SI8811501A - Postopek za pripravo novih nenasičenih spojin amino kislin - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na postopek za pripravo nenasičenih spojin amino kislin s formulo (I) pogojem, da A predstavlja nesubstituiran ali substituiran alfa, omega-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika, če stoji B za direktno vez, pri katerem v spojini s formulo (II) Sl 8811501 v kateri pomeni Ri vodik, alkil ali hidroksi, R2 vodik, alkil, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, nižji alkoksinižjialkil, arilnižjialkil, nižji alkenil, halogen ali aril, R3 vodik, alkil ali aril, R4 vodik ali alkil, R5 v danem primeru zaestren ali amidiran karboksi, Re nesubstituirano ali substituirano amino skupino, A nesubstituiran ali substituiran alfa, omega-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali direktno vez ter B metilen ali vez, pod v kateri Z1 pomeni v danem primeru zaščiten hidroksi, Z2 skupino Ri ali zaščiten hidroksi, Z5 skupino R5 ali zaščiten karboksi, Ze zaščiteno skupino R6, sprostimo zaščitene skupine Ze in v danem primeru Z1, Z2 in/ali Z5 z obdelavo s trinižjialkilhalogensilanom.

Description

Postopek za pripravo novih nenasičenih spojin amino kislin

Področje tehnike, v katero spada izum

Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na postopek za pripravo nenasičenih spojin amino kislin s f ormulo

v kateri pomeni R₁ vodik, alkil ali hidroksi, R^ vodik, alkil, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, nižji alkoksinižjialkil, arilnižjialkil, nižji alkenil, halogen ali aril, stoji R^ za vodik, alkil ali aril, pomeni R^ vodik ali alkil, stoji R^ za v danem primeru zaestren ali amidiran karboksi, predstavlja R^ nesubstituirano ali z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom substituirano amino skupino, A predstavlja nesubstituiran ali z alkilom substituiran d,ur-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika (C-atomi) ali direktno vez ter pomeni B metilen ali vez, pod pogojem, da A predstavlj nesubstituiran ali z alkilom substituiran Jj,W-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika, če stoji B za direktno vez, in njihovih soli kot tudi na etilester (2R)-E-2-amino-4-metil-5-fosfono3-pentenske kisline kot tak.

Spojine s formulo I vsebujejo vsaj¹ en kiralni center in so lahko enantiomeri ali enantiomerne zmesi, kot racemati, če pa imajo več kot en kiralni center, tudi diastereo meri ali diastereomerne zmesi. Dvojna vez ogljik-ogljik spojin v smislu izuma je glede na R_p in R^ oz. glede A in B trans-konfigurirana, t.j. pri spojinah s formulo I gre za spojine E-vrste.

Spojine s formulo I, v katerih pomeni R^ vodik, so fosfonaste kisline, take, v katerih R^ pomeni alkil, so fosfinske kisline, take, v katerih stoji R^ za hidroksi, so fosfonske kisline. Kot predpone pri označevanju spojin s formulo I, ki jih je treba šteti med substituirane karboksilne kisline, uporabimo fosfino (R^ pomeni vodik), fosfonil” (R.| pomeni alkil) in fosfono’' (R^ hidroksi).

Zaestren karboksi je npr. z alifatskim ali aralifatskim alkoholom, kot v danem primeru substituiranim nižjim alkanolom ali fenilnižjialkanolom, zaestren karboksi, kot ustrez.en nižji alkoksi- ali fenilnižjialkoksikarbonil. Prednostno gre pri tem za farmacevtsko sprejemljiv zaestren karboksi, kot npr. zaestren karboksi, ki ga lahko ob fizioloških pogojih prevedemo v karboksi. Te' estre s formulo I lahko označimo tudi kot prodrug-estre.

Na farmacevtsko sprejemljiv način zaestren karboksi pomeni npr. nižji alkoksikarbonil; v legi, višji kot lega PC, ž amino, mono- ali dinižjialkilamino ali hidroksi substituiran nižji alkoksikarbonil; s karboksi substituiran nižji alkoksikarbonil, npr. 4j-karboksi substituiran nižji alkoksikarbonil; z.nižjim alkoksikarbonilom substituiran nižji alkoksikarbonil, npr. JJ-n ižjialkoksikarbonil-substituiran nižji alkoksikarbonil arilniž jialkoksikarbonil, npr. i nesubstituiran ali substituiran benziloksikarbonil, ali pidridilmetoksikarbonil; nižji alkanoiloksi-substituiran metoksikarbonil, npr. pivaloiloksimetoksikarbonil; z nižjimi alkanoiloksi ali z nižjim alkoksi substituiran nižji alkoksimetoksikarbonil; biciklo/2.2.1/heptiloksikarbonil-substituiran metoksikarbonil, kot borniloksikarbonilmetoksikarbonil; 3-ftalidoksikarbonil; z nižjim alkilom, nižjim alkoksi ali halogenom substituiran 3-ftalidoksikarbonil; ali nižji alkoksikarboniloksi-nižjialkoksikarbonil, npr.1-(metoksi- ali etoksikarboniloksi)-etoksikarbonil.

Posebno prednostni prodrug-estri so npr. nižji alkilestri z do 4 atomi ogljika, kot npr. butil- ali etilester, nižji alkanoiloksimetilestri, kot npr. pivaloiloksimetilester, v legi, ki je višja kot lega , z dinižjialkilamino substituiran nižji alki les ter z 2 do 4 atomi ogljika v vsaki nižji alkilni skupini, kot npr. 2-dietilaminoetilester, kot tudi piridilmetilester, kot 3-piridilmetilester.

V amidiranem karboksi pomeni amino skupina npr.

v danem primeru s hidroksi monosubstituiran ali z alifatskimi ostanki mono- ali disubstituiran amino, kot amino, hidroksiami no, mono- ali dinižjialkilamino ali nižji alkilenamino s 5 do 7 obročnimi Členi. Prednostno gre pri tem za farmacevtsko sprejemljiv amidiran karboksi, kot npr. amidiran karboksi, ki ga lahko ob fizioloških pogojih prevedemo v karboksi.

Prednostni farmacevtsko sprejemljivi amidi so spojine s formulo I, v katerih je karbamoil, nižji alkilkarbamoil, npr. etilkarbamoil, dinižjialkilkarbamoil, npr. dietilkarbamoil, ali N-(dinižjialkilamino)nižjialkilkarbamoil, npr. N-(2-dietilaminoetil)karbamoil ali N-(3-dietilarainopropil)karbamoil.

Alkil pomeni v okviru tega izuma nasičen alifatski ogljikovodični ostanek z npr. do 12 atomi ogljika, zlasti z do 8 atomi ogljika, pri čemer nazadnje omenjeno območje podajamo tudi z izrazom.nižji alkil.

Jj ,UU-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika -je metilen,

1.2- etilen ali 1,3-propilen. Z alkilom substituiran tC alkilen je substituiran v poljubni legi. Tako pomeni z alkilom substituiran metilen npr. 1,1-etilen, 1,1-butilen ali 1,1-oktilen, z alkilom substituiran 1,2-etilen npr.

1.2- propilen, 1,2-butilen, 2,3-butilen, 1,2-pentilen ali

1.2- nonilen, in z alkilom substituiran 1,2-propilen npr.

1.3- butilen, 1,3-pentilen ali 1,3-decilen.

Z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom substituiran amino je mono- ali dinižjialkilamino ali arilnižjialkilamino.

Aril stoji, tudi v definicijah, kot aroil ali arilnižjialkoksikarbonil, za aromatske ogljikovodične ostanke, ki so nesubstituirani ali substituirani z nižjim alkilom, hidroksi, zaščitenim hidroksi, nižjim alkoksi, halogenom, amino, halogennižjialkilom, hidroksinižjialkilom, aminonižjialkilom ali nitro, in pomeni npr. nesubstituiran ali ustrezno substituiran 1- ali 2-naftil, prednostno pa nesubstituiran ali ustrezno substituiran fenil, kot fenil, nižji alkilfenil, npr. metilfenil, hidroksifenil, halogenfenil, npr. 4-halogenfenil, kot 4-klorfenil, benziloksifenil, nižji alkoksifenil, npr. metoksifenil, hidroksimetilfenil, aminometilfenil ali nitrofenil.

Doslej in poslej uporabljeni splošni pojmi imajo, če niso drugače definirani, naslednje pomene:

Izraz nižji pomeni, da vsebujejo ustrezno definirane skupine ali spojine do in 8, prednostno do in 4 atome ogljika.

Nižji alkil pomeni npr. C^-C^-alkil, kot metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil ali terc.butil, lahko pa pomeni tudi C^-Cg-alkil, kot n-pentil, n-heksil, n-heptil ali n-oktil, prednostno pa je metil.

Arilnižjialkil pomeni, tudi v definicijah kot arilnižjialkilamino, npr. aril-C^C^-alkil, kjer ima aril preje navedene pomenej in stoji v prvi /^nB^za nesubstituiran fenil-C^-C^-alkil, kot benzil ali 1- ali 2-feniletil.

Nižji alkenil vsebuje prednostno do 6 atomov ogljika in je vezan preko sp³-’nibridiziranega atoma ogljika ter pomeni npr. 2-propenil, 2- ali 3-butenil ali 3-pentenil, je pa lahko tudi vinil.

Nižji alkoksi stoji v prvi vrsti za C^-C^-alkoksi, kot metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi ali terc.butoksi.

Halogen ima prednostno atomsko število do 35 in je zlasti klor, nadalje fluor ali brom, je pa lahko tudi jod.

Halogennižjialkil je npr. halogen-C^-C^-alkil, kot fluormetil, trifluormetil ali 1- ali 2-kloretil.

Hidroksinižjialkil je npr. mono- ali dihidroksi-C^-C alkil, nosi hidroksi skupino (skupine) zlasti v legi, višji kot lega »b . in pomeni npr. hidroksimetil ali zlasti monoali dihidroksi-C2-Cy-alkil, kot 2-hidroksietil, 3-hidroksiali 2,3-dihidroksi-propil, 4-hidroksi- ali 2,4-dihidroksibutil 5-hidroksi-, 2,5-dihidroksi- ali 3,5-dihidroksi-pentil.

Nižji alkoksinižjialkil je npr. mono- ali di-C^-C^alkoksi-C^-C^-alkil, nosi nižjo alkoksi skupino (skupine) npr. zlasti v legi, višji kot lega , in je zlasti C^-C^alkoksi-C^-C^-alkil, npr. 2-metoksi-, 2-etoksi-, 2-propoksiali 2-izopropoksi-etil, 3-metoksi- ali 3-etoksi-propil ali

3,3-dimetoksi-, 3>3-dietoksi-, 2,3-dimetoksi- ali 2,3-dietoksi propil-ali 4,4-dimetoksi-butil, lahko pa je tudi metoksi-, etoksi-, dimetoksi- ali propoksi- ali izopropoksimetil.

Mono- ali dinižjialkilamino je npr. N-C^-C^-alkilali N, N-di-C.j-C^-alkilamino, kot metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, izopropilamino ali butilamino.

Soli spojin v smislu izuma so v prvi vrsti farmacevt· sko uporabne netoksične soli spojin s formulo I. Take soli tvori npr. v spojinah s formulo I prisotna karboksi skupina in so v prvi vrsti kovinske ali amonijeve soli, kot alkalijske in zemeljskoalkalijske, npr. natrijeve, kalijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli,kot tudi amonijeve soli z amoniakom ali primernimi organskimi amini, kot nižjimi alkilamini, npr. metilaminom, dietilaminom ali trietilaminom, s hidroksinižjialkilamini, npr. 2-hidroksietilaminom, bis-(2-hidroksietil)aminom, tris-(hidroksimetil)metilaminom ali tris-(2-hidroksietil)-aminom, z bazičnimi alifatskimi estri karboksilnih kislin, npr. kot je 2-dietilaminoetilester 4-aminobenzojske kisline, z nižjimi alkilenamini, npr. 1-etilpiperidinom, nižjimi alkilendiamini, npr. etilendiaminora, cikloalkilamini, npr. dicikloheksilaminom, ali benzilamini, npr. N,N’-dibenziletilendiaminom, benziltrimetilamonijevim hidroksidom, dibenzilaminom ali N-benzil- -feniletilaminom. Spojine s formulo I s primarno ali sekundarno amino skupino lahko tvorijo tudi kislinske adicijske soli, npr. s prednostno farmacevtsko sprejemljivimi anorganskimi kislinami, kot halogenovodikovimi kislinami, npr. solno ali bromovodikovo kislino, žveplovo, solitrno ali fosforno kislino, ali s primernimi organskimi karboksilnimi ali sulfonskimi kislinami, npr. ocetno, propionsko, jantarno, glikolno, mlečno, fumarno, maleinsko, vinsko, oksalno, citronsko, pirogrozdovo, benzojsko mandljevo, jabolčno, askorbinsko, pamojsko, nikotinsko, metansulfonsko, etansulfonsko, hidroksietansulfonsko, benzolsulfonsko, 4-toluolsulfonsko ali naftalinsulfonsko kislino.

Za izoliranje ali čiščenje lahko uporabimo tudi farmacevtsko neprimerne soli. Za terapevtsko uporabo so primerne le farmacevtsko uporabne, netoksične soli, ki so za to prednostne.

V smislu izuma pripravljene 'spojine imajo dragocene farmakološke lastnosti. Tako so npr. aktivni in- selektivni antagonisti za N-metil-D-asparaginsko kislino (NMDA) senzitivnih ekscitatoričnih receptorjev amino kislin pri sesalcih. Zato so primerni za zdravljenje bolezni, ki reagirajo na blokiranje NMDA senzitivnih receptorjev, kot so npr. cerebralna ishemija, mišični krči (spastičnost), konvulzije (epilepsija) stanja tesnobe ali manična stanja.

Ti ugodni učinki se dajo pokazati v testnih razporeditvah in vitro ali in vivo. Pri tem uporabimo prednostno sesalce, npr. miši, podgane ali opice, ali tkiva ali encimske preparate takih sesalcev. Spojine lahko dajemo enteralno ali parenteralno, prednostno oralno; ali subkutano, intravensko ali intraperitonealno, npr. v želatinskih kapsulah ali v obliki vodnih suspenzij ali raztopin. Doza in vivo, ki jo je treba uporabiti, se lahko giblje med 0,1 in 600 mg/kg prednostno med 1 in 300 mg/kg. In vitro lahko uporabimo spojine v obliki vodnih raztopin, pri čemer se -M -8 lahko koncentracije gibljejo med 10 m olarnimi in 10 molarnimi raztopinami.

na

Inhibirni učinek / NMDA-senzitivne ekscitatorične receptorje amino kislin se da določiti in vitro tako, da po

G. Faggu in A. Matusu, Proč. Nat. Acad. Sci., USA, 81,

6876-80 (1984) merimo, v kakšni meri se inhibira vezava L-^H-glutaminske kisline na NMDA-senzitivnih receptorjih.

In vivo se da inhibirni učinek na NMDA-senzitivne ekscitatorične receptorje amino kislin pokazati 'tako, da se inhibirajo z NMDA-inducirane konvulzije pri miši.

Antikonvulzivne lastnosti spojin v smislu izuma se dajo nadalje pokazati z njihovo učinkovitostjo pri preprečevanju avdiogeno povzročenih napadov pri¹ DBA/2 miših (Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34, 1261, 1984).

Antikonvulzivne lastnosti se dajo nadalje pokazati z učinkovitostjo spojin v smislu izuma kot antagonistov elektrošoka pri miših ali podganah.

Na anksiolitično aktivnost spojin v smislu predloženega izuma opozarja njihova dobra učinkovitost v konfliktnem modelu po Cook/Davidsonu (Psychopharmacologia 15, 159-168 (1968).

Dobra učinkovitost spojin s formulo I je odvisna v presenetljivo veliki meri od konfiguracije na dvojni vezi. Tako se je izkazal racemat iz Agric. Biol. Chem. 41,

573 - 579 (1979), B. K. Park et al., znane D-2-amino-5-fosfono 3-cis-pentenske kisline npr. v svoji sposobnosti, da se veže na NMDA-senzitiven receptor, kot znatno slabši v primerjavi z racematom v smislu izuma pripravljene 2-aminofosfono-3-trans-pentenske kisline (v primerih označimo te spojine kot spojine E-vrste). Kot zlasti učinkovite so se izkazale spojine s formulo I, v katerih ima atom ogljika, ki nosi skupino Rg, R konfiguracijo.

Prednostna je priprava spojin s formulo I, kjer stoji za vodik, alkil ali aril.

Izum se nanaša v prvi vrsti na postopek za pripravo spojin s formulo I, kjer pomeni R^ vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, R₂ vodik, nižji alkil, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, nižjialkoksinižjialkil, nesubstituiran ali v fenilnem delu substituiran fenilnižjialkil, nižji alkenil, halogen ali nesubstituiran ali substituiran fenil, Rg pomeni vodik, nižji alkil ali nesubstituiran ali substituiran fenil, R^ stoji za vodik ali nižji alkil, Rg pomeni prost ali farmacevtsko sprejemljiv zaestren ali amidiran karboksi, Rg stoji za amino, mono- ali dinižjialkilamino, A pomeni nesubstituiran ali z nižjim alkilom substituiran «b, uu -alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez, in 3 pomeni metilen ali vez, pod pogojem» da je A različen od vezi, Če pomeni B vez, kjer so substituenti fenila izbrani iz skupine, v kateri so nižji alkil, hidroksi, nižji alkoksi, halogen, amino, halogennižjialkilamino, hidroksinižjialkil, aminonižjialkil in nitro in imajo nižji ostanki do in 8 atomov ogljika, kot tudi njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Pri tem je prednostna uporaba postopka za pripravo spojin s formulo I, kjer so R^ do R^, A in B definirani kot zgoraj in po eni 3trani pomeni Rg nižji alkoksikarbonil ali z amino, mono- ali dinižjialkilamino, hidroksi ali nižjim alkanoiloksi substituiran nižji alkoksikarbonil in stoji Rg za amino ali nižji alkilamino, ali po drugi strani Rg pomeni karboksi in Rg amino, zlasti njihovih (glede na atom, ki nosi amino skupino) R-enantiomerov, kot tudi njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Prav tako je prednostna uporaba postopka za pripravo spojin s formulo I, kjer so R^, R^ do Rg kot tudi A .in B kot neposredno zgoraj definirani in kjer pomenita R₂ in· neodvisno drug od drugega vodik, nižji alkil, fenil ali z nižjim alkilom, hidroksi, nižjim alkoksi, halogenom, amino, halogennižjialkilom, hidroksinižjialkilom, aminonižjialkilom ali nitrosubstituiran fenil, zlasti njihovih ^glede na atom, ki nosi amino skupino) R-enantiomerov, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Izum se nanaša predvsem na postopek za pripravo spojin s formulo I, kjer stoji R^ za vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, R₂ za vodik, nižji alkil, fenil, halogenfenil ali fenilnižjialkil, pomenita R^ in Rj, vodik ali nižji alkil ter po eni strani stoji Rg za alkoksikarbonil ali hidroksinižjialkoksikarbonil in Rg za amino ali mononižjialkilamino ali po drugi strani pomeni Rg karboksi in Rg amino, pri čemer stoji vsakokrat A za nesubstituiran ali z nižjim alkilom substituiran ob,UL» -alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez in B pomeni metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, če B pomeni vez, zlasti njihovih (glede na atom, ki nosi amino skupino) R-enantiomerov, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Izum se nanaša zlasti na postopek za pripravo spojin s formulo I, v kateri stoji R^ za vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, R₂ pomeni vodik, nižji alkil ali halogenfenil, R^ stoji za·vodik ali halogenfenil,

Rjj pomeni vodik in po eni strani Rg pomeni nižji alkoksikarbonil. ali hidroksinižjialkoksikarbonil in Rg amino ali mononižjialkilamino in po drugi strani Rg pomeni karboksi in Rg amino, pri čemer stoji vsakokrat A za oC ,UJ -alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez in pomeni B metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, če B pomeni vez, zlasti njihovih (glede na atom, ki nosi amino skupino) R-enantioraerov in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Izum se nanaša posebno na postopek za pripravo spojin s formulo I, kjer stoji R^ za vodik, nižji alkil ali hidroksi, R₂ pomeni vodik ali nižji alkil, stojita R^ in R^ za vodik in stoji po eni strani Rg za nižji alkoksikarbonil ali po drugi strani za karboksi in Rg pomeni amino, pri čemer stoji vsakokrat A za ,UJ-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika, B pomeni vez, zlasti njihovih (glede na atom, ki nosi amino skupino) R-enantiomerov kot tudi njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Izum se nanaša prav v prvi vrsti na postopek za pripravo spojin s formulo I, kjer R^ pomeni hidroksi, stoji

R2 za vodik ali nižji alkil,	stojita	R^ in R^	za vodik	ter
pomeni Rg nižji alkoksikarbonil ali	karboksi,	stoji Rg	za
amino, A pomeni metilen in B	vez, zlasti njihovih (glede	na

-13atom,ki nosi amino skupino) R-enantiomerov kot tudi njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Izum se nanaša zlasti na pripravo spojin, navedenih v primerih, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

*

Tehnični problem

Obstajala je potreba, da bi po tehnološko ugodnem pos topku pripravili nove nenasičene spojine amino kislin z odličnim farmacevtskim učinkom.,

Stanje tehnike

Spojine s formulo I so nove, zato tudi niso znani postopki za njihovo pripravo.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Postopek v smislu izuma izvedemo tako, da v spojini s formulo

v kateri pomeni v danem primeru zaščiten hidroksi, Z₂ skupino R₁ ali zaščiten hidroksi, Z^ skupino R^ ali zaščiten karboksi, Zg predstavlja zaščiteno skupino Rg in imajo Rp R₂, R^ _R A in B zgoraj navedene pomene, sprostimo zaščitene skupine Zg in v danem primeru Zp Z₂ in/ali Z_r - z obdelavo s trinižjialkilhalogensilanom in po o želji dobljeno spojino predtvorimo v drugo spojino s formulo I, dobljeno zmes optičnih izomerov ločimo v komponente in želeni izomer odločimo in/ali dobljeno prosto spojino prevedemo v sol ali dobljeno sol prevedemo v prosto spojino ali v drugo sol.

