FI85144B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omaettade aminosyror. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omaettade aminosyror. Download PDF

Info

Publication number
FI85144B
FI85144B FI870558A FI870558A FI85144B FI 85144 B FI85144 B FI 85144B FI 870558 A FI870558 A FI 870558A FI 870558 A FI870558 A FI 870558A FI 85144 B FI85144 B FI 85144B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
residue
amino
formula
phosphono
pentenoic acid
Prior art date
Application number
FI870558A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI85144C (fi
FI870558A (fi
FI870558A0 (fi
Inventor
Christof Angst
Derek Edward Brundish
John Grey Dingwall
Graham Eric Fagg
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI870558A0 publication Critical patent/FI870558A0/fi
Publication of FI870558A publication Critical patent/FI870558A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI85144B publication Critical patent/FI85144B/fi
Publication of FI85144C publication Critical patent/FI85144C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3826—Acyclic unsaturated acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

85144
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tyydyttymättö-mien aminohappojen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara omättade aminosyror
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden, joilla on kaava I
o f f fi ^—H-*' u>
R1—P—A—Y JU
1= i.
ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 merkitsee hydroksia tai alempialkoksia, R2 merkitsee vetyä, alkyyliä, hydroksia tai alempialkoksia, R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä, halogeenifenyyliä tai fe-nyylialempialkyyliä, R4 ja R5 merkitsevät vetyä tai alempialkyyliä, R6 merkitsee karboksia, alkoksikarbonyyliä, fenyylialempialkoksikarbonyyliä tai hydroksialempialkoksi-karbonyyliä, R7 merkitsee aminoa, monoalempialkyyliaminoa, alempialkanoyyliaminoa tai bentsoyyliaminoa, A merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä substituoitua, l -3 hiiliatomia sisältävää α,ω-alkyleeniä tai sidosta, B merkitsee metyleeniä tai sidosta, edellyttäen, että A on muu kuin sidos, kun B merkitsee sidosta, ja edelleen edellyttäen, että A on muu kuin etyleeni, kun R1 ja R2 merkitsevät hydroksia ja R3, R4 ja R5 ovat vetyjä ja B on metyleeni, R° on karboksi ja R on amino.
-: · 1 Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät vähintään yhden ki- raalisen keskuksen ja ne voivat esiintyä enantiomeereinä tai enantiomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, ja mikäli ---- ne sisältävät useamman kuin yhden kiraalisen keskuksen, -··' myös diastereomeereinä tai diastereomeeriseoksina.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden hiili-hiili-kaksoissidos omaa tähteiden R3 ja R4 suhteen tai vastaavasti tähteiden 2 85144 A ja B suhteen trans-konfiguraation, s.o. kaavan I mukaiset yhdisteet ovat E-ryhmän yhdisteitä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 merkitsee vetyä, ovat fosfonihapokkeita (engl.: phosphonous acids), sellaiset, joissa R2 merkitsee alkyyliä, ovat fosfiinihappoja (engl.: phosphinic acids), sellaiset, joissa R2 merkitsee hydroksia, ovat fosfonihappoja (engl.: phosphonic acids). Etuliitteenä kaavan I mukaisten yhdisteiden nimityksissä, joita nimitetään myös substituoiduiksi karboksyylihapoik-si, käytetään "fosfino" (R2 merkitsee vetyä), "fosfonyyli" (R2 merkitsee alkyyliä) ja "fosfono" (R2 merkitsee hydroksia) .
Alkyyli merkitsee tämän keksinnön puitteissa tyydyttynyttä alifaattista hiilivetytähdettä, jossa on esim. korkeintaan 12 hiiliatomia, etenkin esim. korkeintaan 8 hiiliatomia, jolloin viimeksi mainittu alue esitetään myös käsitteellä alempialkyyli.
1-3 hiiliatomia sisältävä a,ω-alkyleeni on metyleeni, 1,2-etyleeni tai 1,3-propyleeni. Alkyylillä substituoitu α,ω-alkyleeni on substituoitu mielivaltaisessa asemassa.
V Siten alkyylillä substituoitu metyleeni on esim. 1,1-ety- leeni, 1,1-butyleeni tai 1,l-oktyleeni, alkyylillä substi-tuoitu 1,2-etyleeni on esim. 1, 2-propyleeni , 1,2-butylee-ni, 2,3-butyleeni, 1,2-pentyleeni tai 1,2-nonyleeni ja alkyylillä substituoitu 1,3-propyleeni on esim. 1,3-buty-leeni, 1,3-pentyleeni tai l,3-dekyleeni.
Asyylillä substituoitu amino R7 voi olla asyyliamino tai diasyyliamino. Alkyylillä substituoitu amino R7 voi olla mono- tai dialempialkyyliamino.
Vastaavassa asyyliaminoryhmässä on alempialkanoyyli esi-merkiksi formyyli, asetyyli tai propionyyli.
Il 3 85144
Erittäin edullisia prodrug-estereitä ovat esim. korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävät alempialkyyliesterit, kuten esim. butyyli- tai etyyliesteri.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden suolat ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden ensisijassa farmaseuttisesti käyttökelpoisia, ei-toksisia suoloja. Tällaisia suoloja muodostetaan esimerkiksi kaavan I mukaisissa yhdisteissä esiintyvästä karboksiryhmästä ja ne ovat ensisijassa metalli-tai ammoniumsuoloja, kuten alkalimetalli- ja maa-alkali-metallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, sekä ammoniumsuoloja, jotka on muodostettu ammoniakin tai sopivien orgaanisten amiinien, kuten alem-pialkyyliamiinien, esim. metyyliamiinin, dietyyliamiinin tai trietyyliamiinin, hydroksialempialkyyliamiinien, esim.
2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hydroksietyyli)amiinin, tris-(hydroksimetyyli)metyyliamiinin tai tris(2-hydroksietyyli )-amiinin, karboksyylihappojen emäksisten alifaat-tisten estereiden, esim. 4-aminobentsoehappo-2-di-etyyli-aminoetyyliesterin, alempialkyleeniamiinien, esim. 1-etyy-lipiperidiinin, alempialkyleenidiamiinien, esim. etyleeni-.. diamiinin, sykloalkyyliamiinien, esim. disykloheksyyli- amiinin, tai bentsyyliamiinien, esim. N,N'-dibentsyyliety-leenidiamiinin, bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin, - dibentsyyliamiinin tai N-bentsyyli-p-fenyylietyyliamiinin kanssa. Primäärisen tai sekundäärisen aminoryhmän sisältävät kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myös hap-poadditiosuoloja, esim. etenkin farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten happojen, kuten halogeenivetyhappojen, esim. kloorivetyhapon tai bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon, tai sopivien orgaanisten karboksyyli-tai sulfonihappojen, esim. etikkahapon, propionihapon, me-ripihkahapon, glykolihapon, maitohapon, fumaarihapon, ma-·..." leiinihapon, viinihapon, oksaalihapon, sitruunahapon, pa- lorypälehapon, bentsoehapon, mantelihapon, omenahapon, as-korbiinihapon, pamoehapon, nikotiinihapon, metaanisulfoni- 4 85144 hapon, etaanisulfonihapon, hydroksietaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, 4-tolueenisulfonihapon tai nafta-liinisulfonihapon kanssa.
