula I ou seus sais podem ser convertidos de acordo com processos conhecidos por álcoois apropriados ou seus derivados correspondentes nos ésteres correspondentes, isto é, em compostos de fórmula I que são, por exemplo, na forma de ésteres alquil inferior , ésteres aril-llquil inferior , ésteres alcanoiloximetil inferior ou ésteres alcoxicarbonil inferior-alquil inferior.

Para a esterificação, um ácido carboxíli co pode reagir directamente com um diazoalcano, especialmente diazometano , ou com um álcool correspondente na presença de um catalizador fortemente acidico (por exemplo um ácido halogéneo, ácido sulfúrico ou um ácido orgânico sulfónico) e/ou de um agente desidratante (por exemplo diciclohexilcarbodiimida). Alternativamente, o ácido carboxílico pode ser convertido num derivado reactivo, tal como num éster reactivo ou num anidrido misto, por exemplo, com um ácido halogéneo (por exemplo, especialmente um ácido clorídrico), e este intermediário activado reagiu com o álcool desejado.

Os compostos de fórmula I nos quais R^ é carboxi esterifiçado, tal como, especialmente, alcoxicarbonil inferior , por exemplo etoxicarbonil , podem ser convertidos em compostos de fórmula I nos quais R^ é carboxi, por exemplo por hidrólise especialmente na presença de ácidos inorgânicos, tal como ácidos halogenados ou ácido sulfúrico ou, menos preferivelmente, bases aquosas, tal como hidróxidos de metal alcalino, por exemplo hidróxido de litio ou sódio.

Em relação a isto devemos tomar atenção para o facto de que

também o carboxi pode ser libertado de carboxi esterificado numa maneira tal que não ocorre racemização significante.

Isto pode ser conseguido especialmente por tratamento com ácido mineral aquoso aproximadamente 0,2N a aproximadamente 4N , por exemplo aproximadamente IN, isto é de aproximadamente 0,5N a aproximadamente 2N, se necessário enquanto aquecemos, por exemplo de aproximadamente 60°C a aproximadamente às temperaturas de ebulição, isto é, a paorximadamente 100°C. Surpreendentemente, a hidrólise, por exemplo, de esteres alquil inferior de ácidos carboxilico ácido fosfónico de fórmula I, prossegue com um rendimento alto mesmo sem a adição de reagentes acidicos ou básicos. Um processo preferido para o fabrico de ácidos carboxílicos de fórmula I a partir dos ésteres alquil inferior correspondentes, tal como os ésteres de etil respectivos, consistindo portanto em hidrólise acidica por tratamento com ácido mineral aquoso de aproximadamente 0,2N a aproximadamente 4N, por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou análogos, e também na - possivelmente autocatalitica - hidrólise em água, preferivelmente a temperaturas elevadas, tal como com aquecimento sob refluxo .

As reacções anteriores são efectuadas de acordo com métodos padrão na ausência ou presença de diluentes , preferivelmente os que são inertes em relação aos reagentes e são seus solventes, na presença de catalizadores , agentes de condensação ou de outros agentes e/ou numa atmosfera inerte, a baixa temperatura, temperatura ambiente ou temperatura elevada, preferivelmente ao ponto de ebulição dos solventes usados, à pressão atmosférica ou superatmosférica.

invento inclui além disso qualquer variante do presente processo no qual um intermediário obtenível em qualquer estágio deste processo é usado como material de partida e as etapas remanescentes são efectuadas , ou o processo é interrompido em qualquer estágio, ou noqual os materiais de partida são formados sob as condições de reacção

ou nos quais os reagentes são usados na forma dos seus sais ou antípodas opticamente puros. Deveremos usar especialmente nestas reacções os materiais de partida que resultam na formação dos compostos anteriormente mencionados como sendo especialmente valiosas.

O invento diz respeito também a novos materiais de partida e processos para o seu fabrico.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos , os novos compostos podem estar na forma de um dos isômeros ópticos possíveis ou na forma de suas misturas , por exemplo dependendo do número de átomos de carbono assimétrico eles podem estar na forma dos isômeros ópticos puros, tal como antípodas, ou misturas de isômeros ópticos , tal como racematos , ou misturas de diastereoisómeros a partir dos quais um antípoda, se o desejarmos, pode ser isolado.

Misturas resultantes de diastereoisómeros e misturas de racematos podem ser separadas da maneira conhecida, com base nas diferenças fisico-quimicas entre os constituintes, nos isômeros, diastereoisómeros ou racematos puros, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização frac cionada.

Os racematos resultantes (diastereoisómeros racémicos ) podem alme disso ser separados em antípodas ópticos de acordo com métodos conhecidos por si, por exemplo, por recristalização a partir de um solvente opticamente activo, com a ajuda de microorganismos ou catalizador de enzima numa forma livre ou imobilizada ou por reacção de um produto acidico final com uma base opticamente activa que forma sais com o ácido racémico, e separação dos sais obtidos desta maneira , por exemplo com base nas suas diferentes solubilidades nos diastereoisómeros , a partir dos quais os antípodas podem ser libertados pela acção de agentes apropriados. Os produtos racémicos básicos podem também ser separados nos antipo-31-

das, por exemplo por separação dos seus sais diastereoisoméricos , por exemplo por cristalização fraccionada dos seus dou 1-tartaratos. Qualquer intermediário racémico ou material de partida pode ser separado numa maneira análoga.

Finalmente , os compostos de acordo com o invento são obtidos ou na forma livre ou na forma dos seus sais. Qualquer base resultante pode ser convertida num sal ácido de adição correspondente, usando preferivelmente um ácido farmacêuticamente aceitável ou uma preparação de permutação aniónica , ou os sais resultantes podem ser convertidos nas bases livres correspondentes, por exemplo usando uma base mais forte , tal como um hidróxido de metal ou amónio ou u m sal básico , por exemplo um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou uma preparação de permutação catiónica. Um composto de fórmula I pode também ser convertido nos correspondentes sais de metal ou amónio. Estes ou outros sais, por exemplo os picratos , podem também ser usados para a purificação das bases resultantes. As bases são convertidas em sais, os sais são separados e as bases são libertadas dos sais. Tendo em vista a relação próxima entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais , sempre que um composto é mencionado nesta aplicação, um sal correspondente daquele composto é também incluido, desde que isto seja possível ou apropriado sob as circunstâncias dadas.

Os compostos , incluindo os seus sais , podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos ou conter outros solventes usados para a cristalização.

As preparações farmacêuticas de acordo com o iriento são aquelas que são apropriadas para administração enteral, tal como oral ou rectal , e parenteral a mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento ou prevenção de doenças que respondem ao bloqueio de receptores NMDA , tal como por exemplo, isquemia cerebral, espasmos musculares (espasticidade), convulsões(Epilepsia), condições de ansiedade ou ma-32-

niacas. Eles compreendem uma quantidade efectiva de um composto farmacológicamente activo de fórmula I ou um seu sal farmacêuticamente aceitável , em si próprio ou em combinação com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos farmacológicamente activos do invento podem ser usados no fabrico de composições far macêuticas que compreendem uma quantidade efectiva do composto activo em si próprio ou em conjunção ou mistura com excipientes ou suportes que são próprios para administração enteral ou parenteral. Preferidos são pastilhas e cápsulas de gelatina que compreendem o constituinte activo juntamente com

a) diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina ,

b) dèslizantes, por exemplo dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol , para pastilhas também,

c) ligantes, por exemplo silicato de aluminio e magnésio, pas ta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, se o desejarmos ,

d) agentes dispersantes ou desintegradores , por exemplo amidos, agar, ácido alginico ou seu sal de sódio, ou misturas espumantes e/ou

e) absorventes, agentes corantes, fragrantes e adoçadores.

Preparações injectáveis são preferivelmente soluções ou suspensões aquosas isotónicas , e supositórios são vantajosamente produzidos a partir de emulsões ou suspensões gordas. Estas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tal como preservativos, estabilizadores, agentes molhantes ou emulsionantes, solubilizantes , sais

para regulação da pressão osmdtica e/ou tampão. Além disso eles podem conter outras substâncias terapêuticamente valiosas. Estas preparações são fabricadas de acordo com métodos de agitação, granulação ou revestimento convencionais e conter aproximadamente de 0,1 a 100%, preferivelmente de aproximadamente 1 a 50%, de constituinte activo. Uma dose unitária para um mamífero pesando aproximadamente de 50 a 70 kg pode conter aproximadamente de 1 a 500 mg, preferivelmente de 10 a 500 mg, de constituinte activo.

Os Exemplos seguintes pretendem ilustrar o invento e não representam limitações. As temperaturas são em graus celcius e todas as partes são cotadas na forma de partes em peso. A menos que afirmado de outro modo, toda a evaporação é efectuada sob pressão reduzida, preferivelmente aproximadamente de 2 a 13 kilopascal (KPa).

-34Exemplo 1:

Éster etílico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

a) Éster etilico de ácido 5-(2-propenil)-oxazolina-4-carboxilico (_1)

1,6 g de óxido de cobre(I) vermelho são introduzidos em 200 ml de benzeno. Uma solução de 140 g de éster etilico de ácido isociano-acético e 105 g de metacroleina destilada de fresco em 200 ml de benzeno e adicionada gota a gota a esta suspensão dentro de um período de 10 minutos com agitação vigorosa , durante cujo tempo a temperatura da reacção é mantida entre 30 e 32° por arrefecimento com gelo. Quando a adição está completa, a mistura é mantida a 30-32° até a reacção exotérmica baixar, e é a seguir agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Após o excesso de óxido de cobre(I) ter sido filtrado, o filtrado é concentrado por evaporação em vácuo a 30°. Juntamos 600 ml de éter ao resíduo, o qual é a seguir filtrado sobre Celite e concentrado à secura por evaporação em vácuo. Desta maneira, obtivemos éster etilico de ácido 5-(2-propenil)-2-oxazolina-4-carboxilico, na forma de um óleo incolor tendo um ponto de ebulição de 110-130° (5,3 Pa).

b) Éster etilico de ácido Ε-2-formilamino-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico (2)

139 g de éster etilico de ácido 5—(2— -propenil)-2-oxazclina-4-carboxilico são dissolvidos em 70 ml de tetrahidrofurano, e 27,4 g de água e 3,5 g de trietilamina são juntas a seguir. A mistura reagente é agitada a 65-70° durante 62 horas e, após arrefecimento, é processada em 200 ml de diclorometano. A solução é seca sobre 200 g de sulfato de magnésio, filtrada e concentrada por evaporação em vácuo. A purificação do óleo viscoso que resta por cromatografia de coluna (silica gel; hexano/acetato de etilo 3:2) origina éster etilico de ácido 2-formilamino-3-hidroxi-4-me-35-

til-4-pentenéico na forma de uma mistura diasterecasomérica tendo um ponto de fusão de 67°.

c ) Éster etilico de ácido E-2-formilamino-4-metil-5-diisopropilfosfono-3-pentenóico (3)

Sob atmosfera de árgon, juntamos gota a gota 18,6 ml de brometo de tionil a 20°, dentro de um período de 5 minutos, a uma solução de 40,20 g de éter etilico de ácido 2-formilamino-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico em bruto em 600 ml de 1,2-dicloroetano (arrefecimento ligeiro).

Após arrefecimento durante duas horas à temperatura ambiente, juntamos 400 ml de água, sendo os primeiros 50 ml adicionados gota a gota lentamente. A mistura é agitada vigorosamente durante mais 15 minutos para completar a reacção. A fase orgânica é separada e lavada três vezes com gelo-água e uma vez com gelo/solução saturada de bicarbonato de potássio (pH aproximadamente 7,5). A secagem sobre sulfato de sódio e remoção do 1,2-dicloroetano por destilação em vácuo a 35° origina o brometo em bruto como intermediário, ao qual juntamos 160 ml triisopropil fosfito à temperatura ambiente, e a mistura é a seguir agitada a 75° (temperatura do banho) sob um vácuo parcial (aproximadamente 13 KPa) durante 17 horas. O triisopropil fosfito em excesso e outros sub-produtos voláteis são a seguir destilados sob vácuo elevado (temperatura do banho de 90°). A cromatografia do resíduo em dez vezes a quantidade em peso de sílica gel (granulometria 0,04-0,06 mm) usando acetato de etil como eluente origina éster etilico de ácido Ε-2-formilamino-4-metil-5-diisopropilfosfono-3-pentenéico na forma de um mel amarelo ligeiro , IR (CH₂C1₂): 3410 (NH); 1740 (ester CO ) ; 1690 (amida CO); 1235 (P=O); 980-1015 (P-O-C).

d) Éster etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico (£)

56,7 ml de trimetilbromosilano são adicionados gota a gota dentro de um período de 15 minutos a 20° a uma solução de 25,42 g de éster etilico de ácido E-2-formilamino-4-metil-5-diisopropilfosfono-3-pentenóico em 102 ml de diclorometano seco. Após agitação à temperatura ambien te durante 20 horas , juntamos gota a gota 102 ml de etanol dentro de um período de 15 minutos , e o conjunto foi agitado durante mais 20 horas. A solução reagente límpida é à seguir completamente concentrada por evaporação em vacuo. O resíduo é concentrado por evaporação mais três vezes em cada caso após a adição de 100 ml de tolueno. O resíduo oleoso é dissolvido em 102 ml de etanol, e uma solução de 102 ml de óxido de propileno em 102 ml de etanol é adicionada a seguir gota a gota. O produto, obtido na forma cristalina, é filtrado após 2 horas (temperatura ambiente) e lavado com etanol e éter. Após secagem (80°, 4 horas) sob um vácuo elevado, obtemos éster etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico na forma analiticamente pura, m.p. 212° (decomp.)