Zaščiten hidroksi Z^ in/ali Z₂ v vmesnih proizvodih ia.._ s formulo II je npr. z alifatskim alkoholom zaetren hidroksi. Kot z v danem primeru s halogenom ali v legi, višji kot lega «L/, s hidroksi, okso, nižjim alkoksi, nižjim alkanoiloksi in/ali mono- ali dinižjialkilamino substituiranim nižjim alkanolom, nižjim alkenolom ali nižjim alkinolom zaetren hidroksi in pomeni npr. nižji alkoksi, halogennižjialkoksi ali ustrezen hidroksi-, okso-, nižjialkoksi-, nižjialkanoiloksi ali mono- ali dinižjialkilaminonižjialkoksi. Spojine s formulo II, v katerih in/ali Z₂ pomenita zaetren hidroksi, so estri kislinske skupine, ki vsebuje fosfor, in glede na pomen R₁ estri fosfonaste, fosfinske ali fosfonske kisline. Prednostni estri so vsakokratni nižji alkilestri in hidroksiniž jialkilestri .

Skupine Z^ v vmesnih proizvodih s formulo II so npr. z acilom substituirane skupine Κθ, t.j. v danem primeru z nižjim alkilom ali ariPnižjialkilom H-substituiran acilamiacil no, kjer je./acilni ostanek organske kisline z npr. do 18 atomi ogljika, zlasti danem primeru npr. s halogenom, amine ali fenilom, substituirane alkankarboksilne kisline ali v - ^ΠΡ^Γ· danem primeru/s halogenom. nižjim alkoksi ali nitro substituirane benzojske kisline ali polestra ogljikove kisline. Take acilne skupine so npr. nižji alkanoil, kot forrail, acetil ali propionil, halogenižjialkanoil, kot 2-halogenacetil, zlasti 2-flor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor- ali 2,2,2trikloracetil, aroil, kot v danem primeru substituiran benzoil, npr. benzoil, halogenbenzoil, kot 4-klorbenzoil, nižji alkoksibenzoil, kot 4-metoksibenzoil, ali nitro-benzoil, kot 4-nitrobenzoil. Zlasti je primeren tudi nižji alkeniloksikarbonil, npr. aliloksikarbonil, ali predvsem v danem primeru v legi 1 ali 2 substituiran nižji alkoksikarbonil, kot zlasti nižji alkoksikarbonil, npr. terc.butoksi-, nadalje metoksi- ali etoksikarbonil, nadalje v danem primeru substituiran benziloksikarbonil, npr. benziloksikarbonil ali 4-nitrobenziloksikarbonil, ali aroilmetoksikarbonil, kjer predstavlja aroilna skupina v danem primeru, npr. s halogenom, kot bromom, substituiran benzoil, npr. fenaciloksi karbonil, bromfenaciloksikarbonil.

Nadalje lahko v ustrezni acilamino skupini 7 b

stoji acil za z amino in/ali fenilom, karbamoilom, karboksi imidazolilom, nižjim alkiltio, tetrahidropirolilom, hidroksi indolilora ali hidroksifenilom substituiran alkanoilamino tako da so s tem mišljeni npr. acilni ostanki amino kislin npr. naravnih amino kislin, kot so alanil, asparaginil aspartil, glicil, his.tidil, izolevcil, levcil, lizil metionil,fenilalanil, prolil, seril, treonil, - triptofil tirozil ali valil; prav tako spadajo sem acilni ostanki oligopeptidov, npr. di- ali tripeptidov, kot oligopeptidi iz alanina, asparagina ali asparaginske kisline

Nadalje lahko zaščiten amino Zg predstavlja diacilamino skupino. V tej pomeni diacil npr. dva acilna ostanka, kot je zgoraj definirano, ali je diacil npr. acilni ostanek organske dikarboksilne kisline z npr. do 12 atomi ogljika, zlasti ustrezne aromatske dikarboksilne kisline, v kot ftalne kisline. Taka skupina je/prvi vr3ti ftalimido.

Poleg tega je lahko zaščiten amino Zg tudi s substituiranim nižjim alkoksikarbonilom substituiran amino, kot z 2-halogennižjialkoksikarbonilom, npr. 2,2,2-triklor16 etoksikarbonilom, 2-kloretoksikarbonilom, 2-brometoksikarbonilom ali 2-jodetoksikarbonilom, ali 2-(tris-subst. silil)etoksikarbonilom, kot 2-trinižjialkilsililetoksikarbonilom, npr. 2-trimetilsililetoksikarbonilom ali 2-(di-n-butilmetilsilil )-etoksikarbonilom, ali 2-triarilsililetoksikarbonilom, kot 2-trifenilsililetoksikarbonilom_; substituiran amino ali zaetren merkaptoamino ali sililamino, ali je lahko v obliki enamino, nitro ali azido skupine. Zaetrena merkaptoamino skupina je v prvi vrsti v danem primeru z nižjim alkilom, kot metilom ali terc.butilom, nižjim alkoksi, kot metoksi, halogenom, kot klorom ali bromom, in/ali nitro substituirana feniltioamino skupina ali piridiltioamino skupina. Ustrezne skupine so npr. 2- ali 4-nitrofeniltioamino ali 2-piridiltioamino. Sililamino skupina je v prvi vrsti organska sililamino skupina. V teh vsebuje atom silicija prednostno nižji alkil, npr. metil, etil, n-butil ali terc.butil, nadalje aril, npr. fenil, kot substituente. Primerne sililne skupine so v prvi vrsti trinižjialkilsilil, zlasti trimetilsilil ali dimetil-terc. butilsilil. Enamino skupine vsebujejo na dvojni vezi v legi 2substi tuent, ki privlači elektrone, npr. karbonilno skupino. Zaščitne skupine te vrste so npr. 1-acil-nižjialk -1-en-2-ilni ostanki, kjer pomeni acil npr. ustrezen ostanek nižje alkankarboksilne kisline, npr. ocetne kisline, v danem primeru, npr. z nižjim alkilom, kot metilom ali terc.butilom, nižjim alkoksi, kot metoksi, halogenom, kot klorom.in/ali nitro, substituirane benzojske kisline, ali zlasti polestra ogljikove kisline, npr. kot nižjega alkilpolestra ogljikove kisline, npr.

- 17 metilpolestra ali etilpolestra, ter nižjialk-1-en pomeni zlasti 1-propen.

Ustrezne zaščitne skupine so v prvi vrsti 1-nižjialkanoil-prop-1-en-2il, npr. 1-acetil-prop-1-en-2-il, ali 1-nižjialkoksikarbonilprop-1-en-2-il, npr. 1-etoksikarbonil-prop-1-en-2-il.

Zaščiten karboksi je običajno zaščiten v zaestreni obliki, pri čemer je lahko estrska skupina odcepijiva ob re duktivnih, kot hidrogenolitskih, ali solvolitskih,kot acidolitskih ali hidrolitskih, kot kislih, bazičnih ali nevtralnih hidrolitskih pogojih. Zaščitena karboksi skupina lahko nadalje predstavlja ob fizioloških pogojih odcepljivo ali zlahka v drugo funkcionalno spremenjeno karboksi skupino prevedljivo, kot v drugo zaestreno karboksi skupino prevedljivo zaestreno karboksi skupino. Take zaestrene karboksi skupine vsebujejo kot skupine, ki zaestrijo, v prvi vrsti sililne skupine, zlasti trinižjialkilsililne.skupine, nadalje v legi 1 ali 2 primer no substituirane nižje alkilne skupine. Prednostne karboksi skupine v zaestreni obliki so med drugim trinižjialkilsililoksikarbonil, npr. triraetilsililoksikarbonil, (hetero-)arilmetoksikarbonil z 1 do 3 arilnimi ostanki ali z monocikličnim heteroarilnim ostankom, pri čemer so ti v danem primeru monoali polisubstituirani npr. z nižjim alkilom, kot terc.nižjim alkilom, npr. tere.butilom, halogenom, npr. klorom, in/ali nitro. Primeri za take skupine so v danem primeru, npr. kot zgoraj omenjeno, substituiran benziloksikarbonil, npr. 4-nitrobenziloksikarbonil, v danem primeru, npr. kot zgoraj omenjeno, substituiran difenilmetoksikarbonil, npr. difenilraetoksikarbonil, ali trifenilmetoksikarbonil ali v danem pri18 meru, npr. kot zgoraj omenjeno, substituiran pikoliloksikarbonil, npr. 4-pikoliloksikarbonil, ali furfurilok.sikarbonil, kot

2-furfuriloksikarbonil.

Zlasti je zaščiten hidroksi Z^ in/ali Z^ nižji alkok si, kot metoksi, etoksi ali izopropiloksi, zaščiten karboksi trinižjialkilsililoksikarbonil, kot trimetilsililoksikarbonil, in zaščiten, v danem primeru z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom substituiran amino Zg nižji alkanoilamino, predvsem formilamino, N-nižjialkanoil-N-nižjialkilamino, predvsem Nformil-N-nižjialkil-amino, npr. N-formil-N-metil-amino, ali nižji alkoksikarbonilamino, prednostno terc.butiloksikarbonilamino.

Trinižjialkilhalogensilani so npr. trinižjialkiljodsilani ali zlasti trinižjialkilbromsilani, prednostno taki, v katerih nižje alkilne _;skupine predstavljajo identične C^-Cjjalkilne ostanke. Prednosten je trimetilbromsilan,' v drugi vrst trimetiljodsilan.

Sprostitev zaščitenih skupin , t.j. hidroksi iz zaščitenih hidroksi skupin Z₁ in/ali Z£, karboksi iz zaščitenih karboksi skupin Zg in/ali v danem primeru z nižjim alkilom ali fenilnižjialkilom substituiranega amino iz zaščitenih amino skupin Zg z obdelavo s trinižjialkilhalogensilanom po^ teče npr. v inertnem topilu, kot halogeniranem, prednostno ali fatskem ogljikovodiku, npr. v diklorinetanu ali v drugi vrsti tri-ali tetraklormetanu, trikloretanu ali tetrakloretanu, v temperaturnem območju od okoli -25 °C do +50 °C, prednostno od okoli 0 °C do okoli 30 °C, npr. pri temperaturan v območju sobne temperature, t.j. pri okoli 15 °C do okoli 25 °C, ugodno ob pretežno brezvodnih pogojih in pod inertnim,plinom, npr. pod argonom ali dušikom.

Obdelamo na običajen način, pri čemer sta ugodni zlasti dve operaciji čiščenja. Bodisi lahko surovi proizvod prevedemo v lahkoShlapen derivat, npr. s sililiranjera, in ga kot takega destilativno pridobimo, nato desililiramo. Ali pa surovi proizvod lahko pomešamo s sredstvom, ki reagira s prebitno kislino, kot halogenovodikovo kislino, in jo tako odstrani.

V poštev pridejo npr. spojine, na katere se da adirati ustrezna kislina, npr. nižji alkilenoksidi (epoksidi), kot propilenoksid.

Če naj dobimo kot končne snovi spojine s formulo I. v katerih stoji R^ za zaestren ali amidiran karboksi, kot nižji alkoksikarbonil ali karbamoil,.lahko izhodne snovi s formule II in pogoje postopka izberemo tako, da se v zadnji stopnji sprostijo sicer Zp Z^ in Zg, vendar pa da Z^, ki stoji za želeno skupino Rg, ostane v tej stopnji postopka nespremenjen.

Posebno prednostna izvedbena oblika je torej usmerjena na pripravo spojin s formulo I, kjer pomeni R^ -C^-alkoksikarbonil in Rg amino. Po tej izvedbeni obliki izhajamo prednostno iz spojin s formulo II, kjer pomenita Z^ in Z₂ nižji alkoksi ali v legi, ki je višja kot lega JL· , s halogenom, kot klorom, substituiran nižji alkoksi, stoji Z^ za C^-C^-alkoksikarbonil in pomeni Zg nižji alkanoilamino, kot forinilamino, ali nižji alkoksikarbonilamino, kot terc.butiloksikarbonilamino. Kadar izhajamo iz tovrstnih spojin s formulo II, se da sprostitev zaščitenih skupin v inertnem topilu, kot halogeniranem ogljikovodiku, npr. diklorometanu, pri-temperaturah v območju sobne temperature, z reagentom, kot trimetilbromsilanom, s sledečo obdelavo z nižjim alkanolom, kot etanolom, in sprejemnikom halogenovodika, kot alifatskim epoksidom, zlasti epoksinižjialkanom, npr. propilenoksidom, tako krmiliti, da direktno dobimo spojine s formulo I, kjer stoji R.j za hidroksi, R^ za C₁ -C^-alkoksikarbonil, Rg pomeni amino in imajo spremenljivke R^, R^ in R^ za formulo I navedene pomene .

Ta postopek je zlasti prednosten za pripravo spojin s formulo I, v katerih A pomeni metilen ali 1,3-propilen in B vez, R^ in R^ pomenita vodik in stoji R^ za alkil z do 4 atomi ogljika, kot metil.

Druga, prav tako prednostna.izvedbena oblika se nanaša na postopek za pripravo spojin s formulo I, kjer R^ pomeni karboksi. V tem primeru izhajamo prednostno iz spojin s formulo II, kjer pomenita Z^ in nižji alkoksi ali v legi, višji kot lega , s halogenom, kot klorom, substituiran nižji alkoksi, stoji za v danem primeru zaščiten, npr. z obdelavo z N, O-bis-trimetilsililacetamidom sililiran, karboksi in Zg predstavlja niš j i^alkoksikarbonilamino, zlasti 0(-razvejen nižji alkoksikarbonilamino, kot terc.butiloksikarbonilamino. V tem primeru karboksi skupino prednostno, vendar ne nujno potrebno, vmesno zaščitimo, npr. z obdelavo z sililirnim sredstvom, kot amidom N,0-sililnižjialkanske kisline, npr. z il, 0-triraetilsililacetamidom. Vmesne proizvode s formulo II pripravimo prednostno 'tako, da spojino s formulo

(III), kjer so R₂, R^, R^, A in B definirani kot za formulo I, ima Zg pomen Rg ali stoji za zaščiten karboksi, stoji Zg za zašči teno skupino Rg in X za reakcije sposoben zaestren hidroksi, presnovimo s spojino s formulo (IV), kjer stoji Z₁ za v danem primeru zaščiten hidroksi, ima Z₂ pomen R^ ali stoji za zaščiten hidroksi in R pomeni skupino, ki zaetri, in jih lahko uporabimo brez izoliranja ali posebne ga čiščenja.

Spojine s formulo III lahko pripravimo npr. tako, da N-zaščiten ester aminomalonske kisline s formulo

h-z₅ kjer pomenita Z_q in Zi enaki ali različni zaestreni karboksiJ skupini, npr. nižji alkoksikarbonilni skupini, na sam po sebi znan način presnovimo s spojinami s formulo r

J—B—X' (VI) kjer pomenita X in X’ neodvisno drug od drugega reakcije sposoben zaestren hidroksi, kot halogen'. Tako dobljene spojine s formulo (VII)

B-Č-Z;

h

X-ARz se dajo prevesti v spojine s formulo III, kjer R^ pomeni vodik tako da jih, npr. ob hidrolitskih pogojih, kot pogojih kisle hidrolize, npr. s halogenovodikovirai kislinami, kot s solno kislino, prednostno ob segrevanju, umilimo in dekarboksiliramo ali brez poprejšnjega umiljenja dealkoksikarboniliramo s segrevanjem v vodnem aprotičnem topilu, kot diraetilsulfoksidu, v prisotnosti alkalijskega halogenida, kot natrijevega klorida

Ta varianta je ustrezno posebno primerna za pripravo spojin III, kjer R^ pomeni vodik, Zg prost ali zaestren karboksi in Zg zaščiten amino, kot niž jijalkanoilamino.

Vmesne proizvode III, kjer pomenijo A v danem primeru z alkilom substituiran metilen, B vez, X halogen in Zg formi lamino , se da nadalje pripraviti tako, da spojino s formulo

D=C /Rz =0 3 ’ (VIII), kjer stoji D za v danem primeru z alkilom substituiran metiliden, kot ustrezen «L», ft -nenasičen aldehid, npr. akrolein ali metakrolein, presnovimo z derivatom oti-izocian ocetne kissline, kot nižjim alkilestrom Jj-izocianocetne kisline. Ob primerni katalizi, kot z nižje-valentnimi kovinskimi solmi, kovin

t.j. izvedenimi iz/skupin I in II periodnega sistema elementov, npr. z ustreznimi kovinskimi oksidi ali kovinskimi halogenidi, kot cinkovim kloridom, kadmijevim kloridom, srebrovim oksidom ali prednostno bakrovim oksidom ali s kompleksi zlatovega (I) tetrafluoroborata z alifatskimi ali cikloalifatskimi izocianidi, kot je npr. bis-(cikloheksilizocianid)zlato(I)tetrafluoroborat, dobimo tako na znan način derivate 5vinil-2-oksazolin-4-karboksilne kisline, npr. estre s formulo ^D’ ¹ /^s

M ki se dajo prevesti v spojine s formulo

K2 z odprto verigo, kjer stoji D za v danem primeru z alkilom substituiran metiliden. Te spojine lahko spet s selektivnim halogeniranjem, kot bromiranjem ali kloriranjem, prednostno ob hlajenju, in ob premestitvi dvojne vezi v smislu alilne premestitve prevedemo v spojine s formulo III.

- 24 Drug postopek za pripravo spojin II, kjer stoji R^ za vodik, A za metilen ali 1,3-propilen in za hidroksi, temelji na principu, da spojino s formulo

(XI), v kateri pomenijo R^ in Rg vodik ali prednostno nižji alkil, kot metil, in stoji R^ za amino zaščitno skupino, kondenziramo z estrom 2-R₂~ocetne kisline ali najprej z l-R^-etenkovinsko spojino, npr. z izopropenilmagnezijevim bromidom, in nato z estrom ocetne kisline, v dobljeni spojini s formulo ί¹ /S

Ra

CtJzCHz-ZS

A, o^z' \ \/\ (XIIa) bzw.

°\/\

A, (XIIb) kjer je zaestren karboksi, npr. nižji alkoksikarbonil, to skupino reduciramo, npr. z diizobutilaluminijevim hidridom, v hidroksimetil, hidroksimetilno skupino halogeniramo, npr. bromiramo s tetrabrommetanom/trifenilfosfinom, dobljeno spojino s f ormulo

(XIII), kjer A pomeni metilen oz. 1,3-propilen, X halogen, npr. brom, nadalje presnovimo s spojino s formulo IV, cepimo oksazolidinski obroč, npr. z ionskim izmenjevalcem, kot je Amberlyst 15θ, in v dobljeni spojini s formulo

Zi—P—CH₂

ch₂oh • 6 (XIV) kjer Zg pomeni zaščiteno amino skupino s formulo Rg-NH- (II’). oksidiramo hidroksimetilno skupino na običajen način v karboksi.

Pri izvedbi zgoraj opisanih postopkov za pripravo vmesnih proizvodov III in njihovo nadaljnjo presnovo v vmesne proizvode II ni potrebno, da bi vse vmesne stopnje izolirali. Tako lahko zlasti prevedbo spojin X v spojine III kot tudi njihovo nadaljnjo presnovo s spojinami IV v vmesne proizvode II s pridom izvedemo in situ.