Edellä ja seuraavassa on käytetyillä yleiskäsitteillä seu-raavat merkitykset, mikäli niitä ei ole toisin määritelty: Käsite "alempi" merkitsee, että vastaavasti määritellyt ryhmät tai yhdisteet sisältävät korkeintaan 8, etenkin korkeintaan 4 hiiliatomia.
Alkyyli merkitsee esim. alempialkyyliä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyy-liä tai tert.-butyyliä, edelleen n-pentyyliä, n-heksyyliä, n-heptyyliä tai n-oktyyliä, etenkin metyyliä, mutta se voi merkitä myös nonyyliä, dekyyliä, undekyyliä tai dodekyy-liä.
Fenyylialempialkyy.l i merkitsee ensi sijassa substituoima-tonta bentsyyliä tai l- tai 2-fenyylietyyliä.
Alempialkoksi merkitsee ensisijassa metoksia, etoksia, n-propoksia, isopropoksia, n-butoksia, isobutoksia tai tert-butoksia.
Halogeenin järjestysluku on korkeintaan 35 ja se on etenkin kloori, edelleen fluori tai bromi, mutta se voi olla myös jodi.
Alempialkoksikarbonyyli on esim. metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli.
Fenyylialempialkoksikarbonyyli on etenkin bentsyylioksi-: .·. karbonyyli tai l- tai 2-fenyylietyylioksikarbonyyli.
li 5 85144
Monoalempialkyyliamino on esim. metyyliamino, dimetyyli-amino tai etyyliamino.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Siten ne ovat esimerkiksi nisäkkäiden N-metyyli-D-asparagiinihappo-(NMDA)-sensitiivisten eksitatiivisten aminohapporeseptoreiden aktiivisia ja selektiivisiä antagonisteja. Tästä syystä niitä voidaan käyttää sairauksien hoitoon, jotka reagoivat NMDA-sensitiivisten reseptoreiden salpaukseen, kuten esim. aivojen verenvähyys, lihasspasmit (spastisuus), konvulsiot (epilepsia), pelkotilat tai maaniset tilat.
Nämä edulliset vaikutukset voidaan osoittaa in vitro- tai in vivo-testijärjestetyissä. Tällöin käytetään etenkin nisäkkäitä, esim. hiiriä, rottia tai apinoita tai tällaisten nisäkkäiden kudoksia tai entsyymipreparaatteja. Yhdisteet voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti, etenkin oraalisesti, tai subkutaanisesti, intravenoosisesti tai intraperitoneaalisesti, esim. gelatiinikapseleina tai vesipitoisten suspensioiden tai liuosten muodossa. Käytet-. . tävä in vivo-annos on 0,1 - 600 mg/kg, etenkin 1 - 300 mg/kg. Yhdisteitä voidaan käyttää ijn vitro vesiliuosten muodossa, jolloin konsentraatiot voivat olla 10-4-molaari-sia ja 10_8-molaarisia liuoksia.
NMDA-sensitiivisten eksitatiivisten aminohapporeseptoreiden estävä vaikutus voidaan määrittää in vitro siten, julkaisun G. Fagg ja A. Matus, Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 81, 6876-80 (1984) mukaisesti mitataan, missä määrin estetään L-3H-glutamiinihapon sitoutuminen NMDA-sensitiivisiin reseptoreihin. In vivo voidaan osoittaa estävä vaikutus NMDA-sensitiivisiin eksitatiivisiin aminohapporeseptorei-·...· hin siten, että estetään NMDA-indusoidut konvulsiot hii- ressä.
6 85144
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antikonvulsiiviset ominaisuudet voidaan osoittaa edelleen niiden tehokkuudella estettäessä audiogeenisesti aiheutetut kohtaukset DBA/2-hii-rissä (Chapman et ai., Arzneimittel-Forsch. 21' 1261, 1984).
Antikonvulsiiviset ominaisuudet voidaan osoittaa edelleen keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkuudella sähköshokki-antagonisteina hiiressä tai rotassa.
Viitteen tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden anksiolyyt-tisestä aktiivisuudesta antaa niiden tehokkuus Cook/Davi-sonin konflikti-mallissa [Psychopharmacologia lj>, 159-168 (1968) ] .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden hyvä tehokkuus riippuu suuressa määrin kaksoissidoksen konfiguraatiosta. Siten osoittautuu julkaisusta Agric. Biol. Chem. 21' 573-579 (1979), B.K. Park et ai., tunnetun D-2-amino-5-fosfono-3-cis-pen-teenihapon rasemaatti paljon huonommaksi kyvyssään sitoutua NMDA-sensitiiviseen reseptoriin kuin keksinnön mukainen 2-amino-5-fosfono-3-trans-penteenihappo (esimerkki-. . osassa näitä yhdisteitä nimitetään "E-ryhmän" yhdisteik si).
Etusijalla ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee vetyä, alempialkyyl iä, fenyyliä tai halogeenife-nyyliä.
Erinomaisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 merkitsevät hydroksia, R^ merkitsee vetyä tai alempial-kyyliä, R4 ja R5 merkitsevät vetyä, R^ merkitsee karboksia tai alempialkoksikarbonyyliä, R7 merkitsee aminoa, A merkitsee metyleeniä ja B merkitsee sidosta, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat, etenkin niiden : aminoryhmän sisältävän atomin suhteen R-enantiomeerit.
