KR900003533B1 - 불포화 아미노산 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

불포화 아미노산 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 불포화 아미노산, 이의 염, 이들 신규 물질의 제조방법, 이들 물질을 함유하는 약제학적 제제, 및 이들 물질 및 이들을 함유하는 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기일반식(I)의 화합물 및 이의 염이다
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고, R2는 수소, 알킬하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이며, R3는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시 알킬저급알콕시알킬, 아릴알킬, 저급 알케닐, 할로겐 또는 아릴이고, R4(ㄴ) 수소, 알킬 또는 아릴이며, R5는 수소 또는 알킬이고, R6는 카복시, 또는에스테르화 또는 아미드화 카복시이며, R7은 아미노, 또는 알킬 또는 아실에 의해 치환된 아미노이고, A는 탄소수 1 내지 3의 비치환되거나 알킬-치환된 α, w-알킬렌이거나 결합을 나타내며, B는 메틸렌 또는 결합을 나타내고, 단, B가 결합을 나타내는 경우에 A는 결합은 나타내지 않는다.
일반식(I)의 화합물은 적어도 하나의 키랄중심을 함유하며 라세미체와 같은 에난티오머 또는 에난티오머 혼합물의 형태로 존재할 수 있고, 이들이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이들은 또한 부분입체이성체 또는 부분입체이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 탄소-탄소 이중결합은 R3및 R4에 관해 또는 A 및 B에 관해 트란스-배위로 존재하는데, 즉 일반식(I)의 화합물은 E-계열의 화합들이다.
R2가 수소인 일반식(1)의 화합물은 포스포노우스산(phosphonous acid)이고, R2가 알킬인 일반식(I)의 화합물은 포스핀산이며, R2가 하이드록시인 일반식(I)의 화합물은 포스폰산이다. 치환된 카복실 산으로서 간주되는 일반식(Ⅰ)화합물의 명명에서는, 접두어 "포스피노"(R2가 수소인 경우〉, "포스포닐"(R2가 알킬인경우) 및 "포스포노"(R2가 하이드록시인 경우)가 사용된다.
본 발명의 범주내에서, 알킬은 예를들어 탄소수 12까지, 특히 탄소수 8까지(이 경우는 또한 저급 알킬이란 용어로도 표시되는 범주이다)의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 나타낸다.
탄소수 1 내지 3의 α,W-알킬렌은 메틸렌, 1,2-에틸렌 또는 1,3-프로필렌이다. 알킬에 의해 치환된α,w-알킬렌은 어떠한 위치에서라도 치환된다.. 즉, 알킬에 의해 치환된 메틸렌은 예를들어 1,1-에틸렌, 1,1-부틸렌 또는 1,1-옥틸렌이고, 알킬에 의해 치환된 1,2-에틸렌은 예를들어 1,2-프로필렌,1,2-부틸렌, 2,3-부틸렌, 1,2-펜틸렌 또는 1,2-노닐렌이며, 알킬에 의해 치환된 1,2-프로필렌은 예를들어 1,3-부틸렌,1,3-펜틸렌 또는 1,3-데실렌이다.
아실에 의해 치환된 아미노 R7은 아실아미노 또는 디아실아미노일 수 있다. 알킬에 의해 치환된 아미노 R7은 모노-또는 디-저급 알킬아미노이다.
상응하는 아실아미노 그룹에서, 아실은 예를들어, 탄소수 18까지의 유기산, 특히 예를들어 할로겐, 아미노 또는 페닐에 의해 임의 치환된 알칸카복실산, 또는 예를들어 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로에 의해 임의 치환된 벤조산, 또는 카본 산 세미에스테르의 아실라디칼이다. 이러한 아실 그룹은, 예를들어, 저급 알카노일(예 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐)할로-저급 알카노일(예 : 2-할로아세틸, 특히 2-플루오로-,2-브르모-2-,요오도-,2,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리클로로-아세틸), 또는 아로일[ 예 : 임의 치환된 벤조일, 예를들면 벤조일, 힐로벤조일(예 : 4-클르로벤조일), 저급 알콕시벤조일(예 : 4-메톡시벤조일) 또는 니트로벤조일(예 : 4-니트로벤조일)]이다 또한, 특히 저급 알케닐옥시카보닐(예 : 알릴옥시카보닐),1-또는 2-위치에서 임의 치환된 저급 알콕시카보닐 [예 : 저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시-또는 에톡시-카보닐)], 임의 치환된 벤질옥시카보닐(예 :벤질옥시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐),또는 아로일 그룹이, 예를들어 할로겐(예 : 브롬)에 의해 임의 치환된 벤조일인 아로일메톡시카보닐(예 : 펜아실옥시카보닐 또는 브로모펜아실옥시카보닐)도 적합하다
상응하는 아실아미노 그룹에서, 아실은 특히 아미노에 의해 및/또는 페닐, 카바모일, 카복시, 이미다졸릴, 저급 알킬티오, 테트라하이드로피롤릴, 하이드록시, 인들릴 또는 하이드록시페닐에 의해 치환된 알카노일을 나타낼 수 있으므로, 이 용어는 아미노산, 예를들어 알라닐, 아스파라기닐, 아스파르틸, 글리실, 히스티딜, 이소로이실, 로이실, 리실, 메티오닐, 페닐알라닐, 프로릴, 세릴, 트레오닐, 트립토필, 티로실 또는 발릴과 같은 천연적으로 존재하는 아미노산의 아실라디칼을 포함하며, 또한 여기에 포함되는 것으로서는 올리고펩타이드(예 : 디- 또는 트리-펩타이드), 예를들어 알라닌, 아스파라긴 또는 아스파르트 산의 올리고펩타이드의 아실라디칼이 있다.
디아실아미노 그룹에서 디아실은 예를들어 상기에서 정의한 바와 같은 아실라디칼 2개이거나, 또는 예를들어 탄소수 12까지의 유기 디카복실산, 특히 상응하는 방향족 디카복실산(예 :프탈산)의 아실라디칼이다. 이러한 그룹은 특히 프탈이미도이다
에스테르화 카복시는 예를들어 지방족 또는 아르지방족 알콜(예 : 임의 치환된 저급 알칸올 또는 페닐-저급 알칸올)에 의해 에스테르화된 카복시(예 : 상응하는 저급 알콕시- 또는 페닐-저급 알콕시-카보닐)이다. 에스테르화 카복시는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 에스테르화 카복시, 예를들어 생리학적 조건하에서 카복시로 전환될 수 있는 에스테르화 카복시이다. 일반식(I)의 이들 에스테르는 또한 전구체(prodrug)에스테르로도 불리어질 수 있다.
약제학적으로 허용되는 방식으로 에스테르화된 카복시는 바람직하게는, 예를들어, 저급 알콕시카보닐 ;α-위치보다 높은 위치에서 아미노, 모노-또는 디-저급 알킬아미노 또는 하이드록시에 의해 치환된 저급 알콕시카보닐 ;카복시에 의해 치환된 저급 알콕시카보닐(예 : α-카복시-치환된 저급 알콕시카보닐) ; 저급 알콕시카보닐에 의해 치환된 저급 알콕시카보닐) :(예 α-저급 알콕시카보닐-치환된 저급 알콕시카보닐)아릴-저급 알콕시카보닐(예 비치환되거나 치환된 벤질 옥시카보닐) 또는 피리딜메톡시카보닐 저급알카노일옥시-치환된 메톡시카보닐(예 : 피발로일옥시메톡시카보닐) 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알콕시메톡시카보닐 바이사이클로[2.2.1]헵틸옥시카보닐-치환된 메톡시카보닐(예 : 보르닐옥시카보닐메톡시카보닐) : 3-프탈리드옥시카보닐 : 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 3-프달리드옥시카보닐 또는 저급 알콕시 카보닐옥시-저급 알콕시카보닐[예 ; 1-(메톡시- 또는 에톡시-카보닐옥시-) 에톡시카보닐이다.
특히 바람직한 전구체 에스테르는, 예를들어, 탄소수 4까지의 저급 알킬 에스테르(예 : 부틸 또는 에틸 에스테르), 저급 알카노일옥시메틸 에스테르(예 : 피발로일옥시메틸 에스테르), 각 저급 알킬 그룹의 탄소수가 2 내지 4이고 α-위치보다 높은 위치에서 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알킬 에스테르(예 : 2-디에틸아미노에틸 에스테르), 및 또한 피리딜메틸 에스테르(예 : 3-피리딜메틸 에스테르)이다.
아미드화 카복시에서, 아미노 그룹은, 예를들어, 임의로 하이드록시에 의해 일치환되거나 지방족 라디칼에 의해 일-또는 이-치환되며, 예를들면 아미노, 하이드록시 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 또는 5 내지 7개의 환 원자를 갖는 저급 알킬렌아미노이다. 본 발명에서 고려되는 것으로 바람직한 것은 약제학적으로 허용되는 아미드화 카복시, 예를들면 생리적 조건하에서 카복시로 전환될 수 있는 아미드화 카복시이다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 아미드는 카복시 그룹이 카바모일, 저급 알킬카바모일(예 : 에틸카바모일) 또는 디-저급 알킬카바모일(예 디에틸카바모일)의 형태로 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬카바모일[예 : (2-디에틸아미노에틸)카바모일 또는 (3-디에틸아미노프로필)-카바모일]의 형태로 존재하는 일반식(I)의 화합들이다.
에테르화 하이드록시는, 예를들어, 지방족 알콜에 의해 에테르화된 하이드록시, 예를들면 각각 임의로 할로겐에 의해 치환되거나 또는 α-위치보다 높은 위치에서 하이드록시, 옥소, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시 및/또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 치환된 저급 알칸올, 저급 알케놀 또는 저급 알키놀에 의해 에테르화된 하이드록시이며, 또한, 예를들어, 저급 알콕시, 할로-저급 알콕시, 또는 상응하는 하이드록시-옥소-, 저급 알콕시-, 저급 알카노일옥시-또는 모노-또는 디-저급 알킬아미노-저급 알콕시이다 ; R1및/또는 R2가 에테르화된 하이드록시인 화합물은 인-함유 산 그룹의 에스테르이며, R2의 정의에 따라, 포스포노우스산 에스테르, 포스핀산 에스테르 또는 포스폰산 에스테르이다. 바람직한 에스테르는 각각 저급 알킬 에스테르 및 하이드록시-저급 알킬 에스테르이다.
본 발명에 따른 화합들의 염은 특히 일반식(I)화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염이다. 이러한 염은, 예를들어, 일반식(I)의 화합물에 존재하는 카복시그릅으로 부터 형성되며, 특히 금속 또는 암모늄염, 예를들면 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속 염[예 : 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염), 빛 또한 암모니아 또는 적절한 유기 아민[예 : 저급 알킬아민(예 : 메틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민), 하이드록시-저급 알킬아민{예 : 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민}, 카복실산의 염기성 지방족 에스테르(예 : 4-아미노벤조산 2-디에틸아미노에틸에스테르), 저급 알킬렌아민(예 :1-에틸피페리던), 저급 알킬렌디아민(예 : 에틸렌디아민), 사이클로알킬아민(예 : 디사이클로헥실아민), 또는 벤질아민(예 ; N,N'-디벤질에틸렌디아민, 벤질트리메틸 암모늄 하이드록사이드, 디벤질아민 또는 N-벤질-β-페닐에틸아민)]과의 암모늄 염이다. 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물은 또한, 예를 들어 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 무기산[예 : 할로겐화수소산(예 : 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 또는 인산]과 함께, 또는 적합한 유기 카복실산 또는 설폰산(예 : 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 말레산, 티타르산, 옥살산, 시트르산, 피루브산, 벤조산, 만델산, 말산, 아스코르브산, 파모아산, 니콘틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산,4-톨루엔설폰산또는나프탈렌설폰산)과 함께 산 부가염을 형성할 수도 있다.
분리 또는 정제용으로 약제학적으로 부적절한 염을 사용할 수도 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 염만이 치료목적으로 사용되므로, 이들이 바람직하다.
아릴(아로일 또는 아릴-저급 알콕시카보닐의 정의에 있는 아릴 포함)은 비치환되거나 또는 저급 알킬, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 저급 알콕시,할로겐, 아미노,할로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬,아미노-저급 알킬 또는 니트로에 의해 치환된 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를들어 비치환되거나 상응하게 치환된 1- 또는 2-나프틸이며, 바람직하게는 비치환되거나 상응하게 치환된 페닐(예 : 페닐), 저급 알킬페닐(예 : 메틸페닐), 하이드록시페닐, 할로페닐[예 : 4-할로메닐(예·4-클로로페닐)], 벤질옥시 페닐, 저급 알콕시페닐(예 : 메톡시페닐), 하이드록시 메틸페닐, 아미노메틸페닐 또는 니트로페닐이다.