Prednostna izvedbena oblika postopka v smislu izuma obstoji torej v tem, da spojino s formulo f³ f^u b—£— z₅ (m), kjer so F^, R^, R^, A in B definirani kot za formulo I, ima Z$ pomen R^ ali stoji za zaščiten karboksi, stoji Zg za zaščiteno skupino Rg, npr. zaščiten amino , in X za reakcije sposoben zaestren hidroksi, presnovimo s spojino s formulo

(IV), kjer stoji Z^ za v danem primeru zaščiten hidroksi, ima Z₂ pomen R^ ali stoji za zaščiten hidroksi in pomeni R skupino, ki zaetri, zaščitene skupine Zg in v danem primeru Zp in/ali Z$ sprostimo z obdelavo s trinižjialkilhalogensilanom, npr. s trimetilbromsilanom, in po želji dobljeno spojino s formulo I prevedemo v drugo spojino s formulo I in/ali po želji dobljeno spojino s formulo I prevedemo v sol ali dobljeno sol prevedemo v drugo sol ali v prosto spojino s formulo I in/ali v danem primeru izoliramo optičen izomer iz zmesi stereoizomernih oblik dobljene spojine s formulo I ali njene soli.

Reakcije sposobna zaestrena hidrok3i skupina, kot X, je z močno organsko kislino zaestrena hidroksi skupina, npr. z alifatsko ali aromatsko sulfonsko kislino (kot nižjo alkansulfonsko kislino, zlasti metansulfonsko kislino, trifluormetansulfonsko kislino, zlasti benzolsulfonsko kislino, p-toluolsulfonsko, p-brombenzolsulfonsko in p-nitrobenzolsulfonsko kislino) ali z močno anorgansko kislino, kot zlasti žveplovo ali halogenovodikovo kislino, kot klorovodikovo kislino ali najbolj prednostno jodovodikovo ali bromovodikovo kislino, zaestrena hidroksi skupina.

V tej zvezi je treba opozoriti na presenetljivo ugotovitev, da lahko pripravo vmesnih proizvodov II in njihovo nadaljnjo presnovo v smislu izuma do končnih snovi I vodimo stereoselektivno. T.j. niti v reakcijskem zaporedju III + IV—>11 oz. Ha—>1, niti v reakcijskih zaporedjih X

III in XI—> XII—>XIII—> XIV-911 ne pride do obrnjene konfiguracije ali omembe vrednega racemiziranja. Postopek v smislu izuma je zato izvrstno primeren za direktno pripravo spojin s formulo I s prednostno R-konfiguracijo na atomu ogljika, ki nosi amino skupino Rg. Priprava sterično enotnih spojin s formulo I kot tudi sterično enotnih vmesnih proizvo dov s formulami II, III, X, XI, XII, XIII in/ali XIV je nadaljnji predmet predloženega izuma.

Po drugi prednostni izvedbeni obliki podvržemo spojino s formulo

selektivnemu halogeniranju, npr. s tionilkloridom, v ustrezen vmesni proizvod III in tega presnovimo in situ. t.j. brez izoliranja, s komponento IV.

Kot omenjeno lahko v smislu izuma dobljene spojine prevedemo v druge spojine s formulo I. Zlasti lahko prosto amino skupino Rg substituiramo, npr. prevedemo v alkilamino skupino, ki je v danem primeru fenilirana, prost karboksi Rg zaestrimo oz. zaestren ali amidiran karboksi Rg prevedemo v prost karboksi in/ali prost ali zaestren karboksi Rg pretvorimo v amidiran karboksi.

Za prevedbo amino skupine v alkilajnino skupino, ki je v danem primeru fenilirana, lahko amino skupino alkiliramo substitutivno npr. z reaktivnim zaestrenim, v danem primeru feniliranim alkanoloni, kot alkilhalogenidom, ali reduktivno, kot z aldehidom ali ketonom,. kot tudi s katalitsko aktiviranim vodikom, ali v primeru formaldehida ugodno z mravljinčno kislino kot redukcijskim sredstvom.

Proste karboksilne kisline s formulo I ali njihove soli lahko, s primernimi alkoholi ali njihovimi ustreznimi derivati po znanih postopkih prevedemo v ustrezne estre, v spojine

t.j./s formulo I, ki so npr. nižji alkilestri, arilnižjialkilestri, nižji alkanoiloksimetilestri ali nižjialkoksikarbonilnižjialkilestri.

Za zaestrenje lahko karboksilno kislino presnovimo direktno z diazoalkanom, zlasti diazometanom, ali· z ustreznim alkoholom v prisotnosti močno kislega katalizatorja (npr. halogenovodikove, žveplove ali organske sulfonske kisline) in/ali dehidratizirnega sredstva (npr. dicikloheksilkarbodiimida). Alternativno lahko karboksilno kislino prevedemo v reakcije sposoben derivat, kot v reakcije sposoben ester, ali v mešan anhidrid, npr. s kislinskim halogenidom (npr. zlasti kislinskim kloridom), in to aktivirano vmesno snov presnovimo z želenim alkoholom.

Spojine s formulo I, kjer stoji Rg za zaestren karboksi, kot zlasti nižji alkoksikarbonil, npr. etoksikarbonil, lahko prevedemo v spojine s formulo I, kjer stoji Rg za karboksi, npr. s hidrolizo, zlasti v prisotnosti anorganskih kislin, kot halogenovodikovih kislin ali žveplove kisline, ali v drugi vrsti vodnih alkalij, kot alkalijskih hidroksidov, npr. litijevega ali natrijevega hidroksida. V -tej zvezi naj opozorimo na to, da lahko tudi sprostitev karboksi iz zaestrenega karboksi tako vodimo, da ne pride do omembe vrednega racemiziranja. To lahko dosežemo zlasti tako, da obdelujemo z okoli 0,2- do okoli 4-normalno; npr. okoli 1-normalno, t.j. okoli 0,5 do okoli 2-normalno vodno mineralno kislino, po potrebi ob segrevanjUjnpr. na okoli60 °C do okoli vrelišča , t.j. približno 100 °C. Presenetljivo poteka umiljenje npr. nižjih alkilestrov fosfonske kisline karboksilne kisline s formulo I tudi brez dodatka kislih ali bazičnih reagentov _z visokim dobitkom. Prednosten postopek za pripravo karboksilnih kislin s formulo I iz ustreznih nižjih alkilestrov, kot vsakokratnih etilestrov, obstoji zato v kisli hidrolizi z obdelavo z okoli 0,2 do okoli 4-normalno vodno mineralno kislino, npr. solno, žveplovo, fosforno kislino ipd. kot tudi v - po možnosti avtokatalitskem - umiljenju v vodi, prednostno pri zvišanih temperaturah, kot pri segrevanju pod refluksom.

Gornje reakcije izvedemo po standardnih metodah v prisotnosti ali odsotnosti razredčil, prednostno takih, ki so proti reagentom inertna in predstavljajo topila zanje, katalizatorjev, kondenzacijskih sredstev oz. drugih sredstev in/ali v inertni atmosferi, pri nizkih temperaturah, sobni temperaturi ali zvišanih temperaturah, prednostno pri vrelišču uporabljenih topil, pri atmosferskem alinadatmosferkem tlaku.

Izum zajema nadalje veako varianto predloženega postopka, pri kateri vmesni proizvod, dobljen pri katerikoli stopnji tega postopka, uporabimo kot izhodno snov in izvedemo preostale stopnje, ali postopek pri katerikoli stopnji prekinemo ali pri čemer se tvorijo izhodne snovi pri reakcijskih pogojih ali pri čemer uporabimo reakcijske .komponente v obliki njihovih soli ali optično čistih antipodov. Pri teh reakcijah je treba uporabiti v glavnem tiste izhodne snovi,

ki vodijo do tvorbe spojin,	navedenih	zgoraj	kot posebno
dragocene.
Izum se nanaša tudi	na nove	izhodne	snovi in na
postopek za njihovo pripravo.
Odvisno od izbire	izhodnih	snovi	in metod so

lahko nove spojine v obliki enega od možnih optičnih izomerov ali njihovih zmesi, npr. odvisno od števila asimetričnih atomov ogljika v obliki čistih optičnih izomerov,' kot antipodov, ali zmesi optičnih izomerov, kot racemati, ali zmesi diastereoizomerov, iz katerih lahko po želji izoliramo antipod.

Dobljene zmesi diastreoizomerov in zmesi racematov lahko zaradi fizikalno-kemičnih razlik na znan način ločimo v čiste izomere, diastreoizoraere ali racemate, npr. s kromatografijo ali frakcionirano kristalizacijo.

Dobljene racemate (racemne diastereoizomere) lahko nadalje ločimo v optične antipode po znanih metodah, npr. s prekristalizacijo z optično aktivnega topila, s pomočjo mikroorganizmov oz. encimskih katalizatorjev v prosti ali imobilizirani obliki ali s presnovo kislega končnega proizvoda z optično aktivno bazo, ki tvori soli z racemno kislino, in ločenjem na ta način dobljenih soli, npr. na osnovi njihovih različnih topnosti, v diastreoizomere, iz katerih lahko antipode sprostimo z učinkovanjem primernih sredstev.

Bazične racemne proizvode- lahko prav tako ločimo v antipode, npr. z ločenjem njihovih diastereoizomernih soli, npr. s frakcionirno kristalizacijo njihovih d- ali l-.tartratov. Katerekoli racemne vmesne proizvode ali izhodne snovi lahko ločimo na podoben način.

Končno dobimo spojine v smislu izuma bodisi v prosti obliki ali v obliki njihovih soli. Katerokoli dobljeno bazo lahko prevedemo v ustrezno kislinsko adicijsko sol, prednostno ob uporabi farmacevtsko prenesljive kisline ali anionskega izmenjalnega preparata, ali lahko dobljene soli prevedemo v ustrezne proste baze, npr. ob uporabi močnejše baze, kot kovinskega ali amonijevega hidroksida ali bazične soli, npr. alkalijskega hidroksida ali karbonata, ali kation3kega izmenjalnega pripravka. Spojino s formulo I lahko tudi prevedemo v ustrezne kovinske ali amonijeve soli. Te ali druge soli, npr. pikrate, lahko uporabimo tudi za čiščenje dobljenih baz. Baze prevedemo v soli, soli ločimo in iz soli sprostimo baze. Glede na tesno povezanost med prostimi spojinami in spojinami v obliki njihovih soli je, kadarkoli je v tej prijavi omenjena spojina, zajeta tudi ustrezna sol te spojine, pod pogojem, da je ob danih pogojih možna ali smiselna.

Spojine in njihove soli lahko dobimo tudi v obliki njihovih hidratov ali vsebujejo druga topila, uporabljena za kristalizacijo.

Farmacevtski pripravki v smislu izuma so taki, ki so primerni za enteralno, kot oralno ali rektalno, in parenteral no dajanje sesalcem, vključno človeku, za zdravljenje in preprečevanje obolenj, ki reagirajo na blokiranje NMDA-receptorjev, kot so npr. cerebralna ishemija, mišični krči (spastičnost),, konvulzije (epilepsija), stanja' tesnobe ali manična stanja. Zajemajo učinkovito količino farmakološko aktivne spojine s formulo I ali njene farmacevtsko sprejemlji ve soli, same ali v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko prenesijivimi nosilci.

Farmakološko aktivne spojine v smislu izuma se dajo uporabiti pri pripravi farmacevtskih sestavkov, ki zajemajo učinkovito količino spojine same ali v povezavi ali primesi z ekscipienti ali nosilci, ki so primerni za enteralno ali parenteralno uporabo. Prednostne · so tablete ali želatinske kapsule, ki vsebujejo aktivno sestavino skupaj z a) razredčili, npr. laktozo, dekstrozo, saharozo , manitom, sorbitom, celulozo in/ali glicinom, b) drsnimi sredstvi, npr. silicijevim dioksidom, smukcem, stearinsko kislino, njeno magnezijevo ali kalcijevo soljo in/ali polietilenglikolom, za tablete tudi z c) vezivi, npr. magnezijevim aluminijevim silikatom, škrobno pasto, želatino, tragantom, metilceluiozo, natrijevo karboksimetilcelulozo in/ali p.olivini Ipirolidonom, po želji d) z razpadnimi oz. dezintegracijskimi sredstvi, npr. škrobi, agarjem, alginsko kislino ali njeno natrijevo soljo, ali penečimi mešanicami in/ali e) z absorbenti, sredstvi, ki dajejo barvo, snovmi za okus in sladili. Injekcijski pripravki so prednostno vodne izotonične raztopine ali suspenzije, supozitorije pa ugodno pripravimo iz maščobnih emulzij ali suspenzij. Te sestavke lahko steriliziramo in/ali vsebujejo adjuvanse, kot konzervirna, stabilizirna, Omočilna ali emulgirna sredstva, pospeševalce raztapljanja, soli za reguliranje osmotskega tlaka in/ali pufre. Dodatno lahko Vsebujejo tudi druge terapevtsko dragocene snovi. Te pripravke pripravimo po običajnih metodah mešanja, granuliranja oz. prevlečenja in vsebujejo okoli 0,1 do 100 %, prednostno okoli 1 do 50 %, aktivne sestavine. Enotska doza za sesalca s 50 do 70 kg lahko vsebuje med okoli 1 in 500 mg, prednostno med okoli 10 in 500 mg, aktivne sestavine.

Naslednji primeri pojasnjujejo izum in ne predstavlja jo omejevanja. Temperature so navedene v stopinjah Celzija, vsi deli pa so navedeni v obliki mas. delov. Če ni drugače navedeno, izvedemo vsa uparjanja pod zmanjšanim tlakom, prednostno med okoli 2 in 13 kPa.

- 34 PRIMER 1: Etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline

a) Etilester 5-(2-propenil)-oksazolin-4-karboksilne kisline (Ό

1,6 g rdečega bakrovega (I) oksida predložimo v 200 ml benzola. Ob intenzivnem mešanju dokapavamo k tej suspenziji 10 minut raztopino 140 g etilestra izocianocetne kisline in 105 g sveže destiliranega metakroleina v 200 ml benzola. Reakcijsko temperaturo držimo pri tem s hlajenjem z ledom med 30 in 32°. Po končanem dodatku držimo nastavek do prenehanja eksotermnosti pri 30 do 32 °in nato mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Po odfiltriranju prebitnega bakrovega (I) oksida uparimo filtrat v vakuumu pri 30°. Ostanku dodamo 600 ml etra, filtriramo preko celita in v vakuumu uparimo do suhega. Tako dobimo etilester 5-(2-propenil

2-oksazolin-4-karboksilne kisline kot brezbarvno olje z vrel. 110 do 130° (5,3 Pa).

b) Etilester E-2-formilamino-3-hidroksi-4-metil-4-pentenske kisline (£.).

139 g etilestra 5-(2-propeni1)-2-oksazolin-4-karboksilne kisline raztopimo v 70 ml tetrahidrofurana in dodamo

27,4 g vode in 3,5 g trietilamina. Reakcijsko zmes mešamo 62 ur pri 65 do 70° in po ohlajenju prevzamemo v 200 ml diklormetana. Raztopino sušimo preko 200 g magnezijevega sulfata, filtriramo in uparimo v vakuumu. S čiščenjem preostalega viskoznega olja s kolonsko kromatografijo (silikagel; heksan/ocetester 3:2) dobimo etilester 2-formil35 amino-3-hidroksi-4-metil-4-pentenske kisline, kot diastereomerno zmes s tal. 67°.

c) Etilester E-2-formilamino-4-metil-5-diizopropilfosfono-3pentenske kisline (_3)

K raztopini 40,20 g surovega etilestra 2-formilamino-3-hidroksi-4-metil-4-pentenske kisline v 60Q ml 1,2-dikloretana dokapavamo 5 minut pri 20° ob argonu 18,6 ml tionilbromida (šibko hladiti). Po 2-urnem mešanju pri sobni temperaturi dodamo 400 ml vode, pri čemer počasi dokapamo prvih 50 ml. Zmes -dobro mešamo še 15 minut. Organsko fazo odločimo ter

3-krat izperemo z ledeno vodo in enkrat z ledom/nasičeno raztopino kalijevega bikarbonata (pH okoli 7,5). Po sušenju nad natrijevim sulfatom in oddestiliranju 1,2-dikloretana pri 35° v vakuumu dobimo surovi bromid kot vmesni proizvod, ki ga pri sobni temperaturi pomešamo s 160 ml triizopropilfosfita in ga nato 17 ur mešamo pri 75° (temperatura kopel{) ob delnem vakuumu (okoli 13 kPa). Nato prebitni triizopropilfosfit in druge hlapne stranske proizvode oddestiliramo v visokem vakuumu (temperatura kopeli 90°). S kromatografijo ostanka na 10-kratni masni količini kremeničnega gela (velikost zrn 0,04 do 0,06 mm) z ocetestrom kot eluirnim sredstvom dobimo etilester E-2-formilamino-4-metil-5-diizopropiifosfono-3-pentenske kisline kot svetlo rumen med, IR (CH₂C1₂): 3410 (NH); 1740 (CO-ester); 1690 (CO-amid); 1235., (P=0); 980-1015 (P-O-C).

d) Etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline (4)

- 36 K raztopini 25,42 g etilestra E-2-formilamino-4-metil-5-diizopropilfosfono-3-pentenske kisline in, 102' ml suhega diklormetana dokapavamo 15 minut pri 20° pod argonom

56,7 ml trimetilbromsilana. Po 20-urnem mešanju pri sobni temperaturi 15 minut dokapavamo 102 ml etanola in vse skupaj mešamo še 20 ur. Nato bistro reakcijsko raztopino popolnoma uparimo v vakuumu. Ostanek še 3-krat uparimo pod dodatkom vsakokrat 100 ml toluola. Oljnat ostanek raztopimo v 102 ml etanola in po kapljicah dodamo raztopino 102 ml propilenoksida v 102 ml etanola. Proizvod, ki se izloči v kristalih, po 2 urah (sobna temperatura) odfiltriramo ter izperemo z etanolom in etrom. Po sušenju (80° 4 ure) v visokem vakuumu dobimo analizno čist etilester E-2-amino-4metil-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 21 2° (razp.).

PRIMER 2: Etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline

a) Etilester E-2-forrailamino-4-metil-5-dimetilfosfono-3-penten ske kisline (J_)

100,5 g etilestra 2-formilamino-3-hidroksi-4-metil4-pentenske kisline raztopimo v 1,5 1 dikloretana, pri 20 do 25° dokapamo 47 ml tionilbromida in nastavek mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Reakcijski zmesi dodamo 750 ml vode in 10 minut intenzivno mešamo. Organsko fazo odločimo, ekstrahiramo z 1 1 ledene vode, 1 1 1 N raztopine kalijevega bidrogenkarbona i n še 1 1 ledene vode, posušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Tako dobljeni etilester E-5-brom-2-formil amino-4-metil-3-pentenske kisline, rumeno olje, pomešamo direktno s 50 ml trimetilfosfita in 15 ur mešamo pri temperaturi kopeli 70° in okoli 15 kPa. Reakcijsko zmes razplinjamo 30 minut v vakuumu vodnega curka in 1 uro v visokem vakuumu pri 40 do 50 °. Dobljeni proizvod prevzamemo v 600 ml vode in 3-krat ekstrahiramo s po 500 ml ocetestra. Združene organske faze izperemo 2-krat s po 300 ml vode. Vse vodne faze združimo, nasitimo z natrijevim kloridom in 3-krat ekstrahiramo s po 500 ml diklormetana. Združene organske faze posušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Proizvod kromatografiramo preko kreneničnega gela (ocetester/izopropanol 7:2). Tako dobimo etilester E-2-formilamino-4-metil-5-dimetilfosfono-3-pentenske kisline kot rumeno olje, ^H-NMR (DMSO):

1,82 (d, 3H, 4-CH₃), 2,69 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,32 (m,

IH).

b) Etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline (2)

16,9 g etilestra E-2-formilamino-4-metil-5-dimetilfosfono-3-pentenske kisline raztopimo v 80 ml diklormetana v atmosferi dušika in pri okoli 25° 30 minut dokapavamo 30 ml trimetilbromsilana. Mešamo 20 ur pri sobni temperaturi, nato pri okoli 25° dokapavamo 30 minut 80 ml etanola, potem še enkrat mešamo 22 ur pri sobni temperaturi in nato uparimo. Ostanek raztopimo v 80 ml etanola in ob rahlem hlajenju dokapamo 80 ml propilenoksida v 80 ml etanola. Mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, filtriramo ter izperemo z etanolom in etrom. Tako dobimo etilester E-2~amino-4-metil-5-fosfono- 38 3-pentenske kisline, tal. 215 do 217° (razp.).