l! 7 85144 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. siten, että
a) kaavan II
r f y*—B—C—Z6 (II) ‘--l· 1' mukainen yhdiste, jossa tähteillä R3, R4, R5, A ja B on kaavan I yhteydessä määritellyt merkitykset, tähteellä Z6 on tähteen R6 merkitys tai se merkitsee suojattua karbok- *7 n
siä, tähteellä Z on tähteen R merkitys tai se merkitsee suojattua aminoa ja X merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, saatetaan reagoimaan kaavan III
OR
z1—:· (m) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä Z1 on tähteen R3· merkitys tai se merkitsee suojattua hydroksia, tähteellä 22 on tähteen R2 merkitys tai se merkitsee suojattua vetyä tai suojattua hydroksia ja R merkitsee eetteröivää ryhmää, tai
b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ merkitsee vetyä, kaavan IV
f ϊ 9 !_b—i—z‘ (iv) Z‘ — I—A— ' 1« i» *;. mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R3, R4, A ja B on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, tähteellä Z1 on T tähteen R1 merkitys tai se merkitsee suojattua hydroksia, : tähteellä z2 on tähteen R2 merkitys tai se merkitsee suo- β 85144 jattua hydroksia tai suojattua vetyä, tähteellä Z6 on tähteen merkitys tai se merkitsee suojattua karboksia, tähteellä Z' on tähteen R merkitys tai se merkitsee suojattua aminoa ja Y merkitsee vedyllä korvattavaa mahdollisesti esteröityä karboksia, korvataan ryhmä Y vedyllä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee substituoimatonta tai alkyylillä substituoitua,
2-3 hiiliatomia sisältävää α,ω-alkyleeniä ja B merkitsee metyleeniä, kaavan V
J-JL
~'~ί 1 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R4, R5 ja B on kaavan I yhteydessä määritellyt merkitykset, tähteellä on tähteen R^ merkitys tai se merkitsee suojattua karboksia, tähteellä Z7 on tähteen R7 merkitys tai se merkitsee suojattua aminoa, X merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia ja A' merkitsee substituoimatonta tai alkyylillä substituoitua, 1-2 hiiliatomia sisältävää α,ω-alkyleeniä, saatetaan reagoimaan kaavan vi
Zl—|—A"—H (VI) z2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä z1 on tähteen R1 merkitys tai se merkitsee suojattua hydroksia, tähteellä Z2 on tähteen R2 merkitys tai se merkitsee suojattua vetyä tai suojattua hydroksia ja A" merkitsee substituoi-’ matonta tai alkyylillä substituoitua metyleeniä, joka
esiintyy metalloidussa muodossa, ja vapautetaan jossakin edellä mainituista menetelmistä mahdollisesti saadussa yhdisteessä suojatut ryhmät, ja haluttaessa saatu kaavan I
li 9 85144 mukainen yhdiste, jossa on karboksi, esteröidään vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on al-koksikarbonyyli, fenyylialkoksikarbonyyli tai hydroksial-koksikarbonyyli, asyloidaan tai alkyloidaan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R7 on amino, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R7 on alkanoyyliamino, bent-syyliamino tai monoalempialkyyliamino, muunnetaan saatu kaavan I mukainen vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan optinen isomeeri saadun kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan stereoisomeeristen muotojen seoksesta .
Edellä määritellyissä menetelmissä suojatulla hydroksilla ja suojatulla aminolla on esim. edellä suojatun hydroksin tai vast, asyylillä substituoidun aminon yhteydessä esitetyt merkitykset, etenkin suojattu hydroksi merkitsee tässä alempialkoksia ja suojattu amino alempialkanoyyliaminoa. Eräs toinen edullinen suojatun hydroksin edustaja on esim. trisubstituoitu silyyli, kuten trialempialkyylisilyyli, esim. trimetyylisilyyli tai tert-butyyli-dimetyylisilyyli.
Tämän lisäksi suojattu amino voi olla myös substituoidulla V alempialkoksikarbonyylillä substituoitu amino, kuten ::: 2-halogeenialempialkoksikarbonyylillä, esim. 2,2,2-tri- kloorietoksikarbonyylillä, 2-kloorietoksikarbonyylillä, 2-bromietoksikarbonyylillä tai 2-jodietoksikarbonyylillä, tai 2-(tris-substituoitu-silyyli )-etoksikarbonyylillä, ku-ten 2-trialempialkyylisilyylietoksikarbonyylillä, esim.
2-trimetyylisilyylietoksikarbonyylillä tai 2-(di-n-butyy-li-metyyli-silyyli)-etoksikarbonyylillä, tai 2-triaryyli-silyylietoksikarbonyylillä, kuten 2-trifenyylisilyylietok-sikarbonyylillä substituoitu amino tai eetteröity merkap-·:· toamino tai silyyliamino, tai se voi esiintyä enamino-, .· - nitro- tai atsidoryhmänä .
10 851 44
Eetteröity merkaptoryhmä on ensisijassa mahdollisesti alempialkyylillä, kuten metyylillä tai tert-butyylillä, alempialkoksilla, kuten metoksilla, halogeenilla, kuten kloorilla tai bromilla ja/tai nitrolla substituoitu fenyylitioaminoryhmä tai pyridyylitioaminoryhmä. Vastaavia ryhmiä ovat esimerkiksi 2- tai 4-nitrofenyylitioamino tai 2-pyridyylitioamino.
Silyyliaminoryhmä on ensisijassa orgaaninen silyyliamino-ryhmä. Näissä piiatomi sisältää substituentteina etenkin alempialkyylin, esim. metyylin, etyylin, n-butyylin tai tert-butyylin, edelleen aryylin, esim. fenyylin. Sopivia silyyliryhmiä ovat ensisijassa trialempialkyylisilyyli, etenkin trimetyylisilyyli tai dimetyyli-tert-butyylisilyy- li.
Enaminoryhmät sisältävät 2-aseman kaksoissidoksessa elektroneja puoleensa vetäviä substituentteja, esimerkiksi karbonyyliryhmän. Tämän tyyppisiä suojaryhmiä ovat esimerkiksi 1-asyyli-alempialk-l-en-2-yyli-tähteet, joissa asyy-li merkitsee esim. alempialkaanikarboksyylihapon, esim. etikkahapon, mahdollisesti esim. alempialkyylillä, kuten metyylillä tai tert-butyylillä, alempialkoksilla, kuten metoksilla, halogeenilla, kuten kloorilla ja/tai nitrolla substituoidun bentsoehapon, tai etenkin hiilihappopuoli-esterin, kuten hii1ihappo-a]empialkyylipuoliesterin, esim. -metyylipuoliesterin tai -etyylipuoliesterin vastaavaa tähdettä, kuten alempialken-1-eenia, etenkin 1-propeenia. Vastaavia suojaryhmiä ovat ensisijassa 1-alempialkanoyy-li-prop-l-en-2-yyli, esim. l-asetyyli-prop-l-en-2-yyli, tai l-alempialkoksikarbonyyli-prop-l-en-2-yyli, esim. 1-etoksikarbonyyli-prop-l-en-2-yyli.
Suojattu karboksi on suojattu tavanomaisesti esteröidyssä muodossa, jolloin esteri ryhmä on helposti lohkaistavissa pelkistävissä, kuten hydrogenolyyttisissä, tai solvolyyt- n 85144 tisissä, kuten asidolyyttisissä tai hydrolyyttisissä, kuten happamasti, emäksisesti tai neutraalisti hydrolyytti-sissä olosuhteissa. Suojattu karboksiryhmä voi olla edelleen fysiologisissa olosuhteissa lohkaistava tai helposti joksikin toiseksi funktionaalisesti muunnettava karboksiryhmä, kuten joksikin toiseksi esteröidyksi karboksiryh-mäksi muunnetteva esteröity karboksiryhmä.