본 명세서에 사용되는 일반 용어는, 달리 정의되지 않는한, 하기 의미를 갖는다.""저급"이란 용어는 탄소수 8까지, 바람직하게는 4까지인 상응하게 정의되는 그룹 또는 화합물을 나타낸다.
알킬은, 예를들어, 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸 및 또한 n-펜틸, n一헥실, n-헵딜 또는 n-옥틸), 바람직하게는 메틸이며, 또한, 예를들어, 노닐, 데실, 운데실 또는 도데실은 나타낼 수도 있다.
아릴알킬은, 예를들어, 아릴이 상기에서 정의한 의미를 가지는 아릴-저급 알킬을 나타내며, 특히, 예를들어, 비치환된 페닐-저급 알킬(예 :벤질 또는 1- 또는 2-페닐에틸)이다.
저급 알케닐은 바람직하게는 탄소수 6까지이며 SP3-하이브리드화 탄소 원자에 의해 결합되고, 예를들면, 2-프로페닐, 2- 또는 3-부테닐 또는 3-펜테닐일 수 있으며, 또한 비닐일 수도 있다.
저급 알콕시는 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 3급-부톡시이다.
할로겐은 바람직하게는 원자번호 35까지이며 특히 염소, 또한 불소 또는 브롬이며, 또한 요오드일 수도 있다.
보호된 하이드록시는 에스테르화된 하이드록시[예를들면 아실 그룹으로서 에스테르화된 하이드록시 (예 : 저급 알카노일옥시, 벤질옥시카보닐옥시 또는 저급 알콕시카보닐옥시)], 또는 에테르화된 하이드록시(예 : 2-테트라하이드로피라닐옥시 또는 벤질옥시), 및 또한 저급 알콕시이다.
할로-저급 알킬은, 예를들어, 할로에틸, 예를들면 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 1- 또는 2-클로로에틸이다.
하이드록시-저급 알킬은 예를들어, 모노- 또는 디-하이드록시-저급 알킬이며, 예를들어, 특히 α-위치보다 높은 위치에서 하이드록시 그룹(들)을 함유하며, 예를들면, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시- 또는 -2,3-디하이드록시-프로필,4-하이드록시- 또는 2,4-디하이드록시-부틸, 또는 5-하이드록시-2,5-디 하이 드록시-또는 3,5-디 하이 드록시-펜틸이다.
저급 알콕시-저급 알킬은, 예를들어, 모노- 또는 디-저급 알콕시-저급 알킬이며, 예를들어 특히α-위치보다 높은 위치에서 저급 알콕시 그룹(들)을 함유하며, 예를들면,2-메톡시-2-에톡시-2-프로폭시- 또는 2-이소프로폭시-에틸, 3-메톡시- 또는 3-에톡시-프로필 또는 3,3-디메톡시-,3,3-디에톡시,2,3-디메톡시- 또는 2,3-디에톡시-프로필 또는 4,4-디메톡시부틸, 및 또한 메톡시-, 에톡시-디메톡시-, 프로폭시- 또는 이소프로폭시-메틸이다.
아미노-저급 알킬은, 예를들면, 아미노메틸 또는 1- 또는 2-아미노에틸이다.
저급 알카노일옥시는, 예를들면, 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 부티릴옥시, 또한 포르밀옥시 또는 피발로일옥시이다.
저급 알콕시카보닐은, 예를들면, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
아릴-저급 알콕시카보닐은 바람직하게는 페닐-저급 알콕시카보닐, 예를들면, 벤질옥시카보닐 또는 1- 또는 2-페닐에톡시카보닐이다 .
모노- 또는 디-저급 알킬아미노는, 예를들면, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노,프로필아미노, 이소프로필아미노 또는 부틸아미노이다.
본 발명의 화합물은 유용한 약물학적 특성을 갖는다. 예를들어, 이들은 포유동물에서 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA)-감수성인 흥분성 아미노산 수용체의 선택적 활성 길항물질이다. 그러므로, 이들은 NMDA-감수성 수용체 차단에 반응하는 질병, 예를들면, 뇌허혈, 근육 경축(경련), 경련(간질), 불안 상태 또는 조병 상태를 치료하는데 적합하다.
이들 유익한 효과는 시험관내 또는 생체내 시험에서 설명될 수 있다. 이들 목적을 위해, 바람직하게는 포유동물, 예를들면 마우스, 레트 또는 원숭이, 또는 이러한 포유동물의 조직 또는 효소 제품이 사용된다. 화합물은 예를들어 셀라틴 캅셀제로 또는 수성 현탁액 또는 용액의 형태로 장내 또는 비-장내, 바람직하게는 경구 ; 또는 피하, 정맥내 또는 복강내 투여할 수 있다. 생체내 시험에서 사용되는 투여량은 0.1 내지 600mg/kg, 바람직하게는 1 내지 300mg/kg이다 시험관내에서, 화합물은 수용액의 형태로 사용될수 있으며, 농도는 10-4내지 10-8몰 용액 범위이다.
NMDA-감수성인 흥분성 아미노산 수용체 상에서의 억제작용은 시험관내에서 문헌[참조 : G Fagg 및A ; Matus, Proc.Nat. Acad.Sci. USA,8l,6876-80(1984)]에 기술된 방법에 따라 NMDA-감수성 수용체에 대한 L-3H-글루탐산의 결합이 어느 정도까지 억제되는지를 측정함으로써 결정할 수 있다. 생체내에서, NMDA-감수성인 흥분성 아미노산 수용체에 대한 억제작용은 마우스에서 NMDA-유도된 경련의 억제로써 설명할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 진경 특성은 또한, DBA/2 마우스에서 청적으로 유도된 공격을 억제하는 이들의 효과에 의해 입증될수 있다.[참조 : Chapman et al., Arzneimlttel-Forsch.34,1261,l984].
진경 특성은 또한 마우스 또는 래트에서 본 발명에 따른 화합물의 전기 충격 길항물질로서의 유효성에 의해 입증될 수 있다.
본 발명 화합물의 불안해소 활성의 증거는 쿡크/네이비드슨에 따른 투쟁 모델[참조 : Cook/Davidson,PsychoPharmacologia 15,159-l68(1968)]에서 이들의 현저한 유효성에 의해 주어 진다.
일반식(I)화합물의 현저한 효력은 이중결합의 배위에 따라 놀라울정도로 높은 정도까지 달라진다. 예를들면, 문헌[참조 : B. K. Park et al. Agric. Biol. Chem. 41,573-579(1979)]으로부터 알려진 D-2-아미노-5-포스포노-3-시스-펜테노산의 라세미체는 예를들어, NMDA-감수성 수용체에 대한 이들의 결합능력에 있어서 본 발명에 따른 2-아미노-5-포스포노-3-트란스-펜테노산의 라세미체(실시예에서 이들화합물을 "E-계열"의 화합물로서 칭한다.)보다 훨씬 열등한 것으로 입증된다.
바람직한 화합물은 R3가 수소, 앝킬 또는 아릴인 일반식(I )의 화합물이다
또한, 바람직한 화합물은 Rl이 하이드록시, 저급 알콕시 또는 하이드록시-저급 알콕시이고, R3가 수소,알킬, 하이드록시, 저급 알콕시 또는 하이드록시-저급 알콕시이며, R3가 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 비치환되거나 페닐 잔기에서 치환된 페닐-저급 알킬, 저급 알케닐, 할로겐, 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고, R4가 수소, 저급 알킬 또는 비치환되거나치환된 페닐이며, R5가 수소 또는 저급 알킬이고, R6가 카복시 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르화 또는 아미드화,카복시이며, R7이 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노, 알카노일아미노, 또는 할로겐, 아미노 및/또는 페닐, 카바모일, 카복시, 이미다졸릴, 저급 알킬티오, 테트라하이드로피롤릴, 하이드록시, 인돌릴 또는 하이드록시페닐에 의해 치환된 알카노일아미노, 또는 벤조일아미노, 또는 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환된 벤조일아미노, 또는 프탈이미노이고, A가 탄소수 1 내지 3의 비치환되거나 저급 알킬-치환된 α, w-알킬렌이거나, 또는 결합을 나타내고, B가 메틸렌 또는 결합이고, 단, B가 결합인 경우에 A는 결합이 아니며, 상기에서 페닐의 치환체는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 할로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 및 니트로로 이루어진 그룹중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또한, 바람직한 화합들은 R1내지 R5가 상기에서 정의한 바와 같고, R6가 카복시, 알콕시 카보닐, 또는 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 하이드록시 또는 저급 알카노일옥시에 의해 치환된 알콕시카보닐이며, R7이 아미노, 모노-저급 알킬 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 벤조일아미노이고, A 및 B가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
마찬가지로, 바람직한 화합물은 Rl, R2, R5내지 R7및 A및 B가 상기 단락에서 정의한 바와 같고, R3및 R4가, 서로 독립적으로, 각각 수소, 저급 알킬, 페닐, 또는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 할로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 니트로에 의해 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화합물은 R1이 하이드록시 또는 저급 알콕시이고, R2가 수소, 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시이며, R3가 수소, 저급 알킬, 페닐, 할로페닐, 또는 페닐-저급 알킬이고, R4및 R5가 수소 또는 저급 알킬이며, R6가 카복시, 알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급 알콕시카보닐이며, R7이 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 또는 벤조일 아미노이고, A가 탄소수 1 내지 3의 비치환되거나 저급 알킬-치환된 α, w-알킬렌이거나 결합을 나타내며 B가 메틸렌 또는 결합을 나타내고, 단, B가 결합을 나타내는 경우에 A는 결합을 나타내지 않는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
특히 바람직한 화합물은 Rl이 하이드록시이고, R2가 수소, 알킬 또는 하이드록시이며, R3가 수소, 저급알킬 또는 할로페닐이고, R4가 수소 또는 할로페닐이며, R5가 수소이고, R6가 카복시, 저급 알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급 알콕시카보닐이며, R7이 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노 또는 벤조일아미노이고, A가 탄소수 1 내지 3의 α,w-알킬렌이거나 결합을 나타내며, B가 메틸렌 또는 결합을 나타내고, 단, B가 결합인 경우에 A는 결합을 나타내지 않는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
가장 특히 바람직한 화합물은 R1이 하이드록시이고, R2가 수소, 저급 알킬 또는 하이드록시이며, R3가수소, 또는 저급 알킬이고, R4및 R5가 수소이며, R6가 카복시 또는 저급 알콕시카브닐이고, R7이 아미노 또는 모노-저급 알킬아미노이며, A가 탄소수 1 내지 3의 α,w-알킬렌이고, B가 결합을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
탁월한 화합물은 R1및 R2가 하이드록시이고, R3가 수소 또는 저급 알킬이며, R4및 R5가 수소이고, R6가 카복시이며, R7이 아미노이고, A가 메틸렌이며 B가 결합을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 카복실산 저급 알킬 에스테르 및 약제학적으로 허용되는 염, 특히 아미노 그룹을 함유하는 원자에 대한 이의 R-에난티오머이다.
본 발명의 화합물은 예를들어 다음과 같은 방식으로 제조할 수 있다.
a) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(III)의 화합들과 반응시키거나, b) 일반식(IV)의 화합들에서 그룹 Y를 수소로 대체시켜 R5가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나, c) 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 A가 탄소수 2 또는 3의 비치환 되거나 알킬-치환된 α,w-알킬렌이고 B가 메틸렌인 일반식(I)의 화합물을 수득하고 상기 방법들중 하나로부터 생성된 화합물에 존재할 수 있는 보호된 작용성 그룹을 유리시키고, 필요한 경우 생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 필요한 경우, 생성된 일반식(I)의 화합물을 염으로 전환시키거나 생성된 염을 다른 염으로또는 일반식(I)의 유리 화합물로 전환시키고/시키거나, 필요한 경우 생성된 일반식(I)의 화합들 또는 이의 염의 입체이성체의 혼합물로부터 광학이성체를 분리시킴을 특징으로 하여 본 발명의 화합물을 제조할 수있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기식에서, R3, R4, R5, A 및 B는 일반식(Ⅰ)에 대해 상기에서 정의한 바와같고, Z1은 R1의 의미를 갖거나 보호된 하이드록시이고, Z2는 R2의 의미를 갖거나 보호된 하이드록시 또는 보호된 수소이며, Z6는 R6의의미를 갖거나 보호된 카복시이고, Z7은 R7의 의미를 갖거나 보호된 아미노이며, R은 에테르화 그룹이고, X는 반응성 에스테르화 하이드록시이고, Y는 수소에 의해 대체될 수 있는 임의로 에스테르화된 카복시 그룹이며, A′는 탄소수 1 또는 2의 비치환되거나 알킬-치환된 α,w-알킬렌이고, A"는 금속화 형태로 존재하는 비치환되거나 알킬-치환된 메틸렌이다.