PRIMER 3: Etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfond-3-penteneke kisline

a) Etilester E-2-formilamino-4-metil-5-di(2-kloretil)fosfoηο-3-pentenske kisline (/)

8,2 g etilestra E-5-brom-2-formilamiho-4-metil-3pentenske kisline in 19 ml tris-(2-kloretil)fosfita mešamo 20 ur pri temperaturi kopeli 70°. Dobljeno zmes kromatografirarao na kremeničnem gelu, pri čemer eluiramo z ocetestrom in ocetestrom/izopropanolom (7:1), in proizvod kristaliziramo iz ocetestra/dietiletra. Tako dobimo etilester Ε-2-formilamino-4-metil-5-di(2-kloretil)-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 47 do 49°.

b) Etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline (2.)

Ob uporabi 3 g etilestra E-2-formilamiho-4-metil-5di(kloretil)fosfono-3-pentenske kisline dobimo na analogen način kot v primeru 2 prav tako etilester E-2-amino-4-metil5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 215°, (razp.).

PRIMER 4: E-2-amino-4-fosfonometil-3,6-heptadjenska kislina

a) 2-metilen-4-pentenaldehid(_l)

Zmes iz 14,7	S	piperazina, 20,5 g ledocta	in
21,28 g vode pomešamo	s	24,5 g 37 %-ne vodne raztop	ine
formaldehida in mešamo	10	minut pri sobni temperaturi.	Ob
nadaljevanem mešanju dodamo 25,35 g 4-pentenaldehida	in
reakcijsko zmes segrevamo·	3 ure pri 75 °. Po ohlajenju	na

sobno temperaturo organsko fazo odločimo in vodno fazo

3-krat ekstrahiramo s po 50 ml dietiletra. Združene organske faze 3-krat izperemo s po 50 ml nasičene raztopipe natrijevega bikarbonata, posušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo v vakuumu. S frakcionirano destilacijo ostanka dobimo 2-metilen-4-pentenaldehid kot brezbarvno olje, vrel. 65°/6,6 kPa.

f b j Metilester 5-/2-(1,4-pentadienil)/2-oksazolin-4-karboksilne kisline (j2)

Z reakcijo metilestra izocianocetne kisline z 2-raetilen-4-pentenaldehidom v toluolu na analogen način, kot je opisano v primeru 1_? in po sledečem čiščenju s kolonsko kromatografijo (silikagel, ocetester/heksan 1:4) dobimo metilester 5-(2-(1,4-pentadienil))-2-oksazolin-4-karboksilne kisline kot brezbarvno olje, ^H-NMR (CDCl^): 2,80 (d, 2H, CH₂); 4,45 (dd, IH, C(4_:_)-H); 5,82 (m., 1H, C=CH-); 7,00 (d, IH, C(2)-H).

8,1 g metilestra 5-(2-(1,4-pentadienil))-2-oksazolin-4-karboksilne kisline raztopimo v 20 ml tetrahidrofurana in dodamo 10 ml vode. Reakcijsko zmes mešamo 1,5 ure pri 75° in uparimo po ohlajenju v vakuumu. S kristalizacijo dobljenega ostanka iz izopropanola/heksana dobimo metilester 2-formilamino-3-hidroksi-4-metilen-6-heptenske kisline kot diastereomerno zmes, tal. 75 do 77°.

c) Metilester E-2-formilamino-4-brommetil-3,6-heptadienske kisline (3)

5,0 g metilestra 2-formilamino-3-hidroksi-4-metilen6-heptenske kisline v 200 ml suhega tetrahidrofurana ohladimo na -78° in dodamo 20 ml 1,5-heksadiena. 9 ml tionilbromida počasi tako dokapavamo, da reakcijska temperatura ne preseže -50°. Po končanem dodajanju segrejemo reakcijsko raztopimo v okoli 3 urah na 0° in mešamo 3 ure pri tej temperaturi. Raztopino zlijemo nato na 300 ml hladne (5 do 10°) nasičene raztopine natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo z dietiletrom. Organske ekstrakte izperemo z nasičeno raztopino kuhinjske soli, posušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo v vakuumu. Po čiščenju s kolonsko kromatografijo (silikagel, ocetester/heksan 1:1) dobimo metilester E-2-formilamino-4-brommetil-3,6-heptadienske kisline kot brezbarvno olje, ¹H-NMR (CDC1₃): 3,20 (d, 2H, C(5)-H); 4,00 (s, 2H, CH₂Br).

d) Metilester E-2-formilamino-4-dietilfosfonometil-3,6-heptadienske kisline Q)

3,7 g metilestra E-2-formil-amino-4-brommetil-3,6-heptadienske kisline raztopimo v 37 ml trietilfosfita in 8 ur segrevamo pri 75°. Prebiten trietilfosfit nato oddestiliramo v visokem vakuumu. S čiščenjem s kolonsko kromatografijo (silikagel, metanol/ocetester 1:10) dobimo metilester E-2-formilaraino-4-dietilfosfonometi1-3,6-heptadienske kisline kot brezbarvno olje, ¹H-HMR (CDCl^): 2,54 (d, 2H, ?-CH₂); 3,10 (m, 2H, C(5)-H); 5,10 (m, 2H, C(7)-H); 5,37 (d, IH, C(2)-H); 5,74 (m, 1H, C(6)-H).

e) E-2-amino-4-fosfonometil-3,6-heptadienska kislina (5)

0,74 g metilestra E-2-formilamino-4-dietilfosfonometil-3,6-heptadienske kisline raztopimo v 12 ml diklormetana in po kapljicah dodamo 0,7 ml trimetiljodsilana. Po 4-urnem mešanju pri sobni temperaturi dodamo toliko 1 N natrijevega tiosulfata, dokler se reakcijska raztopina ne zbistri. Nato reakcijsko zmes pomešamo z 10 ml 4,5 N raztopine solne kisline in mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. Vodno fazo odločimo, 2-krat izperemo s po 20 ml diklormetana in uparimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v 10 ml 4,5 N solne kisline, mešamo 16 ur pri sobni temperaturi in< nato uparimo v vakuumu. Tako dobljen ostanek prevzamemo v 40 ml etanola, bistro filtriramo in po kapljicah dodamo 10 mi propilenoksidq/ etanola (1:1). Nastalo belo oborino odfiltriramo in čistimo s kolonsko kromatografijo (Dowex 50 x 8/H₂O). Po uparjenju dobimo E-2-amino-4-fosfonometil-3,6-heptadiensko kislino kot bel kristalizat, tal. 154 do 157°, ¹H-NMR (D^O): 2,64 (d, 2H, P-CH₂); 3,15 (m, 2H, C(5)-H); 5,20 (m, 2H, C(7)-H); 5,50 (dd, IH, C(3)-H); 5,90 (m, IH, C(6)-H).

PRIMER 5: (2R)-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenska kislina

a) (L)-N-terc. butoksikarbonil-serin-N-metoksi-N-metilamid

d)

K raztopini 1 kg (L)-N-terc.butoksikarbonil-serina

Q v 1 1 tetrahidrofurana dodajamo 27 minut pri -20 do -25

541,6 ml N-metilmorfolina. Po 15 minutah mešanja dodajamo 42 minut pri isti temperaturi 699,6 ml izobutilestra klormravljinčne kisline in 40 minut 445,8 ml N-metoksi-N-metilamina. Pustimo segreti na sobno temperaturo in topilo uparimo na rotacijskem uparjalniku. Ostanek raztopimo v 3 1 etilacetata, raztopino ekstrahiramo s 3,5 1 2 n solne kisline in 3 1 nasičene raztopine NallCO^.

Vodne faze 3-krat ekstrahiramo s po 1 1 etilacetata, organske faze izperemo z 2 1 nasičene raztopine NaCl, posušimo z MgSO^ in pri 50° uparimo v vakuumu. Ostanek mešamo 2 uri ob hlajenju z ledom s 3,5 1 heksana. Belo suspenzijo filtriranc^ostanek na filtru izperemo z 1 1 heksana. Sušenje pri 40° v vakuumu da 781 g _1_ , tal. 116 do 117°. ^Ci0ⁿ20^N2°5’ ^izrač-^{: c 48}»38 %, H 8,12 %, M 11,28 %; ugot.:

C 48,28 %, H 8,02 %, N 11,32 %.

b) N-metoksi-N-metilamid (L)-3-terc.butoksikarbonil-2,2-dimetil oksazolidin-4-karboksilne kisline (2)

Zmes 781 g 3,3 1 acetondimetilacetala in 42 g piridinijevega (toluol-4-sulfonata) segrejemo na 72° in nato 17 ur kuhamo pod refluksom. Po dodatku 20 g piridinijevega tozilata kuhamo še 9 ur, pri čemer oddestiliramo okoli 750 ml topila in nadomestimo s 700 ml acetona-dimetilacetala. Topilo uparimo in ostanek raztopimo v 2 1 dietiletra.

Organsko fazo 2-krat ekstrahiramo z 1 n solno kislino (1 1,

0,5 1) in po enkrat z nasičeno raztopino NaHCO^ oz. NaCl (po 0,3 1). Vodne faze 2-krat ekstrahiramo s po 0,5 1 dietiletra. Ostanek organske faze posušimo zMgSO^, vroče raztopimo v 350 ml heksana/dietila = 9:1. Po dodatku 600 ml heksana in 50 ml dietiletra ohladimo in med kristalizacijo razredčimo z 1,1 1 heksana. Suspenzijo filtriramo. Ostanek na filtru izperemo s heksanom. Sušenje pri 40° v vakuumu da 640 g 2 tal. 67 do 68°. ^c-i3^H24^N2⁰5^{; izraa}-^{: c} 54,15 %, Π 8,39 %, N 9,72 %, ugot.: C 53,96 %, H 8,37 %, N 9,91 %.

- 43 c) Terc .butilester (4S)-2,2-dimetil-4-formil-3-oksazolidin-kar boksilne kisline (3.) c,a) Redukcija z LiAlH^

K raztopini 28,8 g 2 v 350 ml suhega dietiletra damo ob hlajenju z ledom 2,53 g LiAlH^; notranja temperatura 5 do 15 °C. Po 1,5 urah mešanja pri 5° tako hitro dokapavamo raztopino 5,77 g KHSO^ v 60 ml vode, da temperatura ne preseže 15° (40 min). Suspenzije filtriramo in ostanek na filtru izperemo z etrom. Ob dodatku ledu filtrat 2-krat izperemo s po 200 ml 1 n solne kisline, 2-krat s po 150 ml 5 %-ne raztopine NaHCO^ in z nasičeno raztopino NaCl. Vodne faze enkrat ekstrahiramo z dietiletrom, organske ekstrakte sušimo z h^SOjj in uparimo. Z destilacijo ostanka pri 0,4 mbarih dobimo 17,78 g 3 (vrel. 85-90 °C), /Jb /p = -93° (C= 1 , CHC1₃); C₁₁H_igIJO_ll; izrae.: C 57,63 %', H 8,35 %, ’I 6,11 %,

27,91 %; ugot.: C 57,59 %, H 8,54 %, N 6,17 %, 0 27,74 %.

c,b) Redukcija z diizobutilaluminijevim hidridom

K raztopini 10 g 2 v 120 ml suhega dietiletra dokapamo ob hlajenju z ledom 66 ml 1 M raztopine diizobutilalumini jevega hidrida v heksanu. Mešamo 10 minut pri sobni temperaturi, spet ohladimo na 0 in dodamo raztopino 38 g KHSOjj v 160 ml vode (temp. 0-15°). Mešamo 30 minut pri sobni temperaturi in filtriramo. Ostanek na filtru izperemo z dietiletrom in vodo, organsko fazo filtrata izperemo ob hlajenju z ledom 2-krat s po 100 ml 1 n solne kisline, 2-krat s po 100 ml 10· %-ne raztopine NallCO^ in 2-krat s

100 ral nasičene raztopine NaCl. Organske ekstrakte posušimo z Na₂S0^ in uparimo. Z destilacijo ostanka pri 0,2 mbarih dobimo 5,83 g 3. (vrel. 78 °C).

d) Etilester 3-((4’R)-N-terc.butiloksikarbonil-2’,2’-dimetil4’-oksazolidinil)-2-metil-propenske kisline (£)

Raztopino 39,5 g terc.butilestra (4S)-2,2-dimetil4zformil-oksazolidin-3-karboksilne kisline 3 v 200 ml diklorometana 2 uri dokapavamo k raztopini 68,7 g 1-etoksikar boniletiliden-trifenilfosforana v 900 ml diklormetana. Po 6-urnem mešanju pri sobni temperaturi ohladimo na 10° in 15 minut dokapavamo 530 ml 10 %-ne vodne raztopine natrijevega hidrogenfosfata. Po 30-minutnem mešanju pri 15° organsko fazo odločimo in vodno fazo ekstrahiramo z 250 ml diklormetana. Organske faze posušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. Ostanek pomešajo s 70 ml etr-a. Suspenzijo filtriramo in ostanek na filtru speremo z etrom. Filtrat 'uparimo in ostanek ločimo s kromatografijo na kremeničnem gelu. Z eluiranjem s heksanom/etilacetatom = 9:1 dobimo poleg 2,32 g cis izomera in 2,21 g zmesne frakcije (cis/trans = 38:62)

45,4 g _4. b’-NMR (60 MHz, CDCl^, trans-izoraer): med drugim

4,7 ppm (m, H-C(4’ )); 6,7 ppm (d, J=9, H-C(3))· ¹H-N”R (60 MHz, CDClp cis-izomer): med drugim 5,2 ppm (m, H-C(4’));

6,08 ppm (d, J=7, H-C(3)).

e) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(3’-hidroksi-2’-metilprop-1 ’-enil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (5^)

K raztopini 48,7 g v 1 1 suhega dietiletra, ohlajeni na 3°, dajemo 15 minut

389 ml 1 molarne raztopine diizobutilaluminijevega hidrida v heksanu. Pustimo segreti na 11° in ob hlajenju z ledom dodamo 100 ml etilacetata, nato pa 50 ml 2 n natrijevega luga. Brez hlajenja pustimo segreti na okoli 28° in dodamo še 7 ml 2 n natrijevega luga. Pustimo mešati 15 ur pri sobni temperaturi, dodamo natrijev sulfat in filtriramo. Z uparjenjem filtrata dobimo 42,1 g surovega 5. Vzorec (0,97 g) čistimo s kromatografijo na 40 g silikagela. Z eluiranjem s heksanom/etilacetatom: 3:1 dobimo 0,74 g 2. ^]H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): med drugim

3,52 (dxd, J=9 in 3) in 4,02 (dxd, J=9 in 6) (2H-C(5));
3,78	(m, 2H-C(3’)); 4,54	(m, H-C(4)); 4,81	(t, J=6, OH);
5,33	(d, J=9, H-C(1’)).

f) Terc.butilester (4R)-2,2-diraetil-4-(3’-brom-2’-metil-prop1’-enil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (6).

K raztopini 41,0 g _5 in 60,2 g tetrabrommetana v 1 1 suhega dietiletra damo pri 0° 47,6 g trifenilfosfina.

Po 30 minutah odstranimo hladilno kopel in mešano 17 ur pri sobni temperaturi. Dodamo 20 g tetrabrommetana in 15,9 g trifenilfosfina ter mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Belo suspenzijo filtriramo in ostanek na filtru izperemo z etrom. Uparilni ostanek filtrata kromatografiramo na 0,9 kg kremeničnega gela. Z eluiranjem s heksanom/etilacetatom = 9:1 dobimo 30,59 g 6, tal. 62-65 °C, 'il-IIMR (300 MHz, DMSO-dg): med drugim 3,55 (dxd, J=9 in 2) in 4,04 (dxd, J = S in 6) (2H-C(5)); 4,15 (m, 2H-C(3’)); 4,49 (m, H-C(4)); 5,65 (d, J-9, H-C(1’)).

- 46 g) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(3’-dimetilfosfono-2’metil-prop-1’-enil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (7).

Raztopini 13,4 g 6. v 70 ml trimetilfosfita mešamo 15 ur pri 80°. Prebitni fosfit uparimo pri 24 mbarih.

S sušenjem ostanka v visokem vakuumu dobimo 14,3 S surovega 7. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): med drugim 2,63 (d, J=23, 2Hr.C(3’)); 3,59 (d, J=11, (CH₃0)₂P0).

h) Terc.butilester N-((2R)5-dimetilfosfono-1-hidroksi-4-metil3-penten-2-il)karbaminske kisline (Sl)

K raztopini 14,0 g j_ v 250 ml metanola damo 7 g

Z

R’ 4Amberlyst -a 15 (H -oblika 20-50 mesh). Mešamo 17 ur pri sobni temperaturi, filtriramo in filtrat uparimo. S kromatogra fijo ostanka na 0,33 kg kremeničnega gela z etilacetatom/metanolom = 10:1 kot eluentora dobimo 10,6 g (3. Sl-NMR (300 MHz, DMSO-dg): med drugim 4,60 (t, J=6, OH); 6,67 (d, J=7, NH).

i) (2R)-2-terc.butoksikarbonilamino-5-dimeti 1fosfono-4metil-3-pentenska kislina (j)) .

i,a) Oksidacija s kromžveplovo kislino

K raztopini 0,323 g S. v 10 ml acetona damo 0,77 ml raztopine, ki je 3,25 aolarna s kromtrioksidom in 5,29 molarna z žveplovo kislino. Mešamo 40 minut pri sobni temperaturi, dodamo 2 ml izopropanola, nato 50 ml etilacetata in zmes pomešamo z 0,1 g aktivnega oglja. Po 10 minutah filtriramo in izperemo s 50 ml etilacetata. Filtrat 3-krat ekstrahiramo s po 50 ml 10 %-ne raztopine natrijevega hidrogenkarbonata. Vodno fazo 2-krat ekstrahiramo s po 40 ml etilacetata, nakisamo z 2 n solno kislino na pH 1 in

- 47 3-krat ekstrahiramo s po 70 ml etilacetata. Organske ekstrakte izpremo z nasičeno raztopino kuhinjske soli, posušimo nad magnezijevim sulfatom in uparimo. S kromatografijo na 8 g kremeničnega gela s kloroformom/metanolom/ocetno kislino = 18:1:1 kot eluentom dobimo 65 mg _9. ^H-NMR (300 MHz, DMSO-d^) 1,37 (s, (CH₃)₃CO); 1,82 (d, J = 2, CH₃-C(4)); 2„_;63 (d, J = 22, 2H-C(5)); 3,61 (d, J=11, (CH₃O)₂PO); 4,62 (t, J=8, H-C(2)); 5,25 (m, H-C(3))i 7,18 (d, J = 8, NH); 11,7-12,5 (C0₂H).

i,b) Oksidacija s kisikom/platino

K raztopini 0,66 g 8 in 0,2 g natrijevega hidrogenkarbonata v 20 ml vode in 2 ml dioksana damo suspenzijo platine, pripravljeno s hidriranjem 313 mg platinovega oksida v 50 ml vode. V valjasti aparaturi uvajamo od spodaj navzgor ob močnem mešanju pri 55 ° kisik s pomočjo steklene frite . Filtriramo, izperemo z vodo in filtrat 5-krat ekstrahiramo s po 100 do 150 ml etilacetata. Z uparjenjem ekstraktov dobimo 220 mg edukta 5. Vodni fazi dodamo 1 g /imberlyst ^a 15 (močno kisel), filtriramo in uparimo v vakuumu pri 40°. 3 čiščenjem kot f,a) dobimo 156 mg _$· ^H-NMR (300 MHz, CDC^): 1,43 (s, (CH^C); 1,96 (d, J = 3,

CH₃-C(4)); 2,55 in 2,71 (2 dxd, J = 22 in 15, 2H-C(5)); 3,75 in 3,76 (2 d, J= 11 , 2 OCi^); 4,97 (ra, H-C(2)); 5,25-5,45 (ra, NH in 11-0(3))j) (2R)-2_ramino-4-metil-5'fosfono-3-pentenska kislina (10).

K raztopini 123 mg 9 v 3 ml diklormetana damo pri

0° 0,71 ml trimetilsililbromida. Po 4 urah mešanja pri 0° dodamo 20 ml vode. Po 30 minutah odločimo d-iklormetansko fazo in 3-krat izperemo s po 15 ml vode. Vodne faze 3-krat ekstrahiramo s po 20 ml diklormetana in uparimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v 10 ml 5 n solne kisline in mešamo 48 ur, razredčimo z 20 ml vode in 3-krat ekstrahiramo s po 20 mi diklormetana. Vodno fazo uparimo v vakuumu, ostanek sušimo v visokem vakuumu, raztopimo v 3 ml etanola in po kapljicah dodamo okoli 1 ml propilenoksida. Suspenzijo filtriramo. Z izpiranjem ostanka na filtru z etanolom in sušenjem v visokem vakuumu pri sobni temperaturi dobimo 62 mg 10, tal. 165 °C, (razp.).