Tällaiset esteröidyt karboksiryhmät sisältävät esteröivinä ryhminä ensisijassa l-asemassa haarautuneita tai l- tai 2-asemassa sopivasti substituoituja alempialkyyliryhmiä. Etusijalla, esteröidyssä muodossa esiintyviä karboksiryh-miä ovat mm. alempialkoksikarbonyyli, esim. metoksikarbo-nyyli, etoksikarbonyyli, 2-propoksikarbonyyli tai tert-butoksikarbonyyli, ja 1 - 3 aryylitähdettä tai yhden mo-nosyklisen heteroaryylitähteen sisältävä (hetero-)aryyli-metoksikarbonyyli, jolloin nämä on mahdollisesti mono- tai polysubstituoitu esim. alempialkyylillä, kuten tert-alem-pialkyylillä, esim. tert-butyylillä, halogeenilla, esim. kloorilla ja/tai nitrolla. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä mainittakoon mahdollisesti, esim. edellä mainitulla tavalla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli, esim.
4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, mahdollisesti, esim. yllä esitetyllä tavalla substituoitu difenyylimetoksikarbonyy-li, esim. difenyylimetoksikarbonyyli tai trifenyylimetok-sikarbonyyli, tai mahdollisesti yllä esitetyllä tavalla substituoitu pikolyylioksikarbonyyli, esim. 4-pikolyyli-oksikarbonyyli, tai furfuryylioksikarbonyyli, kuten 2-fur-furyylioksikarbonyyli.
Suojattu vety Z1 on suojattu sinänsä tunnetulla tavalla, kuten esimerkiksi julkaisussa EP-A-0 009 348 esitetyllä tavalla. Vastaavat suojaryhmät ovat etenkin kaavan ·;· -C(C1_4-alkyyli ) (0Ra) (OR^) mukaisia ryhmiä, etenkin kaavan -CH(0Ra) (OR*3) mukaisia ryhmiä, joissa kaavoissa Ra ja Rb merkitsevät kumpikin C1_4-alkyyliä. Erittäin sopiva on · ryhmä -CH(OC2H5)2.
i2 85 1 44
Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä, kuten X, on vahvalla orgaanisella hapolla esteröity hydroksiryhmä, kuten esim. alifaattisella tai aromaattisella sulfonihapolla (kuten alempialkaanisulfonihapolla, etenkin metaanisulfo-nihapolla, trifluorimetaanisulfonihapolla, etenkin bent-seenisulfonihapolla, p-tolueenisulfonihapolla, p-bromi-bentseenisulfonihapolla ja p-nitrobentseenisulfonihapol-la) tai vahvalla epäorgaanisella hapolla, kuten etenkin rikkihapolla, tai halogeenivetyhapolla, kuten kloorivety-hapolla tai etenkin edullisesti jodivetyhapolla tai bromi-vetyhapolla esteröity hydroksiryhmä.
Menetelmässä a) eetteröivä ryhmä R merkitsee esim. fenyy-lialempialkyyliä, etenkin trisubstituoitua silyyliä, kuten trialempialkyylisilyyliä tai mieluummin alkyyliä. Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, etenkin Michaelis-Arbuzov-reaktion tunnetuissa olosuhteissa.
Tämän menetelmän erään muunnelman mukaisesti esim. kaavan III mukaisen trialkyylifosfiitin, kuten trietyylifosfIitin reaktiota etenkin kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa A merkitsee sidosta, voidaan katalysoida sopivalla tavalla, kuten vm. sivuryhmän metallin halogenidilla, etenkin nikkeli-, palladium- tai platinahalogenidilla, | etenkin nikkeliklor idillä .
Tässä menetelmässä, mikäli ryhmistä Z1, Z2, Z6 ja Z7 useampi merkitsee suojattua ryhmää, nämä voidaan valita edullisesti siten, että ne voidaan vapauttaa yhdessä ainoassa vaiheessa. Kyseeseen tulevat olosuhteet, joissa suojatut ryhmät vapautetaan, ovat etenkin hydrolyyttisiä olosuhteita, kuten hapan hydrolyysi, esim. halogeenivetyhapoilla, kuten suolahapolla, etenkin lämmittäen.
Loppuvaiheet suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin etenkin kaksi puhdistusvaihetta on osoittautunut edul- il i3 85 1 44 liseksi. Joko raakatuote voidaan muuntaa helposti haihtuvaksi johdannaiseksi, esim. silyloimalla, ja ottaa sellaisenaan talteen tislaamalla, minkä jälkeen desilyloidaan. Tai raakatuotteeseen lisätään väliaine, joka reagoi ylimääräisen hapon, kuten halogeenivetyhapon kanssa ja poistaa sen näin. Kysymykseen tulevat esim. yhdisteet, joihin voi liittyä vastaava happo, esim. alempialkyleenioksidit (epoksidit), kuten propyleenioksidi.
On edullista suorittaa tämä menetelmä kaavan II ja III mukaisilla yhdisteillä, joissa tähteillä R3, R4, R5, A ja B on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, Z1 merkitsee suojattua hydroksia, Z2 merkitsee alempialkyyliä, suojattua vetyä tai suojattua hydroksia, R merkitsee alempial- c‘ n kyyllä, Z merkitsee suojattua karboksia, Z merkitsee suojattua aminoa ja X merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, ja reaktion jälkeen, jossa yhdiste RX vapautuu, vapautetaan suojatut ryhmät. Tällöin merkitsevät etenkin 1 9 Z alempialkoksia, z^ alempialkyyliä, dialempialkoksialem-pialkyyliä tai alempialkoksia, R alempialkyyliä, Z^ alem-pialkoksikarbonyyliä, Z7 formyyliaminoa ja X halogeenia.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että N-suojatut aminomalonihappoesterit saatetaan reagoimaaan kaavan vn f B—X' (VII) X-A-> R3 mukaisten yhdisteiden kanssa sinänsä tunnetulla tavalla, jossa kaavassa X ja X’ merkitsevät toisistaan riippumatta reaktiokykyistä esteröityä hydroksia. Näin saadut yhdis-teet II' voidaan muuntaa kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi . *. siten, että ne esim. dekarboksyloidaan menetelmässä b) esitetyllä tavalla.
i4 851 44
Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet ovat etenkin trialkyy-lifosfiitteja (Z1 = alkoksi, Z^ = alkoksi, R = alkyyli) tai alkyylifosfonihapokedialkyyliestereitä (Z1 = alkoksi, Λ Z^ = alkyyli, R = alkyyli). Ne ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa A merkitsee mahdollisesti alkyylillä substituoitua metyleeniä, B on sidos, X merkitsee halogeenia ja Z7 merkitsee formyyliaminoa, voidaan valmistaa esim. siten, että a,β-tyydyttymätön aldehy-di, esim. akroleiini tai metakroleeni saatetaan reagoimaan α-isosyaanietikkahappojohdannaisen, kuten esim. a-isosyaa-nietikkahappoalempialkyyliesterin kanssa. Sopivasti katalysoiden, kuten alempiarvoisilla metallisuoloilla, esim. metallioksideilla tai metal1ihalogenideilla, kuten sinkki-kloridilla, kadmiumkloridilla, hopeaoksidilla tai etenkin kuparioksidilla, saadaan näin sinänsä tunnetulla tavalla
5-vinyyli-2-oksatsoli ini-4-karboksyylihappojohdannaisia, esim. -estereitä, jotka voidaan muuntaa avoketjuisiksi kaavan IX
LL· αχ) mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa D merkitsee mahdollisesti alkyylillä substituoitua metylideeniä. Nämä yhdisteet voidaan puolestaan muuntaa selektiivisen halogenoin-nin, kuten bromauksen tai kloorauksen avulla, etenkin jäähdyttäen ja siirtäen kaksoissidos allyylisiirrolla kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.