상기-정의한 방법에서, 보호된 하이드록시 및 보호된 아미노는, 예를들어, 상기에서 기술한 보호된 하이드록시 및 아실-치환된 아미노에 대한 의미를 가지며 : 여기에서, 보호된 하이드록시는 특히 저급 알콕시이고 보호된 아미노는 특히 저급 알카노일 아미노이다. 보호된 하이드록시의 다른 바람직한 예는 삼치환된 실릴, 예를들면 트리-저급 알킬실릴(예 : 트리메틸실릴 또는 3급-부틸디메틸실릴)이다.
더우기, 보호된 아미노는 또한 치환된 저급 알콕시카보닐에 의해 치환된 아미노, 예를들면 2-할로-저급알콕시카보닐(예 : 2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐, 2-클로로에톡시카보닐,2-브로모에톡시카보닐 또는 2-요오도에톡시카보닐)에 의해, 2-(트리스-치환된 실릴)-에톡시카보닐[예 : 2-트리-저급 알킬실릴에톡시카보닐, 예를들면 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 또는 2-(디-n-부틸-메틸-실릴)-에톡시카보닐]에의해, 또는 2-트리아릴실릴에톡시카보닐(예 : 2-트리페닐실릴에톡시카보닐)에 의해 치환된 아미노이거나, 에테르화된 머캅토 아미노 또는 실릴아미노이거나, 또는 엔아미노, 니트로 또는 아지도 그룹의 형태일 수있다.
에테르화된 머캅트아미노 그룹은 특히 저급 알킬(예 : 메틸 또는 3급-부틸), 저급 알콕시(예 : 메톡시), 할로겐(예 : 염소 또는 브롬) 및/또는 니트로에 의해 임의 치환된 페닐티오아미노 그룹 또는 피리딜티오아미노 그룹이다. 상응하는 그룹은, 예를들면, 2-또는 4-니트로페닐티오 아미노 또는 2-피리딜티오아미노이다.
실릴아미노 그룹은 특히 유기 실릴아미노 그룹이다. 이러한 그룹에서 실리콘 원자는 치환체(들)로서 바람직하게는 저급 알킬(예 : 메틸, 에틸, n-부틸 또는 3급-부틸), 또는 아릴(예 : 페닐)을 함유한다. 적합한 실릴 그릅은 특히 트리-저급 알킬실릴, 특히 트리메틸실릴 또는 디메틸-3급-부틸실릴이다.
엔아미노 그룹은 2-위치의 이중 결합에 전자-흡인성 치환체, 예를들면 카보닐 그룹을 함유한다.
이러한 종류의 보호 그룹은, 예를들면, 아실이 예를들어 저급 알칸카복실산(예 : 아세트산), 또는 예를들면 저급 알킬(예 : 메틸 또는 3급-부틸), 저급 알콕시(예 : 메톡시), 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의 치환된 벤조산, 또는 특히 카본산 반에스테르[예 : 카본산 저급 알킬 반에스테르(예 : 메틸 반에스테르 또는 에틸 반에스테르)]의 상응하는 라디칼이고, 저급 알크-1-엔이 특히 1-프로펜인 1-아실-저급알크-1-엔-2-일 라디칼이다. 상응하는 보호 그룹은 특히 1-저급 알카노일-프로프-1-엔-2-일(예 : 1-아세틸-프로프-1-엔-2-일) 또는 1-저급 알콕시카보닐-프로프-1-엔-2-일)(예 : 1에톡시카브닐-프로프-1-엔--2-일 )이다.
보호된 카복시는 통상적으로 에스테르화된 형태로 보호되는데, 여기에서 에스테르 그룹은 환원적 조건{예 : 가수소분해) 또는 가용매분해조건[예 : 가산분해 또는 가수분해(예 : 산성-가수분해, 염기성-가수분해 또는 중성-가수분해)]하에서 제거될 수 있다. 보호된 카복시 그룹은 또한 생리학적 조건하에서 절단될 수 있거나 상이한 작용적으로 변형된 카복시 그룹, 예를들면 상이한 에스테르화된 카복시 그룹으로 쉽게 전환될 수 있는 에스테르화된 카복시 그룹일 수 있다.
이러한 에스테르화된 카복시 그룹은 에스테르화 그룹으로서 특히, 1-위치에서 분지되거나 1-또는 2-위치에서 적절히 치환된 저급 알킬 그룹을 함유한다. 에스테르화된 형태의 바람직한 카복시 그룹은, 특히, 저급 알콕시카보닐(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2-프로폭시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐), 및 1 내지 3개의 아릴 라디칼 또는 1개의 모노사이클릭 헤테로아릴 라디칼을 갖는(헤테로)아릴-메톡시카보닐[이들은저급 알킬{예 : 3급-저급 알킬(예 : 3급-부틸)}, 할로겐(예 : 염소) 및/또는 니트로에 의해 임의로 일-또는다-치환된다.]이다. 이러한 그룹의 예는, 예를들어 상기에서 언급한 방식으로 임의 치환된 벤질옥시 카보닐(예 : 4-니트로벤질옥시카보닐), 예를들어 상기에서 언급한 방식으로 임의 치환된 디페닐메톡시카보닐(예 : 디페닐메톡시카보닐), 또는 트리페닐메톡시카보닐, 또는 예를들어 상기에서 언급한 방식으로 임의 치환된 피콜릴옥시카보닐(예 : 4-피콜릴옥시카보닐), 또는 푸푸릴옥시카보닐(예 2-푸푸릴옥시카보닐)이다.
보호된 수소 Z1은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를들면 Ep-A-제 0 009 348호에 기술된 바와같이 보호된다. 상응하는 보호 그룹은 바람직하게는 일반식-C(Cl-4-알킬)(ORa)ORb의 그룹, 바람직하게는 Ra및 Rb가 각각 Cl-4-알킬인 일반식-CH(ORa)ORb의 그룹이다. 특히 적합한 보호 그룹은-CH(OC2H5)2이다
X와 같은 반응성 에스테르화 하이드록시 그룹은 강유기산에 의해 에스테르화된 하이드록시그룹, 예를들면 지방족 또는 방향족 설폰산(예 : 저급 알킬설폰산, 특히 메탄설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, 특히 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-브로모벤젠설폰산 및 p-니트로벤젠설폰산)에 의해 또는 강 무기산(특히 황산), 또는 할로겐화수소산(예 : 염산 또는, 가장 바람직하게는 요오드화수소산 또는 브롬화수소산)에 의해 에스테르화된 하이드록시그룹이다.
방법 a)에서, 에테르화 그룹 R은, 예를들면, 페닐-저급 알킬, 삼치환된 실릴(예 : 트리-저급 알킬실릴)또는 바람직하게는 알킬이다.
반응은 그 자체가 공지된 방식으로, 특히 미카엘리스-아르부조브(mlchaelis-Arbuzov) 반응의 공지된 조건하에서 수행한다.
이 방법의 한가지 변형방법에 따르면, 예를들어 일반식(III)의 트리알킬 포스파이트(예 : 트리에틸 포스파이트)와 특히 A가 결합을 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 적절한 반식으로, 예를들면 VⅢ아족금속의 할라이드, 바람직하게는 니켈, 팔라듐 또는 백금 할라이드, 특히 니켈 글로라이드에 의해 촉매화시킬 수 있다.
이 방법에서, 그룹 Z1, Z2, Z6및 Z7중 일부가 보호된 그룹인 경우, 이들은 유리하게는 이들이 단일 단계에서 유리될 수 있도록 선택된다. 보호된 그룹을 유리시킬 수 있는 당해 조건은 바람직하게는 가수분해 조건, 예를들면, 바람직하게는 가열하에서, 할로겐화수소산(예 : 염산)에 의한 산성 가수분해 조건이다.
후처리 공정은 그 자체가 공지된 방식으로 수행하는데, 특히 2가지의 정제 조작이 유리한 것으로 입증되었다. 조 생성물을, 예를들면 실릴화시켜 쉽게 휘발하는 유도체로 전환시키고, 증류에 의해 수득한 다음 탈실릴화할 수 있거나, 조 생성들을 과량의 산(예 : 할로겐화수소산)과 반응하는 시약에 가한 다음 산을 제거할 수 있다. 여기에서 상응하는 산이 첨가될 수 있는 화합물로 예를들면 저급 알킬렌 옥사이드(에폭사이드)(예 : 프로필렌 옥사이드)가 고려될 수 있다.
이 방법은 R3, R4, R5,A 및 B가 일반식(I)에 대해 정의한 바와같고, Z1이 보호된 하이드록시이며, Z2가저급 알킬, 보호된 수소 또는 보호된 하이드록시이고, R이 저급 알킬이며, Z6가 보호된 카복시이고, Z7이 보호된 아미노이며 X가 반응성 에스테르화 하이드록시인 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사용하여 수행하고, 계속해서 화합물 RX가 유리되는 반응에 의해 보호 그룹을 유리시키는 것이 바람직하다. 이 경우에 있어서, 바람직하게는 Z1은 저급 알콕시이고, Z2는 저급 알킬, 디-저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, R은 저급 알킬이고, Z6는 저급 알콕시카보닐이며, Z7은 포르밀아미노이고 X는 할로겐이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를들어, N-보호된 아미노말론산 에스테르를 그 자체가 공지된 방식으로 일반식(VIl)의 화합들과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, X 및 X'는, 서로 독립적으로, 각각 반응성 에스테르화 카복시이다. 생성된 일반식(II')의 화합물은, 예를들어 방법 b)에 기술된 방식으로 탈카복실화시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식 (IIl)의 출발 화합물은 바람직하게는 트리알킬 포스파이트(Z1=알콕시, Z2=알콕시, R=알킬)또는 알킬포스포노우스산 디알킬에스테르(Zl=암곡시, Z2=알킬, R=알킬) 이다. 이들은 공지이거나 공지의 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
A가 알킬에 의해 임의 치환된 메틸렌이고, B가 결합을 나타내며, X가 할로겐이고 Z7이 포르밀아미노인일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를들어,α,β-불포화 알데하이드(예 : 아크롤레인 또는 메다크롤레인)를 α-이소시아노아세트산 유도체(예 : α-이소시아노 아세트산 저급 알킬에스테르)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 촉매 반응에 의해 예를들면 저가 금속 염[예를들면 금속산화물 또는 금속할라이드(예를들면 염화아연염화카드뮴산화은 또는 바람직하게는 산화구리)]을 사용하여, 5-비닐-2-옥사졸린-4-카복실산유도체, 예를들면 에스테르를 자체에 공지된 방식으로 수득하고 일반식(IX)이 개환된 화합들로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, D는 알킬에 의해 임의 치환된 메틸리덴이다. 이들 화합물은 다시 바람직하게는 냉각시키면서, 알릴 전위 방식으로 이중결합을 변위시키면서, 선택적 할로겐화(예 : 브롬화 또는 염소화)시켜 일반식(Ⅱ)의 화합룰로 전환시킬 수 있다.
방법 b에서, 그룹 Y는 상기에서 정의한 바와같은 카복시 또는 에스테르화 카복시, 특히 저급 알콕시카보닐이다. 할로겐에 의한 그룹 Y의 대체 반응은, 예를들면, 먼저 에스테르화 카복시를 가수분해한 다음, 카복시를 수소로 대체하는 조건(탈카복실화)하에서, 예를들면 가수분해조건[예를들면 바람직하게는 가열하에서의, 할로겐화수소산(예 : 염산)에 의한 산성 가수분해조건하에서 수행할 수 있다. 이러한 방법에서, 그룹 Zl, Z2, Z6및 Z7중 일부가 보호된 그룹의 경우, 이들은 유리하게는 이들이 가수분해 및 탈카복실화를 수행하는 단계에서 함께 제거될 수 있도록 선택될 수 있다.
수소에 의한 그룹 Y의 대체는 또한 미리 가수분해시키지 않고, 예를들면 문헌[참조 : A. p. krapcho. Tetrahedron Letters 9571973)]에 기술된 바에 따라, 알칼리 할라이드(예 : 염화나트륨)존재하에서, 수성비양성자성 용매(예 : 디메틸설폭사이드)중에서 가열함에 의한 탈알콕시카보닐화 반응에 의해 수행할 수 있다.