Exemplo 2: Éster etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

a) Éster etilico de ácido Ε-2-formilamino-4-metil-5-dimetilfosfono-3-pentenóico (_1)

Dissolvemos 100,5 g de éster etilico de ácido 2-formilamino-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico em 1,5 litros de dicloroetano, e a seguir juntamos gota a gota 47 ml de brometo de tionil a 20-25° e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Juntamos 750 ml de água à mistura reagente, a qual foi a seguir vigorosamente agitada durante 10 minutos. A fase orgânica é separada, extraída com

litro de gelo-água, 1 litro de solução de hidrogeno carbonato de potássio IN e mais 1 litro de gelo-água, secamos sobre sulfato de magnésio e concentramos por evaporação. Juntamos 50 ml de trimetilfosfito directamente ao éster etílico E-5-bromo-2-formilamino-4-metil-3-pentenóico resultante , um óleo amarelo , e a mistura é agitada à temperatura do banho de 70° e aproximadamente 15 KPa durante 15 horas. A mistura reagente é desgaseifiçada durante 30 minutos sob um vácuo de jacto de água e durante uma hora a vácuo elevado a 40-50°. O produto resultante é processado em 600 ml de água e extraído três vezes com 500 ml de acetato de etil de cada vez. O conjunto das fases orgânicas é lavado duas vezes com 300 ml de água de cada vez. Juntam-se todas as fases aquosas , saturam-se com cloreto de sódio e extraiem-se três vezes com 500 ml de diclorometano de cada vez. 0 conjunto das fases orgânicas é seco sobre sulfato de magnésio e concentrado por evaporação. O produto, é cromatografado sobre silica gel (acetato de etil/isopropanol 7:2). Desta maneira, obtivemos éster etílico de ácido Ε-2-formilamino-4-metil-5-dimetilfosfóno-3-pentenóico na forma de um óleo amarelo, ^H-NMR (DMSO): 1,82 (d, 3H , 4-0¾ ) ; 2,69 (d, 2H); 5,03 (m, IH);

,32 (m , IH).

b) Ester etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico (2)

16,9 g de éster etilico de ácido E-2-formilamino-4-metil-5-dimetilfosfono-3-pentenóico são dissolvidos em 80 ml de diclorometano sob atmosfera de azoto, e juntamos gota a gota 30 ml de trimetilbromosilano a aproximadamente 25° dentro de um período de 30 minutos. A mistura é agitada á temperatura ambiente durante 20 horas , e a seguir juntamos 80 ml de etanol gota a gota a aproximadamente 25° dentro de um período de 30 minutos. A mistura é a seguir de novo agitada à temperatura ambiente durante 22 horas e é a seguir concentrada por evaporação. O residuo é dissolvido em 80 ml de etanol , e juntamos gota a gota 80 ml de óxido de pro-38-

pileno em 80 ml de etanol com arrefecimento ligeiro. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora até reacção completa, filtrada e lavada com etanol e éter. Desta maneira obtivemos éster etílico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 215-217° (decomp.).

Exemplo 3:

Éster etílico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenéico

a) Éster etilico de ácido Ε-2-formilamino-4-metil-5-di(2-cloroetil)fosfono-3-pentenéico (1)

Agitamos 8,2 g de éster etilico de áci· do E-5-bromo-2-formilamino-4-metil-3-pentenóico e 19 ml de tris-(2-cloroetil)-fosfito à temperatura do banho de 70° durante 20 horas. A mistura resultante é cromatografada sobre sílica gel usando acetato de etil e acetato de etil/isopropanol (7:1) como eluente, e o produto é cristalizado a partir de acetato de etil/éter dietílico. Desta maneira obtive mos éster etilico de ácido E-2-formilamino-4-metil-5-di(2-cloroetil )fosfono-3-pentenóico, m.p. 47-49°.

b) Éster etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico (2)

Numa maneira análoga ao descrito no Exemplo 2, usando 3 g de éster etilico de ácido Ε-2-formilamino-4-metil-5-di(cloroetil)fosfono-3-pentenóico, obtivemos também éster etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 215° (decomp.)

Exemplo 4: Ácido E-2-amino-4-fosfonometil-3, 6-heptadienóico

a) 2-metileno-4-pentenaldeido Π)

Juntamos 24 ,5 g de uma solução aquosa de formaldeido a 37% a uma mistura de 14,7 g de piperazina, 20,5 g de ácido acético glacial e 21,28 g de água, e o conjunto é agitado à temperatura ambiente durante 10 minutos. Enquanto continuamos a agitar, juntamos 25,35 g de 4-pentenaldeido , e a mistura reagente é aquecida a 75° durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente (a fase orgânica separou-se e a fase aquosa é extraída três vezes com 50 ml de éter dietílico de cada vez. O conjunto das fases orgânicas é lavado três vezes com 50 ml, de cada vez, de uma solução saturada de bicarbonato de sódio , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação in vacuo. A destilação fraccionada do resíduo originou 2-metileno-4-pentenaldeido na forma de um óleo incolor, b.p. 65°/6,6 KPa.

b) Éster metilico de ácido 5-/ 2-(1,4-pentadienil) 7-2-oxazolina-4-carboxilico (2J

Por reacção de éster metilico de ácido isocianato com 2-metileno-4-pentenaldeido em tolueno numa maneira análoga à descrita no Exemplo 1, e após purificação subsequente por cromatografia de coluna (silica gel, acetato de etil/hexano 1:4), obtemos éster metílico de ácido 5-(2-(1,4-pentadienil))-2-oxazolina-4-carboxilico na forma de um óleo incolor, ¹H-NMR (CDC1₃ ) : 2,80 (d, 2H, CH₂ ) ; 4,45 (dd, IH, C(4)-H; 5,82 (m, IH, C=CH-); 7,00 (d, IH, C(2)-H).

Dissolvemos 8,1 g de éster metilico de ácido 5-(2-(1 ,4-pentadienil))-2-oxazolina-4-carboxilico em 20 ml de tetrahidrofurano, e juntamos a seguir 10 ml de água. A mistura reagente é agitada a 75° durante 1,5 horas e, após arrefecimento, é concentrada por evaporação in vacuo. A cristalização do resíduo resultante a partir de isopropanol/hexa-40-

no origina éster metilico de ácido 2-formilamino-3-hidroxi-4-metileno-6-heptenóico na forma de uma mistura diastereoisomérica, m.p. 75-77°.

c) Éster metilico de ácido Ε-2-formilamino-4-bromometil-3,6-heptadienóico (3)

Arrefecemos 5,0 g de éster metilico de ácido 2-formilamino-3-hidroxi-4-metileno-6-heptenóico em 200 ml de tetrahidrofurano seco a -78°, e juntamos a seguir 20 ml de 1 ,5-hexadieno. Juntamos a seguir 20 ml de 1,5-hexadieno. Juntamos lentamente gota a gota 9 ml de brometo de tionil de tal modo que a temperatura da reacção não excede -50°. Após a adição completa , a solução reagente é aquecida a 0° dentro de um periodo de aproximadamente 3 horas e é agitada aquela temperatura durante 3 horas. A solução é a seguir deitada em 300 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturada fria (5-10°) e extraída com éter dietílico. Os extractos orgânicos são lavados com solução de cloreto de sódio saturado , secos sobre sulfato de magnésio e concentrados por evaporação in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna (silica gel, acetato de etil/hexano 1:1) origina éster metilico de ácido Ε-2-formilamino-4-bromometil-3,6-heptadienóico na forma de um óleo incolor , h-NMR (CDC1. 4,00 (s, 2H, CHgBr).

3,20 (d, 2H, C(5)-H;

d) Éster metilico de ácido Ε-2-formilamino-4-dietilfosfonometil-3 ,6-heptadienóico (4)

Dissolvemos 3,7 g de éster metilico de ácido Ε-2-formilamino-4-bromometil-3,6-heptadienóico em 3,7 ml de trietil fosfito, e a mistura é aquecida a 75° durante 8 horas. O excesso de trietil fosfito é a seguir destilado sob um vácuo elevado. A purificação por cromatografia de coluna (silica gel, metanol/acetato de etil 1:10) origina éster metilico de ácido Ε-2-formilamino-4-dietilfosfonometil-3 ,6-heptadienóico na forma de um óleo incolor, ^H-NMR (CDClg):

2,54 (d, 2H, P-CH₂) ; 3,10 (m, 2H, C(5)-H); 5,10 (m, 2H , C(7)-H); 5,37 (d, IH, C(2)-H); 5,74 (tn, IH , C(6)-H).

e) Acido E-2-amino-4-fosfonometil-3 ,6-heptadienóico (5_)

Dissolvemos 0,74 g de éster metilico de ecido Ε-2-f ormilamino-4-dietilf osf onometil-3,6-heptadienóico em 12 ml de diclorometano, e juntamos a seguir gota a gota 0,7 ml de trimetiliodosilano. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas , juntamos solução de tiosulfato de sódio IN até a cor de solução reagente se tornar mais clara. Juntamos a seguir 10 ml de solução de ácido clorídrico 4 ,5N à mistura reagente, a qual é a seguir agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A fase aquosa é separada, lavada duas vezes com 20 ml, de cada vez, de diclorometano, e concentrada por evaporação in vacuo. O resíduo é dissolvido em 10 ml de ácido clorídrico 4,5N, agitado à temperatura ambiente durante 16 horas , e a seguir concentrado por evaporação in vacuo. O resíduo assim obtido é processado em 40 ml de etanol e filtrado até ficar limpido, e a seguir juntamos gota a gota 10 ml de óxido de propileno/etanol (1:1). O precipitado branco resultante é filtrado e puificado por coluna cromatografica (Dowex 50x8/H₂O). A concentração origina ácido E-2-amino-4-fosfonometil-3,6-heptadienóico na forma de um catalizado branco, m.p. 154-157°. ^H-NMR (D₂O): 2,64 (d, 2H, P-CH₂ ) 3,15 (m, 2H, C(5)-H); 5,20 (m, 2H, C(7)-H); 5,50 (dd, IH,

C(3 )-H) ; 5 ,90 (m, IH , C(6)-H).

-42Exemplo 5: Ácido (2R )-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

a) (L )-N-terc.-butoxicarbonil-serina-N-metoxi-N-metil

Juntamos 541,6 ml de N-metilmorfolina durante 27 minutos de -20° a -25° a uma solução de 1 Kg de (L )-N-terc.-butoxicarbonil-serina em 1 litro de tetrahidrofurano. A mistura reagente é agitada durante 15 minutos a esta temperatura. A seguir juntamos 699,6 ml de éster isobutilico de ácido cloroformico e subsequentemente juntamos 445,8 ml de N-metoxi-N-metilamina dentro de 42 e 40 minutos, respectivamente. A mistura reagente é deixada a aquecer à temperatura amiaente e evaporada à secura. O resíduo é dissolvido em 3 litros de acetato de etil. A solução é extraída com 3,5 litros de ácido 2ri-cloridrico e subsequentemente com 3 1 de hidr ogenocarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas de água são extraídas com 3 1 de acetato de etil. Juntamos todos os extractos orgânicos , lavamos em 2 litros de solução saturada de dicloreto de sódio, secamos sobre sulfato de magnésio e evaporamos a 50° à secura. O resíduo é digerido com 3,5 litros de hexano com arrefecimento por gelo. O precipitado branco resultante é filtrado lavado com 1 1 de haxano e seco sob pressão reduzida para obtermos 781 g £, m.p. 116-117°; calculado para ^cqq^H20^N2°5' ^C' 48,38%; H, 8,12%; N,ll,28 observado C, 48,28%; H, 8,02%; N, 11,32%.

b) (L )- 3-terc.-butoxicarbonil-2,2-dimetil-oxazolidina-4-ácido carboxilico-N-metoxi-N-metil-amida (2)

Uma mistura de 781 g de _1, 3,3 litros de acetona dimetilacetal e 42 g de piridinium (toluol-4-sulfonato) é aquecida a 72° e refluxada durante 17 horas. Apés adição de mais 20 g de piridium (toluol-4-sulfonato) o aquecimento até ebulição continuou durante mais 9 horas enquanto destilamos gradualmente aproximadamente 750 ml de solvente e juntamos 700 ml de acetona dimetilacetal. Todos os constituin tes voláteis foram destilados. 0 resíduo é dissolvido e 2 li-43-

tros de éter dietílico e extraído duas vezes com 1 litro e 0,5 litros de ácido n-cloridrico, uma vez com 0,3 litros de solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado e uma vez com 0,3 litros de solução saturada de cloreto de sódio. Os extractos aquosos foram re-extraídos duas vezes com 0,5 litros de cada vez de éter dietílico. Juntamos todos os extractos orgânicos, secamos sobre sulfato de magnésio e evaporamos à secura. O resíduo é dissolvido a quente numa mistura 9:1 de hexano e éter dietílico. Após adição de mais 600 ml de hexano e 50 ml de éter dietílico, a mistura reagente é arrefecida enquanto diluímos uma cristalização com 1,1 litros de hexano. O precipitado formado é filtrado, lavado com hexano e seco sob pressão reduzida a 40° originando 640 g de 2; m.p. 67-68°; calculado para: ^-^3^24^2^^5^ ' 6^,15%; H, 8,39%;

N, 9,72%; observado: C, 53,96; H, 8,37; N, 9,91%.

c) Éster terc.butilico de ácido (4S)-2 ,2-dimetil-4-formil-3-oxazolina-carboxilico (3J

Juntamos 2,53 g de hidreto de alumínio e litio com arrefecimento para mantermos uma temperatura de 5 a 15°, a 28,8 g de 2^, dissolvido em 350 ml de éter dietilico. Após agitação 1 5° durante 1,5 horas, juntamos lentamente uma solução de 5,77 g de hidrogeno sulfato de sódio para manter a temperatura da reacção a 15° (40 minutos). A suspensão formada é filtrada até ficar límpida e a porção sólida é lavada com éter. O filtrado é lavado, com arrefecimento, duas vezes com 200 ml de cada vez, de ácido n-cloridrico, duas vezes com 150 ml cada de solução de hidrogeno carbonato de sódio a 5% e seco sobre 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Os extractos aquosos são re-extraídos com éter e juntamos todos os extractos orgânicos , secamos sobre sulfato de sódio e evaporamos. O resíduo é destilado a 0,4 ml originando 17,78 g de 3j b.p. 85-90°, /~V7_D = -94 (C=l , CHCl^ ) ; calculado para ^C]_2^Hig^N°4 ' ^c 57,63%; H 8,35%; N 6,11%;

O, 27,91%; observado C 57,59%; H 8,54%; N 6,17%; O 27,74%.

d) Éster etílico de ácido 3-((4'R)-N-terc.-butoxicabonil2',2¹-dimetil-4'-oxazolidinil)-2-metilpropenóico (£)