Menetelmässä b) ryhmä Y merkitsee karboksia tai esteröityä karboksia, kuten edellä on määritelty, etenkin alempial-koksikarbonyyliä. Ryhmän Y korvaaminen vedyllä voi tapahtua esimerkiksi olosuhteissa, joissa ensin esteröity kar- il i5 8 5 1 44 boksi saippuoidaan ja tämän jälkeen karboksi korvataan vedyllä (dekarboksylointi), kuten hydrolyyttisissä olosuhteissa, kuten happamalla hydrolyysillä, esim. halogeenive-tyhapoilla, kuten suolahapolla, mieluummin lämmittäen. Tässä menetelmässä, mikäli ryhmistä Z-*-, Z2, Z^ ja Z7 useammat merkitsevät suojattuja ryhmiä, nämä voidaan edullisesti valita siten, että ne voidaan vapauttaa yhdessä vaiheessa, jossa jo saadaan aikaan saippuointi ja dekarboksylointi .
Ryhmän Y korvaaminen vedyllä voi tapahtua myös ilman edeltävää saippuointia dealkoksikarbonylointina, esimerkiksi julkaisun A.P. Krapcho, Tetrahedron Letters 957 (1973) mukaisesti, kuten kuumentamalla vesipitoisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyylisulfoksidissa alkalihalogeni-din, kuten natriumkloridin läsnäollessa.
On edullista suorittaa tämä menetelmä kaavan IV mukaisilla yhdisteillä, joissa tähteillä R3, R4 , A ja B on kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, Z1 merkitsee suojattua hydroksia, Z2 merkitsee alempialkyyliä, suojattua vetyä tai suojattua hydroksia, Z^ merkitsee suojattua karboksia, Z7 merkitsee suojattua aminoa ja Y merkitsee vedyllä korvattavaa mahdollisesti esteröityä karboksiryhmää, ja yh-; teisesti vaiheessa, jossa ryhmä Y korvataan vedyllä, va- : : pautetaan suojatut ryhmät. Tällöin etenkin Z1 merkitsee alempialkoksia, Z2 merkitsee alempialkyyliä, dialempial-koksialempialkyyliä tai alempialkoksia, Z6 ja Y merkitse-vät alempialkoksikarbonyyliä ja Z7 merkitsee alempialka-noyyliaminoa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. menetelmän a) mukaisesti siten, että kaavan II' ie 85144 /- 4-* X-*-/ l’ h
mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III
!r (III) 2 mukaisen yhdisteen kanssa, joissa kaavoissa kaikilla tähteillä on edellä esitetyt merkitykset. Kaavan II' mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa puolestaan kaavan VII mukaisesta yhdisteestä ja N-suojatusta aminomalonihappoeste-ristä menetelmässä b) esitetyllä tavalla.
Menetelmässä c) ryhmä -A"-H on alkyyliryhmä, joka voidaan metalloida sopivalla emäksellä, kuten organoalkalimetalli-yhdisteellä, esim. butyylilitiumilla -asemassa fosforin suhteen. Vastaavasti metalloitu kaavan VI mukainen yhdiste voidaan sitten alkyloida sinänsä tunnetulla tavalla kaavan V mukaisella yhdisteellä.
: Kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan suorittaa kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistuksen mukaisesti. Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat alkyylifosfonihappodi-alkyyliestereitä (Z1 ja z2 = alkoksi) tai fosfiinihappo-estereitä (Z1 = alkoksi, Z2 = alkyyli). Nämä yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuntamiseksi joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa seuraavat muunnot: i7 8 5 1 44
Aminoryhmä voidaan alkyloida ja/tai aminoryhmä voidaan asyloida ja/tai vapaa karboksi voidaan esteröidä.
Aminoryhmän muuntamiseksi alkyyliaminoryhmäksi aminoryhmä voidaan alkyloida substitutiivisesti esim. reaktiokykyi-sellä esteröidyllä alkanolilla, kuten alkyylihalogenidil-la, tai pelkistyksen avulla käyttämällä pelkistysaineena aldehydiä tai ketonia, sekä katalyyttisesti aktivoitua vetyä, tai formaldehydin ollessa kyseessä edullisesti muurahaishappoa .
Kaavan I mukaiset vapaat karboksyylihapot tai niiden suolat voidaan muuntaa sopivilla alkoholeilla tai niiden vastaavilla johdannaisilla tunnettujen menetelmien mukaisesti vastaaviksi estereiksi, s.o. kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jotka esiintyvät esim. alempialkyyli-, aryylialem-alkyyli-, alempialkanoyylioksimetyyli- tai alempialkoksi-karbonyylialempialkyyliesterinä.
Esteröimiseksi karboksyylihappo voidaan saattaa suoraan reagoimaan diatsoalkaanin, etenkin diatsometaanin, tai vastaavan alkoholin kanssa vahvasti happaman katalysaattorin (esim. halogeenivetyhapon, rikkihapon tai orgaanisen sulfonihapon) ja/tai dehydratisoivan väliaineen (esim. di-sykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa. Vaihtoehtoises-ti karboksyylihappo voidaan muuntaa reaktiokykyiseksi joh-: dannaiseksi, kuten reaktiokykyiseksi esteriksi tai seka- anhydridiksi esim. happohalogenidilla (esim. etenkin hap-pokloridilla) ja tämä aktivoitu välituote saatetaan rea-goimaan halutun alkoholin kanssa. Fosforiin sidotun hyd-roksin esteröinnit voidaan suorittaa edellä esitetyllä ta-valla tai jollakin muulla sinänsä tunnetulla tavalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R7 merkitsee aminoa, voidaan muuntaa yhdisteiksi, joissa R7 merkitsee asyyli-aminoa, esim. käyttämällä vastaavaa happoanhydridiä tai ie 85144 halogenidia tai päinvastoin menetelmillä, jotka kuuluvat tekniikan tasoon ja joita on esitetty tässä suojaryhmien yhteydessä.
Edellä esitetyt reaktiot suoritetaan vakiomenetelmien mukaisesti käyttämällä laimentimia, etenkin sellaisia, jotka ovat reaktioaineiden suhteen inerttejä ja jotka muodostavat liuottimia, katalysaattoreiden, kondensaatioaineiden tai vast, muiden väliaineiden läsnäollessa tai ilman tällaisia aineita ja/tai inertissä atmosfäärissä, alhaisissa lämpötiloissa, huoneen lämpötilassa tai korotetuissa lämpötiloissa, etenkin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, atmosfäärisessä tai superatmosfäärisessä paineessa.