이 방법은 R3, R4, A 및 B가 일반식(I)에 대해 상기 기술한 바와같고, Z1이 보호된 하이드록시이고, Z2가 저급 알킬, 보호된 수소 또는 보호된 하이드록시이며, Z6가 보호된 카복시이고, Z7이 보호된 아미노이며 Y가 수소에 의해 대체될 수 있는 임의로 에스테르화된 카복시 그룹인 일반식(IV)의 화합물을 사용하여, 그룹 Y가 수소에 의해 대체되는 단계에서 보호된 그룹을 함께 유리시키기 위해, 수행하는 것이 바람직하다. 이 경우에 있어서, 바람직하게는 Z1은 저급 알콕시이고, Z2는 저급 알킬, 디-저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, Z6및 Y는저급 알콕시카보닐이고 Z7은 저급 알카노일아미노이다.
일반식(lV)의 화합물은, 예를들면, 방법 a)와 유사한 방식으로 일반식(II′)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, 모든 라디칼은 상기에서 정의한 의미를 갖는다. 일반식(II')의 화합물은 또한 일반식(Ⅶ)의화합물 및 N-보호된 아미노말론산 에스테르로부터 방법 a)에서 기술한 바대로 제조할 수 있다.
방법 c)에서, 그룹 -A"-H는 α-위치에서 적합한 염기, 예를들면 유기알칼리금속 화합물(예 : 부틸리튬)에 의해 인으로 금속화시킬 수 있는 알킬그룹이다. 이어서 일반식(VI)의 상응하게 금속화된 화합들을 일반식(V)의 화합물을 사용하여 그 자체가 공지된 방식으로 알킬화한다.
일반식(V) 화합물의 제조방법은 일반식(Ⅱ)화합들의 제조방법과 유사한 방식으로 수행할 수 있다. 일반식(VI)의 화합들은 알킬포스폰산 디알킬 에스테르(Z1및 Z2=알콕시) 또는 포스핀산 에스테르(Z1=알콕시,Z2=알킬)이다. 이들 화합물은 공지이거나 그 자체가 공지된 방식으로 제조할 수 있다.
생성된 일반식(I)의 화합물을 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키기 위해서는 하기와 같은 전환반응을 수행할 수 있다.
아미노 그룹을 알킬화시킬 수 있고/있거나 유리카복시를 이의 에스테르화 형태로부터 가수분해 또는 가수소분해에 의해 유리시킬 수 있고/있거나 아미노 그룹을 아실화시킬 수 있고/있거나 유리 카복시를 에스테르화시키거나 아미드화시킬 수 있고/있거나 인에 결합된 하이드록시를 에스테르화시킬 수 있다.
아미노 그룹을 알킬아미노 그룹으로 전환시키기 위해서는 아미노 그룹을 예를들어 반응성 에스테르화 알칸올(예 : 알킬 할라이드)을 사용한 치환반응에 의해, 또는, 예를들어 알데하이드 또는 케톤, 및 또한 촉매적으로 활성화된 수소를 사용하거나, 또는 포름알데하이드의 경우에, 유리하게는 환원된제로서 프름산을 사용한 환원반응에 의해 알킬화시킬 수 있다.
일반식(I)의 유리 카복실산 또는 이의 염을, 공지된 방법에 따라 적절한 알콜 또는 상응하는 이의 유도체에 의해 상응하는 에스테르, 즉, 예를들어 저급알킬, 아릴-저급 알킬, 저급 알카노일옥시메틸, 또는 저급 알콕시카보닐-저급 알킬 에스테르 형태인 일빈식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
에스테르화를 위해, 카복실산은 디아조알칸, 특히 디아조메탄과 직접 반응시키거나, 또는 강 산성 촉매(예 : 할로겐화수소산, 황산 또는 유기 설폰산) 및/또는 탈수화제(예 : 디사이클로헥실 카보디이미드)존재하에서 상응하는 알콜과 직접 반응시킬 수 있다.
이와는 달리, 카복실산을, 예를들어 산 할라이드(예를들면, 특히 산 클로라이드)를 사용하여 반응성 유도체, 예를들면 반응성 에스테르, 또는 혼합 무수물로 전환시킬 수 있고, 이 활성화 중간물질을 목적하는 알콜과 반응시킨다. 인에 결합된 하이드록시의 에스테르화 반응은 상기에서 기술한 방식으로 또는 그 자체가 공지된 다른 방식으로 수행할 수 있다.
R7이 아미노인 일반식(I)의 화합물은, 예를들어 상응하는 산 무수물 또는 할라이드를 사용하여, 또는,역으로 본 분야의 기술에 속하며 보호 그룹과 관련하여 상기에서 기술한 방법에 의해 R7이 아실아미노인화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 반응은 희석제, 바람직하게는 시약에 대해 불활성이고 그에 대한 용매인 희석제의 존재 또는 부재하에, 촉매, 축합제 및 다른 시약의 존재하 및/또는 불활성 대기중, 저온, 실온 또는 승온에서, 바람직하게는, 사용되는 용매의 비점에서, 대기압 또는 초대기압하에 표준방법에 따라 수행한다.
본 발명은 또한 상기 방법의 어느 단계에서 수득할 수 있는 중간물질을 출발뭍질로서 사용하며 잔여 단계를 수행하거나 상기 방법을 어느 단계에서 중단하는 방법, 또는 출발물질을 반응조건하에서 형성시키는 방법 또는 반응물을 이들의 염 또는 광학적으로순수한 대장체의 형태로 사용하는 방법과 같은 본 방법의 변형 형태도 포함한다. 이들 반응에서 상기 언급한 화합물을 형성하는 출발물질을 사용하는 것이 특히 유용하다
본 발명은 또한 신규 출발물질 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
출발물질 및 방법의 선택에 따라, 신규 화합물은 가능한 광학이성체중의 하나 또는 이의 혼합물 형태일수 있으며, 예를들어 비대칭 탄소원자의 수에 따라 이들은 순수한 광학이성체(예 : 대장체) 또는 광학이성체의 혼합물(예 ; 라세미체), 또는 하나의 대장체를 필요한 경우, 분리시킬 수 있는 부분입체이성체의 혼합물 형태일 수 있다.
생성된 부분입체이성체의 혼합물 및 라세미체의 혼합물은 조성사이의 물리화학적 차이점을 기본으로하여, 공지의 방식으로, 예를들면 크로마트그라피 및/또는 분별결정화에 의해 순수한 이성체, 부분입체이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다.
생성된 라세미체「라세미성 부분입체이성체)는 또한 자체에 공지된 방법에 따라, 예를들면 미생물 보조하에 광학적 활성 용매로부터 재결정화에 의해, 또는 산성 최종 생성물과, 라세미 산과 염을 형성하는 광학적 활성 염기를 반응시키고 이러한 방식으로 수득된 염을, 예를들어 이들의 상이한 용해도를 기본으로하여, 적절한 제제의 작용에 의해 대장체가 유리될 수 있는 부분입체이성체로 분리시킴에 의해 광학적 대장체로 분리시킬 수 있다. 염기성 라세미 생성물은 또한, 예를들어 이의 부분입체이성체 염을 분리시킴에 의해, 예를들면 이의 d-또는 l-타트레이트를 분별결장화시킴에 의해 대장체로 분러시킬 수 있다. 어떠한 라세미 중간물질 또는 출발물질로 유사한 방식으로 분리시킬 수 있다.
최종적으로, 본 발명에 따른 화합물은 유리형태 또는 이들의 염형태로 수득된다. 생성된 어떠한 염기라도, 바람직하게는 약제학적으로 무독한 산 또는 음이온-교환 제품을 사용하여, 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있거나, 또는 생성된 염을, 예를들면 강 염기[예 : 금속 또는 암모늄 수산화물 또는 염기성 염(예 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염)] 또는 양이온-교환 제품을 사용하여, 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 상응하는 금속 또는 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다.
이들 또는 다른 염, 예를들면 피크레이트는 또한 생성된 염기의 정제용으로 사용될 수 있다. 염기를 염으로 전환시키고, 염을 분리하고 염기를 염으로부터 유리시킨다. 유리화합물과 이들의 염형태의 화합물과의 밀접한 관계로인해 본 명세서에서 화합물이 언급되는 경우마다, 상기 화합물의 상응하는 염도, 주어진 조건하에서 이것이 가능하거나 적절하다면, 포함된다.
화합들(이들의 염 포함)은 또한 이들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나 또는 결정화에 사용된 다른 용매를 함유한다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 NMDA-수용체의 차단으로 인한 질병, 예를들면 뇌허혈, 근육경축(경련), 경련(간질), 불안상태 또는 조병상태를 치료하기 위해 포유동들(사람 포함)에 장내(예 : 경구 또는 직장내), 및 비-장내 투여하는데 적합한 제형이다.
이들은 약물학적으로 활성인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 유효량을, 그 자체로 또는 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물 형태로 함유한다.
본 발명의 약물학적 활성화합들은 이러한 화합물 유효량을 그 자체로 또는 장내 비-장내 투여하는데 적합한 부형제 또는 담체와의 혼합들 형태로 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를들면 락트오즈덕, 덱스트로즈, 슈그로오즈, 만니톨, 솔비톨 셀룰로오즈 및/또는 글리신, b) 활탁제, 예를들면 실리카, 탈크, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리클, 정제의 경우는 또한 c) 결합제, 예를들면 마그네륨 알루미늄 실리카게이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈,나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우 d) 분산 또는 분해제, 예를들면 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 거품혼합물 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 방향제 및 감미제와 함제 함유하는 정제 및 젤라틴 캅셀제이다. 주사용제형은 바람직하게는 등장수용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방산 유액 또는 현탁액으로부터 생성된다. 이들 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제(예를들면 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제),가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 환충액을 함유한다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다. 이들 제형은 통상의 혼합, 입자화 또는 제피 방법에 따라 제조하고 활성 성분을 대략 0.1내지 100%, 바람직하게는 대략 1 내지 50% 함유한다. 무게가 대략 50 내지 70kg인 포유동물에 대한 단위용량은 활성성분 대략 1 내지 500mg, 바람직하게는 대략 10 내지 500mg을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하도록 의도된 것이며 제한을 나타내지는 않는다. 온도는 섭씨온도이며 모든 부는 중량부 형태로 나타낸다. 달리 언급되지 않은한, 모든 증발과정은 감압하에서, 바람직하게는 대략 2 내지 13킬로파스칼(kPa)하에서 수행한다.
[실시예 1]
E-2-아세트아미노-2-에톡시 카보닐-5-디에틸포스포노-4-펜테노산 에 딜 에스테르 10g을 6N염 산 300ml와 함께 환류하에서 6시간 동안 가열한 다음 진공중 70°에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 아르곤하에 헥사메틸실라잔 100㎖와 함께 환류하에서 6시간 동안 가열하여 실릴화하고, 맑아질때까지 여과하고, 여액을 진공중 50o에서 증발 농축시킨다. 잔류들을 고진공 (126 내지 129°,0 13Pa에서 변화)하에서 분획화한 다음 물로 탈실릴화한다. 생성물 용액을 농축시키고 생성물을 여과한다. 물로 재결정화시켜 융점 219 내지 220의 E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노 산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 아세트아미노말론산 디에틸 에스테르 73.0g을 에탄올성 나트륨 에톡 사이드 용액 400㎖ (EtoH 400ml 및 나트륨 7.73g으로 부터 제조)에 용해시킨다. E-1.3-디클로로프로펜 56g을 실온에서 가한 다음 전체를 환류하에서 2.5시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 염화나트륨을 여과하고 여액을 농축시킨다. 생성된 황색오일을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점 73 내지 74。의 E-2-아세트아미노-2-에톡시 카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르 10g을 트리에틸 포스파이트 8.6g 및 무수 염화니켈 0.3g과 함께 오오토트클레이브내 180o에서 6시간 동안 가열한다. 과량의 트리에틸포스파이트를 증류 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔/아세톤)로 정제한 후, E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-디에틸포스포노-4-펜테노산 에틸에스테르를 무색 오일의 형대로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : 3.30(dd, 2H, C(3)-H), 5.76(dd,1H, C(5)-H) : 6.42(ddt, 1H, C(4)-H).
[실시예 2]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-(0-에틸-메틸포스포닐)-4-펜테노산에틸에스테르를 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 222°E-2-아미노-5-메틸포스닐-4-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸포스파이트 대신에 메틸포스포노우스산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. 생성된 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-(0-에틸-메틸포스프닐)-4-펜테노산 에틸에스테르의 융점은 66 내지 67°이다.