Uma solução de 39,5 g de ester terc. -butilico de ácido (4S)-2,2-dimetil-4-formil-3-oxazolidinecarboxilico £ em 200 ml de diclorometano , é adicionado gota a gota durante um período de 2 horas a uma solução de 68,7 g de 1-etoxicarboniletilidenofenilfosforano em 900 ml de diclorometano. Após agitação á temperatura ambiente durante 6 horas, a mistura é arrefecida a 10° e juntamos então gota a gota durante um período de 15 minutos 530 ml de solução aquosa de hidrogeno fosfato de sódio a 10%. Após agitação a 15° durante 30 minutos , a fase orgânica e separada e a fase aquosa é extraída com 250 ml de diclorometano. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas por evaporação. O resíduo é agitado com 70 ml de éter. A suspensão é filtrada e o resíduo de filtração é lavado com éter. 0 filtrado é concentrado por evaporação e o resíduo é separado por cromatografia sobre silica gel. A eluição com hexano/ /acetato de etilo 9:1 origina, além de 2,32 g do isómero cis e 2,21 g da fracção mista (c is/tr ans = 3 8: 62 ) , 45,4 g de A_. ''H-NMR (60 mHz , CDCl^ , isómero trans): inter alia 4,7 ppm (m, H-C(C4')); 6,7 ppm (d, J=9, H-C(3)). ¹H-NMR (60 MHz, CDCl^ , isómero cis): inter alia 5,2 ppm (mH-C(4’)); 6,08 ppm (d , J=7, H-C(3) ).

e) Éster terc.-butilico de ácido (4R)-2,2-dimetil-4-(3'-hidrox i-2 '-metilprop-l'-enil )-oxa zol idin a-3-carboxi lico (5J

Juntamos 389 ml de uma solução 1 molar de hidreto de diisobutilaluminio em hexano dentro de um período de 15 minutos a uma solução, arrefecida a 3°, de 48,7 g de £ num litro de éter dietílico seco. A temperatura da mistura é deixada subir a 11°, e juntamos então a seguir , enquan to arrefecemos com gelo, 100 ml de acetato de etilo, seguidos por 50 ml de solução de hidróxido de sódio 2N. A temperatura da mistura é deixada subir a aproximadamente 28°, sem arrefecimento, e a seguir juntamos mais 7 ml de solução de hidróxido de sódio 2N. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, e a seguir juntamos sulfato de sódio e o conjunto é filtrado. A concentração do filtrado por evaporação origina 42,1 g de 2 em bruto. Uma amostra (0,97 g) é purificada por cromatografia sobre 40 g de silica gel. A eluição com hexano/acetato de etil 3:1 origina 0,74 g de _5. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): inter alia 3,52 (dxd, J=9 e 3) e 4,02 (dnd, J=9 e 6) (2H-C(5)), 3,78 (m, 2H-C(3')); 4,54 (m,

H-C(4)); 4,81 (t, J=6 , OH); 5,33 (d, J=9 , H-C(l')).

f) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-2,2-dimetil-4-(3'-bromo-2 ¹-metilprop-1'-enil)-oxazolidina-3-carboxilico (6)

Juntamos 47,6 g de trifenilfosfina a 0°, a uma solução de 41,0 g de 5_ e 60,2 g de tetrabròmometano em 1 litro de éter dietilico seco. Após 30 minutos, o banho de arrefecimento é removido e a mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 17 horas. Juntamos 20 g de tetrabromometano e 15,9 g de trifenilfosfina , e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão branca é filtrada e o resíduo de filtração é lavado com éter. 0 resíduo remanescente após o filtrado ter sido concentrado por evaporação é cromatografado sobre 0,9 Kg de silica gel. A eluição com hexano/acetato de etilo 9:1 origina 30,59 g de 6_, m.p. 62-65°. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d_g): inter alia (dxd,

J=9 e 2) e 4,04 (dxd, J=9 e 6) (2H-C(5)); 4,15 (m, 2H-C(3')); 4,49 (m, H-C(4)); 5,65 (d, J=9 , H-C(l')).

g) Éster terc.-butilico de ácido (4R)-2,2-dimetil-4-(3'-dimetilfosfono-2¹-metilprop-1'-enil)-oxazolidina-3-carboxilico ( 7 )

Uma solução de 13 ,4 g de 6_ em 70 ml de trimetil fosfito é agitada a 80° durante 15 horas. O sulfito em excesso é evaporado a 24 mbar. A secagem do resíduo sob um vácuo elevado origina 14,3 g de 7 em bruto. ^H-NMR (300

ΜΗζ , DMSO-dg): inter alia 2,63 (d, J=23, 2H-C(3')); 3,59 (d,

J=ll, (CH₃O)₂PO).

h) Éster terc.-butilico de acido N-((2R)-5-dimetilfosfono-l-hidroxi-4-metil-3-penten-2-il)carbâmico (8)

Juntamos 7 g de Amberlys As (forma H⁺,

20-50 mesh) a uma solução de 14,0 g de 7 em 250 ml de metanol. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e filtrada, e o filtrado é concentrado por evaporação.

A cromatografia do resíduo sobre 0,33 Kg de silica gel usando acetato de etil/metanol 10:1 como eluente origina 10,6 g de 8. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): inter alia 4,60 (t, J=6, OH) 6,67 (d , J=7 , NH ) .

i) Ãcido (2R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-5-dimetilfosfono-4-metil-3-pentenóico (£) ia) Oxidação com ácido cromosulfúrico

A uma solução de 0,323 g de 8 em 10 ml de acetona juntamos 0,77 ml de uma solução que é 3,25 molar em trióxido de crómio e 5,29 molar em ácido sulfúrico. A mistura é agitada â temperatura ambiente durante 40 minutos e a seguir juntamos 2 ml de isopropanoil seguidos por 50 ml de acetato de etil. Juntamos então 0,1 g de carbono activo à mistura. Após 10 minutos, a mistura é filtrada e lavada com 50 ml de acetato de etilo. O filtrado é extraído três vezes com 50 ml de cada vez de solução a 10% de hidrogeno carbonato de sódio. A fase aquosa é extraída duas vezes com 40 ml de acetato de etilo de cada vez, acidificada a pH 1 usando ácido clorídrico 2N, e extraído três vezes com 70 ml de cada vez de acetato de etilo. Os extractos orgânicos são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados por evaporação. A cromatografia sobre 8 g de silica gel usando clorofórmio/metanol/ácido acético 18:1:1 como eluente origina 65 mg de 9. ^H-NMR (300 MHz,

DMSO-άθ ) : 1,37 (s, (CH^CO); 1,82 (d, J=2 , CH₃-C(4)); 2,63 (d, J = 22 , 2H C(5 ) ) ; 3,61 (d, J=ll) (CH₃O)₂PO); 4,62 (t, J=8, H-C(2)); 5,25 (m , H-C(3); 7,18 (d, J=8 , NH); 11,7-12,5 (CO₂H) i ,b ) Oxidação com oxigénio/platina

A uma solução de 0,66 g de 8_ e 0,2 g de hidrogeno carbonato de sódio em 20 ml de água e 2 ml de dioxano juntamos uma suspensão de platina preparada por hidrogenação de 313 mg de óxido de platina em 50 ml de água.

Num aparelho cilíndrico, o oxigénio é passado através da mistura de baixo para cima a 55° por meio de uma frita de vidro, com agitação vigorosa. A mistura é filtrada e lavada com água e o filtrado é extraído 5 vezes com 100-150 ml de acetato de etil de cada vez. A concentração dos extractos por evaporação origina 220 mg de eduto 5_. Juntamos 1 g de Amberlys A 5 (fortemente acidica) á fase aguosa , a gual é a seguir filtrada e concentrada por evaporação in vacuo a 40°.

A purificação como em f,a) origina 156 mg de 9. ^H-NMR (300 MHz, CDC1₃ ) : 1,43 (s, (CH^C); 1,96 (d, J=3 Hz, CH₃~C(4));

2,55 e 2,71 (2 dxd , J=22 e 15, 2 H-C(5)); 3,75 e 3,76 (2d, J=ll, 2 OCH₃); 4,97 (m, H-C(2 ) ) ; 5,25-5,45 (m, NH e H-C(3 ) ) .

j) Acido (2R)-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico (10 clorometano.

ml de água.

Juntamos 0,71 ml de brometo de trimetilsilil a 0° , a uma solução de 123 mg de _9, em 3 ml de diApós agitação a 0° durante 4 horas , juntamos Após 30 minutos, a fase diclorometano é separada e lavada três vezes com 15 ml de água de cada vez. As fases aquosas são extraídas três vezes com 20 ml de diclorometano de cada vez, e concentradas por evaporação in vacuo.

O resíduo é dissolvido em 10 ml de âóido clorídrico 5N e a seguir agitado durante 48 horas, diluido com 20 ml de água e extraído três vezes com 20 ml de diclorometano. A fase aquosa é concentrada por evaporação in vacuo e o resíduo é seco sob um vácuo elevado e dissolvido em 3 ml de etanol , e a se-48-

guir juntamos-lhe gota a gota aproximadamente 1 ml de propileno. A suspensão é filtrada. A lavagem do resíduo de filtração com etanol e secagem sob um vácuo elevado à temperatura ambiente origina 62 mg de .10., m.p. 165°C (decomposição).

A fim de analisr a pureza do enântiómero , uma amostra é derivatizada na amida com cloreto de ácido (R )-(+)-metoxitrifluorometilfenilacético. A análise ^H-NMR (300 MHz) por integração dos sinais OCH^ origina ·* 95% (2R)-isdmero (3,44 ppm) e ^5% (2S)-isdmero (3,37 ppm).

Exemplo 6: Éster etílico de ácido (2R)-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

a) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-2 , 2-dimetil-4-(3'-diisopropilfosfono-2'-metil-prop-1'-enil)-oxazolidina-3-carboxilico (1)

Uma solução de 6,68 g de brometo de acordo com o Exemplo 5f em 14,8 ml de triisopropilfosfito seco é aquecida a 70°C durante 17 horas sob uma pressão de 100 mbar. A mistura 'e concentrada por evaporação a 0,4 mbar/ /70°. A cromatografia sobre 350 g de silica gel (eluente hexano/acetato de etilo 1:1) origina 8,28 g de 1^, valor R^ = = 0,077.

b) Éster terc.-butilico de ácido N-( (2R )-5-diisopropilfosfono-l-hidroxi-4-metil-3-penten-2-il)carbâmico (2) p

Juntamos 2,25 g de Amberlyst 15 (forma H⁺, 20-50 mesh) a uma solução de 4,49 g de éster de ácido fosfónico 1^ de acordo com a) em 100 ml de metanol. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias e é filtrada, e o filtrado é concentrado por evaporação. A cromatografia do resíduo sobre 125 g de silica gel (eluente acetato de eti-49-

lo/metanol 20:1) origina 2,44 g de /.

c) Acido (2R )-2-terc.-butoxicarbonilamino-5-diisopropilfosfono-4-metil-3-pentenóico (/)

A uma solução de 1,6 g de álcool 2_ de acordo com b) em 60 ml de acetona juntamos a 0-5° 3,3 ml de uma solução que é 3_T25 molar em óxido de crómio (VI) e 5,29 molar em ácido sulfurico. A mistura é agitada a 0° durante 6 toras e à temperatura ambiente durante 12 horas. Após a adição de 5 ml de isopropânol e 40 ml de solução de cloreto de sódio a 20%, a mistura é agitada durante 10 minutos e a seguir extraída continuamente com acetato de metil durante 15 horas num aparelho Kutscher-Stendel. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação , e o resíduo é cromatografado sobre 75 g de hexano/acetato de etil (ácido acético 16:10:1. Isto origina 0,92 g de /, / A. 7p = = -94,5° (C=l,2, CHC1₃). ¹H-NMR (300 MHz, CDC1₃ ) : 1,2-1,3 (4d, (2-propO)₂); 1,4 (s, (CH-^CO); 1,95 (d, J=3 , CH₃-C(4)); 3,5 e 3,62 (2 dxd, J=23 e 15, 2H-C(5)); 4,66 (m, (2-propO)₂);

4,92 (m, H—C (2 ) ) ; 5,30 (m, H-C(3)); 5,42 (d, J=7 , NH); 9,0-10,0 (amplo, CC>₂H).

d) Éster etílico de ácido (2R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-5-disiopropilfosfono-4-metil-3-pentenóico (4)

Juntamos 0,09 g de 1-amino-l-cloro-N ,N,2-trimetilpropano a 0-5° a uma solução de 0,2 g de ácido / de acordo com c) em 15 ml de diclorometano seco. Após agitação durante 30 minutos a 0°, juntamos 0,4 g de piridina em 5 ml de etanol. A mistura é ainda agitada a 0° durante 90 minutos e à temperatura ambiente durante 15 horas , e é a seguir diluida com 20 ml de diclorometano e lavada duas vezes com 20 ml de água de cada vez. A fase orgânica é seca usando sulfato de sódio , concentrada por evaporação e cromatografada sobre 25 g de silica gel. A eluição com acetato de etil/ /metanol 10:1 origina 0,12 g de 4_. ^H-NMR (300 MHz, CDC1₃ ) :

1,2:1,4 (m, 2 (CH^ CHO, CH₃CH₂O); 1,45 (s, (CH^CO); 1,98 (d, J=3, CH₃ C(4)); 2,55 (d, J=23 , 2H-C(5)); 4,2 (m, CH^H.,0) 4,69 (m, 2 (CH₃)₂ CHO); 5,0 (m, H-C(2)); 5,16 (m, H-C(3 ) , NH)

e) Éster etílico de ácido (2R )-2-amino-4-metil-5-fosfono--3-pentenóico (5_)

Juntamos 0,11 ml de brometo de trimetilsilil a 0° a uma solução de 0,1 g de éster 4 de acordo com d) em 10 ml de diclorometano. A mistura é agitada a 0° durante 4 horas e à temperatura ambiente durante 15 horas. Juntamos 20 ml de água,a mistura é agitada durante 15 minutos , e a seguir a fase aquosa é separada e a água é evaporada sob um vácuo elevado. O residuo é dissolvido duas vezes em 5 ml de etanol de cada vez, concentrado por evaporação e de novo dissolvido em 5 ml de etanol. Juntamos 0,5 ml de óxido de propileno. O precipitado e filtrado, lavado com etanol e seco sob um vácuo elevado durante 15 horas; 48 mg de 5 /D<_7_d = 750 (C = 0 ,5 , H₂O) .