Vzorec za analizo enotnosti enantiomerov pretvorimo s kloridom (R)-(+)-metoksi-trifluormetil-fenilocetne kisline v amidni derivat. ¹H-NMR-analiza (3Q0 MHz) z integracijo OCHg-signalov da 95 % (2R)-izomera (3.44 ppm) in < 5 % (2S)-izomera (3,37 ppm).

PRIMER 6: Etilester (2R)-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline

a) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(3’-diizopiropilfosfono2’-metil-prop-1’-enil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (O.

Raztopino 6,68 g bromida po primeru 5f) v 14,8 ml suhega triizopropilfosfita segrevamo 17 ur pri tlaku 100 mbarov na 70 °C. Zmes uparimo pri 0,4 mbarih/70°. S kromatografijo na 350 g kremeničnega gela (eluent heksan/etilacetat = 1:1) dobimo 8,28 g 1, vrednost Rf-0,077.

- 49 b) Terc.butilester N-((2R)-5-diizopropilfosfono-1-hidroksi-4metil-3-penten-2-il)karbaminske kisline (g)

K raztopini 4,49 g estra fosfonske kisline _1_ po

a) v 100 ml metanola damo 2,25 g Amberlyst ®-a 15 (H⁺-oblika, 20 do 50 inesh). Mešamo 2 dni pri sobni temperaturi, filtriramo in filtrat uparimo. S kromatografijo ostanka na 125 g kremeničnega gela (eluent etilacetat/metanol =' 20: i) dobimo 2,44 g 2.

c) (2R)-2-terc.butoksikarbonilamino-5-diizopropilfosfono-4metil-3-pentenska kislina (_3)

K raztopini 1,6 g alkohola 2 po b) v 60 ml acetona damo pri 0 do 5° 3,3 ml raztopine, ki je 3,25-molarna s kromovim (VI) oksidom in 5,29-molarna z žveplovo kislino. Mešamo 6 ur pri 0° in 12 ur pri sobni temperaturi. Po dodatku 5 ml izopropanola in 40 al 20^-'%-ne raztopine kuhinjske soli mešamo 10 minut, nato 15 ur kontinuirno ekstrahiramo z metilacetatom na Kutscher-Steudelovi aparaturi. Organsko fazo posušimo nad natrijevim sulfatom, uparimo in ostanek kromatografiramo na 75 g heksana/etilacetata/ocetne kisline = 16:10:1. Iz tega dobimo 0,92 g 3, / ώ /D = -94,5° (c=1,2, CHC1,). ¹H-1JMR (300 MHz, CDCl^; 1,2-1,3 (4d, (2-prop0)2;

1,4 (s, (CH₃)₃CO). 1,95 (d, J = 3, CH₃-C(4)); 3,5 in 3,62 (2 dxd, J=23 in 15, 2H-C(5)); 4,66 (m, (2-prop0)₂); 4,92 (m,

H-C(2)); 5,30 (m, H-C(3); 5,42 (d, J=7, UH), 9,0-10,0 (širok, C0₂II).

d) Etilester (2R)-2-terc.butoksikarbonilamino-5-diizopropilfosfono-4-metil-3-pentenske kisline (4.)

K raztopini 0,2 g kisline 3 po c) v 15 ml suhega diklormetana damo pri 0 do 5° 0,09 g 1-amino-1-klor-N,N,2-trimetilpropena. Po 30 minutah mešanja pri 0° dodamo 0,4 g piridina v 5 ml etanola. Mešamo 90 minut pri- 0° in 15 ur pri sobni temperaturi, razredčimo z 20 ml diklormetana in 2-krat izperemo s po 20 ml vode. Organsko fazo posušimo z natrijevim sulfatom, uparimo in kromatografirarno na 25 g kremeničnega gela. Z eluiranjem z etilacetatom/metanolom = 10:1 dobimo 0,12 g £.

‘H-NMR (300 MHz, CDClj): 1,2-1,4 (m, 2 (CHjižCHO, CfbCHzO); 1,45 (s, (CHjhCO); 1,98 (d, J^e3, .CH3~C(4)); 2,55 (d, J“23, 2H-C( 5)); 4,2 (m, CH3CH2O); 4,69 (m, 2 (CH3)2CHO); 5,0 (m, H-C(2)); 5,16 (m, H-C(3),

NH).

e) Etilester (2R)-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentejiske kisline (5)

K raztopini 0,1 g estra 4. po d) v 10 ml diklornetana damo pri 0° 0,11 ml trimetilsililbromida. Mešamo 4 ure pri 0° in 15 ur pri sobni temperaturi. Dodamo 20 ml vode, mešamo 15 minut, odločimo vodno fazo in vodo uparimo v vakuumu. Ostanek 2-krat raztopimo v po 5 ml etanola, uparimo in ponovno raztopimo v 5 ml etanola. Dodamo 0,5 ml propilenoksida, oborino odfiltriramo, izperemo z etanolom in 15 ur sušimo na visokem vakuumu (15 ur; 48 mg 5, / ob /_β = -75° (c=0,5, H₂0).

Vzorec za analizo čistote enantiomerov pretvorimo s kloridom (R)-( + )-metoksi-trifluormetil-feniloc,etne kisline, nato pa diazometanom v amid-dimetilestrski derivat. ^H-NMR-ana liza (300 MHz) z integracijo OCH^-signalov daY_97 % (2R)-izoraera (3,5 ppm) in <f 3 % (2S)-izomera (3,37 ppm).

PRIMER 7: (2R)-2-amino-4-metil-7-fosfono-3-heptⁱenska kislina

a) Terc.butilester (4r)-2,2-dimetil-¹1-(1 ’-hidroksi-2’-metilprop-2’ -enil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (_1_)

K raztopini 6,9 g terc.butilestra (4S)-2,2-dimetil4-formil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (po primeru 5c)) v 60 ml suhega tetrahidrofurana 25 minut po kapljicah dodajamo pri 0 do 5° 45 ml 1,1 molarne raztopine izopropenilmagnezijevega bromida. Mešamo 45 minut pri 0°, pustimo segreti na sobno temperaturo, spet ohladimo na 10° in dodamo 90 ml puferske raztopine (1 m, fosfat, PH-7). Filtriramo in filtrat 2-krat ekstrahiramo s po 100 ml etilacetata. Organsko fazo 2-krat izperemo s po 50 ml vode in z nasičeno raztopino kuhinjske soli, posušimo z natrijevim sulfatom.

Z uparjenjem topila dobimo 3 g _1_, diastereomerno zmes. Ločimo lahko s kromatografijo na kreraeničnem gelu s heksanom/ etilacetatom = 4:1 in dobimo kristalen (1’S)-treo-epimer (vrednost R^:0,2) in (1 ’ R)-eritro-epimer (vrednost R_f:0,l6) v razmerju okoli 1:2.

b) Terc.butilester (4R)-4-(1’-aeetoksi-2’-metil-prop-2’-enil)2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (i?)

K raztopini 15,6 g epimerne zmesi po a) v 60 ml piridina dokapavamo 10 minut pri 0 do 60 ml anhidrida ocetne kisline. Mešamo 15 ur pri sobni temperaturi, razredčimo z 0,5 1 dietiletra in dodamo ob hlajenju z ledom 200 ral 2 n solne kisline. Organsko fazo izperemo z 250 ml 2 n solne kisline in 2-krat s po 200 ml 10 %-ne raztopine natrijevega karbonata. S sušenjem nad natrijevim sulfatom in uparjenjem topila dobimo 15,4 g 2.

c) Terc.butilester (4R)-4-(4’-karboksi-2’-metil-butenil)-2,2' dimetil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (.3)

Raztopini 5,25 g diizopropilamina v 200 ml suhega tetrahidrofurana dodamo pri 0° 34,5 ml 1,6 molarne raztopine butillitija v heksanu. Ohladimo na -75°C in 10 minut vkapavamo raztopino 15 g‘acetata 2 po b) v 100 ml tetrahidrofurana ter po 5 minutah dodamo raztopino 8 g terc.butildimetilsililklorida v 30 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona. Pustimo segreti na sobno temperaturo, segrevamo 2 uri na refluksu, ohladimo na sobno temperaturo, dodamo 230 ml 45 %-ne raztopine amonijevega fluorida, mešamo 20 ur pri sobni temperaturi in uparimo. Oljnatemu uparilnemu ostanku organske faze dodamo ob hlajenju z ledom 150 ml n-natrijevega luga in zmes 2-krat ekstrahiramo s po 200 ml diklormetana. Vodno fazo nakisamo s 300 ml 20 ;i-ne raztopine citronske kisline in 3-hrat ekstrahiramo s po 300 ml diklormetana. Organske faze izperemo z 20 %-no raztopino kuhinjske soli, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo. S kromatografijo ostanka na 50 g kremeničnega gela s heksanom/etilacetatom 1:1 kot eluentom dobimo 11 g trdnega 353 d) Terc.butilester (4R)-4-(4’-karb-etoksi-2’-metil-butenil)2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (4J d,a) Iz kisline 3.

K raztopini 7,8 g karboksilne kisline 3 po c) v 100 ml suhega diklormetana, ohlajeni z .ledom, 10 minut dokapavamo 3,9 ml 1-amino-1-klor-N,N-2-trimetilpropena. Po 30 minutah pri 0° dodajamo 20 minut raztopino 2,2 g piridina v 80 ml etanola. Po 12 urah mešanja pri sobni temperaturi razredčimo s 1Ό0 ml diklormetana in 2-krat izperemo s po 100 ml vode. Organsko fazo posušimo rtad natrijevim sulfatom in uparimo.

S kromatografijo ostanka na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatomz 10:1 dobimo 6,5 g estra ji, / cu/p = +6,17° (c=1, chci₃).

C_1QH₃₁NO₅, izrač.: C 63,32 %, H 9,15 %, N 4,10 %; ugot.: C

63,4 %, H 9,2 %, N 4,5 %.

d,b) Iz epimerne zmesi 2

Raztopino 8 g alkohola 2 P° ^a) 0»05 ml propionske kisline v 10,5 ml trietilestra ortoocetne kisline segrevamo 14 ur ob počasnem oddestiliranju etanola na 135 do 140°. Uparimo v visokem vakuumu pri 40°. S kromatografijo ostanka na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatom 10:1 dobimo 8 g 4.

e) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(5’-hidroksi-2’-metilpent-1’-enil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (jj)

K raztopini 14,5 g £ po d) v 250 ml absolutnega dietiletra dodamo pri 0° po deležih 1,61 g litijevega aluminijevega hidrida. Mešamo 18 ur pri 0 do 2° ter dodamo ob hlajenju z acetonom/suhim ledom raztopino 5 g kalijevega hidrogensulfata v 60 ml vode. Filtriramo in 4-krat izperemo s po 200 ml dietiletra. Organsko fazo izperemo '3-krat s po 80 ml n solne kisline, 3-krat s po 80 ml nasičene raztopine natrijevega bikarbonata in 2-krat s po 200 ml nasičene raztopine kuhinjske soli, posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo.

S kromatografijo na kremeničnem gelu s heksanoni/etilacetatom=

C

1.1 dobimo 11,3 g 5 , C^H^NO^, izrač.: C 64,19 %, H 9,77 %, N 4,68 %; ugot.: C 63,6 %, H 9,8 %, N 4,7 %.

f) Terc.butilester (4R)-4-(5’-brom-2’-metil-pent-1*-enil)-2,2dimetil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (6)

Pri 0 do 2° dodamo k raztopini · 4,4 g alkohola po e) v 200 ml diklormetana 4,87 g tetrabrommetana, 3,85 g trifenilfosfina in 0,6 ml piridina. Po 12 urah pri 0 do 2° dodamo nadalje po 1 g tetrabrommetana in trifenilfosfina ter 6 ur mešamo pri 0°? Uparimo, prevzamemo v etilacetatu, filtriramo in uparimo. S kromatografijo na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatom= 10:1 dobimo 4,5 g 6, C_l6H_2gNO₃Br: izrač.: C 53,0^ %, H 7,79 %, N 3,87 %, Br 22,06 %; ugot.: C

53.1 %, H 7,7 %, N 3,9 %, Br 21,6 %.

g) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(2’-metil-5’-diizopropilfosfono-pent-1’-eni 1)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (7)

Raztopino 10,9 g bromida 6 v 22 mltriizopropilfosfita segrevamo 24 ur pri 100 mbarih na 135 do 140°. Prebitni reagent uparimo pri 0,1 mbarov/60°. S kromatografijo ostanka na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatom = 1:1 dobimo

10,7 g 7.

h) Terc .butilester N-(2R)-1-hidroksi-4-metil-7-diizopropilfos fono-hept-3-en-2-il)-karbaminske kisline (.8).

K raztopini 3 g 7 po g) v 100 ml etanola dodamo 3 g Amberlyst®._a 15 (H⁺-oblika). Mešamo 20 ur pri sobni temperaturi, filtriramo, uparimo in kromatografiramo na 50 g kremeničnega gela. Z eluiranjem z etilacetatom/metanolom = '10:1 dobimo 2,3 g 8, /ob-/_D = -5,9° (c=1, CHCl^.

C19K38NO6P; izrač.: C 56^0 %, H 9^4 %. N 3,44 %. p 7^6 %: ugot.:

C 55,4 %, H 9,3 %, N 3,4.%, P 7,3 %.

i) (2R)-2-terc.butoksikarbonilamino-4-meti1-7-diizopropilfosfono-3-heptenska kislina (9.) i,a) Oksidacija s kromovo kislino

Pri 0 do 5° dokapamo 0,84 ml raztopine, ki je

3,25-molarna s kromovim trioksidom in 5,29-molarna z žveplovo kislino, k raztopini 0,5·. g alkohola 8-po h) v 15 ml acetona.

Mešamo 30 minut pri 0 in 35 minut pri sobni temperaturi, dodamo 4 ml izopropanola, 80 ml etilacetata in 30 ml 20 %-ne raztopine kuhinjske soli in filtriramo. Vodno fazo

3-krat ekstrahiramo s po 20 ml etilacetata. Organsko fazo sušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo. S kromatografijo na 20 g kremeničnega gela s heksanom/etilacetatom/ocetno kislino = 16:10:1 dobimo 0,34 g 9, t«l_D “ -35,25° (c«l,39,

CHCI3), ¹³C-NMR (75 MHz, CDCI3): 173,8 (CO_ZH); 155,0 (OCON); 140,4 _χ (C(4)); 121,1 (C(3)); 79,5 (OC(CH₃)₃); 70,3 (OCH); 52,1 (C(2)); 39,7 (d, J=18, C(5)); 28,3 ((CH₃)₃C); 25,7 (d, J=142, C(7)); 24,0 ((CH₃)₂CH); 20,2 (d, J=5, C(6)).

i,b) Oksidacija s platino-kisikom

- 56 K raztopini 3 g alkohola 8 po h) v 105 ml dioksana damo pri 55° suspenzijo platine v 45 ml vode, pripravljeno s hidriranjem in razplinjenjem 1 g platinovega oksida v 45 ml vode. Pri 55 do 60° ob močnem mešanju (okoli 1900 obr./min) (R) prevajamo kisik. Filtriramo skozi Celite , 2-krat izperemo s po 80 ml vode in filtrat uparimo pri 40° v visokem vakuumu. Raztopimo v 200 ml vode, dodamo 1 g natrijevega bikarbonata in 50 ml 20 %-ne raztopine kuhinjske soli in 3-krat ekstrahiramo s po 100 ml etilacetata. Organske faze posušimo nad natrijevim sulfatom. S filtriranjem in uparjenjem dobimo 1,8 g edukta 8^.

Vodno fazo nakisamo z okoli 20 ml n žveplove kisline in 5-krat s po 120 ml etilacetata. S sušenjem nad natrijevim sulfatom, uparjenjem in kromatografijo ostanka po i,a) dobimo 0,8 g kisline 9..

j) (2R)-2-amino-4-metil-7-fosfono-3-heptenska kislina (10)

Raztopino 3,3 g kisline £ po i) in 2,6 g N,0-bis-3trimetilsililacetamida mešamo 1 uro ob argonu pri sobni temperaturi. Po dodatku 4,4 g trimetilbromsilana mešamo 24 ur. Reakcijsko zmes dokapavamo pri 0° k 400 ml vode in mešamo 30 minut. Organsko fazo odločimo in 3-krat izperemo s po 50 ml vode. Vodne faze 3-krat ekstrahiramo s po 30ml diklormetana in uparimo pri 40° v visokem vakuumu na 10 ml.

S kromatografijo na 20 ml Dowex-a 50 Wx8 z vodo kot eluentom in liofiliziranjem eluata dobimo 0,4 g 10 kot amorfen bel prašek s tal. 252° (razpad); [α]_β » -86,5° (_c-l, H₂0);

0₈Ηι₆Ν0₅Ρ·1 H₂0; izrač.: C 37,05 %, H 6,9 %, N 5,5 %, ugot.:

C 36,3 %, H 6,5 %, N 5,6 %.

Vzorec za analizo čistote enantiomerov pretvorimo s kloridom (R)-(+)-metoksi-trifluormetil-fenilocetne kisline •j v amidni derivat. H-NMR-analiza (300 MHz) z integracijo OCH^-signalov da 94 % (2R)-izomera (3,24 ppm) in 6 % (2S)-izomera (3,17 ppm).

r

PRIMER 8: (2R)-2-amino-7-fo3fono-3-heptenska kislina

a) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(1’-hidroksi-prop-2’-enil) oksazolidin-3-karboksilne kisline (_1_)

K raztopini 25 g terc.butilestra (4S)-2,2-dimetil4-formil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (po primeru 5c) v 300 ml suhega tetrahidrofurana dajemo 30 minut pri 0 do 5° 60 ml 2,4 M raztopine vinilmagnezijevega bromida v tetrahidrofuranu. Mešamo 1 uro pri 0 , pustimo segreti na sobno temperaturo in mešamo še 1 uro pri sobni temperaturi.

Ob hlajenju na 10° dodamo 300 ml puferske raztopine (1 molarna,

2-krat fosfat, pH-7). Filtriramo po 10 minutah,/ekstrahiramo s po 150 ml etilacetata in 2-krat izperemo s po 100 ml vode. Vodno fazo 2-krat ekstrahiramo s po 100 ml etilacetata. Organske ekstrakte posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo. S kromatografijo ostanka na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatora=4:1 dobimo 24,2 g epimerne zmesi 1; C₁₃H₂₃NO_U·, izrač.: c 60,68 %, H 9,01 %, N 5,44 %;

C 60,7 %, H 9,1 %, N 5,6 %.

ugot. :

b) Terc.butilester (4R)-4-(4’-etoksikarbonilbutenil)-2,2-dimetil oksazolidin-3-karboksilne kisline (2)

Raztopino 22,5 g alkohola _1_ po a) in 0,3 ml propionske kisline v 3θ,5 ral trietilestra ortomravljinčne kisline segrevamo 4 ure ob počasnem oddestiliranju etanola na 135 do 140 °C. Uparimo v visokem vakuumu pri 50 ⁰ in kromatografiramo na 300 g kremeničnega gela. Z‘eluiranjem s heksanom/etilacetatom=4:1 dobimo. 23,9 g 2, (o)_D « -10,0° (c«l,5, CHClj); C17H29NOS; izrai.: G 62,36 %, H 8,93 %, N 4,28 %;

UgOt.: ' C 62,2 %, H 8,9 %, N 4,4 %.

c) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(5’-hidroksi-pentenil)oksazolidin-3-karboksilne kisline (^)

Pri 0 do 2° dodamo k raztopini 23,5 g 2 po b) v

550 ml absolutnega dietiletra po deležih 2,7 g litijevega aluminijevega hidrida. Pb 3 urah mešanja pri 0 do 2° dokapamo ob hlajenju raztopino 25 g kalijevega hidrogensulfata v 250 (r) ral vode. Filtriramo skozi Celite ^v in dobro izperemo z dietiletrom. Organsko fazo 2-krat izperemo s po . 200 ml n solne kisline in 2-krat s po 250 ml 10 %-ne raztopine natrijevega bikarbonata. Vodne faze 2-krat ekstrahiramo s po 100 ml etra. Z 20 %-no raztopino kuhinjske soli izprane organske faze posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo.