[실시예 3]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5(0-에틸-부틸포스포닐)-4-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예1에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 232 내지 233°E-2-아미노-5-부틸포스포닐-4-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸 포스파이트 대신에 부틸포스포노우스산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. 생성된 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-(0-에틸-부틸포스포닐)-4-펜테노산 에틸 에스테르의 융점은 50 내지 51°이다.
[실시예 4]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-(0-에틸-옥틸포스포닐)-4-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예1에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 221 내지 223o의 E-2-아미노-5-옥틸포스포닐-4-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸 포스파이트 대신에 옥틸포스포노우스산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-(0-에틸-옥틸포스포닐)-4-펜테노산 에틸 에스테르는 점성 오일 형태로 수득된다.
[실시예 5]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-(0-에틸-도데실포스포닐)-4-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 211。의 E-2-아미노-5-도네실포스포닐-4-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 E-2-아세트 아미노-2-에톡시카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예1 에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸 포스파이트 대신에 도데실 포스포노우스산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-5-(0-에틸-도데실포스포닐)-4-펜테노산 에틸 에스테르는 점성 오일의 형태로 수득된다.
[실시예 6]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-디에틸 포스포노-4-헥세노산 에틸 에스테르 12.0g을 6N염산 300㎖와 함께 환류하에서 16시간 동안 교반한 다음 진공중 70。에서 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 100ml에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 10ml를 가하고, 생성물을 여과한다. 물론 재결정화시켜 융점 244 내지246。의 E-2-아미노-6-포스포노-4-헥세노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다. 아세트아미노말론산 디에틸 에스테르 17.2g을 테트라하이드로푸란 150㎖중의 수소화나트륨(오일중 분산액, 55 내지 60%) 3.8g으로 탈양성자화한다. E-1,4-디브로모-2-부텐 34g을 실온에서 가한 후, 전체를 환류하에서 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 브롬화 나트륨을 여과하고 여액을 농축시킨다. 과량의 E-1,4-디브로모-2-부텐을 진공중에서 증류한다. 생성된 황색오일을컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 톨루엔/에틸 아세테이트 6 : 4)로 정제한 후, 디에틸 에테르로 재결정화시켜 융점 74 내지 75° E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르를 수득한다.
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르 14.0g을 톨루엔 25㎖중의 트리에틸 포스파이트 10g과 함게 환류하에서 6시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 과량의 트리에틸포스파이트를 진공중에서 증류하여 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마트그라피 (실라카겔, 아세톤)로 정제하여 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-디에틸포스포노-4-헥세노산 에틸 에스테르를 연황색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) 2 56(dd, 2H, C(6)-H) : 3 08 (dd,2H, C(3)-H).
[실시예 7]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-(0-에틸-메틸포스포닐)-4-헥세노산 에틸 에스테르를 실시예6에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 145 내지 150°의 E-2-아미노-6-메틸포스포닐-4-헥세노산을 수득한다.
출발물질은 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르를 실시예 6 에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸 포스파이트 대신에 메틸 포스포노우스산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-(0-에틸-에틸포스포닐(-4-헥세노산 에틸 에스테르는 무색오일의 형태로 수득된다.
1H-NMR (CDCl3) : 1. 4(d, 3H, P-CH3) : 2.56(dd, 2H, C(6)-H) 3.08[dd, 2H, C(3)-H).
[실시예 8]
E-2-아세트아미노-2-에톡시프로필-6-(0-에틸-부틸포스프닐)-4-헥세노산 에틸 에스테르를 프로필렌 옥사이드로 처리한 후 실시예6에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 216°의 E-2-아미노-6-부틸포스포닐-4-헥세노산을수득한다.
출발물질은 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르를 실시예 6 에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸 프스파이트 대신에 부틸포스프노우스산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-(0-에틸-부틸포스포닐)4-헥세노산 에틸 에스테르는 황색오일의 형태로 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) 0.94(t, 3H,-CH3)
2.56 (dd, 2H,C(6)-H : 3.08(dd, 2H,C(3)-H).
[실시예 9]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-(0-에틸-옥틸포스포닐)-4-헥세노산 에틸 에스테르를 프로필렌 옥사이드로 처리한 후 실시예6에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 209 내지 210o의E-2-아미노-6-옥틸포스포닐-4-헥세노산을 수득한다.
출발물질은 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르를 실시예 6 에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸 포스파이트 대신에 옥틸포스포노우스 산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-(0-에틸-옥틸포스포닐)-4-헥세노산 에틸 에스테르는 황색오일의 형태로 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 0.90(t, 3H, CH3) 2.56(dd, 2H, C(6)-H) 3.08(dd, 2H, C(3)-H).
[실시예 10]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-(0-에틸-도데실포스프닐)-4-헥세노산 에틸 에스테르를 프로필렌 옥사이드로 처리한 후 실시예6에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 197 내지 200。의 E-2-아미노-6-도데실포스포닐-4-헥세노산을 수득한다.
출발물질은 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르를 실시예 6 에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 트리에틸 포스파이트 대신에 도데실포스포노우스 산 디에틸 에스테르를 사용하여 반응시켜 제조한다. E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-6-(0-에틸-도데실프스포닐)-4-헥세노산 에틸 에스테르는 황색오일의 형태로 수득된다.
1H-NMR (CDCl3) : 0 90(t,3H,-CH3) 2 56 (dd, 2H, C(6)-H) : 3 08 (dd, 2H, C(3)-H).
[실시예 11]
E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-5-디에틸포스포노-4-펜테노산 에틸 에스테르10g을 6N 염산 300㎖와 함께 환류하에서 16시간 동안 교반한 다음 진공중 70o에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 실릴화(헥사메틸디실라잔 200ml,6시간 동안 환류)하고 진공중 50o에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 고진공(128 내지 130。,0 13Pa 에서 변화)하에서 분휙화한 다음 물로 탈실릴화한다. 농축건조시켜 융점 140o(분해)의 E-2-메틸아미노-5-포스포노-4-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다. N-메틸아세트아미노말론산 디에틸 에스테르 34.8g을 에탄올성 나트륨 에톡사이드 용액 120ml(에탄올 120ml 및 나트륨 3 : 5g으로부터 제조)에서 탈양성자화한다. E-1,3-디클로로프로펜 50g 및 요오드화나트륨 6g을 실온에서 가한 다음 전체를 환류하에서 24시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 염화나트륨을 여과하고 여액을 진공중 70。에서 농축시킨다. 고진공하에서 분별증류하여 비점135 내지 138℃(8Pa)의 E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-5-클로로-4-펜테노산 에틸 에스테르 20g을 트리에틸포스파이트 16.3g 및 (무수)염화 니켈 0.5g과 함께 오오토클레이브내 180。에서 10시간 동안 가열한다. 과량의 트리에틸 포스파이트를 증류 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 아세톤)로 정제한 후, E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-5-디에틸포스프노-4-펜테노산에틸에스테르를 무색오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) 3.00 (S, 3H, N-CH3) : 3.15 [d, 2H, C(3)-H).
[실시예 12]
E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-6-디에틸포스포노-4-헥세노산 에틸 에스테르 65g을 6N 염산 300ml와 함게 환류하에서 16시간 동안 교반한 다음 전체를 진공중 70°에서 농축시킨다. 잔류물을 실릴화(헥사메틸디실라잔 100ml, 5시간 동안 환류)하고 이어서 에탄올로 탈실릴화하여 여과한다. 물/에탄올 (1 : 1)로 재결정화시켜 융점 232。의 E-2-메틸아미노-6-포스포노-4-헥세노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다. N-메틸 아세트아미노말론산 디에틸 에스테르 20g을 테트라하이드로푸란 400㎖ 중의 수소화나트륨 (55%) 3.8g과 함께 환류하에서 30분 동안 가열하고, 이 과정 동안에 탈양성자화한다. E-1,4-디브로모-2-부텐 37g을 실온에서 가하고 전체를 환류하에서 26시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 브롬화나트륨을 여과하고 여액을 70°에서 농축시킨다. 과량의 디브로모부텐을 진공중 100o에서 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 3.00(S, 3H, N-CH3) : 3.95 (d, 2H, C(3)-H).
E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르61g을 트리에틸 포스파이트 5.6g과 함께 120o에서 20시간 동안 교반한다. 과량의 트리에틸 포스파이트를 증류 제거하고 잔류물을 컬럼크로마트그라피(실라카겔, 아세톤)로 정제한 후, E-2-N-아세틸메틸아미노-2-에톡시카보닐-6-디에틸포스포노-4-헥세노산 에틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) 3.00 (S, 3HN-CH3) : 2.57 (dd, 2H, C(6)-H) : 2.96 (m, 2H, C(3)-H).
[실시예 13]
E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-7-디에틸포스프노-4-헵테노산 에틸 에스테르 3.5g을 6N 염산40ml와 함께 80°에서 70시간 동안 교반한 다음 진공중 70°에서 농축시킨다. 잔류물을 실릴화(헥사메틸 디실라잔 50㎖, 16시간 동안 환류)한 다음 진공중 50°에서 농축시킨다. 잔류물을 고진공(200ㅇ, 0.13Pa에서 변화)하에서 분획화한 다음 물로 탈실릴화 한다. 농축건조시켜 융점 125ㅇ(분해)의 E-2-아미노-7-포스포노-4-헵테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 메틸포스폰산 디에틸 에스테르 7.6g을-50°에서 테트라하이드로푸란30ml중의 n-부틸리튬 (헥산중 1.6몰) 75㎖로 탈양성자화한다. 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 30ml중의 E-2-아세트아미노-2-에톡시카브닐-6-브로모-4-헥세노산 에틸 에스테르 17.5g을-50°에서 1시간에 걸쳐 적가한다. 황색 용액을 서서히 실온으로 가온한 다음 계속해서 2시간 동안 교반한다. 0내지 5o에서 물 30ml를 가한 후, 디에틸 에테르로 추출하고 유기 추출들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 50°에서 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그라피 (실리카겔, 클로로포름/아세톤 1.1)로 정제하여 E-2-아세트아미노-2-에톡시카보닐-7-디에틸포스포노-4-헵테노산 에틸 에스테르를 연황색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 3.00 (d, 2H, C(3)-H) : 5.23/5. 54 (각각 dt, 2H, C(4)-H 및 C(5)-H).
[실시예 14]
E-2-아미노-7-포스포노-4-헵테노산 1 0g을 n-부틸알콜 20ml에 현탁시키고, 무수 염화수고 가스를 주입하고, 혼합물을 60。에서 7시간 동안 교반한다. 진공중 60°에서 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 3ml를 가한 후, 농축시킨다. 매우 소량의 물로 재결정화시켜 융점 186°의 E-2-아미노-7-포스포노-4-헵테노산 부틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 15]
a) E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 5.0g을 메탄올 중의 염화수소가스 포화 용액 60ml에 가한다. 가스를 더 주입하면서, 전체를 실온에서 2시간 동안, 이어서 40°에서 2시간 동안 교반하고, 계속해서40°에서 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 30ml에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드를 가하고 침전물을 여과한다. 물/메탄올 (1 : 5)로 재결정화시켜 융점 219 내지 220°의 E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 메틸 에스테르를 수득한다.
b) E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 5.0g을 에탄올 60ml에 가하고 전체를 40°에서 2.5시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올 10ml에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 10ml를 가하고, 잔류물을 여과한다. 물/에탄올(3 : 7)로 재결정화시켜 융점 234ㅇ의 E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
c) E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 3.0g을 n-부탄올 60ml에 헌탁시키고 전체를 50°에서 3시간동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 n-부탄올 20ml에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 10ml를 가하고, 침전물을 여과한다. 물로 재결정화시켜 융점 239o의 E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 부틸 에스테르를 수득한다.
d) E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 3.0g을 n-옥탄올 20ml에 현탁시키고 전체를 70°에서 5시간동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 혼합물을 진공중 70。에서 이 용적의 반으로 농축시키고, 디에틸 에테르 50ml 및 프로필렌 옥사이드 10ml를 가하고 전체를 여과한다. 물/에탄올 (1 : 1)로 재결정화시켜 융점 236°의 E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 옥틸 에스테르를 수득한다.
e) E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 3.0g을 에틸렌 글리콜 20ml에 현탁시키고 전체를 70。에서 4시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 프로필렌 옥사이드 10ml및 에탄올 20ml를 가스를 제거한 용액에가하고 전체를 여과한다. 진공중 (50°,10시간)에서 건조시킨 후 융점 l97°의 E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 2-하이드록시에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 16]
a) E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 2.5g을 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 9.5로 조절한다. 15분 내에, 무수 아세트산 2.6g을 실온에서 적가한다. 실온에서 1시간 동안 더 교반한 후, 혼합물을 이온 교환 크로마토그라피 (Dowex 50W×8/H2O)정제로한다. 이러한 방식으로 융점 148。(분해)의 E-2-아세트아미노-5-포스포느-4-펜테노산을 수득한다.
b) 2N 수산화나트륨 용액 20.5ml을 E-2-아미노-5-포스포노-4-펜테노산 2 0g에 가하고, 0°에서, 벤조일 클로라이드 1.44g을 상기 용액에 적가한다. 0。에서 2시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 전체를 진공중 40。에서 농축시킨다. 잔류물을 물 20ml에 용해시키고, 농염산으로 콩고 레드(congo red)로 조절하고, 맑아질때까지 여과한 다음 농축시킨다. 물로 재결정화시켜 융검 240。의 E-2-벤조일아미노-5-포스포노-4-펜테노산을 수득한다.