A fim de analisar a pureza do enantiómero, uma amostra é derivatizada no éster dimetil amida com cloreto de ácido (R )-( + )-metoxitrifluorometilfenil acético seguido por diazometano. Análise ³H-NMR (300 MHz) por integração dos sinais OCH₃ origina ^97% isómero (2R) (3,5 ppm) e ^3% isómero (2S) (3,37 ppm).

Exemplo 7: Ácido (2R )-2-amino-4-metil-7-fosfono-3-heptenóico (10 )

a) Éster terc.-butilico de ácido (4R)-2,2-dimetil-4-(1'-hidr oxi-2'-metilprop-2'-enil)-oxazolidina-3-carboxilico (1)

Juntamos 45 ml de solução 1,1 molar de brometo de isopropenilmagnésio, gota a gota a 0-5° dentro de

um período de 25 minutos a uma solução de 6,9 g de éster terc. -butilico de ácido (4S)-2,2-dimetil-4-formiloxazolidina-3-carboxilico (de acordo com o Exemplo 5c)) em 60 ml de tetrahidrofurano seco. A mistura é agitada a 0°C durante 45 minutos, deixada aquecer até à temperatura ambiente e arrefecida de novo até 10°, e a seguir juntamos 90 ml de solução tampão (1 molar, fosfato, pH7). A mistura é filtrada e o filtrado é extraído duas vezes com 100 ml de acetato de etil de cada vez. A fase orgânica é lavada duas vezes co m50 ml de água de cada vez e com solução saturada de cloreto de sódio, e é seca com sulfato de sódio. A remoção do solvente por evaporação origina 8 g de 1^, uma mistura diastereoisómerica. A separação pode ser efectuada por cromatografia sobre silica gel usando hexano/acetato de etil 4:1 e origina (l’S)-treo-epimero cristalino (valor R^:0,2) e (1 ' R )-eritro-epimero (valor R^: 0,16) numa relação de aproximadamente 1:2.

b) Éster terc.-butilico de ácido (4R)-4-(1'-acetoxi-2'-meti lprop- 2 '-enil ) - 2 ,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (2 )

Juntamos gota a gota 60 ml de anidrido acético a 0-5° dentro de um período de 10 minutos a uma solução de 15,6 g da mistura epimero de acordo com a) em 60 ml de piridina. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e diluída com 0,5 litros de éter dietilico e a seguir juntamos 200 ml de ácido clorídrico enquanto arrefecemos com gelo. A fase orgânica é lavada com 250 ml de ácido clorídrico 2N duas vezes com 200 ml de solução de carbonato de sódio a 10%, de cada vez. A secagem sobre sulfato de sódio e a remoção do solvente por evaporação origina 15,4 g de

Ιο) Éster terc.-butilico de ácido (4R)-4-(4'-carboxi-2'-metilbutenil ) - 2 ,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (3)

Juntamos 34,5 ml de uma solução 1,6 molar de butiltio em hexano a 0° a uma solução de 5 ,25 g de di-52-

isopropilamina em 200 ml de tetrahidrofurano seco. A mistura é arrefecida a -75°C e juntamos gota a gota uma solução de 15 g de acetato 2. de acordo com b) em 100 ml de tetrahidrofurano dentro de um período de 10 minutos e após 5 minutos juntamos uma solução de 8 g de terc.-butildimetilsilil em 30 ml de 1,3-dimetil-3 ,4 ,5 ,6-tetrahidro-2-(IH)pirimidinona. A mistura é deixada aquecer à temperatura ambiente e é a seguir aquecida sob refluxo durante 2 horas e arrefecida à temperatura ambiente. Juntamos 230 ml de solução de fluoreto deamónio a 45%, e o conjunto é agitado à temperatura ambiente durante 20 horas e é a seguir concentrado por evaporação. Juntamos 150 ml de solução de hidróxido de sódio IN , enquanto arrefecemos com gelo, até um residuo oleoso o qual é obtido q?ós concentração da fase orgânica por evaporação, e a mistura é extraída duas vezes com 200 ml de diclorometano de cada vez. A fase aquosa é acidificada com 300 ml de solução de ácido citrico a 20% e é extraída três vezes com 300 ml de diclorometano de cada vez. As fases orgânicas são lavadas com solução de cloreto de sódio a 20%, secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação. A cromatografia do resíduo sobre 50 g de sílica gel usando hexano/acetato de etil 1:1 como eluente origina 11 g do sólido 3.

d) Éster terc.-butilico de ácido (4R)-4-(4'-carbaetoxi-2'-metilbutenil )-2,3-dimetil-oxazolidina-3-carboxiIico (4 ) d,a) Partindo de ácido 3

Juntamos gota a gota 3,9 ml de 1-amina-1-cloro-N ,N,2-trimetilpropeno dentro de um período de 10 minutos a uma solução arrefecida por gelo de 7,8 g de ácido carboxílico _3 de acordo com c ) em 100 ml de diclorometano seco. Após 30 minutos a 0°, juntamos uma solução de 2,2 g de piridina em 80 ml de etanol dentro de um período de 20 minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante 12 horas, a mistura é diluída com 100 ml de diclorometano e lavada duas vezes com 100 ml de água de cada vez. A fase orgânica é seca

sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. A cromatografia do resíduo sobre silica gel usando hexano/acetato de etil 10:1 origina 6 ,5 g de éster £, /©ç7_D = +6,17° (C=l, CHC1₃). ^C18^H31^NO5, calculada: C , 63,32%; H, 9,15; N, 4,10%; observada: C, 63,4%; H, 9,2%; N, 4,5%.

d ,b) Partindo de mistura epimero 1

Uma solução de 8 g de álcool _1 de acordo com a) e 0,05 ml de ácido propionico em 10,5 ml de éster trietilico de ácido ortoacético é aquecida a 135-140° durante 14 horas, com etanol sendo lentamente destilado. O conjunto é concentrado por evaporação a 40° sob um vácuo elevado. A cromatografia do resíduo sobre silica gel usando hexano/ /acetato de etil 10:1 origina 8 g de 4.

Éster terc.-butilico de ácido (4R)-2,2-dimetil-4-(5'-hidroxi-2'-metilpent-1'-enil )-oxazolidina-3-carboxilico (5)

Juntamos 1,61 g de hidreto de alumínio e litio em porções a 0°, a uma solução de 14,5 g de £ de acordo com d) em 250 ml de éter dietílico absoluto. A mistura é agitada a 0-2° durante 18 horas , e juntamos uma solução de 5 g de hidrogeno sulfato de potássio em 60 ml de água enquanto arrefecemos com acetona/gelo seco. A mistura é filtrada e lavada quatro vezes com 200 ml de éter dietílico de cada vez. A fase orgânica é lavada três vezes com 80 ml de ácido clorídrico IN de cada vez, três vezes com 80 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio de cada vez, e duas vezes com 200 ml de solução de cloreto de sódio saturado de cada vez, e é a seguir seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação. A cromatografia sobre silica gel usando hexano/acetato de etil 1:1 origina 11,3 g de 5_, ^cqg^H29^NO4 ' ^cal^cu_lada: C, 64,19%; H, 9,77%; N, 4,68%; observado: C, 63,6%;

H, 9,8%; N 4,7.

f) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-4-(5 '-bromo-2'-metilpent-1 ’-enil ) - 2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico ( 6_)

Juntamos 4,87 g de tetrabromometano , 3,85 g de trifenilfosfina e 0,6 ml de piridina a 0-2° a uma solução de 4,4 g de álcool 5_ de acordo com e) em 200 ml de diclorometano. Após 12 horas a 0-2°, juntamos mais 1 g de tetrabromometano e 1 g de trifenilfosfina e a mistura é agitada a 0° durante 6 horas. A mistura é concentrada por evaporação, processada em acetato de etil, filtrada e concentrada. A cromatografia sobre silica gel usando hexano/acetato de etil 10:1 origina 4,5 g de 6_, C^g^gNO^Br; calculada:

C, 53,04%; H, 7,79%; N,3,87%; Br, 22,06%; observada C, 53,1%; H, 7,7%; N, 3,9%; Br, 21,6%.

g) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-2 , 2-dimetil-4-(2'-metil-5 ' -diisopropilfosfono-pent-1'-enil)oxazolidina-3-carboxilico (7)

Uma solução de 10,9 g de brometo 6_ em 22 ml de triisopropilfosfato é aquecida a 135-140° durante 24 horas a 100 mbar. O reagente em excesso é evaporado a 0,1 mbar/60°. A cromatografia do resíduo sobre silica gel usando hexano/acetato de etil 1:1 origina 10,7 g de 7.

h) Éster terc.-butilico de ácido N-((2R )-l-hidroxi-4-metil-7-diisopropilfosfonohept-3-en-2-il)carbâmico (8J

Juntamos 3 g de Amberlyst®L5 (forma H⁺) a uma solução de 3 g de 7 de acordo com g) em 100 ml de etanol. A mistura é agitada á temperatura ambiente durante 20 horas, filtrada, concentrada por evaporação e cromatografia sobre 50 g de silica gel. A eluição com acetato de etil/metanol 10:1 origina 2/ g de 8 /^7^ = -5,9°, (C=l, CHCl^ ) . ^C19^H38^N°6^{P; Calculada: c}- 56,0%; H, 9,4%; N, 3,44%; P, 7,6%; observada: C, 55,4%; H, 9,3%; N, 3,4%; P, 7,3%.

i) Ãcido (2R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-4-metil-7-diisopropilfosfono-3-heptenóico (£) i ,a ) Oxidação com ácido crómico

173 .8

Juntamos 0,84 ml de uma solução a qual é 3,25 molar em trióxido de crómio e 5,29 molar em ácido sulfurico gota a gota a 0-5°, a uma solução de 0,5 g de álcool 8. de acordo com h) em 15 ml de acetona. A mistura é agitada a 0° durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 35 minutos , e a seguir juntamos 4 ml de isopropanol , 80 ml de acetato de etilo e 30 ml de solução de cloreto de sódio a 20% e a mistura é filtrada. A fase aquosa é extraída três vezes com 20 ml de acetato de etilo de cada vez. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada por evaporação.

A cromatografia sobre 20 g de silica gel usando hexano/acetato de etilo/ácido acético 16:10:1 origina 0,34 g de 9, = -35,25° (C=l,39, CHCl-j), ¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃): (CO₂H); 155,0 (OCON); 140,4 (C(4)); 121,1 (C(3)); 79,5 (OC(CH-,)-,; 70,3 (OCH; 52,1 (C(2) ); 39,7 (d, J = 18 , C(5));

'3

28,3 ((CH₃)₃C); 25,7 (d, J=142 , C(7)); 24,0 ((CH^CH (d , J=5 , C (6 ) ) .

,2 i,b) Oxidação com platina/oxigénio

A uma solução de 3 g de álcool 8 de acordo com h ) em 105 ml de dioxano juntamos a 55° numa suspensão de platina em 45 ml de água preparada por hidrogenação e desgaseificação de 1 g de óxido de platina em 45 ml de água. O oxigénio é passado através da mistura a 55-60° com agitação vigorosa (aproximadamente 1900 rpm). A mistura é filtrada através de Celite^ e lavada duas vezes com 80 ml de água de cada vez, e o filtrado é concentrado por evaporação a 40° sob um vácuo elevado. 0 produto resultante é dissolvido em 200 ml de água, e juntamos 1 g de bicarbonato de sódio e 50 ml de solução de cloreto de sódio a 20% e a mistura é extraída três vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada

vez. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio.

A filtração e concentração por evaporação origina 1,8 g de eduto 8^. A fase aquosa é acidificada com aproximadamente 20 ml de ácido sulfúrico IN e extraída cinco vezes com 120 ml de acetato de etilo de cada vez. A secagem sobre sulfato de sódio, concentração por evaporação e cromatografia do resíduo de acordo com i,a) originou 0,8 g de ácido 9_.

j) Acido (2R)-2-amino-4-metil-7-fosfono-3-heptenóico (10)

Uma solução de 3,3 g de ácido 2 de acordo com i) e 2,6 g de N,O-bis-trirnetilsililacetamida é agitada à temperatura ambiente durante uma hora sob argon. Após a adição de 4,4 g de trimetilbromosilano, a mistura é agitada durante 24 horas. A mistura reagente é adicionada gota a gota a 0°, a 400 ml de água, e o conjunto é agitado durante 30 minutos. A fase orgânica é separada e lavada três vezes com 50 ml de água de cada vez. As fases aquosas são extraídas três vezes com 30 ml de diclorometano de cada vez e concentradas a 10 ml a 40° sob um vácuo elevado. A cromatografia sobre 20 ml de Dowex 50 Wx8 usando água como eluente e liofilização do eluato originando 0,4 g de 10 na forma de um pó branco amorfo tendo um ponto de fusão de 252 . o (de/<7_d = -86 ,5 (C=l, H_O); C_OH.,NO_CP.1H„O ' 2 ' 8 16 5 2 composição ) calculada: C 37,05%, H 6,9%, N 5,5%; observada: C 36,3% Η , 6,5%, N 5 ,6%.

A fim de analisar a pureza do enantiómero , uma amostra é derivatizada na amida com cloreto de ácido (R )-(-+-)-metoxitrif luorometilf enilacético . A análise ^H-NMR (300 MHz) por integração dos sinais OCH^ origina >_94% isómero (2R ) (3,24 ppm) e f3 6% isómero (2S) (3,17 ppm).