Riippuen lähtöaineiden valinnasta ja menetelmistä uudet yhdisteet voivat esiintyä jonkin mahdollisen optisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esimerkiksi riippuen asymmetristen hiiliatomien määrästä, puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina, tai optisten isomeerien seoksina, kuten rasemaatteina, tai diastereoisomeerien seoksina, joista antipodit voidaan haluttaessa erottaa.
Saadut diastereoisomeerien seokset ja rasemaattien seokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diastereoisomeereiksi tai rasemaateiksi, esim. kromatogra- i.i ; fian ja/tai jakokiteytyksen avulla.
Saadut rasemaatit (raseemiset diastereoisomeerit) voidaan - - erottaa edelleen optisiksi antipodeiksi sinänsä tunnettu jen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi kiteyttämällä uu-; delleen optisesti aktiivisesta 1iuottimesta, mikro-orga nismien avulla tai saattamalla hapan lopputuote reagoimaan optisesti aktiivisen emäksen kanssa, joka muodostaa suolo-ja raseemisen hapon kanssa, ja erottamalla tällä tavalla : saadut suolat, esimerkiksi niiden erilaisten liukenevuuk- l: 19 85 1 44 sien perusteella diastereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien väliaineiden vaikutuksessa. Emäksiset raseemiset tuotteet voidaan erottaa samalla tavalla antipodeiksi, esim. erottamalla niiden diastereo-isomeerisistä suoloista, esim. jakokiteyttämällä niiden d-tai 1-tartraatit. Mitkä tahansa raseemiset välituotteet tai lähtöaineet voidaan erottaa vastaavalla tavalla.
Lopuksi keksinnön mukaiset yhdisteet saadaan joko vapaassa muodossa tai suolojensa muodossa. Mikä tahansa saatu emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, etenkin käyttämällä farmaseuttisesti sopivaa happoa tai anionin-vaihtopreparaattia, tai saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esimerkiksi käyttämällä vahvempaa emästä, kuten metalli- tai ammoniumhydroksidia tai emäksistä suolaa, esim. alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia, tai kationinvaihtopreparaattia. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan muuntaa myös vastaavaksi metalli-tai ammoniumsuolaksi. Näitä ja muita suoloja, esimerkiksi pikraatteja voidaan käyttää myös saatujen emästen puhdistukseen. Emäs muunnetaan suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista. Johtuen vapaiden yhdisteiden ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta, kun tässä hakemuksessa puhutaan yhdisteestä, tarkoitetaan myös tämän yhdisteen vastaavaa suolaa, edel-. lyttäen, että tämä on olosuhteiden mukaisesti mahdollista ; tai mielekästä.
Yhdisteet sekä niiden suolat voidaan saada myös hydraat-:Y: tiensä muodossa tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat olla lääkeaktiiviaineina farmaseuttisissa valmisteissa, jotka ,_Y on tarkoitettu enteraaliseen, kuten oraaliseen tai rektaa- : : liseen, ja parenteraaliseen käyttöön nisäkkäille, mukaan 20 8 5 1 44 lukien ihmisille sairauksien hoitamiseksi tai estämiseksi, jotka reagoivat NMDA-reseptoreiden salpaukseen, kuten esim. aivojen verenvähyys, lihasspasmit (spastisuus), kon-vulsiot (epilepsia), pelkotilat tai maaniset tilat. Ne sisältävät tehokkaan määrän farmakologisesti aktiivista kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa suolaa yksinään tai yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti sopivan kantoaineen kanssa.
Keksinnön mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten koostumuksen valmistamiseksi, jotka sisältävät tehokkaan määrän niitä yksinään tai sekoitettuna täyteaineiden tai kantoaineiden kanssa, jotka jotka soveltuvat enteraaliseen tai parenteraaliseen käyttöön. Etenkin käytetään tabletteja tai gelatiinikapse-leita, jotka sisältävät aktiivisen aineosan a) laimenti-mien, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannii-tin, sorbiitin, selluloosan ja/tai glysiinin, b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, sen magnesium- tai kalsiumsuolan ja/tai polyeteeniglykolin kanssa, tabletit voivat sisältää myös c) sideaineita, esim. magnesiumaluminiumsilikaattia, tärkkelystahnaa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksi-metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, halut-taessa d) hajottavia tai hienontavia aineita, esim. tärk-: kelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen natriumsuolaa, tai : kuohuseoksia, ja/tai e) absorptioaineita, väriaineita, ma- kuaineita ja makeutusaineita. Injektoitavat valmisteet ovat mieluummin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai sus-pensioita, ja suppositoriot valmistetaan edullisesti ras-vaemulsioista tai -suspensioista. Nämä valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointiai-neita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi ja/tai puskureita. Lisäksi ne voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
2i 8 5144 Nämä valmisteet valmistetaan tavanomaisilla sekoitus-, granulointi- tai vast, päällystysmenetelmillä ja ne sisältävät n. 0,1% - 100%, etenkin n. 1% - n. 50% aktiivista aineosaa. Yksittäisannos noin 50 - 70 g painavalle nisäkkäälle voi olla n. 1 - 500 mg, etenkin noin 10 - 500 mg aktiivista aineosaa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä eivätkä ne ole rajoittavia. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina, ja kaikki osat ovat paino-osia. Mikäli toisin ei ole mainittu, kaikki haihdutukset suoritetaan alennetussa paineessa, etenkin n. 2 - 13 kilopascalissa (kPa).
Esimerkki 1: 10 g E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-5-di-etyylifosfono-4-penteenihappoetyyliesteriä ja 300 ml 6N suolahappoa kuumennetaan 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä 70°:ssa. Jäännös silyloidaan kuumentamalla 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 100 ml :11a heksametyylidisilatsaania argonatmosfääris-sä, suodatetaan kirkkaaksi ja suodos haihdutetaan tyhjössä 50°:ssa. Jäännös fraktioidaan suurtyhjössä (siirtymä 126 -129°:ssa, 0,13 Pa) ja tämän jälkeen desilyloidaan vedellä. Tuoteliuos konsentroidaan ja tuote suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappo, sp. 219 - 220°.
| Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: : 73,0 g asetaminomalonihappodietyyliesteriä liuotetaan 400 ml:aan etanolista natriummetylaattiliuosta (400 ml EtOH:ta ja 7,73 g natriumia). Lisätään 56 g E-l,3-diklooripropee-; nia huoneenlämpötilassa ja tämän jälkeen kuumennetaan 2 1/2 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen natriumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Kiteyttämällä uudelleen saatu keltainen öljy dietyy-: lieetteristä saadaan E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-5- - kloori-4-penteenihappoetyyliesteri, sp. 73 - 74°.
22 8 5 1 44 10 g E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-5-kloori-4-pentee-nihappoetyyliesteriä ja 8,6 g trietyylifosfiittia ja 0,3 g vedetöntä nikkelikloridia kuumennetaan 6 tunnin ajan 180°:ssa autoklaavissa. Ylimääräinen trietyylifosfiitti poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan pylväskro-tografian avulla (piihappogeeli/asetoni), jolloin saadaan E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-5-dietyylifosfono-4-pen-teenihappoetyyliesteri värittömänä öljynä, 1H-NMR (CDC13): 3,30 (dd, 2H, C(3)-H); 5,76 (dd, 1H, C(5)-H); 6,42 (ddt, 1H, C(4)-H).