[실시예 17]
E-2-포르밀아미노-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르 8.22g을 6N 염산 170ml에 용해시키고 전체를 환류하에서 22시간 동안 가열한다. 진공중에서 농축시킨 후, 오일상 잔류물을 소량의 에탄올에 용해시키고 혼합들을 다시 진공중에서 증발 농축시킨다. 이 과정을 2회 더 반복한다. 생성된 잔류물을 에탄올 l5ml에 용해시키고 에탄올/프로필렌 옥사이드(1 : 1) 20ml를 적가한다. 생성된 갈색 침전물을 여과하고이온교환 크로마트그라피(Dowe×50W×8/H2O)로 정제한다. 농축 및 동결 건조시킨 후, 에탄올/물로 재결정화시켜 융점 191 내지 192。의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산을 백색 무정형 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR (D2O) : 2.39(dd, 2H C(5)-gH) : 4.27(d, 1H, C(2)-H) : 5.53(m, 1H, C(3)-H) 5.87(m,1H, C(4)-H).
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 적색산화구리(I) 16g을 벤젠 200ml에 가한다. 강하게 교반하면서, 벤젠 200ml 중의 이소시아노아세트산 에틸 에스테르 140g 및 새로이 증류한 아크롤레인 84g의 용액을 10분이내에 상기 현탁액에 적가한다. 이 첨가 과정 동안에 반응 온도는 얼음으로 냉각시켜 30 내지 32°로 유지시킨다. 첨가가 완료되면 발열반응이 잠잠해질때까지 혼합물을 30 내지 32。에서 유지시킨 다음, 전체를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 과량의 산화구리(I)를 여과하여 제거한 후 여액을 진공중 30°에서 증발 농축시킨다. 잔류물에 에테르 600ml를 가하고, 전체를 셀라이트 상에서 여과하고 진공중에서 증발 농축건조시킨다. 이러한 방식으로 비점 100 내지 110。(5. 2Pa)의 5-비닐-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 연황색 오일의 형태로 수득한다.
5-비닐-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르 128g을 테느라하이드로푸란 70ml에 용해시키고, 물 27.4g 및 트리에틸아민 3.5g을 가한다. 반응 혼합물을 60 내지 70°에서 62시간 동안 교반하고, 냉각시키면서, 디클로로메탄 200ml에 용해시킨다. 용액을 황산마그네슘 200g상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에서 증발 눙축시킨다. 잔존하는 점성 오일을 컬럼 크로마토그라피 (실라카겔 : 헥산/에틸 아세테이트 3 : 2)로 정제하여 융검 50 내지 51°의 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-펜테노산 에틸 에스테르를 부분입체 이성체의 혼합물 형태로 수득한다.
무수 테트라하이드로푸란 80ml 중의 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-펜테노산 에틸 에스테르 2.0g을-78。까지 냉각시킨다. 티오닐 브로마이드 2.5ml를 반응온도가 -75。를 초과하지 않도록 하는 방식으로 상기 용액에 서서히 적가한다. 첨가가 완료되면, 반응용액을 대략 3시간 이내에 0。로 가온하고 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반한다. 오렌지색을 떤 황색 요액을 냉(5 내지 10°)포화 탄산수소나트륨 수용액 300ml상에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공중 실온에서 증발농축시킨다. 잔존하는 오일을 트리에틸 포스파이트 20ml에 용해시키고 진공중 (10KPa) 환류(55。)하에서 2시간 동안 가열한다. 이어서 과량의 트리에틸 포스파이트를 고진공하에서 증류한다. 컬럼 크로마트 그라피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산 (2 : 1), 이어서 에틸 아세테이트)로 정제하여 E-2-포르밀아미노-5-디에틸프스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 연황색오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.62(m, 2H, C(5)-H) : 5.19(m, 1H, C(2)-H) : 5.75(m, 2H, C(3)-H 및 C(4)-H).
[실시예 18]
E-2-포르밀아미노-4-메틸-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예17에서 기술한것과 유사한 방식으로 가수분해하여 E-2-아미노-4-메 딜-5-포스포노-3-펜테노산을 수득한다.
1H-NMR (D2O) : 1.73(S, 3H, CH3) : 4.55 (S, 1H, C(2)-H).
출발물질은 다음과 같이 제조한다. 이소시아노아세트산 에틸 에스테르를 메타크롤레인과 실시예17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시키고, 계속해서 분별증류한 후, 비점 110 내지 130°(5.3Pa)의 5-(2-프로페닐)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 무색오일의 형대로 수득한다.
5-(2-프로페닐)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸에스테르를 실시예17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해하여 융점 67°의 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-메틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
실시예17에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-메틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리에틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-4-메틸-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 연황색 오일의 형태로 수득한다.
[실시예 19]
E-2-포르밀아미노-5-(0-에틸-메틸포스포닐)-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예17에서 기술한것과 유사한 방식으로 프로필렌 옥사이드므로 침전시키고 가수분해시켜 E-2-아미노-5-메틸포스포닐-3-펜테노산을 무정형 백색 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR(D2O) : 2.55(dd, 2H, C(5)-H) : 4.38(d, 1H, C(2)-H) : 5.64(m,1H. C(3)-H) : 5.19(m, 1H, C(4)-H).
출발물질은 다음과 같이 제조한다. 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로, E-2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-펜테노산 에틸에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리에틸 포스파이트 대신에 메틸 포스포노우스산 디에틸 에스테르로 처러하여, E-2-포르밀아미노-5-(0-에틸-메틸포스포닐)-3-펜테노산 에틸 에스테르를 무색오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.63(dd, 2H, C(5)-H) : 5.1(1, 1H, C(2)-H) : 5.75(m, 2H, C(3)-H 및C(4)-H).
[실시예 20]
E-2-포르밀아미노-5-0-에틸-디에톡시메틸프스포닐-3-펜테노산 에틸 에스테르 25g을 6N 염산500ml와 함께 환류하에서 16시간 동안 교반한 다음 전체를 진공중 70°에서 농축시킨다. 잔류물을 95% 에탄올/물 100ml에 현탁시키고, 프로필렌옥사이드 20ml를 가하고 생성물을 여과한다. 물로 재결정화시켜 융점 139 내지 140°의 E-2-아미노-5-포스피노-3-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다. 무수 테트라하이드로푸란 50ml 중의 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-펜테노산 에틸 에스테르 10g을-78°로 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드 12.7g을 반응온도가 -75。를 초과하지 않도록 하는 방식으로 적가한다. 계속해서, 반응 용액을 3시간 이내에 -20。로 가온하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이어서 황색 용액을 냉(5°) 포화탄산수소나트륨 수용액 300ml상에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중 30°에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마트그라피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)로 예비-정제하고, 잔존하는 연황색 오일을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 디에톡시메틸포스프노우스산 에틸 트리메틸실릴 에스테르 17.0g을 가한후, 전체를 35°에서 24시간 동안 교반한다. 이어서 암황색 용액을 냉(5°) 포화 탄산수소나트륨용액 100ml상에 붓고 디큽로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중 30。에서 증발 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마트그라피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 후, E-2-포르밀아미노-5-0-에틸-디에톡시메틸포스포닐-3-펜테노산 에틸 에스테르를 연황색오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR CDCl3) : 2.70(m, 2H, C(5)-H) : 4.68[q, 1H , C(2)-H) : 5.20(m, 1H, O(C-p)-H) : 5.80(m, 2H,C(3-H 및C(4)-H).
[실시예 21]
a) E-2-아미노-5-포스피노-3-펜테노산 1.0g을 에탄올 20ml에 현탁시키고 현탁액을 65°에서 2시간동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올 10mL에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 10ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/아세톤 1 : 1로 재결정화시켜 융점 172 내지 173。의 E-2-아미노-5-포스피노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
b) E-2-아미노-5-포스피노-3-펜테노산 1.0g을 n-부탄올 20ml에 현탁시키고 현탁액을 60。에서 3시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 n-부탄올 15ml에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 10ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/아세톤 l : 1로 재결정화시켜 융점 160 내지 161°의 E-2-아미노-5-포스피노-3-펜테노산 부틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 22]
a) E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 2.0g을 에탄올 50ml에 넣고 전체를 50。에서 2.5시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올 18ml에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 18ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/에탄올 1 : 3으로 재결정화시켜 융점 167 내지 168。의 2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
b) E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 2.0g을 n-부탄올 40ml에 현탁시키고 현탁액을 40°에서 3시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 n-부탄올 30ml에 용해시키고, 프로필렌옥사이드 15ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/아세튼 1 : 1로 재결정화시켜 융점 160 내지 161。의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 부틸 에스테르를 수득한다.
c) E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 2.0g을 n-옥탄을 30ml에 현탁시키고 현탁액을 70。에서 4시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 혼합물을 진공중 70。에서 이의 용적의 반으로 농축시키고, 디에틸 에테르 50ml 및 프로필렌옥사이드 15ml를 가하고 전체를 여과한다. 물/아세톤 1 : 1로 재결정화시켜 융점 161내지 162°의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 옥틸 에스테르를 수득한다.
d) 2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 2.0g을 1-도데칸올 15ml및 레트라하이드로푸란 25ml에 현탁시키고 현탁액을 50°에서 4시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 혼합물로부터 진공중 50°에서 테트라하이드로푸란을 유리시키고, 아세톤 40ml및 프로필렌옥사이드 20ml를 가하고 전체를 여과한다. 물/아세톤1 1로 교반한 후, 융점 l58 내지 159°의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 도데실 에스테르를 수득한다.
e) E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 1.5g을 n-프로판을 30ml에 현탁시키고 현탁액을 50°에서 2 : 5시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 n-프로판올 15ml에 용해시키고, 프로필렌옥사이드 15ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/아세톤 1 : 3으로 재결정화시켜 융점 l61 내지 162°의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 프로필 에스테르를 수득한다.
f) 2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 1.5g을 n-펜탄올 30ml에 용해시키고 현탁액을 50°에서 3시간동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 n-펜탄을 15ml에 용해시키고, 프로필렌옥사이드 15ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/아세톤 1 : 1로 재결정화시켜 융점 160 내지 161。의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 펜틸 에스테르를 수득한다.
g) E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 1.5g을 이소부탄올 30ml에 현탁시키고 현탁액을 70°에서 3.5시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 이소부탄올 10ml에 용해시키고, 프로필렌옥사이드 10ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/아세톤 1 : 1로 재결정화시켜 융점 163 내지 164°의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 이 소부틸 에스테르를 수득한다.
h) E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 1.5g을 2급-부탄올 30ml에 현탁시키고 현탁액을 75。에서 4시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 2-부탄올 10ml에 용해시키고, 프로필렌옥사이드 10ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/아세톤 1 : 1로 재결정화시켜 융점 169 내지 170°의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 2급-부틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 23]
각각 실시예6의 활성물질 10ml을 함유하며, 하기 조성을 갖는 캅셀제 1000개의 제조 :
E-2아미노-6-포스포노-4헥세노산 10.0g
락트오즈 207.0g
개질 전분 80.0g
마그네슘 스테아레이트 3.0g
방법 : 모든 불말 성분을 0.6mm 메쉬 폭을 갖는 체를 사용하여 체질한다. 이어서 활성성분을 적합한 혼합기에 도입하고 균질한 상태로 될때까지 먼저 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 이어서 락트오즈 및 전분과 혼합한다. No.2 캅셀제는 캅셀 충진기를 사용하여 각각 이 혼합물 300mg으로 충진한다. 각각 실시예에서 언급한 다른 화합물 중 하나 10 내지 200mg을 함유하는 캅셀제를 유사한 방식으로 제조한다.