Exemplo 8: Acido (2R )-2-amino-7-fosfono-3-heptenóico

à) Éster terc.-butilico de ácido (4R)-2,2-dimetil-4-(s¹-hidroxi prop-2 '-enil )-oxazol-idina-3-carboxilico (1_)

Juntamos 60 ml de uma solução 2,4M de brometo de vinilmagnésio em tetrahidrofurano a 0-5° dentro de um período de 30 minutos a uma solução de 25 g de éster terc.-butilico de ácido (4S )-2,2-dimetil-4-formiloxazolidina-3-carboxilico (de acordo com o Exemplo 5c) em 300 ml de tetrahidrofurano seco. A mistura é agitada a 0° durante uma hora , deixada a aquecer à temperatura ambiente e a seguir agitada á temperatura ambiente durante mais uma hora. Juntamos 300 ml de solução tampão (1 molar, fosfato, pH7) enquanto arrefecemos a 10°. Após 10 minutos, a mistura é filtrada, extraída duas vezes com 150 ml de acetato de etilo de cada vez e lavada duas vezes com 100 ml de água de cada vez. A fase aquosa é extraída duas vezes com 100 ml de acetato de etilo de cada vez. Secamos os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentramos por evaporação. A cromatografia do resíduo sobre silica gel usando hexano/acetato de etilo 4:1 origina 24,2 g da mistura epimero _1; ^C13^H23^NO4' ^^aí^cuí^a_da C, 60,68%; H, 9,01%; N, 5,44; observada: C, 60,7%; H, 9,1%; N, 5,6%.

b) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-4-(4 '-etoxicarbonilbutenil )-2 ,2-dimetiloxazol-idina-3-carboxilico (2)

Aquecemos uma solução de 22,5 g de álcool 1 de acordo com a) e 0,3 ml de ácido propiónico em 38,5 ml de éster trietilico de ácido ortofórmico a 135-140°C durante 4 toras , com o etanol a ser lentamente destilado. A mistura é concentrada por evaporação a 50° sob um vácuo elevado e cromatografia sobre 300 g de silica gel. A eluição com hexano/acetato de etil 4:1 origina 23,9 g de 2_, / °£7_D = -10,0° (C=l,5; CHC1₃); C_1?H₂₉NO₅; calculada: C 62,36%; H, 8,93;

N, 4,28%; observada: C, 62,2%; H, 8,9%; N, 4,4%.

c) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-2 ,2-dimetil-4-(5'-hidroxipentenoil )-oxazolidina-3-carboxilico (3.)

Juntamos 2,7 g de hidreto de alumínio e litio em porções a 0-2° a uma solução de 23,5 g de 2 de acordo com b) em 550 ml de éter dietilico absoluto. Após agitação a 0-2° durante 3 horas , juntamos gota a gota uma solução de 25 g de hidrogeno sulfato de potássio em 250 ml de água com arrefecimento. A mistura é filtrada através de Celite e lavada vigorosamente com éter dietilico. A fase orgânica é lavada duas vezes com 200 ml de ácido clorídrico IN de cada vez e duas vezes com 250 ml de solução de bicarbonato de sódio a 10% de cada vez. As fases aquosas são extraí das duas vezes com solução a 20% de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação. A cromatografia sobre silica gel usando hexano/acetato de etilo como eluente originou 18,6 g de .3, /ο<7_β = -10,1° (C=l,4, CHC1₃); C₁₅H_2?NO₄; calculada: C, 63,13%; H, 9,54%, N, 4,91%; observada: C 63,0%; H 9,5%; N 5,0%.

d) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-4-(5'-bromopentenil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilico (4 )

Juntamos gota a gota 7 ml de piridina a 0° a uma solução de 18,5 g de álcool 3. de acordo com c),

28,2 g de tetrabromometano e 22,3 g de trifenilfosfina em 600 ml de diclorometano. A mistura é agitada a 0-2° durante 12 horas , concentrada por evaporação , processada em 150 ml de acetato de etil, filtrada, concentrada a 50 ml e cromatograf ada sobre 200 g de silica gel. A eluição com hexano/ /acetato de etil 10:1 origina 19,9 g de brometo 4_, /^7^ = = -18,9° (C = l, CHC1₃); ^c15^H26^NO3^Br: calculada: C, 51,73%;

H, 7,53%; N, 4,02%; Br, 22,94%; observada: C 51,7%, H 7,7%,

N 4,2%, Br 23,0%.

e) Éster terc.-butilico de ácido (4R )-2 , 2-dimetil-4-(5'-di-2-propilfosf onopentenil )-oxazolidina-3-carboxilico (5_)

Uma solução de 19,9 g de brometo de acor do com d) em 60 ml de triisopropil fosfito é aquecida a 130-135° durante 20 horas a 100 mbar. O excesso de reagente é destilado a 60°/0,l mbar, e o resíduo é cromatografado sobre 250 g de silica gel. A eluição com hexano/acetato de etil 1:1 origina 20,6 g de éster de ácido fosfónico 5_, /í\ 7_D = = -8,6° (C=0,8, CHC1₃); ^C2l^H40^NO6^P' ^{calculada: c}, 58,18%;

H, 9,30%; N, 3,23%; P, 7,15%; observada: C, 57,4%; H, 9,3%;

N, 3,2%; P, 7,5%.

f) Éster terc.-butilico de ácido N-((2R )-1-hidroxi-7-(diisopropilfosfonohept-3-en-2-il)carbâmico (6)

Uma solução de 20,6 g de 5 de acordo com e) em 800 ml de metanol é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas com 30 g de Amberlyst 15 (forma H ). A mistura é filtrada, lavada com metanol, concentrada por evaporação e cromatografada sobre 100 g de silica gel. Eluição com acetato de etilo origina 14,8 g de 6_, 7_D = -3,6° (C = l,5, CHC1₃ ) ; C₁₈H₃₅NO₆P; calculada; C, 54,95%; H, 9,22%; N, 3,56%; P, 7,87%; observada: C, 53,6%; H, 9,0%; N, 3,4%; P, 9,0%.

g) Acido (2R)-2-terc.-butóxicarbonilamino-7-diisopropilfosf ono-3-heptenóico (J7)

A uma solução de 7,4 g de álcool 6_ de acordo com f) em 300 ml de acetona juntamos gota a gota a 0-2°C , dentro de um periodo de 20 minutos , 15 ml de uma solução a qual é 3,25 molar em trióxido de crómio e 5,29 molar em ácido sulfúrico. A mistura é agitada a 0-2°C durante 2 horas e à temperatura ambiente, durante 4 horas, e a seguir juntamos 30 ml de isopropanol, 300 ml de acetato de etilo e 200 ml de solução de cloreto de sódio a 20%. A fase orgânica é extraída três vezes com 250 ml de acetato de etilo de

cada vez , e as fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação. A cromatografia sobre 200 g de sílica gel usando hexano/acetato de etilo/ácido acético 16:10:1 origina 4,55 g de ácido T_, /^7^ = -24,9° (C=0,8, chci₃ ) .

h) Ácido (2R)-2-amino-7-fosfono-3-heptenóico (8)

Uma solução de 3,1 g de ácido 7, e 3 ml de N,O-bis-trimetilsililacetamida em 200 ml de diclorometano seco é agitada à temperatura ambiente durante uma hora . Juntamos 3,5 ml de trimetilbromosilano , e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 horas. As porções voláteis são evaporadas, o resíduo é processado em 50 ml de diclorometano , e juntamos 250 ml de água a 0-2

A fase aquosa é separada e concentrada a 10 ml sob um vácuo elevado. A cromaR tografia sobre 20 ml de Dowex 50 Wx8 usando água como eluente, e a liofilização do eluido origina 1,04 g de 8 na forma de um pó amorfo, /õ<_7_D = -65,2° (C = l, ^0); ^^C-NMR (75 MHz, D₂0): 172,8 (CO₂H); 140,3 (C(4)); 122,2 (C(3) ); 56,4 C(2));

33,3 (d, J=17, C(5)); 27,3 (d, J=134 , C ( 7 ) ) ; 22,6 (d, J = 4 , C(6)). A fim de analizar a pureza do enantiómero, uma mistura é derivatizada no éster de trimetil amida com cloreto de ácido (R )-(+ )-metoxitrifluorometilfenilacético seguido por diazometano. A análise ^H-NMR (300 MHz) por integração dos sinais OCH^ origina 2.95% isómero (2R ) (3,54 ppm) e —5% isómero (2S) (3,37 ppm).

Exemplo 9: Éster etilico de ácido (2R )-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

a) Éster etilico de ácido (2R,3S )-2-formilamino-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico (_1) aa) Partindo de éster etilico de ácido 1,1,3,3-tetrametil-1,3-disilano-2-azolidina-N-acético

Juntamos 7,6 ml de uma solução 1,6 molar de butillitio em hexano a -20° a uma solução de 2,26 ml de N-ciclohexil-N-isopropilamina em 60 ml de tetrahidrofurano absoluto. Após 20 minutos, a mistura é arrefecida a -78° e juntamos gota a gota uma solução de 3 g de éster etilico de ácido 1,1,3,3-tetrametil-l,3-disila-2-azolidina-N-acético em 60 ml de tetrahidrofurano. A mistura é agitada a -78° durante uma hora , e a seguir juntamos 142 ml de uma solução aproximadamente 0,035 molar de cloreto de ciclopentadienil-bis-O-1,2:5,6-diisopropilideno-D-glucofuranosiltitânico (IV) em éter e a mistura é agitada a -78° durante 17 horas. A solução reagente é transferida via um pequeno tubo de aço, por pressão de argon , para um vaso contendo uma solução, arrefecida a -78°, de 1,1 ml de metacroleina em 15 ml de tetrahidrofurano. Deixamos aquecer lentamente o conjunto até a temperatura ambiente, e a seguir agitamos durante 2 horas. Juntamos 1,5 ml de água, e a mistura é filtrada. O filtrado é diluido com 250 ml de éter dietílico, e é a seguir lavado três vezes com 250 ml de solução saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas são extraídas duas vezes com 250 ml de éter dietílico de cada vez. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, concentradas por evaporação, e dissolvidas a quente em 150 ml de ciclohexano. Por arrefecimento, cristaliza 1,2:5,6-di-O-isopropilideno-D-glucofuranose. O licor mãe é concentrado por evaporação, o resíduo é processado em 120 ml de tetrahidrofurano, 24 ml de água e 4,5 ml de ácido acético, e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A concentração por evaporação à temperatura

-62ambiente sob um vácuo elevado origina 10,6 g de resíduo, contaminando éster etilico de ácido (2R,2S)-2-amino-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico. Uma amostra (5 mg) é derivatizada durante 2 horas com 0,2 ml de anidrido de ácido trifluoroacético em 0,3 ml de diclorometano. A cromatografia de gás capilar (Chirasil®-L-Val, 90-180°/2° por minuto) origina 99,25% de enantiómeros (2R,3S) (tempo de retenção Tret=10,28 minutos) e 0,75% de enantiómero (2S,3R) (tempo de retenção Tret = =11,48 minutos). A mistura principal é a seguir aquecida sob refluxo durante 5V2 horas em 80 ml de éster etilico de ácido fórmico. A concentração por evaporação e cromatografia sobre silica gel usando hexano/acetato de etilo 1.1 origina 1,64 g de formamida 1. A análise de uma amostra (5 mg) na forma do acetato por cromatografia gasosa (Chirasii^-L-Val, 160-180°, 1° por minuto): 99,2% de enantiómero (2R,3S) (Tret= =13,64 minutos), 0,8% de enantiómero (2S,3R) (Tret=13,94 minutos ) .

a,b) Partindo de éster etilico de ácido isocianoacética

Juntamos 1,65 g de (S)-N-metil-N-/ 2-(dimetilamino)-etil7-l-/^_(R )-l' ,2-bis-(difenilfosf ino)-ferrocenil7-etilamina e 1,105 g de bis (ciclohexilisocianida) de oufo (I) tetrafluoroborato a 50° a uma solução de 24,88 g de éster etilico de ácido isocianoacético e 18,51 g de metacroleina em 220 ml de 1,2-diclorometano. A mistura é agitada a 50° durante 5 horas sob argon , concentrada por evaporação, processada em 400 ml de éter dietílico e filtrada, e o filtrado é concentrado por evaporação. A destilação do resíduo sob um vácuo elevado (0,04 mbar ) origina 33,62 g de mistura estereoisomérica de éster etilico de ácido 5-(2-propenil )-oxazolina-4-carboxilico tendo um ponto de ebulição de 42-52°; M.S.: m/e=183 (2%, M⁺), 110 (80%), 85 (100%). Uma solução de 33 g desta mistura, em 74 ml de água e 33 ml de tetrahidrofurano é aquecida sob refluxo durante 3 horas. A concentração por evaporação em vácuo origina 36,1 g de uma mistura de éster etilico de ácido 2-formamino-3-hidroxi-4-me-63-

til-4-pentenóico estereoisomérico 2^. Uma amostra (35 mg) é derivatizada em 2 ml de diclorometano com 0,05 ml de N,O-bis--trimetilsililacetamida e analizada por meio de cromatografia de gás capilar (Chirasil^-L-Val, 150°): 89,1% de isómero(2R,3S) (Tret=22,l minutos), 5,8% de isómero (2S,3R) (Tret= =23,1 minutos), 2,8% de isómero (2R,3R) (Tret=24,3 m), 2,3% de isómero (2S,3S) (Tret=25,4 minutos).

Uma solução de 11,42 ml de anidrido acé tico em 50 ml de diclorometano e aftcionada gota a gota a 0-3° dentro de um período de 25 minutos a uma solução de 20,2 g de _2, 16,82 ml de trietilamina e 0,62 g de 4-(dimetilamino )piridina em 300 ml de diclorometano. Após 30 minutos, a mistura é lavada duas vezes com ácido clorídrico 2N arrefecido por gelo e duas vezes com solução de cloreto de sódio a 10%. As fases aquosas são extraídas com 100 ml de diclorometano.

As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação, e o resíduo é dissolvido a quente em hexano/acetato de etilo 4:1. Por arrefecimento lentamente a aproximadamente 30° cristalizaram 1,82 g de éster etilico de acido (2R ,2S )-2-formamino-3-acetoxi-4-metil-4-pentenóico racémico tendo um ponto de fusão de 98-106°. 0 licor mãe é lentamente arrefecido a -12°C e mantido aquela temperatura durante uma hora. A filtração origina 15,04 g de acetato _3 , m.p. 73-75°, /õ<_7= -75,6° (C=l, CHCl^ ) , análise por cromatografia gasosa (Chirasil^R-L-Val , 160-180°, 1° por minuto): isómero (2R,3S) 93,5% (Tret = 14,5 minutos), isómero (2S, 3R )

2', 2% (Tret=14,8 minutos), isómero (2R , 3R ) 2,2% (Tret = 16,8 minutos), isómero (2S, 3S) 2,1% (Tret=17,l minutos).