Esimerkki 2: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikarbo-nyyli-5-(O-etyyli-metyylifosfonyyli)-4-penteenihappoetyy-liesteri esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan E-2-ami-no-5-metyylifosfonyyli-4-penteenihappo, sp. 222°.
Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi-karbonyyli-5-kloori-4-penteenihappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin tri-etyylifosfiitin sijasta käytetään metyylifosfonighappodi-etyyliesteriä. Saadun E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli- 5-(O-etyyli-metyylifosfonyyli)-4-penteenihappoetyylieste-rin sp. on 66 - 67°.
Esimerkki 3: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikarbo-nyyli-5-(0-etyyli-butyylifosfonyyli)-4-penteenihappoetyy- Y ; liesteri esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan E-2-ami- no-5-butyylifosfonyyli-4-penteenihappo, sp. 232 - 233°.
:γ: Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi- karbonyyli-5-kloori-4-penteenihappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan esimerkissä l esitetyllä tavalla, jolloin tri-etyylifosfiitin sijasta käytetään butyylifosfonighappo-dietyyliesteriä. Näin saadan E-2-asetamino-2-etoksikarbo-nyyli-5- (O-etyylibutyylifosfonyyli ) -4-penteenihappoetyy- ·. : liesterin sp. on 50 - 51°.
il 23 85 1 44
Esimerkki 4: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikarbo-nyyli-5-(O-etyyli-oktyylifosfonyyli)-4-penteenihappoetyy-liesteri esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan E-2-amino-5-oktyylifosfonyyli-4-penteenihappo, sp. 221 - 223°.
Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi-karbonyyli-5-kloori-4-penteenihappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin tri-etyylifosfiitin sijasta käytetään oktyylifosfonighappo-dietyyliesteriä. E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-5-(0-etyyli-oktyylifosfonyyli)-4-penteenihappoetyyliesteri saadaan viskoosina öljynä.
Esimerkki 5: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikarbo-nyyli-5-(O-etyyli-dodekyylifosfonyyli)-4-penteenihappoetyyliesteri esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan E- 2-amino-5-dodekyylifosfonyyli-4-penteenihappo, sp. 211°.
Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi-karbonyyli-5-kloori-4-penteenihappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, jolloin tri-etyylifosfiitin sijasta käytetään dodekyylifosfonighappo-dietyyliesteriä. E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-5-(0-etyyli-dodekyylifosfonyyli)-4-penteenihappoetyyliesteri saadaan viskoosina öljynä.
| Esimerkki 6: 12,0 g E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-6- dietyylifosfono-4-hekseenihappoetyyliesteriä ja 300 ml 6N suolahappoa sekoitetaan 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen : ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä 70° :ssa. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etanolia, siihen lisätään 10 ml pro- ; pyleenioksidia, tuote suodatetaan pois. Kiteytetään uudel leen vedestä, jolloin saadaan E-2-amino-6-fosfono-4-hek-seenihappo, sp. 244 - 246°.
24 8 5 1 4 4 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 12.0 g asetaminomalonihappodietyyliesteriä deprotonoidaan 3,8 g:lla natriumhydridiä (öljydispersio, 55 - 60%) 150 mlrssa tetrahydrofuraania. Lisätään 34 g E-l,4-dibromi-2-buteenia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sekoitetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan pois natriumbromidista ja suodos haihdutetaan. E-l,4-dibromi-2-buteenin ylimäärä tislataan pois tyhjössä. Saatu keltainen öljy puhdistetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli, tolueeni/etikkaesteri 6:4), minkä jälkeen kiteyttämällä uudelleen dietyylieetteristä saadaan E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-6-bromi-4-hekseenihappoetyy-liesteri, sp. 74 - 75°.
14.0 g E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-6-bromi-4-heksee-nihappoetyyliesteriä ja 10 g trietyylifosfiittia sekoitetaan 25 ml:ssa tolueenia 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetan ja trietyylifosfiitin ylimäärä poistetaan tislaamalla tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pyl-väskromatografiän avulla (piihappogeeli, asetoni), minkä jälkeen saadaan E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-6-dietyy-lifosfono-4-hekseenihappoetyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä. 1H-NMR (CDCI3): 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H, C(3)-H).
I Esimerkki 7: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikarbo- nyyli-6-(O-etyyli-metyylifosfonyyli)-4-hekseenihappoetyy-liesteri esimerkissä 6 esitetyllä tavalla saadaan E-2-amino-6-metyylifosfonyyli)-4-hekseenihappo, sp. 145 -150°.
Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi-karbonyyli-6-bromi-4-hekseenihappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, jolloin trietyylifosf iitin sijasta käytetään metyylifosfonighappo- 25 8 51 44 dietyyliesteriä. E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-6-(0-etyyli-metyylifosfonyyli)-4-hekseenihappoetyyliesteri saadaan värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDCl3): 1,4 (d, 3H, P-CH3); 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H, C(3)-H).
Esimerkki 8: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikar-bonyyli-6-(O-etyyli-butyylifosfonyyli)-4-hekseenihappoetyyliesteri esimerkissä 6 esitetyllä tavalla saadaan E- 2-amino-6-butyylifosfonyyli-4-hekseenihappo, sp. 216° propenyleenioksi-käsittelyn jälkeen.
Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi-karbonyyli-6-bromi-4-hekseenihappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, jolloin tri-etyylifosfiitin sijasta käytetään butyylifosfonighappo-dietyyliesteriä. E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-6-(O-etyyli-butyylifosfonyyli)-4-hekseenihappoetyyliesteri saadaan kellertävänä öljynä. 1H-NMR (CDCI3): 0,94 (t, 3H, -CH3); 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H, C(3)-H).
Esimerkki 9: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikarbo-nyyli-6-(O-etyyli-oktyylifosfonyyli)-4-hekseenihappoetyyliesteri esimerkissä 6 esitetyllä tavalla saadaan E-2-ami-. . no-6-oktyylifosfonyyli-4-hekseenihappo, sp. 209 - 210° • ; propyleenioksidi-käsittelyn jälkeen.
: Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi- ... karbonyyli-6-bromi-4-hekseenihappoetyyliesteri saatetaan -- reagoimaan esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, jolloin tri- etyylifosfiitin sijasta käytetään oktyylifosfonighappodi-etyyliesteriä. Saadaan E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli- 6- (O-etyyli-oktyylifosfonyyli ) -4-hekseenihappoetyylieste-ri. 1H-NMR (CDCI3): 0,90 (t, 3H, CH3); 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H, C(3)-H).