[실시 예 24]
각각 실시예 6의 활성물질 10mg을 함유하며, 하기 조성을 갖는 정체 10000개의 제조 :
E-2-아미노-6-포스포노-4-헥세노산 100,00g
락토오즈 2,535.00g
옥수수 전분 125.00g
폴리에틸렌 글리콜 6000 150.00g
마그네슘 스테아레이트 40.00g
정제수 적당량
방법 : 모든 분말 성분을 0.6mm메쉬 폭을 갖는 체를 사용하여 체질한다. 이어서 활성 성분을적합한 혼합기에서 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 및 전분절반과 혼합한다. 전분의 나머지 절반을 물 65ml에 현탁시키고 현탁액을 물 260ml중의 폴리에틸렌 글리콜비등 용액에 가한다. 생성된 페이스트를 분말에 가하고 전체를, 필요한 경우 더 많은 양의 물을 가하면서, 입자화한다. 입자를 35°에서 밤새 건조시키고, 1.2mm메쉬 폭을 갖는 체를 통과시키고 압착하여 파쇄 홈을 갖는 정제를 형성시킨다.
각각 실시예에서 언급한 다른 화합들 중 하나 10 내지 200mg을 함유하는 정제를 유사한 방식으로 제조한다.
[실시예 25]
E-2-포르밀아미노-4-메틸-5디메틸-포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 E-2-아미노-4-메틸-5포스포노-3-펜테노산을 수득한다.lH-NMR에 대해서는 실시예18참조. 융점 149 내지 150°의 E-2-아미노-4-메틸-5-메탈포스포노-3-펜테노산은 l차 분획에서 부산물로서 수득된다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로,2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-메틸-4-펜테노산 에틸에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리메틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-4-메틸-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 연황색 오일의 형태로 수득한다.
[실시예 26]
a) E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜티노산 2.0g을 에탄올 50ml에 넣고 전체를 50。에서 2.5시간 동안 염화수소 가스로 포화시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올 20ml에 용해시키고, 프로필렌옥사이드 20ml를 가하고 침전물을 여과한다. 물/에탄올(1 : 3)로 재결정화시켜 융점 193 내지 194°의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다. 유사한 방식으로 하기 에스테르를 수득한다 : b) 융점 193 내지 194°의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 메틸 에스테르(물/아세톤(9 : 1]] , 비 융검 184 내지 185°의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 n-프로필 에스테르(물) ; d) 융점 186 내지 187。의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 n-부틸 에스테트[물/아세톤(2 : 1)] , e) 융점 181 내지 182。의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 이소부틸 에스테르 [물/아세톤)9 :1)] , f) 융점 207 내지 208°의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 3-펜틸 에스테르, g) 융점 207 내지 208°의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 n-헥실 에스테르.
[실시예 27]
E-2-포르밀아미노-4-에틸-5-0-에틸-디에톡시메틸포스포닐-3-펜테노산 에틸 에스테르 21g을 4.35N 염산 400ml와 함께 80°에서 16시간 동안 교반하고 전체를 계속해서 진공중 4°에서 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 100ml에 용해시키고, 프로필렌 옥사이드 30ml를 가하고 생성물을 여과한다. 물로 재결정화시켜 융점 176 내지 177°의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스피노-3-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 무수 테트라하이드로푸란 500ml 중의 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-메틸-4-펜테노산 에틸에스테르 50g을-78。로 냉각시킨다. 티오닐 클로라이드 89g을 반응온도가 -70를 초과하지 않도록하는 방식으로 상기 용액에 적가한다. 계속해서, 반응용액을 3시간 이내에 -10°로 가온하고 상기 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 고진공하 20°에서 농축시킨다.
잔류물을 디클로로메탄 400ml에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중 30°에서 증발농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마트그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 예비 정제하고 잔존하는 연황색 오일을 톨루엔 30ml에 용해시킨다. 디에톡시메틸포스포노우스 산 에틸 트리메틸실릴 에스테르 94g을 가한 후, 전체를 90°에서 16시간 동안 교반한다. 암황색 용액을 얼음/물 상에 붓고, 탄산수소나트륨으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중 30。에서 증발농축시킨다. 잔류들을 컬럼 크로마트그라피(실리카겔, 에틸아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 9 : 1)로 정제하여 E-2-포르밀아미노-4-메틸-5-0-에틸-디에톡시 메틸포스포닐-3-펜티노산 에틸 에스테르를 연황색오일의 형대로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.64(dd, 2H,C(5)-H) : 4.60(d,1H, P-CH) : 5.26[m, 2H, C(2)-H 및 C(3)-H).
[실시예 28]
E-2-아미노-4-메틸딜-5-포스포노-3-펜테노산의 라세미체 분리
1,4-디옥산 25ml 중의 페닐아세딜 콜로라이드 1 5ml의 용액을 20°에서, 20분 이내에, 격렬히 교반하면서, 2N 수산화나트륨 용액 21ml 중의 E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 209mg에 가하고 전체를 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응용액을 물 250mg 상에 붓고 반복적으로 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 상을 진공중 40。에서 20ml로 농축시키고, 이온 교환 크로마트그라피[DOWEX 50W×8/물1,4-디옥산 3 : 1)로 예비정제하고 진공중 40。에서 농축시킨다. 생성된 E-2-페닐아세틸아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산을 물 150ml 중에서 2N 수산화나트륨 용액으로 ph 7.5로 조절하고 EUPER-GIT-ACYLASE 250mg을 사용하여 37°에서 16시간 동안 교반한다. 진공중 40°에서 여과한 후, 혼합물을10ml로 농축시키고 이온교환 크로마토그라피(DOWEX 50WX 8/물/)로 (D)-E-2-페닐아세틸아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산으로 및 (L)-E-2-아미노-4-메틸-5一포스포노-3-펜테노산으로 분리시킨다.
a) (L)-E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜데노산의 수성 상을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 물로 재결정화시켜 정제한다. 융점 196°, [α]D 20=+97.1±1.9°(
Figure kpo00007
=0.5 ; 물).
b) (D)-E-2-페닐아틸딘아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜데노산의 수성상을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 4.35N 염산 25ml와 함께 85°에서 3.5시간 동안 교반한 다음 반복적으로 디클로로메탄으로 추출한다.
수성 상을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 융점 194°의 (D)-E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산을 수득한다.
[α]D 20=-96.7±1.2°(
Figure kpo00008
=0.8 ; 물).
[실시예 29]
E-2-포르밀아미노-5-0-에틸-메틸포스프닐-4-메틸-3-펜테노산 에틸 에스테르 2.5g을 질소하에 4.35N 염산 200ml 중 80。에서 26시간 동안 가열한다. 전체를 진공중에서 증발농축시키고 잔류물을, 각 경우 2회씩, 물, 테트라하이드로푸란 및 에탄올 각각 200ml에 용해시키고, 용액을 각 회마다 진공중에서 증발 농축시킨다. 에탄올 150ml에 용해시키고, 테트라하이드로 푸탄/에탄올(1 : l) 100ml 중의 프로필렌 옥사이드 5ml를 0°에서 20분이내에 가하고, 침전물을 여과하고 진공중 50。에서 12시간 동안 건조시키고, DOWEX 50WX8 (H2O)20g 상에서 크로마트그라피로 정제하여 조 E-2-아미노-4-메틸-5-메틸포스포닐-3-펜테노산(무정형 백색 분말)을 수득한다.
1H-NMR (D2O) : 120(d, 3H, CH3-P) ; 1.75(d, 3H,CH3) : 2.45(d, 2H, C[5)-H) ; 4.50(d, 1H, C(2)-H) ; 5.15(m, 1H, C(3)-H).
출발물질은 실시예 18에서 기술한 것과 유사한 방식으로 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-메틸-4-펜데노산 에틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리에틸포스파이트 대신에 메틸포스프노우스 산 디에틸 에스테르로 처리하여 제조한다.
[실시예 30]
E-2-포르믿아미노-2-메틸-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 메틸 에스테르14.5g을 질소하에 4.35N 염산 500ml중 100 내지 105°에서 32시간 동안 가열한다. 실시예 29에서와 같이 끝처리하여 융점 225 내지226。(물로부터)의 E-2-아미노-2-메틸-5-포스프노-3-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다. 테트라하이드로푸란 50ml 중의 2-이소시아노프로피온 산 메틸 에스테르 14.1g 및 새로이 증류된 아크롤레인 8.5g의 용액을 질소하에 0 내지 5°에서 20분이내에 테트라하이드로푸란 75ml 중의 무수 염화아연 17g의 용액에 가하고, 전체를 0 내지 5°에서 45시간동안 교반한다. 전체를 10% 탄산수소나트륨 용액을 500ml 상에 붓고 디클로로메탄 200ml로 추출한다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발농축시킨다.잔류물을 실리카겔(용출제로는 에틸 아세테이트)상에서 여과하여 4-메틸-5-비닐-2-옥사졸린-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다. 4-메틸-5-비닐-2-옥사졸린-4-카복실산 메틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 2-포르밀아미노-2-메틸-3-하이드록시-4-펜테노산 메털 에스테르를 수득한다. 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로,2-포르밀아미노-3-하이드록시-2-메틸-4-펜테노산 메틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리에틸 포스마이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-2-메틸-5-디에틸포스포노-3-펜테노산메틸 에스테르를 황색 오일의 형태로 수득한다.
원소분석(%)
계산치 : C ;46.91, H ; 7.22, N ;456, P ; 10.08
실측치 : C ; 46.1, H ; 7.3, N ; 4.1, P ; 10.6
[실시예 31]
E-2-포르밀아미노-3-메틸-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르 6.3g을 질소하에 4.35N염산 400ml 중 100 내지 100。에서 30시간 동안 가열한다. 실시예 29에서와 같이 끝처리하여 융점 168。의 E-2-아미노-3-메틸-5-포스프노-3-펜테노산을 백색 분말의 형태로 수득한다.
1H-NMR (D2O) : 1.50(d, 3H, CH3) ; 3.4(m, 2H, CH2) ; 4.30(S, 1H, C(2)-H) ; 5.60(m, 1H, C(4)-H).
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
이소시아노아세트산 에틸 에스테르와 메틸 비닐 케톤을 실시예 30에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시켜 비정 65내지 75。(13Pa)의 5-메틸-5-비닐-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 5-메틸-5-비닐-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 2-포르밀아미노-3-하이드록시-3-메틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다. 실시예17에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 2-포르밀아미노-3-하이드록시-3-메틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리에틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-3-메틸-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 무색 액체의 형태로 수득한다.
[실시예 32]
E-2-포르밀아미노-5-디에틸포스포노-5-메틸-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 29에서 기술한것과 유사한 방식으로 4.35N 염산을 사용하여 가수분해시킨다. E-2-아미노-5-메틸-5-포스포노-3-펜테노산을 무정형 백색 고체 덩어리의 형태로 분리한다.
1H-NMR(D2O) : 1.05(dd, 3H, CH3) ; 2.45(m, 1H, C(5)-H) ; 4.33(d, 2H, C(2)-H) ; 5.5 및 5.9(2m, 2H, C(3)-H 및 C(4)-H).
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
크로톤알데하이드와 이소시아노아세트산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시켜 5-(프로펜-1-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 5-(프로펜-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜서 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-헥세노산 에틸 에스테르를 수득한다.
실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로(12시간 동안), 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-헥세노산 에틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리에틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-5-디에틸포스포노-5-에틸-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 33]
E-2-포르밀아미노-4-에틸-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 29에서 기술한것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점176。(H2O)의 E-2-아미노-4-에틸-5-포스포노-3-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
2-메틸렌-부티르알데하이드와 이소시아노아세트산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시켜 5-(부텐-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 에탄올/물(1 : 1) 100ml 중의 5-(부텐-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르 16g의 용액을 환류하 비점에서 15시간 동안 가열한다. 전체를 진공중에서 증발농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 200ml에 용해시키고,황산나트륨상에서 건조시키고 여과한다. 여액을 증발 농축시켜 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-에틸-4-펜테노산 에털 에스테르를 수득한다.