Juntamos 20,64 g de carbonato de potássio anidro a -16° a uma solução de éster etilico de ácido (2R,3S)-2-formilamino-3-acetoxi-4-metil-4-pentenóico (3) em 400 ml de etanol absoluto. Após agitação de -18° a -11°C durante 4 horas, juntamos gota a gota 500 ml de solução tampão (1 molar, fosfato, pH=7). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e extraída três vezes com 350 ml

de diclorometano de cada vez. As fases orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas por evaporação , e o resíduo é cromatografado sobre 1 Kg de silica gel usando hexano/acetato de etil 1:2 como eluente, originando 9,8 g de álcool 1.

b) Éster etilico de ácido (2R )-2-formilamino-4-metil-5-diisopropilf osf ono-3-pentenóico (_4 )

A uma solução de 14,19 g de _1 de acordo com a) em 210 ml de 1,2-dicloroetano juntamos a 18-20° 6,57 ml de brometo de tionil e , após agitação durante 2 horas ,

135 ml de água. Apos 15 minutos, a fase orgânica é separada e lavada três vezes com 150 ml de água gelada de cada vez e uma vez com 100 ml de água gelada saturada com solução de hidrogeno carbonato de sódio. A fase orgânica é seca sobre sul fato de sódio e concentrada por evaporação, e o resíduo é dissolvido em 60 ml de triisopropilfosfito e agitado a 75°/ /100 mbar durante 17 horas. 0 excesso de reagente é destilado a 90° sob um vácuo elevado. A cromatografia do resíduo sobre 650 g de silica gel usando acetato de etilo/metanol 20:1 origina 10,88 g de éster de ácido fosfónico 4_, /°<7_D = = -123,5° (C=l, CHCip. Análise ¹H-NMR (300 MHz) com a adição de (IR)-1-(9'-antracenil)-2,2,2-trifluoroetanol apresenta uma pureza de

90%.

c) Éster etilico de ácido (2R)-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico (5)

Adicionamos 23 ml de trimetilbromosilano gota a gota á temperatura ambiente durante um período de 15 minutos a uma solução de 10,3 g de _4 de acordo com b) em 42 ml de diclorometano. Após 21V2 horas, juntamos 42 ml de etanol enquanto arrefecemos com gelo, e a mistura é agitada durante 20 horas. O conjunto é a seguir concentrado por evaporação e o resíduo é dissolvido três vezes em 70 ml de tolue no de cada vez e em cada caso é concentrado de novo por evapo

ração. O resíduo é dissolvido em 42 ml de etanol, e juntamos 42 ml de óxido de propileno. Após 1V2 horas, a mistura é filtrada. A secagem do resíduo de filtração num excicador de vácuo sobre Ρ^Ο^/ΚΟΗ (3 horas/80°) origina 6,17 g de 5; /3<_7_d = -78° (C = 0,6, Η^Ο); m.p. 194-197° (decomp.), ^C8^H16^NO5^{P; calculada: c} 40,51%, H 6,80%, N 5,91%, P 13,06%; observado: C 39,4%, H 7,09%, N 5,73, C 12,98%.

A fim de analizar a pureza do enantiómero, uma amostra é derivatizada no fosfonato de dimetil amida com cloreto de ácido (R )-(+)-metoxitrifluorometilfenilacético e diazometano e analizada por ^H-NMR (300 MHz) usando a integração dos sinais OCHg : isómero (2R) ΞΣ 93% (3,51 ppm), isómero (2S) f!7% (3,37 ppm).

Exemplo 10: Acido (2R )-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

Uma solução de 100 mg de éster etílico de ácido (2R )-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico de acordo com o Exemplo 6 em 3 ml de ácido clorídrico IN é aquecida num banho á 100°C durante 4V2 horas. A solução é concentrada por evaporação e o resíduo é seco a 60° sob um vácuo elevado durante 30 minutos. O resíduo é dissolvido em 15 ml de etanol, e juntamos a seguir 4 ml de óxido de propileno. A filtração e secagem do resíduo de filtração num excicador de vácuo sobre PgOg/KOH origina 62 mg de ácido.

A fim de determinar a pureza do enantiómero, uma amostra é derivatizada na amida com cloreto de ácido (R )-(+ )-metoxitrifluorometilfenil acético e é analizada por ^H-NMR (300 MHz), integração dos sinais OCH^: Z. 95% enantiómero (2R), (3,25 ppm) e ^5% enantiómero (2S) (3,18 p

Exemplo 11: Ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico g de éster etilico de ácido Ε-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico são agitadas sob refluxo em 70 ml de água durante 19 horas. A mistura reagente é lentamente arrefecida à temperatura ambiente, agitada num banho de gelo durante uma hora, filtrada e lavada com água fria. Desta maneira obtemos ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico na forma do monohidrato, m.p. 163° (decomp.).

Exemplo 12:

Ácido E-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

Uma mistura de 3,56 g de éster etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenéico, 45 ml de ácido fórmico a 98% e 30 ml de solução aquosa de formaldeido a 37% é agitada a uma temperatura do banho de 105° durante 30 minutos. A mistura é a seguir concentrada à secura por evaporação em vácuo. O resíduo é processado em pouca água e o conjunto é de novo concentrado por evaporação em vácuo. Este processo é repetido duas vezes mais. O resíduo sólido é agitado com 80 ml de água. Após uma hora, o material não dissolvido é separado sobre um filtro duro e lavado com água. O filtrado e a água de lavagem são concentrados à secura por evaporação em vácuo. O resíduo é suspenso em 100 ml de água e, após a adição de 30 ml de solução de hidróxido de sódio IN, é deixado em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias.

A mistura reagente é concentrada até um volume residual de aproximadamente 25 ml por evaporação em vácuo e purificada por cromatografia de permutação iónica (Dowex 50 Wx 8 HgO).

As fracções que contêm o produto desejado são jintas , concentradas por evaporação em vácuo e recristalizadas a partir de água/etanol. Desta maneira obtivemos ácido Ε-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico , m.p. 239° (decomp.).

Exemplo 13: Ester etílico de ácido E-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-pentenóico

Juntamos 30 ml de solução de ácido clorídrico etanólico 8N a 1,19 g de ácido E-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, e a mistura é agitada a 40° durante 24 horas. A mistura reagente é concentrada à secura por evaporação em vácuo. Após a adição de 30 ml de etanol puro, a mistura é de novo concentrada por evaporação, originando 1,90 g de óleo avermelhado, o qual é dissolvido em isopropanol quente. Após arrefecimento obtivemos cloreto de éster etílico de ácido E-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico cristalino, m.p. 203° (decomp).

Exemplo 14: Ester etilico de ácido E-2-benzilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico lho do Congo, dos com água.

Juntamos 16 ml de ácido acético glacial 5,90 g de acetato de sódio (anidro) e 12,2 ml de benzaldeido a uma solução de 5,69 g de éster etilico de ácido Ε-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico em 48 ml de água e 48 ml de etanol. Juntamos 15,70 g de borohidreto de sódio em aproximadamente 70 porções dentro de um período de uma hora com arrefecimento intensivo com gelo/cloreto de sódio, 4 ml de benzaldeido sendo adicionado após metade da adição ter tido lugar, após aproximadamente 30 minutos. A temperatura da mistura reagente é mantida de 0 a 10°. Quando a adição está completa , a mistura reagente é agitada a 0° durante uma hora para completar a reacção, e a seguir juntamos gota a gota áci do clorídrico IN até tomar lugar a reacção acidica de vermeOs sais não dissolvidos são filtrados e lavaO filtrado é concentrado à secura por evaporação em vácuo, e o resíduo é concentrado por evaporação duas vezes mais após a adição de etanol. O resíduo é a seguir agi tado com 150 ml de etanol, e o material não dissolvido é fil-

trado com sucção e lavado com etanol. Juntamos 25 ml de óxido de propileno ao filtrado, e a mistura é a seguir agitada durante 2 horas. 0 material que cristalizou (principalmente o eduto) é filtrado. 0 licor mãe é concentrado à secura por evaporação e agitado com 350 ml de acetato de etilo. O produto cristalino em bruto obtido após filtração com sucção é recristalizado a partir do etanol. Desta maneira obtivemos éster etilico de ácido E-2-benzilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 192° (decomp.).

Exemplo 15: Éster etilico de ácido E-2-benzilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

Uma solução de 1,00 g de éster etilico de ácido E-2-benzilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico em 6 ml de água é agitada sob refluxo durante 20 horas. A mistura reagente é concentrada à secura por evaporação em vácuo. Juntamos etanol ao resíduo, e a mistura e de novo concentrada por evaporação. Este processo é repetido duas vezes mais. O resíduo é dissolvido em metanol em ebulição. Após arrefecimento obtivemos ácido E-2-benzilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico cristalino, m.p. 150° (decomp.).

Exemplo 16: Éster etilico de ácido E-2-isopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

Juntamos 6,64 g de acetato de sódio (anidro) e 18 ml de acetona a uma solução de 6,40 g de éster etilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico em 54 ml de água e 18 ml de ácido acético glacial. Juntamos 17,67 g de borohidreto de sódio em aproximadamente 70 porções dentro de um período de 90 minutos com arrefecimento intensivo em gelo/cloreto de sódio, juntando 18 ml de acetona após 20 minutos

e após 50 minutos. Quando a adição está completa, a suspensão branca espessa é agitada a 0° durante 30 minutos até reacção completa , e a seguir juntamos gota a gota até tomar lugar uma reacção acidica ao vermelho do Congo. A solução clara resultante é concentrada por evaporação em vácuo, e o resíduo é concentrado por evaporação duas vezes mais após a adição de etanol. O resíduo é a seguir agitado com 200 ml de etanol à temperatura ambiente, e o material não dissolvido é filtrado e lavado com etanol. O filtrado é concentrado por evaporação em vácuo, e o resíduo é recristalizado a partir de isopropanol. Desta maneira obtivemos cloreto de éster etilico de ácido E-2-isopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 203-205° (decomp.).

Exemplo 17: Acido E-2-isopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

Uma solução de 1,20 g de cloreto de éster etilico de ácido E-2-isopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico em 7 ml de água é agitado sob refluxo durante 20 horas. A mistura reagente é concentrada à secura por evaporação em vácuo. Juntamos etanol ao resíduo, e a mistura é de novo concentrada por evaporação. Este processo é repetido duas vezes mais. O resíduo é dissolvido em 25 ml de etanol, juntamos a seguir gota a gota um total de 5 ml de óxido de propileno com agitação e o conjunto é concentrado à secura por evaporação. 0 resíduo é dissolvido numa pouca de água, e juntamos etanol até a solução se tornar nebulosa. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas até reação completa, durante cujo tempo a cristalização toma lugar lentamente. O produto é filtrado, lavado com etanol e éter dietílico e seco a 100° sob um vácuo elevado. Desta maneira obtemos áci do E-2-isopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 225-227°, (decomp.).

Exemplo 18: Acido E-2-metilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico

a) Éster etílico de ácido 2-(N-metil-N-formilamino)-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico (.1)

20,60 g de éster etilico de ácido 5-(2-propenil)-2-oxazolina-4-carboxilico , preparado de acordo com o Exemplo 1, são dissolvidos em 200 ml de dclorometano seco sob árgon. Juntamos a seguir gota a gota uma suspensão de 16 ,60 g de tetrafluoroborato de trimetiloxémio em 200 ml de diclorometano seco a 15°. A mistura reagente é agitada à temperatura ambiente durante 17 horas , e a seguir juntamos lentamente 150 ml de água e 45 ml de solução saturada de bicarbonato de potássio, de tal modo que se produz um pH de 7. A fase orgânica é separada e lavada duas vezes com água e uma vez com solução saturada de cloreto de sódio, e é a seguir seca sobre sulfato de sódio. Depois do diclorometano ter sido destilado, o resíduo oleoso é destilado num tubo em bolbo, b.p. 120-130°/13 Pa. Desta maneira obtivemos éster etilico de ácido 2-(N-metilformilamino)-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico na forma de um mel amarelo claro, IR (CH₂C1₂): 3550 (HO); 1740 (éster CO) ; 1675 (amida CO).

b) Éster etilico de ácido E-2-(N-metil-N-formilamino)-4-metil-5-diisopropil-fosfono-3-pentenóico (2 )

Juntamos gota a gota 7,70 ml de brometo de tionil a 20° sob árgon a uma solução de 17,80 g de éster etilico de ácido 2-(N-metilformilamino)-3-hidroxi-4-metil-4-pentenóico em 248 ml de 1 ,2-dicloroetano. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Juntamos então got a gota 150 ml de água com arrefecimento ligeiro (20°). A mistura bifásica é vigorosamente agitada durante mais 20 minutos até a reacção completa. A fase orgânica é separada e lavada três vezes com água/gelo, uma vez com gelo/solução saturada de bicarbonato de potássio e uma vez com solução saturada

de cloreto de sódio. Ao intermediário obtido após secagem sobre sulfato de sódio e remoção do 1,2-dicloroetano por destilação a 35° em vácuo juntamos à temperatura ambiente 66 ml de triisopropil fosfito, e a mistura é a seguir agitada a 75° sob pressão reduzida (aproximadamente 13 KPa) durante 17 horas. O excesso de triisopropil fosfito e outros sub-produtos voláteis são a seguir destilados sob um vácuo elevado. A purificação por cromatografia de coluna (silica gel, acetato de etil) origina éster etílico de ácido E-2-(N-metilformilamino)-4-metil-5-diisopropilfosfono-3-pentenóico na forma de um mel amarelado; IR (CH.C1J: 1740 (éster CO) ; 1670 (amida CO) ; 1235 (P=Cf ^z 1

980-1010 (P-O-C). De acordo com o espectro H-NMR , o composto está na forma de uma mistura dos dois rotâmeros.

c) Acido E-2-metilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico (3)

Juntamos gota a gota 20 ml de trimetilbromosilano a 20° dentro de um período de 10 minutos sob argon, a uma solução de 9,50 g de éster etílico de ácido E-2-(N-metilformilamino)-4-metil-5-diisopropilfosfono-3-pentendico em 40 ml de diclorometano. Após agitação á temperatura ambiente durante 20 horas , juntamos gota a gota 37 ml de etanol dentro de um período de 15 minutos, e o conjunto é agitado durante mais 20 horas. A solução reagente límpida é a seguir concentrada á secura por evaporação em vácuo. O resíduo é concentrado por evaporação duas vezes mais em cada caso após a adição de 30 ml de tolueno. Juntamos ao óleo resultante 128 ml de ácido clorídrico 2N, e a mistura é agitada a uma temperatura de 85° durante 16 horas. A mistura reagente é concentrada por evaporação em vácuo. A concentração por evaporação duas vezes após a adição de etanol/tolueno 1:1 origina um residuo oleoso, o qual é dissolvido em 51 ml de etanol e ao qual juntamos gota a gota uma solução de 51 ml de óxido de propileno em 51 ml de etanol. O produto obtido na forma cristalina é filtrado após 2 horas e recristalizado a partir de água/etanol. Desta maneira obtemos ácido E-2-metilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico , m.p. 239° (decomp.).