S kromatografijo na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatom kot eluentom dobimo 18,6 g 3, Ια]_β “ -10,1° (c=l,4,

CHCI3); C₁₅H₂₇NOi,; izrač.: C 63,13 %, H 9,54 %, N 4,91 %; ugot.:

C 63,0 %, H 9,5 %, N 5,0 %.

d) Terc.butilester (4R)-4-(5’-brom-pentenil)-2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (Ji)

K raztopini 18,5 g alkohola P° °)» 28,2 g tetrabrommetana in 22,3 g trifenilfosfina v 600 ml diklormetana dokapamo pri 0° 7 ml piridina. Mešamo 12 ur pri 0 do 2°, uparimo, prevzamemo v 150 ml etilacetata, filtriramo, uparimo na 50 ml in kromatografiramo na 200 g kremeničnega gela. Z eluiranjem s heksanom/etilacetatom 10:1 dobimo

19,9 g .tranida 4, [αίθ - -18,9° (c - 1, CHClj); Ci₅H₂6NO₃Br;

izrač.: C 51,73 %, H 7,53 %, N 4,02 %, Br 22,94 %; ugot.£

C 51,7 %, H 7,7 %, N 4,2 %, Br. 23,0 %.

e) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(5’-di-2-propilfosfonopentenil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (jj)

Raztopino 19,9¹ g bromida 4‘fto d) v 60 ml triizopropilfosfita segrevamo 20 ur pod 100 mbari na 130 do 135°. Prebitni reagent oddestiliramo pri 60°/0,1 mbar, ostanek kromatografiramo na 250 g kremeničnega gela. Z eluiranjem s heksanom/etilacetatom=1:1 dobimo 20,6 g estra fosfonske kisline 5, l«l_n · ^_8»⁶ (c-0,8, CHClj); ΟίΐΗι,οΝΟβΡ; izrač.: C 58,18 %, H 9,30 %, N 3,23 %,

P 7,15 %; ugot.: C 57,4 %, H 9,3 %, N 3,2 %, P 7,5 %.

f) Terc.butilester N-((2R)-1-hidroksi-7-(diizopropilfosfonohept-3-en-2-il)-karbaminske kisline (j5)

Raztopino 20,6 g 5 po e) v 800 ral metanola mešamo ₊ ur s 30 g Amberlyst 15 (H -oblika) pri sobni temperaturi

Filtriramo, izperemo z metanolom, uparimo in kromatografiramo na 100 g kremeničnega gela. Z eluiranjem z etilacetatom dobimo 14,8 g 6,

U!_o = 3,6”

- 60 (c-1,5, CHC1₃); Ci₈H₃6N0₆P;

izrae: C 54,95 %, H 9,22 %, N 3,56 %,

C 53,6 %, H 9,0 %,

N 3,4 %, P 9,0 %.

g) (2R)-2-terc.butoksikarbonilamino-7-diizopropilfosfono-3heptenska kislina (7.)

K raztopini 73 g alkohola 6 po f) v 300 ml acetona 20 minut dokapavamo pri 0 do 2°C 15 ml raztopine, ki je 3,25-molarna s kroraovim trioksidom in 5,29-molarna z žveplovo kislino. Mešamo 2 uri pri 0 do 2°, 4 ure pri sobni temperaturi in nato dodamo 30 ml izopropanola, 300 ml etilacetata in 200 ml 20 %-ne raztopine kuhinjske soli. Vodno fazo 3-krat ekstrahiramo s po 250 ml etilacetata, organske faze posušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo.

S kromatografijo na 200 g kremeničnega gela s heksanom/etilacetatom/ocetno kislino = 16:10:1 dobimo 4,55 g kisline 7_, /_D = -24,9° (c = 0,8, CHCip.

h) (2R)-2-amino-7-fosfono-3-heptenska kislina (8^)

Raztopino 3,1 g kisline 7 in 3 sl M,0-bis-trimetilsililacetamida v 200 ml suhega diklormetana mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Dodamo 3,5 ml trimetilbromsilana in mešamo 30 ur pri sobni temperaturi. Hlapne deleže uparimo, ostanek prevzamemo v 50 ml diklormetana in pri 0 do 2° dodamo 250 ml vode. Vodno fazo odločimo in uparimo v v-isokem vakuumu na 10 ml. S kromatografijo na 20 ml Dowex® _a 50 Wx8 z vodo kot eluentom in liofi¹-'-’ kot amorfen prašek, l“]_D - -65,2‘

D₂0): 172,8 (CO₂H); 140,3 (C(4));

J - 17, C(5)), 27,3 (d, J-134, C(7)); 22,6 (d, J=4, C(6))J

- 61 Vzorec za analizo čistote enantiomerov pretvorimo s kloridom (R)-(+)-metoksitrifluormetil-fenilocetne kisline, nato pa diazometanom v arnid-trimetilestrski derivat. H-NMR-analiza (300 MHz) z integracijo OCH^-signalov da ^_95 % (2R)-izo· mera (3,54 ppm) in <ζ5 % (2S)-izomera (3,37 ppm).

PRIMER 9: (2R)-2-amino-4-fluor-5-fosfono-3-pentenska kislina (7)

a) Terc.butilester (4R)-4-(2’-karbometoksi-2’-fluor-vinil)2,2-dimetil-oksazolidin-3-karboksilne kisline O)

K suspenziji 13 S cinkovega prahu'in 2 g bakrovega (I) klorida v raztopini 8,2 g terc.butilestra (4S)-2,2dimetil-4-formil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (po primeru 5c) v 200 ml suhega tetrahidrofurana in 4,1 g anhidrida ocetne kisline dodamo ob mešanju in ogrevanju 8,1 g metilestra diklorfluorocetne kisline (atmosfera argona). Kuhamo 2 uri pod refluksom, pustimo ohladiti, razredčimo z dietiletrom, filtriramo skozi Celite ® in filtrat uparimo.

S kromatografijo ostanka na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatom = 19,1 kot eluentom dobimo 5,7 g masni spekter (field-desorption): 303 (M⁺); ^{* 1}U-NMR (60 MHz, CDCl^: med drugim 5,93 (dxd, J=31 in 8,5, H-C(1’)).

b) Terc.butilester (4R)-2,2-dircetil-4-(2’-fluoro-3’-hidroksipropeni 1)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (2^)

K raztopini 4,9 g estra _1_ po a) v 160 ml absolutnega dietiletra dokapamo pri 0 do 5° 39 ml 1M raztopine diizobutilaluminijevega hidrida v heksanu. Mešamo 1 uro pri

O do 5°, dodamo 80 ml etilacetata, nato pa 25 ml , 2 N natrije vega luga, pri čemer temperaturo držimo pod 25°. Pustimo mešati 30 minut pri sobni temperaturi, dodamo 50 g natrijeve ga sulfata, filtriramo in izperemo z etilacetatom. S sušenje filtrata z natrijevim sulfatom, uparjenjem in kromatografijo na· 100 g kremeničnega gela s heksanom/etilacetatom=3:1 ³’⁷ e 2’ («1_D - +2,5 (c«2,5, CHClj); C₁₃C_2ZNO.,F; izrač.:

C 56,72 X, H 8,06 X, N 5,09 X; ugot.: C 56,2 X, H 8,2 X, N 5,1 X.

dobimo

c) Terc.butilester (4R)-4-(3’-brom-2’-fluor-propenil)-2,2-di· metil-oksazolidin-3-karboksilne kisline (3.)

K raztopini 3,7 g alkohola 2 po b) v 200 ml suhega diklormetana dajemo 10 minut pri 0 do 2° 6,63 g tetrabrommetana in 5,24 g trifenilfosfina. Po 15 urah mešanja pri 0 do 2° uparimo, prevzamemo v 80 ml etilacetata, filtriramo, filtrat uparimo. S kromatografijo ostanka na 50 g kremeničnega gela s heksanom/etilacetatom=4:1 dobimo 3,7 g bromida 3, l«°]_D +¹²»⁷ (^cel»

CHClj); Cl3H2iNBrFOj; izrai.: C 46,17 X, H 6,26 X, N 4,14 X; ugot. : C 46,4 X, H 6,3 X, N 4,2 X.

d) Terc.butilester (4R)-2,2-dimetil-4-(2’-fluoro-3’-di-2-pro pilfosfono-propenil)-oksazolidin-3-karboksilne kisline (4)

Raztopino 3,7 g bromida 3 po c) v 30 ml tri-2-propilfosfita segrevamo 7 ur pri 100 mbarih na 130 do 135°.

- 63 Prebiten reagent uparimo pri 9O°/O,1 mbar. S kromatografijo ostanka na 100 g kremeničnega gela s heksanom/etilacetatom=3:1

2,8 g fosfonata 4; [<x]_D = -8,6° (c=3, CHC1₃); Ci₉H3₅NFO₆P; izrač.:

C 53.89 %, H 8,33 %, N 3,31 %; . Ugot.: C 53,7 %, H 8,4 %, N 3,4 %.

dobimo

e) Terc.butilester N-(2R)-4-fluor-1-hidroksi-5-di-2-propil• fosfono-pent-3-en-2-il)-karbaminske kisline (j>)

Raztopino 2,3 g fosfonata 4 po d) v 250 ml metanola mešamo s 5 g Araberlyst-a 15 (H⁺-oblika) 20 ur pri sobni temperaturi. Filtriramo, uparimo in kromatografiramo na 80 g kremeničnega gela. Z eluiranjem z etilacetatom dobimo 1,31 g alkohola 5, [αίθ - -21,1° (c=l, CHC1₃);

C13H31NFO5P; izrač.: C 52,31 %, H 8,51 %, N 3,81 4, ugot..

C 50,2 H 8,2 %, N 3,7 %.

f) (2R)-2-terc.butoksikarbonilamino-4-fluor-5-di-2-propilfosfono-3-pentenska kislina (_6)

K raztopini 1,3 g alkohola 5 po e) v 80 ml acetona damo pri 0 do 2° 2,5 ml raztopine, ki je 3,25 M s kromovim trioksidom in 5,29 M z žveplovo kislino. Mešamo 2 uri pri do 2° in pustimo v 4 urah ugreti na sobno temperaturo. Po dodatku 10 ml 2-propanola, 100 ml etilacetata in 50 ml 20 %-ne raztopine NaCl vodno fazo odločimo in 4-krat ekstrahira/n mo s po 100 ml etilacetata. S sušenjem organsk^ faz- z natrijevim sulfatom, uparjenjem in kromatografijo na 70 g kremeničnega gela s heksanom/etilacetatora/ocetno kislino = 10:16:1 kot eluentom dobimo 0,87 g kisline J5, /.oV /= -72,9° (c=0,8, CHC1₃).

g) (2R)-2-amino-4-fluor-5-fosfono-3-pentenska kislina (7)

Raztopino 0,8 g 6. po f) in 0,84 ml N,O-bis-triraetilsilil<

acetamida v 80 ml suhega diklormetana mešamo 1 uro pri sobni temperaturi.

Po dodatku 0,98 ml trimetilbromsilana mešamo 30 ur pri sobni temperaturi. Hlapne deleže uparimo, ostanek raztopimo v 50 ml diklormetana in pri 0 do 5° dodamo 200 ml vode. Organsko fazo odločimo in 2-krat izperemo s po 50 ml vode.

Vodne faze uparimo v visokem vakuumu na 10 ml. S kromatografijo na 30 ml Dowex-a 50 Wx8 z vodo kot eluentom in liofiliziranjem eluata dobimo 0,22 g [α] » -44,8° (c=0,5, H;0); JBasni spekter..(fast-atom bombardment):

214, (M+H)⁺. ¹³C-NMR (75 MHz, D₂0): 172,7 <CO₂H); 161,5 (dxd, J«263 in 12, C(4)); 100,9 (t, J ca. 11, C(3)); 49,5 (C(2)); 33,5 (dxd,

J-128 in 26, C(5)).

Vzorec za analizo čistote enantiomerov pretvorimo s kloridom (R)-(+)-metoksi-trifluormetilfenilocetne kisline v amidni derivat. H-NMR-analiza (300 MHz) z integracijo OCH₃signalov da 90 % (2R)-izomera (3,49 ppm) in έ 10 % (2S)-izomera (3,38 ppm).

PRIMER 10: Etilester (2R)-2-araino-4-metil-5-fosfono-3~pentenske kisline

a) Etilester (2R,3S)-2-formilamino-3-hidroksi-4-metil-4-pentenske

- 65 kisline (J_) aa) Iz etilestra 1,1,3,3-tetrametil-1,3-disila-2-azolidin-Nocetne kisline

K raztopini 2,26 ml N-cikloheksil-N-izopropilamina v 60 ml absolutnega tetrahidrofurana damo pri -20° 7,6 ml 1,6 molarne raztopine butillitija v heksanu. Po 20 minutah ohladimo na -78° in dokapamo raztopino 3 g etilestra 1,1,3,3tetraraetil-1,3-disila-2-azolidin-N-ocetne kisline v 60 ml tetrahidrofurana. Mešamo 1 uro pri -78° in dodamo nato 142 ml okoli 0,035-molarne raztopine ciklopentadienil-bis-O-1,2:

5,6-diizopropiliden-D-glukofuranozil-titanovega (IV) klorida v etru in mešamo 17 ur pri -78°. Reakcijsko raztopino prevedemo s pomočjo jeklene kanile s tlakom argona v posodo z raztopino 1,1 ml metakroleina v 15 ml tetrahidrofurana^ _ ohlajeno na -78°. Počasi pustimo ogreti na sobno temperaturo,

L mešamo 2 uri, dodamo 1,5 ml vode in filtriramo. Filtrat razredčimo z 250 ml dietiletra^ 3-krat izperemo s po 250 ml okoli 10 %-ne raztopine kuhinjske soli in z 250 ml nasičene raztopine kuhinjske soli. Vodne faze 2-krat ekstrahiramo s po 250 ml dietiletra. Organske faze posušimo nad natrijevim sulfatom, uparimo in vroče raztopimo v 150 ml cikloheksana. Pri ohlajenju kristalizira 1,2:5,6-di-O-izopropiliden-D-gluko furanoza. Matično lužnico uparimo, ostanek prevzamemo v 120 ml tetrahidrofurana, 24 ml vode .in 4,5 ml ocetne kisline ter 2 uri mešamo pri sobni temperaturi. Z uparjenjera v visokem vakuumu pri sobni temperaturi dobimo 10,6 g ostanka, ki vsebuje etilester (2R,3S)-2-amino-3-hidroksi-4-metil-4ob- pentenske kisline. Vzorec (5 mg) 2 uri prevajamo v derivat z 0,2 ml anhidrida trifluorocetne kisline v 0,3 ml diklormeta na. S kapilarno plinsko kromatografijo (ChirasiL-k-L-Val, 90

- 18o°/2° na minuto) dobimo 99,25 % (2R,3S)-enantiomera (retencijski čas T_pet = 10,28 minut) in 0,75 % (2S,3R)-enanti omera (retencijski čas T . = 11,48 minut). Nato segrevamo i L·

5,5 ure v 80 ml metilestra mravljincne kisline do refluksa.

Z uparjenjem in kromatografijo na kremeničnem gelu s heksanom/etilacetatom = 1,1 dobimo 1,64 g ‘formamida

Analiza vzorca (5 mg) kot acetat s plinsko kromatografijo (Chirasil®-L-Val, 160 - 180°, 1° na minuto): 99,2 % (2R,3S)enantiomera (T = ”13,64 minut), 0,8 % (2S,3R)-enantiomera (T_pet = 13,94 minut).

a,b) Iz etilestra izocianocetne kisline

K raztopini 24,88 g etilestra izocianocetne kisline in 18,51 g metakroleina v 220 ml 1,2-diklormetana damo pri 50° 1,65 g (S)-N-metil-N/2-(dimetilamino)-etil/-1/(R)-1’,2-bis.(difenilfosfino)- ferocenyl/-etilamina in 1,105 g bis(cikloheksilizocianid)-zlatovega (I) tetrafluoroborata. Mešamo 5 ur pri 50° pod argonom, uparimo, prevzamemo v 400 ml dietiletra, filtriramo in filtrat uparimo. Z destilacijo uparilnega ostanka v visokem vakuumu (0,04 mbarov) dobimo 33,62 g stereoizomerne zmesi etilestra 5-(2-propenil)-oksazolin-4-karboksilne kisline z vrel. 42 do 52°; MS.: m/e = 183 (2 %, M⁺), 110 (80 %), ”85 (100 %). Raztopino 33 g te zmesi v 74 ml vode in 33 ml tetrahidrofurana segrevamo 3 ure do refluksa. Z uparjenjem v vakuumu dobimo 36,1 g zmesi stereoizomernih etilestrov 2-formilami-no

3-hidroksi-4-metil-4-pentenske kisline 2. Vzorec (35 mg) pretvorimo v 2 ml diklormetana z 0,05 ml N,O-bis-trimetilsililacetamida v derivat in analiziramo, s pomočjo kapilarne plinske kromatografije (Chirasi^-L- Val, 150·°) 89,1 % (2R,3S)-izomera (T .=22,1 minuta), 5,8 % (2S,3R)- izomera

Γ c L» (T_ret=23,1 minuta), 2,8 % (2R,3R)-izomera (T_ret = ²ⁱ/3 minute),

2,3 % (2S,3S)-izomera (1/.=25,4 minute).

p e L c

K raztopini 20,2 g 2, 16,83 ml trietilamina in

0,62 g 4-dimetilamino-piridina v 300 ml diklormetana 25 minut dokapavamo pri 0 do 3° raztopino 11,42 ml anhidrida ocetne kisline v 50 ml diklormetana. Po 30 minutah izperemo

2-krat z ledenomrzlo 2 n solno kislino in 2-krat z 10 %-no raztopino kuhinjske soli. Vodne faze ekstrahiramo s 100 mi diklormetana. Uparilni ostanek preko natrijevega sulfata posušenih organskih faz vroče raztopimo v heksanu/etilacetatu=4:l. Pri počasnem ohlajanju na okoli 30° kristalizira

1,82 g racemnih etilestrov (2R^x,2S^x)-2-formilamino-3-acetoksi4-metil-4-pentenske kisline s tal. 98 do 106°. Matično lužnico počasi ohladimo na -12 °C in držimo 1 uro pri tej temperaturi. S filtriranjem dobimo 15,04 g acetata 3, tal. 73 - 75 , [a]jj -75,6 (c=l, CHCI3), plinsko kromatograf ska analiza (Chiraail®-L-Val, 160 - 180°, l° _na minuto):

(2R,3S)-izomer93,5 % (T^ - 14,5 Minut) (2S,3R)-izomer 2,2 % <^Tret “ IM minut),·, (2R,3R)-izomer2,2 % (t = 16,8 minut),

IVU ret (2S,3S)-izoraer2,l % (T =17,1 minuta) .

K raztopini etilestra (2R,3S)-2-formilamino-3-acetoksi-4-metil-4-pentenske kisline (3) v 400 ml absolutnega etanola damo pri -16° 20,64 g brezvodnega kalijevega karbonata.

Po 4 urah mešanja pri -18° do -11°C dokapamo 500 ml puferske raztopine (1 molarna, fosfat, pH=7). Mešamo 3.0 minut pri sobni temperaturi in 3-kfat ekstrahiramo s po 350 ml diklorraetana. S kromatografijo uparilnega ostanka preko natrijevega sulfata posušenih organskih faz na 1 kg kremeničnega gela s heksanom/etilacetatom=1:2 kot eluentom dobimo % δ g alkohola

K

b) Etilester (2R)-2-formilamino-4-metil-5-diizopropilfosfono-3-pentenske kisline (4.)

K raztopini 14,19 g j po a) v 210 ml 1,2-dikloretana damo pri 18 do 20° 6,57 ml tionilbromida in po 2 urah mešanja 135 ml vode. Po 15 minutah organsko fazo odločimo,

3-krat izperemo s po 150 ml ledene vode in enkrat s 100 ml z ledom ohlajene nasičene raztopine natrijevega hidrogenkarbonata. Uparilni ostanek z natrijevim sulfatom posušene organske faze mešamo raztopljenega v 60 ml triizopropilfosfita 17 ur pri 75°/1OO rabarih. Prebitni reagent oddestiliramo pri 90° v visokem vakuumu. S kromatografijo ostanka na 650 g kremeničnega gela z etilaeetatom/metanolom=20:1 dobimo 10,88 g estra fosfonske kisline _4, / OC/^=-123,5° (c=1,

CHCl^). ^H-NMR-analiza (300 MHz) ob dodatku (1R)-1-(9’-antracenil)-2,2,2-trifluoretanola kaže čistoto enantiomerov 90 %.

c) Etilester (2R)-2-araino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske .kisline (jj)

K raztopini 10,3 g _4 po b) v 42 ml diklormetana 15 minut dokapavamo pri sobni temperaturi 23 ml trimetilbromsilana. Po 21,5 urah dodamo ob hlajenju z ledom 42 ral etanola in mešamo še 20 ur. Uparimo, ostanek 3-krat raztopimo v vsakič

- 69 70 ml toluola in vsakič spet uparimo. Ostanek raztopimo v 42 ml etanola in dodamo 42 ml propilenoksida. Filtriramo po

1,5 urah. S sušenjem ostanka na filtru v vakuumskem eksikatorju preko P2O₅/KOH (3 '_ure -/80°) dobimo 6,17 g 5;

[a]_D ⁼ “78° (c 0,6, H20); tal-. 194-197° (razp.) CeHieNOsP; izrač.