실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로,2-프르밀아미노-3-하이드록시-4-에틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계슥해서 트리메틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-4-에틸-5-디메틸포스프노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 34]
E-2-포르밀아미노-4-프로필-5-디메틸포스프노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 29에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 193。(H2O)의 E-2-아미노-4-프로필-5-포르포노-3-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
2-메틸렌-펜타날과 이소시아노아세트산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시켜 5-(펜텐-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 5-(펜텐-2-인)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 33에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-프로필-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다. 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-프로필-4-펜테노산 에 틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리메틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-4-프로필-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 35]
E-2-포르밀아미노-4-부틸-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예29에서 기술한것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 186 내지 187°(H2O)의 E-2-아미노-4-부틸-5-포스포노-3-펜테노산을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
2-메틸렌-헥사날과 이소시아노아세트산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시켜 5-(헥센-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한 다음, 이것을 실시예 33에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-부틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다. 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-부틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트러메틸 프스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-4-부틸-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 36]
E-2-포르밀아미노-4-이소프로필-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 실시예 29에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 201°[H2O)의 E-2-아미노-4-이소프로필-5-포스포노-3-펜텐노산을 수득 한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
3-메틸-2-메틸렌-부타날과 이소시아노아세트산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시켜 5-(3-메틸-부텐-2-일) -2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한 다음, 이것을 실시예 33에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-이소프로필-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다. 계속해서 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 티오닐 브로마이드와 반응시키고 트리메틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-4-이소프로필-디메틸 포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 37]
E-2-포르밀아미노-4-3급-부틸-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르 39g을 실시예29에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시킨다. 이온교환 크로마토그라피 (DOWEX W50, H2O)로 분리하여 E-2-아미노-4-3급-부틸-5-포스포노-3-펜테노산 1.8g 및 Z-2-아미노-4-3급-부틸-5-포스포노-3-펜테노산 0.075g을 수득한다.
Figure kpo00009
: 융점 252 내지 253°(H2O) :1H-NMR(D2O) : 0.95(s, 9H, (CH3)3C) ; 265(m, 2H,CH2) ; 대략 4.7(d, 1H, C(2)-H) ; 5.33(m,1H, C(3)-H).
Figure kpo00010
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
3,3-디메틸-2-메틸렌-부타날과 이소시아노아세트산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시켜 5-(3,3-디메틸-부텐-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 수득한 다음, 이것을 실시예 33에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-3급-부틸-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다. 계속해서 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 티오닐 브로마이드와 반응시키고 트리메틸 포스파이트로 처리하여 E-2-포르밀아미노-4-3급-부틸-5-디메틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
[실시예 38]
E-2-포르밀아미노-4-벤질-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르 0. 44g을 4.5N 염산 8ml에 용해시키고 85°에서 48시간 동안 가열한다. 진공중에서 농축시킨후, 잔류물을 소량의 에탄올에 용해시키고 에탄올/프로필렌 옥사이드(1 : 1) 1ml를 상기 용액에 적가한다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 재결정화시켜 융점 196 내지 198。의 E-2-아미노-4-벤질-5-포스포노-3-펜테노산을 무색 침상 형태로 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 :
이소시아노아세트산 에틸 에스테르와 2-벤질-프로페날을 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로반응시키고 컬럼 크로마트그라피(실리카겔 ; 디클로로메탄/에틸 아세테이트 98 : 2)로 정제하여 5-(3-페닐-프로펜-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) : 3.33(s, 2H, CH2) ; 4.37(dd,1H, C(4)-H) ; 4.87[S,1H) ; 5.07[dd,1H, C(5)-H) ; 5.16(s,1H).
5-(3-페닐-프로펜-2-일)-2-옥사졸린-4-카복실산 에틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 87 내지 89의 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-벤질-4-펜테노산 에틸 에스테르를 수득한다.
실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-벤질-3-펜테노산 에틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 100°에서 트리에틸 포스파이트로 처리하고, 그로마토그라피(실시카겔 ; 에틸 아세테이트)하여 E-2-포르밀아미노-4-벤질-5-디에틸포스포노-펜테노산 에틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.45(d, 2H, C(5)-H) ; 3.80(s,1H, CH2) ; 5.51(m, 1H, C(3)-H.
[실시예 39]
E-2-포르밀아미노-4-페닐-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 메틸 에스테르 0.15g을 4.5N 염산 10ml에 용해시키고 75°에서 192시간 동안 가열한다. 진공중에서 농축시킨 후, 거품상 잔류물을 소량의 에탄올에 용해시키고 에탄올/프로필렌 옥사이드(1 : l) 1ml를 상기 용액에 적가한다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 물/아세톤(1 2)으로 재결정화시켜 융점 230 내지 233°의 E-2-아미노-4-페닐-5-포스포노-3-펜테노산을 무색 침상 형대로 수득한다.
출발뭍질은 다음과 같이 제조한다.
이소시아노아세트산 메틸 에스테르와 2-페닐 아클롤레인을 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 반응시키고, 컬럼 크로마토그라피(실리카겔 ; 디클로로메탄/메탄올 97.5 : 2.5)로 정제하여 5-(1-페닐-비닐)-2-옥사졸린-4-카복실산 메틸 에스테르를 연황색 오일의 형태로 수득한다.
lH-NMR(CDCl3) : 3.80(s, 3H, CH3) ; 4.45(dd,1H, C(4)-H) ; 5.76(d,1H, C(5)-H).
5-(1-페닐-비닐)-2-옥사졸린-4-카복실산 메틸 에스테르를 실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로 가수분해시켜 융점 173 내지 174°의 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-페닐-4-펜테노산 메틸 에스테르를 수득한다.
실시예 17에서 기술한 것과 유사한 방식으로, 2-포르밀아미노-3-하이드록시-4-페닐-4-펜테노산 메틸 에스테르를 티오닐 브로마이드와 반응시키고 계속해서 트리에틸 포스파이트로 처리하고, 크로마토그라피(실리카겔 : 에틸 아세테이트/헥산4 : 1)하여 E-2-포르밀아미노-4-페닐-5-디에틸포스포노-3-펜테노산 메틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) : 2.98(d, 2H, C(5)-H) ; 5.03(dd,1H, C(2)-H) ; 5.77(dd, 1H, C(3)-1H).
[실시예 40]
0°에서 탄산수소나트륨 170mg 및, 5분 이내에, 무수 아세트산 50ml 를 디옥산/물(1 : 1) 6ml중의 E-2-아미노-5-포스포노-3-펜데노산 100mg 의 용액에 가한다. 전체를 0°에서 30분동안 교반하고, DOWEX 50H+대략 2ml를 가하고 여과한다. 여액을 증발농축시키고 이온 교환 크로마토그라피(DOWEX50+)로 정제한다. 순수한 분획을 동결킨조시켜 융점 155°의 E-2-아세트아미노-5-포스포느-3-펜테노산 110mg을 수득한다.
명백하게 제외되지 않는 한, 상기에서 기술한 일반식(I)의 화합물 각각은 또한 기술한 다른 방법중 하나의 방법에 따라 제조할 수도 있다.

Claims (23)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 전단계에서 생성된 화합물에 존재하는 보호된 작용그룹을 유리시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    상기식에서 R1은 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이며, R2는 수소, 알킬, 하이드록시 또는 에테르화 하이드록시이고, R3는 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 저급알콕시알킬, 아릴알킬, 저급 알케닐, 할로겐 또는 아릴이며, R4는 수소, 알킬 또는 아릴이고, R5는 수소 또는 알킬이며, R6는 카복시, 또는 에스테르화 또는 아미드화 카복시이고, R7는 아미노, 또는 알킬 또는 아실에 의해 치환된 아미노이며, A는 탄소수 1 내지 3의 비치환되거나 알킬-치환된 α,w-알킬렌을 나타내고, B는 결합을 나타내며, Z1은 R1의의미를 갖거나 보호된 하이드록시이고, Z2는 R2의 의미를 갖거나 보호된 수소 또는 보호된 하이드록시이며, Z6는 R6의 의미를 갖거나 보흐된 카복시이고, Z7은 R7의 의미를 갖거나 보호된 아미노이며, R은 에테르화 그룹이고, X는 반응성 에스테르화 하이드록시이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z1이 저급 알콕시이고, Z2가 저급 알킬, 디-저급 알콕시-저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, R이 저급 알킬이고, Z6가 저급 알콕시카보닐이며, Z7이 포르밀아미노이고, X가 할로겐인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, R6가 카복시인 생성된 일반식(I)의 화합물을 R6이 에스테르화된 카복시인 일반식(I )의 상응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R7이 아미노인 생성된 일반식(I)의 화합물을 R7이 아실-치환된 아미노인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 입체이성체 혼합물 형태로 존재하는 생성된 일반식(I)의 화합물을 각각의 입체이성체로 분리하고 하나의 입체이성체를 단리함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1,2,3,4 및 5항중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소, 알킬 또는 아릴인 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법
  7. 제1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 하이드록시, 저급 알콕시 또는 하이드록시-저급 알콕시이고, R2가 수소, 알킬, 하이드록시, 저급알콕시 또는 하이드록시-저급 알콕시이며, R3가 수소, 저급알킬, 할로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬비치환되거나 페닐 잔기에서 치환된 페닐-저급 알킬저급 알케닐, 할로겐, 또는 비치환되거나 치환된 페닐이고, R4가 수소, 저급 알킬,또는 비치환되거나 치환된 페닐이며, R5가 수소 또는 저급 알킬이고, R6가 카복시 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르화 또는 아미드화 카복시이며 R7이 아미노, 모노-또는 디-저급 알킬 아미노, 알카노일아미노, 또는 할로겐, 아미노 및/또는 페닐, 카바모, 일카복, 시이미다졸릴, 저급 알킬티오, 테트라하이드로피롤릴, 하이드록시, 인돌릴 또는 하이드록시페닐에 의해 치환된 알카노일아미노, 벤조일아미노, 또는 할로겐, 저급 알콕시 또는 니트로에 의해 치환된 벤조일아미노, 또는 프탈이미노이고, A가 탄소수 1 내지 3의 비치환되거나 저급 알킬-치환된 α,w-알킬렌을 나타내며 상기에서 페닐의 치환체는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노, 할로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는염을 제조하는 방법.
  8. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, R6가 카복시, 알콕시카보닐 또는 아미노, 모노-또는 디-저급 알킬아미노, 하이드록시 또는 저급 알카노일옥시에 의해 치환된 알콕시 카보닐이고, R7이 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 저급 알킬노일아미노 또는 벤조일아미노인, 제 3 항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  9. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가, 서로 독립적으로, 각각 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 아미노할로-저급, 알킬하이드록시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬 또는 니트로에 의해 치환된 페닐인, 제 4 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  10. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 하이드록시 또는 저급 알콕시이고, R2가 수소, 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시이고, R3가 수소, 저급 알킬, 페닐, 할로페닐, 또는 페닐-저급 알킬이고, R4및 R5가 수소 또는 저급 알킬이며, R6가 카복시알콕시 카보닐 또는 하이드록시-저급 알콕시카보닐이며, R7이 아미노, 모노-저급 알킬 아미노, 저급 알카노일아미노 또는 벤조일아미노이고, A가 탄소수 1내지 3의 비치환되거나 저급 알킬-치환된 α-w-알킬렌을 나타내는, 제 1 항에 따른 일반식(l)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  11. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 하이드록시이고, R2가 수소, 알킬 또는 하이드록시이며, R3가 수소, 저급 알킬 또는 할로페닐이고, R4가 수소 또는 할로페닐이며, R5가 수소이고, R6가 카복시, 저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급 알콕시카보닐이며, R7이아미노모노-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노 또는 벤조일아미노이고, A가 탄소수 1 내지 3의 α,w-알킬렌을 나타내는, 제 1 항에 따른 일반식(I )의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  12. 제1,2,3,4 및 5항중 어느 한항에 있어서, R1이 하이드록시이고, R2가 수소, 저급 일킬 또는 하이드록시이며, R3가 수소 또는 저급 알킬이고, R4및 R5가 수소이며, R6가 카복시 또는 저급 알콕시카보닐이고, R7이 아미노 또는 모노-저급 알킬아미노이며, A가 탄소수 1 내지 3의 α,w-알킬렌인, 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  13. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 하이드록시이고, R3가 수소 또는 저급 알킬이며, R4및 R5가 수소이고, R6가 카복시이며, R7이 아미노이고, A가 메틸렌인, 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 카복실산 저급 알킬 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  14. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-5-포스포노-3-펜테노산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  15. 제 l, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  16. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 에틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법
  17. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 메틸에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  18. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜데노산 n-프로필 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  19. 제1,2,3,4 및 5항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 n-부틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  20. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 이소부틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  21. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 n-펜틸 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  22. 제1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, E-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜테노산 n-헥실 에스테르 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중 하나를 제조하는 방법.
  23. 제 1, 2, 3, 4 및 5 항중 어느 한 항에 있어서, 실시예에 언급된 제 20 항에 따라 수득될 수 있는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
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