Exemplo 19: Os compostos seguintes podem também ser preparados de maneira análoga à descrita nos Exemplos 1-3 ou 6 e 9: Éster etilico de ácido E-2-amino-5-fosfino-3-pentenóico, m.p. 172-173°;

Ester butilico de ácido E-2-amino-5-fosfino-3-pentenóico, m.p. 160-161°;

Ester etilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 167-168°;

Éster butilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 160-161°;

Éster octilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 161-162°;

Éster propilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 161-162°;

Éster pentilico de ácido E-2-amino-5-fosfono--3-pentenóico, m.p. 160-161°;

Éster isobutilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico m.p. 163-164°;

Éster sec.-butilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico m.p. 169-170°;

Éster metilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenéico , m.p. 193-194°, / água/acetona (9:1)7;

Éster n-propilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico , m.p. 184-185°, (água);

Ester n-butilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico m.p. 186-187°, / água/acetona (2:1)7;

Éster isobutilico E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 181-182°, / água/acetona (9:1)_7;

Éster n-pentilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico , m.p. 207-208°;

Éster n-hexilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pente nóico, m.p. 207-208°;

Éster butilico de ácido E-2-amino-7-fosfono-4-heptenóico , m.p 186° ;

Éster metilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-4-pentenóico , m.p 219-220°:

Éster etilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-4-pentenóico , m.p. 234°;

Éster butilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-4-pentenóico, m.p. 239°;

Éster octilico de ácido E-2-amino-5-fosfono-4-pentenóico , m.p. 236°;

Éster 2-hidroxietil de ácido E-2-amino-5-fosfono-4-pentenóico, m.p. 197°.

Exemplo 20: Os compostos seguintes podem também ser preparados de maneira análoga à descrita nos Exemplos 4, 11, 12, 17 el8ou5, 7, 8, 9 e 10:

Ãcido E-2-amino-5-fosfono-4-pentenóico, m.p. 219-220°;

Acido E-2-amino-5-metilfosfonil-4-pentenóico, m.p. 222°;

Acido E-2-amino-5-butilfosfonil-4-pentenóico , m.p. 232-233°; Acido E-2-amino-5-octilfosfonil-4-pentenóico , m.p. 221-223°; Acido E-2-amino-5-dodecilfosfonil-4-pentenóico, m.p. 211°;

Acido E-2-amino-6-fosfono-4-hexenóico, m.p. 244-246°;

Acido E-2-amino-6-metilfosfonil-4-hexenóico, m.p. 145-150°; Acido E-2-amino-6-butilfosfonil-4-hexenóico, m.p. 216°;

Acido E—2-amino-6-octilfosfonil-4-hexenóico, m.p. 209-210°; Acido E-2-amino-6-dodecilfosfonil-4-hexenóico, m.p. 197-200°; Acido E-2-amino-7-fosfono-4-heptenóico, m.p. 125° (decomposiçãoô, Acido (2R)-E-2-amino-4-fluoro-5-fosfono-3-pentenóico, /^7^=-44, (c=0,5; H₂O); ¹³C-NMR-espectro (75 MHz, D₂O): 172,7 (COOH); 161,5 (dxd, J=263 + 12: C₄); 100,9 (t, J=ll: C₃); 33,5 (dxd, J=128+26 ; Cg); Acido E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico, pó amorfo branco, ¹H-NMR (D₂O): 2,39 (dd, 2H, C(5)-H); 4,27 (d, IH, C(2)-H);

5,53 (m, IH, C(3)-H); 5,87 (m, IH, C(4)-H); m.p. após recristalização a partir de água 191-192°;

Acido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, ^H-NMR (D₂O): 1,73 (s, 3H, CH₃ ) ; 4,55 (s, IH, C(2)-H);

Acido E-2-amino-5-metilfosfonil-3-pentenóico, pó branco amorfo, ^H-NMR £>£>): 2,55 (dd , 2H, C(5)-H); 4,38 (d, IH, C(2)-H);

5,64 (m, IH, C(3)-H); 5,91 (m, IH, C(4)-H);

Ácido E-2-amino-5-fosfino-3-pentendico, m.p. 139-140°;

Ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfino-3-pentenóico , m.p. 176-177°; Ácido (2S)-2-amino-4-metil~5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 196°; /<7p° = +97,1 + 1,9° (ç=0,5, água);

Acido (2R)-E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p.

194°, /<7f° = -96,7 + 1,2° (c=0,8, água);

Ácido E-2-amino-4-metil-5-metilfosfonil-3-pentenóico ^H-NMR (D₂O): 1,20 (d, 3H, CH₃-P); 1,75 (d, 3H , CH₃ ) ; 2,45 (d, 2H , C(5)-H); 4,50 (d, IH, C(2)-H); 5,15 (m, IH, C(3)-H);

Ácido E-2-amino-2-metil-5-fosfono-3-pentenóico , m.p. 225-226° (a partir de água);

Ácido E-2-amino-3-metil-5-fosfono-3-pentenóico, pó branco, m.p. 168°, 1H-NMR (D₂O): 1,50 (d, 3H, CH₃) ; 2,4 (m, 2H , CH₂ ) ; 4,30 (s, IH, C(2)-H); 5,60 (m, IH, C(4)-H);

Ácido E-2-amino-5-metil-5-fosfono-3-pentenóico, sólido amorfo branco, ¹H-NMR (DO): 1,05 (dd, 3H, CH₃ ) ; 2,45 (m, IH, C(5)-H); 4,33 (d, 2H, C(2 )-H) ; 5,5 e 5,9 (2m, 2H, C(3)-H) e C(4)-H) ;

Acido E-2-amino-4-etil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 176°;

Ácido E-2-amino-4-propil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 193°; Ácido E-2-amino-4-butil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 186-187°; Ácido E-2-isopropil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 201°;

Ácido E-2-amino-4-tert.-butil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 252-253°, ^XH-NMR (D₂O): 0,95 (s, 9H, (CH₃)3C);

Ácido Z-2-amino-4-terc.-butil-5-fosfono-3-pentenóico, ^H-NMR (D₂O): 1,08 (s, 9H, (CH₃)3C); 2,45 (m, 2H, 0Η_? ) ; 4,95 (d, IH ,

C(2)-H); 5,20 (m, IH, C(3)-H);

Ácido E-2-amino-4-benzil-5-fosfono-3-pentenóico, agulhas incolores, m.p. 196-198°;

Ácido E-2-amino-4-fenil-5-fosfono-3-pentenóico, agulhas incolo res, m.p. 230-233°;

Ácido E-2-amino-4-metil-5-metilfosfono-3-pentenóico como sub-produto, m.p. 149-150°.

Exemplo 21: Éster etilico de ácido E-2-metilamino-4-metil-3-pentenóico

Juntamos 50 ml de solução de ácido clorídrico etanólico 8N a 1,20 g de ácido E-2-metilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, e a mistura é agitada a 40° durante 25 horas. A mistura reagente é concentrada à secura por evaporação em vácuo. A concentração por evaporação duas vezes após a adição de etanol/tolueno 1:1 origina um resíduo oleoso, o qual é dissolvido em 5 ml de etanol e ao qual juntamos gota a gota uma solução de 5 ml de óxido de propileno em 5 ml de etanol. O produto obtido na forma cristalina é filtrado após 2 horas e lavado com etanol e éter. Após secagem (80°, 4 horas) sob um vácuo elevado, obtemos éster etilico de ácido E-2-metilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico, m.p. 235-240° (com decomposição).

Exemplo 22: Preparação de 1000 cápsulas contendo cada 10 mg do ingrediente activo do Exemplo 6 e tendo a composição seguin te:

Acido E-2-amino-6-fosfono-4-hexenóico 10,0 g lactose 207,0 g amido modificado 80,0 g estearato de magnésio 3,0 g

Método: Todos os constituintes pulverulentos são peneirados através de um peneiro com uma largura de mesh de 0,6 mm. O in grediente activo é a seguir colocado num misturador apropriado e misturado primeiro com o estearato de magnésio e a seguir com a lactose e amido, até se obter uma mistura homogénea. As cápsulas de gelatina No. 2 são cada uma, cheias com 300 mg desta mistura, usando uma máquina de enchimento de cápsulas.

As cápsulas que contêm 10 a 200 mg de um dos outros compostos dilvulgados mencionados nos Exemplos

1-20 são preparados de maneira análoga.

Exemplo 23: Preparação de 10000 pastilhas 10 mg do ingrediente activo do Exemplo 6 e seguinte:

Ácido E-2-amino-6-fosfono-4-hexenóico Lactose

Amido de milho polietileno glicol 6000 estearato de magnésio água purificada contendo cada uma tendo a composição

100,00g 2535 ,00g

125 ,00g 150,00g ,00g q.s.

Método: Todos os constituintes pulverulentos são peneirados através de um peneiro tendo uma largura de mesh 0,6 mm. O ingrediente activo é a seguir misturado num misturador apropriado com a lactose, o estearato de magnésio e metade do amido. A outra metade do amido, é suspensa em 65 ml de água, e a suspensão é adicionada a uma solução em ebulição do polietileno glicol em 260 ml de água. A pasta resultante é adicionada aos pós e a mistura é granulada, se necessário com a adição de mais água. O granulado é seco durante a noite a 35°, forçado através de um peneiro tendo um mesh de 1,2 mm de largura, e comprimido para formar pastilhas as quais têm um rasgo ou chanfro para partir.

As pastilhas que contêm 10 a 200 mg de um dos outros compostos divulgados mencionados nos Exemplos 1-20, são preparadas de maneira análoga.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de com postos amino-ácido insaturados de fórmula na qual R^ é hidrogénio, alquilo ou hidroxi, R₂ é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior-alquilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, halogênio ou arilo, R^ é hidrogénio, alquilo ou arilo , R^ é hidrogénio ou alquilo, Rg é carboxi não substituido ou carboxi esterifiçado ou amidado , Rg é um grupo amino que é não substituido ou subs tituido por alquilo ou por alquilo arilado, A é ,vj-alquileno não substituido ou substituido com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono (átomos C) ou é uma ligação directa, e B é metileno ou uma ligação, com a condição de que A é ,v/U-alquileno não substituido ou substituido com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de C quando B é uma ligação directa, e dos seus sais , caracterizado pelo facto de num composto de fórmula (II), na qual Z^ é hidroxi livre ou protegido, 2^ é um grupo R^ hidroxi protegido, Zg é um grupo Rg ou carboxi protegido, é um grupo protegido, e R^, R_?, R₃, r₄₍ , R_g, _{A e} B são ou co-78mo atrás definido, se libertarem os grupos protegidos Zg e, quando aplicável, Zg , Zg e/ou Zg por tratamento com um tri-alquil inferior-halossilano e, se desejado, se converter o composto resultante num composto diferente de fórmula I, se resolver uma mistura resultante dos isómeros ópticos nos componentes e se separar o isómero desejado, e/ou se converter um composto livre resultante num sal ou se converter um sal re sultante no composto livre ou num sal diferente.
2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula

X—A— (III), na qual Rg , Rg , R^, A e B são como definidos para a fórmula I Zg tem o significado de Rg ou é carboxi protegido, Zg é um grupo Rg protegido, e X é hidroxi esterifiçado reactivo, com um composto de fórmula (IV), na qual Zg é um hidroxi livre ou protegido, Zg tem o significado de Rg ou é hidroxi protegido e R é um grupo eterifiçado, se libertarem, no intermediário resultante de fórmula

-Z₅

Z 2 (II), os grupos protegidos Zg e, quando aplicável, Z^ , e/ou Zg por tratamento com um tri-alquil inferior-halossilano e, se desejado num composto obtenível de acordo com o processo no qual Rg é carboxi esterificado, se converter o grupo carboxi esterificado em carboxi ou, num composto obtenível de acordo com o processo no qual Rg é carboxi, se converter o grupo car boxi num grupo carboxi esterificado e/ou, se desejado, se con verter um composto resultante de fórmula I num sal ou um sal resultante num sal diferente ou num composto livre de fórmula I e/ou, se desejado se isolar um isómero óptimo a partir de uma mistura de formas éstereoisoméricas de um composto resultante de fórmula I ou de um seu sal.
3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composto de fórmula I nos quais R^, Rg , Rg, R^ , Rg A e B são como definidos na reivindi cação 1, e Rg é carboxi esterificado ou amidado, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula

B(III) na qual Rg , Rg , R₄ , A e B são I, Zg tem o significado de R^ hidroxi esterificado reactivo como definidos para a fórmula Zg é amino protegido, e X é com um composto de fórmula

Z (IV) , na qual Z^ é hidroxi livre.ou protegido, Zg tem o significado de R^ ou é hidroxi protegido e R é um grupo eterificado se li bertarem no intermediário resultante , os grupos protegidos Zg e, quando aplicável, e/ou Zg , enquanto se retem Rg , por tratamento com trimetilbromossilano e, se desejado, se converter um composto resultante de fórmula I num sal ou se converter um sal resultante num sal diferente ou num composto livre de fórmula I e/ou, se desejado, se isolar um isómero óptico a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de um composto resultante de fórmula I ou de um seu sal.
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula I na qual Rj , R^ , Rg , R^ , Rg , A e B são como definidos na reivindicação 1 e R é carboxi, e dos seus sais caracterizado pelo facto de num composto de fórmula II na qual Z. é um hidroxi livre ou ¹ 5 , protegido, Zg e um grupo R^ ou hidroxi protegido, Z e carboxi livre ou protegido e Zg é o grupo Rg protegido e R^, Rg ,

Rg , , Rg , A e B são como atrás definidos, se libertarem os grupos protegidos Zg e, quando aplicável Z^, Zg e/ou Zg por tratamento com um tri-alquil inferior-halossilano e, se desejado, num composto obtenível de acordo com o processo no qual Rg é carboxi esterificado se converter o grupo carboxi esterificado em carboxi ou, num composto obtenível de acordo com o processo no qual Rg é carboxi , ss converter o grupo carboxi num grupo carboxi esterificado e/ou, se desejado se converter um composto resultante de fórmula I num sal ou se converter um sal resultante num sal diferente ou num composto livre de fórmula I e/ou, se desejado, se isolar um isómero óptico a partir de uma mistura de formas estereoisoméricas de um composto resultante de fórmula I ou de um seu sal.
5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 , 2 e 4, caracterizado pelo facto do material de partida ser um composto de fórmulas II e V no qual o hidroxi protegido Z^ e/ou Zg é hidroxi eterificado por um álcool alifático, tal como hidroxi eterificado por um alcanol inferior , alquenol inferior ou alquinol inferior cada um dos quais é não substituido ou substituido por halogénio, ou, numa posição superior à posição \ , por hidroxi, oxo, alcoxi inferior , alcanoil inferior-oxi e/ou por mono- ou di-alquil inferior-amino.