C 40,51 %, H 6,80 %, N 5,91 %, P 13,06 %; Ugot.: C 39,4 %,

H 7,09 %, N 5,73 %, P 12,98 %.

Vzorec za analizo čistote enantiomerov pretvorimo s kloridom (R)-(+)-metoksitrifluormetil-fenilocetne kisline in diazometanom v amid-dimetilfosfonatni derivat in analiziramo z .jH-NMR (300 MHz) z integracijo OCH^-signalov: (2R)-izoraer — 93 % (3,51 ppm), (2S)-izomer £7 % (3,37 ppm).

PRIMER 11: (2R)-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenska kislina

Raztopino 100'mg etilestra (2R)-2-amino-4-metil-5fosfono-3-pentenske kisline po primeru 10 v 3 rol n solne kisline segrevamo 4,5 ure v kopeli s 100 °C. Uparimo in ostanek sušimo 30 minut v visokem vakuumu pri 60°. Ostanek raztopimo v 15 ml etanola in dodamo 4 ml propilenoksida. S filtriranjem in sušenjem ostanka na filtru v vakuumskem eksikatorju preko P^^/KOH dobimo 62 mg kisline.

Vzorec za določitev čistote enantiomerov pretvorimo s kloridom (R)-(+)-metoksi-trifluorffietil-fenilocetne kisline v amidni derivat in analiziramo z bl-UMB (300 MHz), integracija OCH^-signalov: 95 % (2R)-enantiomera (3,25 ppm) in 5 % (2S)-enantiomera (3,1.8 ppm).

PRIMER 12: E-2-amino-4-raetil-5-fosfono-3-pentenska kislina (1) g etilestra E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline mešamo v 70 ml vode 19 ur pod refluksom. Reakcijsko zmes počasi ohladimo na sobno temperaturo, 1 uro mešamo na ledeni kopeli, filtriramo in izperemo s hladno vodo. Tako dobimo E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentensko' kislino kot monohidrat, tal. 163° (razp.).

PRIMER 13: E-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenska kislina

Zmes 3,56 g etilestra E-2-amino-4-metil-5-fosfono3-pentenske kisline, 45 ml 98 %-ne mravljinčne kisline in 30 ml 37 %-ne vodne raztopine formaldehida mešamo 30 minut pri temperaturi kopeli L105°., Natov vakuumu uparimo do suhega. Ostanek prevzamemo v malo vode in vse skupaj spet uparimo v vakuumu. Ta način dela še dvakrat ponovimo. Trdni ostanek pomešamo z 80 ml vode. Po 1 uri neraztopljeno odločimo preko trdega filtra in naknadno izperemo z vodo. Filtrat in izpiralno vodo uparimo v vakuumu do suhega. Ostanek suspendiramo v 100 ml vode in pustimo stati po dodatku 30 ml 1 II natrijevega luga 2 dni pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes uparimo do preostalega volumna okoli 25 ml v vakuumu in čistimo z ionsko izmenjalno kromatografijo (Dowex 50 W x 8 i^O). Frakcije, ki vsebujejo želeni proizvod, združimo, uparimo v vakuumu in prekristaliziramo iz vode/etapola,. Tako dobimo Ε-2-dimet.ilamino-4-metil-5-fosfono-3-pen71 tensko kislino, tal. 235° (razp.).

PRIMER 14: Etilester E-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-3pentenske kisline

1,19 g E-2-dimetilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline pomešamo s 30 ml 8 n etanolne raztopine klorovodika in mešamo 24 ur pri 40°. Reakcijsko zmes v vakuumu uparimo do suhega. S ponovnim uparjenjem po dodatku 30 ml čistega etanola dobimo 1,90 g rdečkastega olja, ki ga raztopimo v vročem izopropanolu. Po ohlajenju dobimo kristalen etilesterhidroklorid E-2-dimetilamino-4-meti1-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 203° (razp.).

PRIMER 15: Etilester E-2-benzilamino-4-meti1-5-fosfono-3-pentenske kisline

Raztopino 5,69 s etilestra E-2-amino-4-raetil-5-fosfono-3-pentenske kisline v 48 ml vode in 48 ml etanola pomešamo s 16 ml ledocta, 5,90 g natrijevega acetata (brezvodnega) in 12,2 ml benzaldehida.. Ob intenzivnem hlajenju z ledom in kuhinjsko soljo v 1 uri v okoli 70 porcijah dodamo 15,70 g natrijevega borovega hidrida, pri čemer po polovici dodajanja po okoli 30 minutah dodamo 4 ml benzaldehida. Temperaturo reakcijske zmesi vzdržujemo med 0 in 10°. Po končanem dodajanju mešamo 1 uro pri 0° in nato dokapavamo 1 N solno kislino do kongo-kisle reakcije. Neraztopljene soli odfiltriramo in naknadno izperemo z vodo. Filtrat upari.mo v vakuumu do suhega, ostanek še dvakrat uparimo po dodatku etanola. Sedaj ostanek pomešamo s 150 ml etanola, neraztopljeno odnučamo in naknadno izperemo z etanolom. Filtratu dodamo 25 ml propilenoksida in mešamo 2 uri. Izkristalizirani material (v glavnem edukt) odfiltriramo. Matično lužnico uparimo do suhega in pomešamo s 350 ml etilacetata. Po odnučanju dobljeni kristalni surovi 'proizvod prekristaliziramo iz etanola. Tako dobimo etilester E-2-benzilamino-4-metil5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 192° (razp;).

PRIMER 16: Etilester E-2-benzilamino-4-metil-5-fosfono3-pentenske kisline

Raztopino 1,00 g etilestra E-2-benzilamino-4-metil5-fosfono-3-pentenske kisline v 6 ml vode mešamo 20 ur pod refluksom. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu do suhega. Ostanku dodamo etanol in spet uparimo. To proceduro še dvakrat ponovimo. Ostanek raztopimo v vrelem etanolu. Po ohlajenju dobimo kristalno E-2-benzilamino-4-metil-5fosfono-3-pentensko kislino, tal. 150° (razp.).

PRIMER 17: Etilester E-2-izopropilamino-4-metil-5-fosfono-3pentenske kisline

Raztopino 6,40 g etilestra E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline v 54 ml vode in 18 ml ledocta pomešamo s 6,64 g natrijevega acetata (brezvodnega) in 13 mi acetona. Ob intenzivnem hlajenju z ledom/kuhinjsko soljo dodamo v 90 minutah v okoli 70 deležih 17,67 g natrijevega borovega hidrida, pri čemer po 20 minutah in 50 minutah vsakič dodamo 18 ml acetona. Po končanem dodatku gosto belo suspenzijo mešamo še 30 minut pri 0° in nato dokapavamo 1 N solno kislino do kongo-kisle reakcije. Nas.talo bistro raztopino uparimo v vakuumu in ostanek še dvakrat uparimo po dodatku etanola. Ostanek pomešamo z 200 ml etanola pri sobni temperaturi, neraztopljeno odfiltriramo in izperemo z etanolom. Filtrat uparimo v vakuumu in ostanek prekristaliziramo iz izopropanola. Tako dobimo etilester-hidroklorid E-2-izopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 203 do 205° (razp.)

PRIMER 18: E-2-izopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenska kislina

Raztopino 1,20 g etilestra-hidroklorida Ε-2-izopropilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline v 7 ml vode mešamo 20 ur pod refluksom. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu do suhega. Ostanku dodamo etanol in spet uparimo.

To proceduro še dvakrat ponovimo. Ostanek raztopimo v 25 ml etanola, ob mešanju po kapljicah dodamo skupaj 5 ral propilenoksida in vse skupaj uparimo do suhega. Ostanek raztopimo v malo vode in pomešamo z etanolom do notnosti.

Pri 4-urnem pomešanju pri sobni temperaturi poteče počasna kristalizacija. Proizvod odfiltriramo, izperemo z etanolom in dietiletrom ter posušimo pri 100° v visokem vakuumu.

Tako dobimo E-Z-izopropilamino-M-inetil-S-fosfono-S-pentenskc kislino, tal. 225 do 227° (razp.).

PRIMER 19: E-2-metilamino-4-metil-5-f0sfono-3-pentenska kislina

a) Etilester 2-(IJ-metil-il-formil-amino)-3-hidroksi-4-metil4-pentenske kisline (J_)

20,60 g etilestra 5-(2-propenil)-2-oksazolin-4karboksilne kisline, pripravljenega po primeru.; 1, raztopimo v 200 ml suhega diklormetana pod argonom. Pri 15° sedaj dokapavamo suspenzijo 16,60 g trimetiloksonijevega tetrafluor borata v 200 ml suhega diklormetana. Reakcijsko zmes 17 ur mešamo pri sobni temperaturi in nato počasi dodamo 150 ml vode in 45 ral nasičene raztopine kalijevega bikarbonata, tako da dobimo pH 7. Odločeno organsko fazo 2-krat izperemo z vodo in enkrat z nasičeno raztopino kuhinjske soli ter posušimo nad natrijevim sulfatom. Po oddestiliranju diklormetana destiliramo oljnat.ostanek v krogelni cevi, vrel. 120 do 13O°/13 Pa. Tako dobimo etilester 2-(H-metil-formilamino)3-hidroksi-4-metil-4-pentenske kisline kot svetlo rumen □ed, IR (CH₂C1₂): 3550 (HO); 1740 (CO-ester); 1675 (CO-amid).

b) Etilester E-2-(?J-raetil-N-formil-amino)-4-metil-5-diizopropilfosfono-3-pentenske kisline (2j

K raztopini 17,80 g etilestra 2-(N-metilformilamino)3-hidroksi-4-raetil-4-pentenske kisline v 248 ml 1,2-dikloretana dokapamo pri 20° pod argonom 7,70 ml .tioniibromida. Zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Nato ob šibkem hlajenju (20°) dokapamo 150 ml vode. Dvofazno zmes še 20 minut dobro mešamo. Organsko fazo odločimo in trikrat izperemo z vodo/ledom, enkrat z ledom/nasičeno raztopino kalijevega bikarbonata in enkrat z nasičeno raztopino kuhinjske soli.Vmesni proizvod, dobljen po sušenju preko natrijevega sulfata in oddestiliranju 1,2-dikloretana pri 35° v vakuumu, pomešamo pri sobni temperaturi s 66 ml triizopropilfosfita in nato mešamo pri 75° 17 ur pod zmanjšanim tlakom (okoli 13 kPa). Nato v visokem vakuumu oddestiliramo prebitni triizopropilfosfit in druge hlapne stranske proizvode. S kolonsko kromatografskim čiščenjem (kremenični gel, ocetester) (

dobimo etilester E-2-(N-metil-fonnilamino)-4-metil-5-diizopropilfosfono-3-pentenske kisline kot rumenkast med; IR (C^Cl^

1740 (CO-ester); 1670 (CO-amid); 1235 (P=0), 980-1010 (P-O-C). Spojina je po H-NMR-spektru zmes dveh rotamerov.

c) E-2-raetilamino-4-metil-5-fosfono-3-pentenska kislina (_3)

K raztopini 9,50 g etilestra E-2-(N-metil-formilamino)-4-metil-5-diizopropilfosfono-3-pentenske kisline v 40 mi suhega diklormetana10 minut dokapavamo pri 20° pod argonom 20 ml trimetilbromsilana. Pc 20-urnem mešanju pri sobni temperaturi dokapavamo 15 minut 37 ml etanola in vse skupaj spet mešamo 20 ur. Nato bistro reakcijsko raztopino uparimo v vakuumu do suhega. Ostanek uparimo še dvakrat po dodatku vsakič 30 ml toluola. Dobljeno olje pomešamo s 128 ral 2 N solne kisline in mešamo 16 ur pri temperaturi kopeli 85°. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu. Z dvakratnim uparjenjem po dodatku etanola/toluola 1:1 dobimo oljnat ostanek, ki ga raztopimo v 51 ml etanola in po kapljicah dodamo k raztopini 51 ml propilenoksida v 51 ml etanola. Proizvod, ki se izloči v kristalih, odfiltriramo po 2 urah in prekristaliziramo iz vode/etanola. Tako dobimo E-2-raetilamino-4-metil-5-fos- 76 fono-3-pentensko kislino, tal. 239 (razp.)

PRIMER 20:

Na analogen način, kot je opisano v primerih 1 do 3 ali 6 in 9, lahko nadalje pripravimo: etilester E-2-amino-5-fosfino-3-pentenske kisline, tal. 172 do 173°.

butilester E-2-amino-5-fosfino-3-pentenske kisline, tal. I60do 161°.

etilester E-2-amino-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 167 do 168°.

butilester E-2-amino-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal.

160 do 161° oktilester E-2-anino-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal.

161 do 162° propilester E-2-amino-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 161 do 162° pentilester E-2-amino-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 160 do 161° izobutilester E-2~amino-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 163 do 164° sek .butilester E-2-amino-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 169 do 170° metilester E-2-amino-4-metil-5~fosfono-3-pentenske kisline, tal. 193 do 194° /voda/aceton (9:1)/;

propilester E-E-amino/l-metil-S-fosfono-S-pentenslce kisline, . tal. 184 do 135° (voda);

n-butilester E-2-araino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline tal. 186 do 187° /voda/aceton (2:1)/;

izobutilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 181 do 182° /voda/aceton (9:1)/; pentilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 207 do 208° heksilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentetiske kisline,

tal. 207 do	208°
butilester 186°	E-2-amino-7-fosfono-4-heptenske	kisline,	tal.
metilcster 219 do 220 0	E-2-amino-5-fosfono-4-pentenske	kisline,	tal.
etilester 234°	E-2-amino-5-fosfono-4-pentenske	kisline,	tal.
butilester 235°	Ε-2-aminc-5-fosfono-4-pentenske	kisline,	tal.
oktiiester	E-2-anino-5-f'osf0no-4-pentenske	kisline,	tal.

236°

2-hidroksietilester E-2-amino-5-fosfono-4-pentenske kisline tal. 197°

PRIMER 21: Ra analogen način kot v primerih 4, 12, 13, 18, in 19 ali 5, 7, 8, 9 in 11 lahko nadalje pripravimo: E-2-amino-5-fosfono-4-pentensko kislino, tal. 219 do 220° E-2-amino-5-metilfosfonil-4-pentensko kislino, tal. 222° E-2-araino-5-butilfosfonil-4-pentensko kislino, tal. 232 do

- 78 E-2-amino-5-oktilfosfonil-4-pentensko kislino, tal. 221 do 223°

E-2-amino-5-dodecilfosfonil-4-pentensko kislino, tal. 211° E-2-amino-6-fosfono-4-heksensko kislino, tal. 244 do 246° E-2-amino-6-metilfosfonil-4-heksensko kislino, tal. 145 do 150°

E-2-amino-6-butilfosfonil-4-heksensko kislino, tal. 216° E-2-amino-6-oktilfosfonil-4-heksensko kislino, tal. 209 do 210 °

E-2-amino-6-dodecilfosfonil-4-heksensko kislino, tal. 197 do 200°

E-2-amino-7-fosfono-4-heptensko kislino, tal. 125° (razp.)

E-2-amino-5-fosfono-3-pentensko kislino, bel amorfen prašek, (D,0): 2,39 (dd, 2H, C(5)-H); 9,27(d, IH, C(2)-H); 5,53 (a, IH, C(3)-H);

5.87 (», ih, c(4)-h), tal. po prekriatallzaciji iz etanola/vode 191-192°:

« »* 44 l

E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentensko kislino,¹H-NMR (D;0): 1,73 (β, 3H CHj), |

E-2-araino-5-metilfosfonil-3-pentensko kislino, amorfen tel prašek, ‘H-NMR (DzO): 2,55 (dd, 2H, C(5)-H); 4,38 (d, IH, C(2)-H); 5,64 (m, IH, C(3)-H); 5,91 (m, IH, C(4)-H);

E-2-amino-5-fosfino-3~pentensko kislino, tal. 139 do 14O'^J E-2-amino-4-metil-5-f'osfino-3-pentensko kislino, tal. 176 dc 177° (2S)-E-2-anino->-4-metil-5-fo3fono-3-pentensko kislino, tal. 196° [a]2° - +97,l±l,9°(c = 0,5; voda);

E-2-amino~4-metil-5-metilfosfonil-3-pentensko kislino, ¹h-NMR(D₂O): 1,2<

(d, 3H, CHj-P); 1,75 (d, 3H, CH₃); 2,45 (d, 2H, C(5)-H)} 4,50 (d, IH,

C(2)-H); 5,15 (m, IH, C(3)-H);

E-2-amino-2-metil-5-fosfono-3-pentensko kislino, tal. 225 do 226° (iz vode);

E-2-araino-3-metil-5-fosfono-3-'Pentensko kislino^ bel prašek, tal. 1 68° ¹H-NMR (D₂O): 1,50 (d, 3H,CH₃); 2,4 (m, 2H, CH₂); 4,30^f(s, IH, C(2)-H);

5,60 (m, IH, C(4)-H);

E-2-amino-5-metil-5-fosfono-3~pentensko kislino, bela amorfna trdna snov i_H__{NMR (θ2θ); 1>θ5 <dd> 3H}, _{CHj); 2A5 1H}, _C(5)__{H); 4>33 (d},

2H, C(2)-H); 5,5 und 5,9 (2ro, 2H, C(3)-H und C(4)-H);

E-2-amino-4-etil-5-fosfono-3-pentensko kislino, tal. 176° E-2-anino-4-propil-5-fosfono-3-pentensko kislino, tal. 193° £-2-amino-4-butil-5-fosfono-3-pentensko kislino, tal. 186 do 187° £

E-2-amino-4-izopropil-5-fosfono-3-pentensko kislino, tal. 201 E-2-araino-4-terc.butil-5-fosfono-3-pcntensko kislino, tal.

252 do ?^c'’° j

0,95 (s, 9H, <CHj)₃C);

Z-2-amino-4-terc.butil-5-fosfono-3-pentensko kislino, (D₂0)· Ι,θ (3,^;9H, (CHj)jC); 2,45 (ro, 2H, CH₂); 4,95 (d, IH, C(2)-H>; 5.20 (ro, IH,

C(3)-H).

E-2-amino-4-benzil-5-fosfono-3-pentensko kislino, brezbarvne igle, tal. 196 dc 198°

E-2-amino-4-fenil-5-fosfono-3-pentensko kislino, brazbarvne igle, tal. 230 do 233°;

E-2-araino-4-metil-5-metilfosfono-3-pentensko kislino, kot stranski proizvod, tal. 149 do 150°.

PRIMER 22: Etilester E-2-metilamino-4-metil-3-pentenske ki-sline

1,20 g E-2-metilaminn-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline pomešamo s 50 ml 8 N etanolne raztopine klorovodika in 25 ur mešamo pri 40°. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu do suhega. Z dvakratnim uparjenjem po dodatku etanola/toluola 1:1 dobimo oljnat ostanek, ki ga raztopimo v 5 ml etanola in po kapljicah dodamo raztopini 5 ml propilenoksida v 5 ml etanola. Proizvod, ki se izloči v kristalih, odfiltriramo po 2 urah ter izperemo z etanolom in etrom.Po sušenju (80°, 4 ure) v visokem vakuumu dobimo etilester E-2-metilamino-4-metil5-fosfono-3-pentenske kisline, tal. 235 do 240° (ob razp.).

PRIMER 23: Priprava 1000 kapsul z vsebnostjo vsakokrat 10 mg aktivne snovi primera 6 z naslednjo sestavo:

E-2-amino-6-fosfono-4-heksenska kislina 10,0 g mlečni sladkor 207,0 g modificiran škrob 80,0 g magnezijev stearat 3,0 g

Postopek: Vse prašnate sestavine presejemo s sitom s širino zank 0,6 mm. Nato damo učinkovito snov v primeren mešalnik in mešamo do homogenosti najprej z magnezijevim stearatom, nato z mlečnim sladkorjem in škrobom. Želatinske kapsule št. 2 napolnimo s po 300 mg te zmesi, pri čemer uporabimo stroj za polnjenje kapsul.

Na analogen način pripravimo kapsule, ki vsebujejo do 200 mg ene od drugih opisanih in v primerih 1 do 21 omenjenih spojin.