64. - Processo de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmula IV no qual o hidroxi protegido Z^ e/ou Z^ é hidroxi eterificado por um álcool alifático, tal como hidroxi eterificado por um alcanol inferior,alquenol inferior ou alquinól inferior cada um dos quais é não substituido ou substituido por halogénio ou, numa posição superior à posição c< , por hidroxi, oxo, alcoxi inferior, alcanoilo inferior-oxi e/ou por mono- ou di-alquil inferior-amino.

74. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4, caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmulas II ou IV no qual o hidroxi protegido Z^ e/ou Z^ é alcoxi inferior.

84. - Processo de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmula IV no qual o hidroxi protegido Z^ e/ou Z2 é alcoxi inferior.

94. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 , caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmulas II ou III no qual o grupo protegido Zg é um grupo acilamino, opcionalmente N-substituido por alquilo inferior ou fenil-alquil inferior,

-8210§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 , 6 e 8, caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmula III no qual o grupo protegido Ζθ é um grupo acilamino.

llâ. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmulas II ou III no qual o grupo protegido Ζθ é o grupo acilo de um semi-éster de ácido carbónico.

12â. - Processo de acordo, com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmula II ou III no qual o grupo protegido Ζθ é um grupo alcoxi inferior-carbonilamino que é não substituido ou substituido na posição 1 ou 2, por exemplo terc-butoxicarbonilamino.

13â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmula II ou III no qual o grupo protegido Ζθ é um grupo alcanoil inferior-amino, opcionalmente N-substituido por alquilo inferior ou fenil alquilo inferior, por exemplo formilamino.

14â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8 e 10, caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmula III no qual o grupo Ζθ protegido é um grupo alcanoil inferior-amino, por exemplo formilamino.

15â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 , caracterizado pelo facto do tri-alquil inferior-halossilano usado ser um tri-alquil infe rior-clorossilano , tri-alquil inferior-iodossilano ou tri-alquil inferior-bromossilano.

16â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de o tri-alquil inferior-halossilano usado ser um tri-alquil in ferior bromossilano.

17â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 a 13, 15, e 16, caracterizado pelo facto do tri-alquil inferior-halossilano usado ser trimetilbromossilano.

18â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 , 6 , 10 e 14 caracterizado pelo facto do tri-alquil inferior-halossilano usado ser trimetilssilano.

19â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 a 13 e 15 a 17, caracterizado pelo facto dos grupos protegidos , Z₂ , Z^ e/ou Zg serem libertados num hidrocarboneto halogenado.

20â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14 e 18, caracterizado pelo facto de os grupos protegidos Z^, Z^ , Z^ e/ou Zg libertados num hidrocarboneto halogenado.

serem

21^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo facto de os grupos protegidos Zg , Zg e/ou Z_g serem libertados num hidrocarboneto alifático halogenado.

22^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11-13, 15 a 17 e 19, caracterizado pelo facto de a reacção ser efectuada em diclorometano como solvente diluente.

23^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18 e 20, caracterizado pelo facto de a reacção ser efectuada em diclorometano como solvente ou diluente.

24^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo facto de adicionarmos uma substância que absorve haleto de hidrogénio.

25^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, e 23, caracterizado pelo facto de adicionarmos uma substância que absorve brometo de hidrogénio.

26^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo facto de se adicionar um epoxi-alcano inferior em mistura com um alcanol inferior como substância que absorve haleto de hidrogénio.

27^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11-13 , 15-17 , 19 , 21 , 22 e 24 , caracterizado pelo facto de se adicionar óxido de propileno em mistura com etanol como substância que absorve haleto de hidrogénio.

28ê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 23 e 25, caracterizado pelo facto de se adicionar óxido de propileno em mistura com etanol como substância que absorve haleto de hidrogénio.

29â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, para a preparação de compostos amino-ácidos insaturados de fórmula nos quais R^ é hidrogénio, alquilo ou hidroxi, R₂ é hidrogénio, alquilo, halo alquilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior-alquil, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, halogénio ou arilo , R^ é hidrogénio, alquilo ou arilo , R^ é hidrogénio ou alquilo , Rg é carboxi não substituído ou carboxi esterificado ou amidado , Rg é um grupo amino que é não substituído ou substituído por alquilo ou por alquilo arilado , A é , i/j-alquileno não substituído ou substituído com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono (átomos de C), ou é uma ligação directa, e B é metileno ou uma ligação, com a condição 'de que A é c/, -alquileno não substituído ou substituído com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de C quando B é uma ligação directa, na forma daqueles enantiómeros nos quais o átomo C que transporta o grupo amino Rg está na configuração R, e dos seus sais, caracterizado pelo facto de o material de partida ser um composto de fórmula ou compostos de fórmulas II e III nos quais o átomo de C que transporta o grupo Z& está na configuação R.

30â. - Processo para a preparação de composto amino-ácido insaturados de fórmula

HO-P-A~ (Ia) nos quais R^ é hidrogénio, alquilo ou hidroxi, R₂ é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi inferior-alquilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, halogénio ou arilo, R^ é hidrogénio, alquilo ou arilo, R^ é hidrogénio ou alquilo, R^ é carboxi, R^ é um grupo amino que é não substituido ou substituido por alquilo ou por alquilo arilado , A é o< , uj-alquileno não substituido ou substituido com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de carbono (átomos de C) ou é uma ligação directa, e B é metileno ou uma ligação, com a condição de que A é o<, -alquileno não substituido ou substituido com alquilo tendo de 1 a 3 átomos de C quando B é uma ligação directa, e de seus sais, caracterizado pelo facto de se hidrolisar um composto de fórmula

0 f’ f “ s—^B—(—r;

HO— P—A--' j (Ib), na qual R^ é um grupo carboxi esterificado, ção de ácido ou base.

em água sem a adi

315. - Processo de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo facto de o material de partida usado ser um composto de fórmula Ib no qual R^ é um grupo alcoxi inferior-carbonilo.

32a. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual R^ é hidrogénio, alquilo tendo até 12 átomos de carbono inclusivé, ou hidroxi, R₂ é hidrogénio , alquilo inferior , halo-alquilo inferior , hidroxi-alquilo inferior , alcoxi inferior-alquilo inferior , fenil-alquilo inferior , que é não substituído ou substituído na porção fenilo, alquenilo inferior, halogénio, ou fenilo não substituído ou substituído, R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo não substituído ou substituído , R^ é hidrogénio ou alquilo inferior R^ é carboxi livre ou esterificado ou amidado farmacêuticamente aceitável, Rg é amino , ou mono- ou di-alquil inferior-amino , A é , oJ-alquileno não substituído ou substituído com alquilo inferior , tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou é uma ligação, e B é metileno ou uma ligação, com a condição de que A é difente de uma ligação quando B é uma ligação, sendo os substituintes de fenilo seleccionados entre o grupo formado por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, halogénio, amino, halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, amino-alquilo inferior e nitro, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

335. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 23, 25 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual R^ é hidrogénio, alquilo tendo até 12 átomos de carbono inclusivé, ou hidroxi, R₂ é hidrogénio, alquilo inferior , halo-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior , alcoxi inferior-alquilo inferior, fenil-alquilo inferior que é não substituído ou substituído na porção fenilo, alquenilo infe-88rior, halogênio, ou fenilo não substituido ou substituido, R é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo não substituido ou substituido, R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, Rg é carboxi esterifiçado ou amidado farmacêuticamente aceitável, Rg é amino ou mono- ou dialquil inferior-amino , A é , yj-alquileno não substituido ou substituido com alquilo inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou é uma ligação, e B é metileno ou é uma ligação, com a condição de que A é diferente de uma ligação quando B é uma ligação, sendo os substituintes de fenilo seleccionados entre o grupo formado por alquilo inferior , hidroxi, alcoxi inferior, halogênio, amino, halo-alguilo inferior , hidroxi-alquilo inferior , amino-alquilo inferior e nitro, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

34â. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual a R^, A e B são como definidos na reivindicação 33, Rg é alcoxi inferior-carbonilo ou alcoxi inferior-carbonilo substituido por amino, mono- ou di-alquil inferior-amino inferior, hidroxi ou por alcanoil inferior-oxi e Rg é amino ou mono-alquil inferior-amino, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

35â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual R^ é hidrogénio, alquilo, tendo até 12 átomos de carbono inclusivé, ou hidroxi, R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, halofenilo ou fenil-alquilo inferior , R^ e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior , Rg é carboxi e Rg é amino, sendo A«/, v^-alquileno não substituido ou substituido com alquilo inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou sendo uma ligação e sendo B em cada caso metileno ou uma ligação, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

36â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 23, 25, e 28 caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual é hidrogénio, alquilo tendo até 12 átomos de carbono inclusivé, ou hidroxi, R₂ é hidorgénio, alquilo inferior, fenilo, halofenilo ou fenil-alquilo inferior, e R^ são hidrogénio ou alquilo inferior e, por um lado, Rg é alcoxicarbanilo ou hidroxi-alqcoxi inferior-carbonilo e Rg é amino ou mono-alquil inf er ior-amino , representando A , _w-alquileno não substituido ou substituido com alquilo inferior tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou representando uma ligação e B representa metileno ou numa ligação, com a condição de que A é diferente de uma ligação quando B é uma ligação , ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

37â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual R^ é hidrogénio, alquilo tendo até 12 átomos de carbono inclusivé, ou hidroxi, R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou halofenilo, Rg é hidrogénio ou halofenilo, R^ é hidrogénio, Rg é carboxi e Rg é ami no, sendo A vg-alquileno tendo de 1 a 3 átomos de carbono ou sendo uma ligação e sendo B em cada caso metileno ou uma ligação , com a condição de A ser diferente de uma ligação quando B é uma ligação, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

38â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 23, 25 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual R^ é hidrogénio, alquilo tendo até 12 átomos de carbono, ou hidroxi, R₂ é hidrogénio, alquilo inferior ou halofenilo, Rg é hidrogénio ou halofenilo, R^ é hidrogénio, Rg é alcoxi inferior-carbonilo ou hidroxi-alcoxi inferior carbonilo e R_c é amino ou mono-alquil inferior-amino , com a condib ção de que A é diferente de uma ligação quando B é uma ligação, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

395. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 , caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual R^ é hidrogénio, alquil inferior ou hidroxi, R₂ é hidrogénio ou alquilo inferior, R^ e R^ são hidrogénio, Rg é alcoxi iferior-carbonilo e Rg é amino, A representa o<,vu-alquileno tendo de 1 a 3 átomos de carbono e B representa uma ligação , ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

405. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 23, 25 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I no qual Rj_ é hidrogénio, alquilo inferior ou hidroxi,

R₂ é hidrogénio ou alquilo inferior, Rg e R^ são hidrogénio, Rg é alcoxi inferior-carbonilo; e Rg é amino, A representa , -alquileno tendo de 1 a 3 átomos de carbono e B representa uma ligação ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

415. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindincações 1, 2 e 4 a 31, caracterizado pelo facto de se fabricar um composto de fórmula I no qual R^ é hidro xi , R^ é hidrogénio ou alquilo inferior , Rg e R^ são hidrogénio^ e alcoxi inferior-carbonilo ou carboxi, Rg é amino, A é metileno e B é uma ligação com um seu sal farmacêuticamente aceitável.

425. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 23, 25, 28, e 31, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula I, no qual R^ é hidroxi, R₂ é hidrogénio ou alquilo inferior , Rg e R^ são hidrogénio, Rg é alcoxi inferior-carbonilo ou carboxi e Rg é amino, A é metileno e B é uma ligação, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

43^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 6, 8, 10, 14, 18, 20, 23, 25 e 28 caracterizado pelo facto de se preparar o éster etílico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

44^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4 a 28, caracterizado pelo facto de se preparar o ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

45^a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo facto de se preparar o ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

46^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a preparação do ácido E-2-amino-4-fosfonometil-3,6-heptadienóico e de seus sais farmacêuticamente aceitáveis , caracterizado pelo facto de se fazer reagir o éster metilico de ácido Ε-2-formilamino-4-dietilfbsfono-metil-3,6-heptadienóico com trimetiliodossilano em diclorometano e se tratar o produto primário com ácido clorídrico.

47â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo facto de se preparar o enantiómero no qual o átomo C que transporta o gupo amino Rg tem a configuração R.

484. - processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo facto de se preparar o ácido (2R )-E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

494. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se preparar o éster etilico do ácido (2R)-E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável .

504. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo facto de se preparar o ácido (2R )-2-amino-4-metil-7-fosfono-3-heptenéico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

514. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se preparar o éster metilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

524. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-propilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenéico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

534. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-butilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

544. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se preparar éster isobutilico de ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável .

554. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-pentilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável .

564. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-hexilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

574. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23,

26, e 28 caracterizado pelo facto de se preparar o éster metilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

584. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23,

26 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar o éster etilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenéico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

594. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23, 26 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-propilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

60ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23, 26 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-butilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

61â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23,

26 e 28 caracterizado pelo facto de se preparar o éster isobutilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacâticamente aceitável.

62â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23,

26 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-pentilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenéico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

63â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23, 26 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar o éster n-hexilico do ácido E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

64â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23, 26, 28 e 31, caracterizado pelo facto de se preparar o ácido (2R)-2-amino--4-metil-5-fosfono-3-pentenéico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

-9565â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 5, 6, 8, 12, 15, 16, 18, 20, 23,

26 e 28, caracterizado pelo facto de se preparar o éster eti lico do ácido (2R )-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenóico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.