PRIMER 24:

Priprava 10000 tablet z vsebnostjo po 10 mg aktivne snovi primera 6 z naslednjo sestavo:

E-2-amino-6-fosfono-4-heksenska kislina 100,00 g mlečni sladkor 2,535,00 g koruzni škrob 125,00 g polietilenglikol 6000 150,00 g magnezijev stearat 40,00 g očiščena voda q.s.

Postopek:

Vse prašnate sestavine presejemo s sitom s širino zank 0,6 mm. Nato učinkovito snov v primernem mešalniku pomešamo z mlečnim sladkorjem, magnezijevim stearatom in s polo vico škroba. Drugo polovico škroba suspendiramo v 65 ml vode in suspenzijo damo k vreli raztopini polietilenglikola v 260 ml vode. Dobljeno pasto damo k praškom in v danem primeru ob dodatku nadaljnje količine vode granuliramo. Granulat sušimo preko noči pri 35°, zdrgnemo skozi sito s širino zank 1,2 mm in stisnemo v tablete, ki imajo razlomni žleb.

Na analogen način pripravimo tablete, ki vsebujejo 10 do 200 mg ene od drugih opisanih in v primerih 1 do 21 omenjenih spojin.

Claims (10)

1. Postopek za pripravo nenasičenih - spojin amino kislin s formulo

HO— (D, v kateri pomeni R₁ vodik, alkil ali hidroksi, R₂ vodik, alkil, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, nižji alkoksinižjialkil, arilnižjialkil, nižji alkenil, halogen ali aril, stoji R^ za vodik, alkil ali aril, pomeni R^ vodik ali alkil, stoji Rg za v danem primeru zaestren ali amidiran karboksi, predstavlja Rg nesubstituirano ali z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom substituirano amino skupino, A predstavlja nesubstituiran ali z alkilom substituiran d ^alkilen z 1 do 3 atomi ogljika (C-atomi) ali-direktno vez ter pomeni B metilen ali vez, pod pogojem, da A predstavlja nesubstituiran ali z alkilom substituiran -alki len z 1 do 3 atomi ogljika, če stoji B za direktno vez, in njihovih solij označen s tem, da v spojini s formulo :—-Zs (II),

- 83 v kateri Z^ pomeni v danem primeru zaščiten hidroksi, Z₂ skupino R₁ ali zaščiten hidroksi, Zg skupino Rg ali zaščiten karboksi, Zg predstavlja zaščiteno skupino Rg in imajo Rp R₂, Rg, R^.-Rg, Rg, A in B zgoraj navedene pomene, sprostimo zaščitene skupine Zg in v danem primeru Z^, Z₂ in/ali Zg z obdelavo s trinižjialkilhalogensilanom in po želji dobljeno spojino predtvorimo v drugo spojino s formulo I, dobljeno zmes optičnih izomerov ločimo v komponente in želeni izomer odločimo in/ali dobljeno prosto spojino prevedemo v sol ali dobljeno sol prevedemo v prosto spojino ali v drugo sol.

2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da spojino s formulo f’ J, lin,

L kjer so R₂, Rg, R^, A in B definirani kot za formulo I, ima Zg pomen Rg ali stoji za zaščiten karboksi, pomeni Zg zaščiteno skupino Rg in stoji X za reakcijo sposoben zaestren hidroksi, presnovimo s spojino s formulo 'R

Zi — (IV), kjer stoji za v danem primeru zaščiten hidroksi, ima Z₂ pomen ali stoji za zaščiten hidroksi in pomeni R skupino, ki zaetri, v dobljenem vmesnem proizvodu s formulo zaščitene skupine Zg in v danem primeru Z^, Z₂ in/ali Zg sprostimo z obdelavo s trinižjialkilhaLogensilanom i_{n po} želji v spojini, dobljeni v smislu postopka, kjer je Rg zaestren karboksi, zaestreno karboksi skupino prevedemo v karboksi ali v spojino, dobljeno v smislu izuma, kjer je Rg karboksi, karboksi skupino v zaestreno karboksi skupino in/ali po želji dobljeno spojino s formulo I prevedemo v sol ali dobljeno sol v drugo sol ali v prosto spojino s formulo I in/ali po želji optičen Izomer izoliramo iz zmesi stereoizomernih oblik dobljene spojine s formulo I ali njene soli.

3. Postopek po zahtevku 1 za pripravo spojin s formulo I, kjer imajo Rp R₂, R^, R^, Rg, A in B v zahtevku 1 navedene pomene in Rg pomeni zaestren ali amidiran karboksi, in njihovih soli, označen s tem, da spojino s formulo

X—A— z ₅ *6 (III)

- 85 kjer so R₂, R^, R^, A in B definirani za formulo I, ima Zg pomen Rg, stoji Zg za zaščiten amino in X za reakcijo sposoben zaestren hidroksi, presnovimo s spojino s formulo

IV kjer stoji Z₁ za v danem primeru zaščiten hidroksi, ima Z₂ pomen R^ ali stoji za zaščiten hidroksi in pomeni R skupino, ki zaetri’, v dobljenem vmesnem proizvodu sprostimo zaščitene skupine Zg in v danem primeru Zp Z₂ in/ali Zg, pri čemer dobimo skupino Rg, z obdelavo s trimetilbromsilanom in po želji dobljeno spojino s formulo I prevedemo v sol ali dobljeno sol v drugo sol ali v prosto spojino s formulo I in/ali po želji optičen izomer izoliramo iz zmesi stereoizomernih oblik dobljene spojine s formulo I ali njene soli.

4. Postopek po zahtevku 1 za pripravo spojin s formulo I, kjer imajo Rp R₂, R^, R^, Rg, A in B v zahtevku 1 navedene pomene in Rg pomeni karboksi, in njihovih soli, označen s tem, da v spojini s formulo II, kjer pomeni v danem primeru zaščiten hidroksi, Z₂ skupino R₁ ali zaščiten hidroksi, Zg karboksi ali zaestren, amidiran ali zaščiten karboksi in Zg zaščiteno skupino Rg ter imajo R₁ , R₂, R^, Rp Rg, A in B gornje pomene, sprostimo zaščitene skupine Zg in v danem primeru Zp Z₂ in/ali Zg z obdelavo s trinižjialkilhalogensilanom in v spojini, dobljeni v smislu postopka, kjer je Rg zaestren ali amidiran karboksi, prevedemo zaestreno

- 86 ali amidirano karboksi skupino v karboksi in/ali po želji dobljeno spojino s formulo I prevedemo v sol ali dobljeno sol v drugo sol ali v prosto spojino s formulo I in/ali po želji izoliramo optičen izomer iz zmesi stereoizomernih oblik dobljene spojine s formulo I ali njene soli.

5. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4, označen s tem, da izhajamo iz spcjine s formulama II ali IV, kjer zaščiten hidroksi Z₁ in/ali Z₂ predstavlja z alifatskim alkoholom zaetren hidroksi, kot z v danem primeru s halogenom ali v legi, ki je višja kot lega alfa, s hidroksi, okso, nižjim alkoksi, nižjim alkanoiloksi in/ali mono- ali dinižjialkilamino substituiranim nižjim alkanolom, nižjim alkenolom ali nižjim alkinolom zaetren hidroksi.

6. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulama II ali IV, kjer zaščiten hidroksi Z₁ in/ali Z₂ 'predstavlja z alifatskim alkoholom zaetren hidroksi, kot z v danem primeru s halogenom ali v legi, višji kot lega alfa, s hidroksi, okso, nižjim alkoksi, nižjim alkanoiloksi in/ali mono- ali dinižjialkilamino substituiranim nižjim alkanolom, nižjim alkenolom ali nižjim alkinolom zaetren hidroksi.

7. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 4, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulama II ali IV, kjer pomeni zaščiten hidroksi Z^ in/ali Z₂ nižji alkoksi.

8. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulama II ali IV, kjer pomeni zaščiten hidroksi Z^ in/ali Z₂ nižji alkoksi.

- 87 9. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 8, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulami II ali III in IV, kjer zaščitena skupina Zg predstavlja v danem primeru z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom N-substituirano acilamino skupino.

10. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6 in 8, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulama II ali III, kjer zaščitena skupina Zg predstavlja acilamino skupino.

11. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 9, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulami II ali III in IV, kjer zaščitena skupina Zg predstavlja v danem primeru z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom N-substituirano acilamino skupino, kjer pomeni acil acilno skupino polestra ogljikove kisline.

12. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 9, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulama II ali III in IV, kjer pomeni zaščitena skupina Zg v danem primeru v legi 1 ali 2 substituirano nižjo alkoksikarbonilamino skupino, npr. terc.butiloksikarbonilamino.

13. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 9, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulama II ali III in IV, kjer zaščitena skupina Zg predstavlja v danem primeru z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom N-substituirano nižjo alkanoilamino skupino, npr. formilamino.

14. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6 in 8, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulama II ali III, kjer predstavlja zaščiten amino Zg nižjo alkanoilamino· skupino, npr. formilamino.

- 88 - ’

15. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 14, označen s tem, da uporabimo kot trinižjialkilhalogensilan trinižjialkilklorsilan, trinižjialkiljodsilan ali trinižjialkilbromsilan.

16. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 14, označen s tem, da kot trinižjialkilhalogensilan uporabimo trinižjialkilbromsilan.

17. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6,8 in 10, označen s tem, da kot trinižjialkilhalogensilan uporabimo trimetilbromsilan.

18. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 14, označen s tem, da kot trinižjialkilhalogensilan uporabimo trimetilbromsilan.

19- Postopek po enem od zahtevkov 1 do 18, označen s tem, da sprostimo zaščitene skupine Zp Z₂, in/ali Zg v halogeniranem ogljikovodiku.

20. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10, 14 in 17, označen s tem, da sprostimo zaščitene skupine Zp

Z₂, Zj. in/ali Zg v halogeniranem ogljikovodiku.

21. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 20, označen s tem, da sprostimo zaščitene skupine Zp Z₂, in/ali Zg v halogeniranem alifatskem ogljikovodiku.

22. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 19, označen s tem, da delamo v diklormetanu kot topilu ali razredčilu.

23. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17 in 20, označen s tem, da delamo v diklormetanu kot topilu ali razredčilu.

- 89 24. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 22, označen s tem, da dodamo akceptor halogenovodika.

25. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10, 14, 17, 20 in 23, označen s tem, da dodamo akceptor bromovodika.

26. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 25, označen s tem, da dodamo epoksinižjialkan v zmesi z nižjinJalkanolom kot akceptor halogenovodika.

27. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 26, označen s tem, da dodamo propilenoksid v zmesi z etanolom kot akceptor halogenovodika.

28. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, θ, 10, 14, 17, 20, 23 in 25, označen s tem, da dodamo propilenoksid v zmesi z etanolom kot akceptor bromovodika.

29. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 27 za pripravo nenasičenih spojin amino kislin s formulo (D.

kjer pomeni R₁ vodik, alkil ali hidroksi, R₂ vodik, alkil, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, nižji alkoksinižjialkil, arilnižjialkil, nižji alkenil, halogen ali aril, stoji R^ za vodik, alkil ali aril, pomeni R^ vodik ali alkil, stoji R^ za v danem primeru zaestren ali amidiran karboksi, predstavlja R^ nesubstituirano ali z nižjim alkilom ali arilnižjialkilom substituirano amino skupino, A predstavlja

90 nesubstituiran ali z alkilom substituiran (X ,ΜΓ-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali direktno vez in pomeni B metilen ali vez, pod pogojem, da A predstavlja nesubstituiran ali z alkilom substituiran fr,to)-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika, če stoji B za direktno vez, v obliki tistih enantiomerov, v katerih ima atom ogljika, ki nosi amino skupino Rg, R konfiguracijo, in njihovih soli, označen s tem, da izhajamo iz spojine s formulo II oz. iz spojin s formulama III in IV, kjer ima atom ogljika, ki nosi skupino Zg, R konfiguracijo.

30. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 29, označen s tem, da hidroliziramo spojino s formulo I, ki se da dobiti po postopku (Ib), kjer imajo Rp R₂, Rg, R^ in Rg v zahtevku 1 navedeni pomen in pomeni Rg zaestreno karboksi skupino, brez dodatka kisline ali baze v vodi v kislino.

31. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10, 14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da spojino s formulo I, kjer imajo Rj, R₂, Rg, R^ in Rg v zahtevku 1 navedeni pomen in Rg pomeni nižjo alkoksikarbonilno skupino, ki se da dobiti po postopku, hidroliziramo v kislino.

32. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 31, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer pomeni R^ vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, R₂ vodik, nižji alkil, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, nižjialkoksinižjialkil, nesubstituiran ali v fenilnera delu substituiran fenilnižjialkil, nižji alkenil, halogen ali nesubstituiran ali substituiran fenil, pomeni vodik, nižji alkil ali nesubstituiran ali substituiran fenil, R^ stoji za vodik ali nižji alkil, R^ pomeni prost ali farmacevtsko sprejemljiv zaestren ali amidiran karboksi, Rg stoji za amino, mono- ali dinižjialkilamino, A pomeni nesubstituiran ali z nižjim alkilom substituiran «b, tv -alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez, in B· pomeni metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, če pomeni B vez, kjer so substituenti fenila izbrani iz skupine, v kateri so nižji alkil, hidroksi, nižji alkoksi, ali njihovo'farmacevtsko uporabno sol.

- 92 halogen, amino, halogennižjialkilamino, hidroksinižjialkil, aminonižjialkil in nitro ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

33- Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer pomeni vodik, alkil z do in

12 atomi ogljika ali hidroksi, R₂ vodik, nižji alkil, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, nižji alkoksinižjialkil, nesubstituiran ali v fenilnem delu substituiran fenilnižjialkil, nižji alkenil, halogen ali nesubstituiran ali substituiran fenil, R^ vodik, nižji alkil ali nesubstituiran ali substituiran fenil, stoji R^ za vodik ali nižji alkil, pomeni R^ farmacevtsko sprejemljiv zaestren ali amidiran karboksi, stoji Rg za amino, raono- ali dinižjialkilamino, pomeni A nesubstituiran ali z nižjim alkilom substituiran , tv-alki len z 1 do 3 atomi ogljika ali vez in B pomeni metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, če B pomeni vez, kjer so substituenti fenila izbrani iz skupine, v kateri so nižji alkil, hidroksi, nižji alkoksi, halogen, amino, halogennižjialkil, hidroksinižjialkil, aminonižjialkil in nitro, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

34. Postopek po zahtevku 33, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer imajo R^ do R^, A in B v zahtevku 31 navedene pomene, pomeni R^ nižji alkoksikarbo93 nil ali z amino, mono- ali dinižjialkilamino, hidroksi ali nižjim alkanoiloksi substituiran nižji alkoksikarbonil ter stoji Rg za amino ali mononižjial-kilamino, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

35. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 31, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer stoji za vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, za vodik, nižji alkil, fenil, halogenfenil ali fenilnižjialkil, pomenita R^ in R^ vodik ali nižji alkil, je Rg karboksi in pomeni Rg amino, pri čemer stoji A za nesubstituiran ali z nižjim alkilom substituiran x -alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez ter B pomeni metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, kadar B pomeni vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

36. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in- 28, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer stoji R₁ za vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, R₂ za vodik, nižji alkil, fenil, halogenfenil ali fenilnižjialkil, pomenita Rg in R^ vodik ali nižji alkil, stoji Rg za alkoksikarbonil ali hidroksinižjialkoksikarbonil ter Rg pomeni amino ali mononižjialkilamino, pri čemer stoji A za nesubstituiran ali z nižjim alkilom substituiran 7,Lb-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez in B pomeni metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, če B pomeni vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

- 94 37. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 31» označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer stoji R^ za vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, pomeni R₂ vodik, nižji alkil ali halogenfenil, Rg stoji za vodik ali halogenfenil, R^ pomeni vodik, je Rg karboksi in Rg pomeni amino, pri čemer stoji A za ,^-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez in B pomeni metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, če B pomeni vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

38. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer stoji R₁ za vodik, alkil z do in 12 atomi ogljika ali hidroksi, pomeni R₂ vodik, nižji alkil ali halogenfenil, stoji Rg za vodik ali halogenfenil, pomeni R^ vodik, Rg nižji alkoksikarbonil ali hidroksinižjialkoksikarbonil in pomeni Rg amino ali mononižjialkilamino, stoji A za o ,U.-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika ali vez in B pomeni metilen ali vez, pod pogojem, da je A različen od vezi, kadar je B vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

39- Postopek po enem od zahtevkov 1 do 29, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer stoji R^ za vodik, nižji alkil ali hidroksi, pomeni R₂ vodik ali nižji alkil, stojita Rg in za vodik, Rg za karboksi ali nižji alkoksikarbonil in pomeni Rg amino, pri čemer stoji A za UJ-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika, B pomeni vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

95 40. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer stoji R₁ za vodik, 'nižji alkil ali hidroksi, pomeni R₂ vodik ali nižji alkil, stojita Rg in Rjj za vodik, R^ za nižji alkoksikarbonil in pomeni Rg amino, pri čemer stoji A za oi ,1^-alkilen z 1 do 3 atomi ogljika, pomeni B vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

41. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 31» označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer pomeni R^ hidroksi, stoji R₂ za vodik ali nižji alkil, stojita in Rjj za vodik, pomeni R^ nižji alkoksikarbonil ali karboksi, stoji R? za amino, pomeni A metilen in B vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

42. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25, 28'in 31, označen s tem, da pripravimo spojine s formulo I, kjer pomeni R₁ hidroksi, stoji R₂ za vodik ali nižji alkil, stojita R^ in R^ za vodik, pomeni R^ nižji alkoksikarbonil ali karboksi, stoji R? za amino, pomeni A metilen in B vez, ali njihovo farmacevtsko uporabno sol.

43. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26 in 27, označen s tem, da pripravimo etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

44. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20,. 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo

96 etilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

45. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26, 27 in 30, označen s tem, da pripravimo E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3pentensko kislino ali njeno farmacevtsko uporabno sol.

46. Postopek po zahtevku 31, označen s tern, da pripravimo E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentensko kislino ali njeno farmacevtsko uporabno sol.

47. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26 in 27, označen s tem, da pripravimo metilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

48. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26 in 27, označen s tem, da pripravimo ' n-propilester E-2-amino-4-metil-5fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

49. Postopek po enem od zahtevkov 1,2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26 in 27, označen s tem, da pripravimo n-butilester E-2-amino-4-metil-5-fosfoηο-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

50. Postopek po enem od zahtevkov 1,2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26 in 27, označen s tem, da pripravimo izobutilester E-2-amino-4-metil-5-fosfo no-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

97 51. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7,

9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21 , 22, 24, 26 in 27, označen s tem, da pripravimo n-pentilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

52. Postopek po enem od zahtevkov 1,2, 4, 5, 7,

9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21 , 22, 24, 26 in 27, označen s tem, da pripravimo n-heksilester E-2-amino-4-metil-5-fosfoηο-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

53. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo metilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

54. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo n-propilester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

55. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo n-butil ester E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

56. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo izobutilester E-2-amino-4-raetil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

- 38 57. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo npentilester E-2-araino-4-metil-5-fosfqno-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

58. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10,

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo nheksilester E-2-araino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

59. Postopek po zahtevku 1 za pripravo E-2-amino-4 fosfonometil-3,6-heptadienske kisline in njenih farmacevtsko uporabnih soli, označen s tem, da metilester Ε-2-formilamino

4-dietilfosfonometil-3,6-heptadienske kisline presnovimo v diklormetanu s trimetiljodsilanom in primarni proizvod obdelamo s solno kislino.

60. Postopek po enem od zahtevkov 1 do 59, označen s tem, da pripravimo tisti enantiomer, v katerem ima atom ogljika, ki nosi amino skupino Rg, R konfiguracijo.

61. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26, 27 in 29 do 31, označen s tem, da pripravimo (2R)- E-2-amino-4-metil-5fbsfono-3-pentensko kislino ali njeno farmacevtsko uporabno sol.

62. Postopek po zahtevku 31, označen s tem, da pripravimo (2R)-E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentensko kislino ali njeno farmacevtsko uporabno sol.

99 63. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21 , 2-2, 24, 26, 27 in 29, označen s tem, da pripravimo etilester (2R)-E-2-amino-4-raetil

5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo . farmacevtsko uporabno sol.

64. Postopek po enem od zahtevkov 3, 6, 8, 10, i

14, 17, 20, 23, 25 in 28, označen s tem, da pripravimo etilester (2R)- E-2-amino-4-metil-5-fosfono-3-pentenske kisline ali njegovo farmacevtsko uporabno sol.

65. Postopek po enem od zahtevkov 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11 do 13, 15, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26, 27 in 29 do 31, označen s tem, da pripravimo (2R)-E-2-amino-4-metil-7-fosfono-3-heptensko kislino ali njeno farmacevtsko uporabno sol.