Esimerkki 10: Hydrolysoimalla E-2-asetamino-2-etoksikarbo-: .·. nyyli-6-(O-etyyli-dodekyy 1 i fosfonyyli )-4-hekseenihappo- 26 85 1 44 etyyliesteri esimerkissä 6 esitetyllä tavalla saadaan E- 2-amino-6-dodekyylifosfonyyli-4-hekseenihappo, sp. 197 -200° propyleenioksidi-käsittelyn jälkeen.
Lähtöaine valmistetaan siten, että E-2-asetamino-2-etoksi-karbonyyli-6-bromi-4-hekseenihappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan esimerkissä 6 esitetyllä tavalla, jolloin tri-etyylifosfiitin sijasta käytetään dodekyylifosfonighappo-dietyyliesteriä. Näin saadan E-2-asetamino-2-etoksikarbo-nyyli-6-(O-dodekyylifosfonyyli)-4-hekseenihappoetyyli-esteri. 1H-NMR (CDCl3): 0,90 (2, 3H, -CH3); 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H, C(3)-H).
Esimerkki 11: 10 g E-2-N-asetyylimetyyliamino-2-etoksi-karbonyyli-5-dietyyli fosfono-4-penteenihappoetyyliesteriä ja 300 ml 6N suolahappoa sekoitetaan 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä 70°:ssa. Jäännös silyloidaan (200 ml heksaanimetyylidi-silatsaania, 6 tunnin ajan palautusjäähdyttäen) ja haihdutetaan tyhjössä 50°:ssa. Jäännös jaetaan suurtyhjössä (siirtymä 128 - I30°:ssa, 0,13 Pa) ja tämän jälkeen desi-lyloidaan vedellä. Haihdutetaan kuiviin, minkä jälkeen saadaan E-2-metyyliamino-5-fosfono-4-penteenihappo, sp. 140° (haj.).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 34,8 g N-metyyliasetaminomalonihappodietyyliesteriä depro-tonoidaan 120 ml:ssa etanolista natriummetylaattiliuosta (120 ml etanolia ja 3,5 g natriumia). Lisätään 50 g E-1,3-diklooripropeenia ja 6 g natriumjodidia huoneenlämpötilas-sa, minkä jälkeen sekoitetaan 24 tunnin ajan palautusjääh-dyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen natriumkloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan 70°:ssa tyhjössä. Jakotislaa-maila suurtyhjössä saadaan E-2-N-asetyylimetyyliamino-2-etoksikarbonyyli-5-kloori-4-penteenihappoetyyliesteri, kp. i 135 - 138° (8 Pa) .
27 85 1 44 20 g E-2-N-asetyylimetyyliamino-2-etoksikarbonyyli-5-kloori-4-penteenihappoetyyliesteriä ja 16,3 g trietyyli-fosfiittia ja 0,5 g nikkelikloridia (vedetöntä) kuumennetaan 10 tunnin ajan I80°:ssa autoklaavissa. Trietyylifos-fiitin ylimäärä poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografiän avulla (piihappogeeli, asetoni), minkä jälkeen saadaan E-2-N-asetyylimetyyliamino-2-etoksikarbonyyli-5-dietyylifosfono-4-penteenihappoetyyli-esteri värittömänä öljynä. ^H-NMR (CDCI3): 3,00 (s, 3H, N-CH3), 3,15 (d, 2H, C(3)-H).
Esimerkki 12: 6,5 g E-2-N-asetyylimetyyliamino-2-etoksi-karbonyyli-6-dietyylifosfono-4-hekseenihappoetyylieste-riä ja 300 ml 6N suolahappoa sekoitetaan 16 tunnin ajan palautusjäähdyttäen ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä 70°:ssa. Jäännös silyloidaan (100 ml heksametyylidisilat-saania, 5 tunnin ajan palautusjäähdyttäen) ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös jaetaan suurtyhjössä (siirtymä 170°:ssa, 0,4 Pa) ja tämän desilyloidaan etanolilla ja suodatetaan. Kiteyttämällä uudelleen veden ja etanolin seoksesta (1:1) saadaan E-2-metyyliamino-6-fosfono-4-hekseenihappo, sp. 232° .
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 20 g N-metyyliasetaminoma]onihappodietyyliesteriä ja 3,8 g natriumhydridiä (55%:sta) kuumennetaan 400 ml:ssa tetra-hydrofuraania 30 minuutin ajan palautusjäähdyttäen. Lisätään 37 g E-l,4-dibrom.i-2-buteenia huoneenlämpötilassa ja sekoitetaan 26 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen natriumbromidi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan 70°C:ssa. Ylimääräinen dibromibuteeni poiste-: : : taan tyhjössä 100°:ssa. Jäännös puhdistetaan pylväskroma-
tografialla (piihappogeeli, etikkaesteri), jolloin saadaan E-2-N-asetyylimetyyliamino-2-etoksikarbonyyli-6-bromi-4-’ hekseenihappoetyyliesteri värittömänä öljynä. 1H-NMR
(CDCl 3) : 3,00 (s, 3H, N-CH3 ) ; 3,95 (d, 2H, C(3)-H).
28 8 5 1 44 6,1 g E-2-N-asetyylimetyyliamino-3-etoksikarbonyyli-6-bro-mi-4-hekseenihappo-etyyliesteriä ja 5,6 g trietyylifosfiit-tia sekoitetaan 20 tunnin ajan 120°:ssa. Ylimääräinen tri-etyylifosfiitti poistetaan tislaamalla ja jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli, asetoni), jolloin saadaan E-2-N-asetyylimetyyliamino-2-etoksikar-bonyyli-6-dietyylifosfono-4-hekseenihappoetyyliesteri värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDCl3): 3,00 (s, 3H, N-CH3); 2,57 (dd, 2H, C(6)-H); 2,96 (m, 2H, C(3)-H).
Esimerkki 13: 3,5 g E-2-asetamino-2-etoksikarbonyyli-7-dietyylifosfono-4-hepteenihappoetyyliesteriä ja 40 ml 6N suolahappoa sekoitetaan 70 tunnin ajan 80°:ssa, minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä 70°:ssa. Jäännös silyloidaan (50 ml heksaanimetyy1idisilatsaania, 16 tunnin ajan palautus jäähdyttäen) ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä 50°:ssa. Jäännös jaetaan suurtyhjössä (siirtymä 200°:ssa, 0,13 Pa) ja tämän jälkeen desilyloidaan vedellä. Haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan E-2-amino-7-fosfono-4-hep-teenihappo, sp. 125° (haj.).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 7,6 g metyylifosfonohappodietyyliesteriä ja 75 ml n-bu-tyylilitiumia (1,6 molaarinen heksaanissa) deprotonoidaan 30 ml:ssa tetrahydrofuraania -50°:ssa. Sekoitetaan tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään tipoittain 17,5 g 30 ml:ssa tetrahydrofuraania olevaa E-2-asetamino-2-etoksikarbonyy-li-6-bromi-4-hekseenihappoetyyliesteriä tunnin kuluessa -50°:ssa. Tämän jälkeen keltainen liuos lämmitetään hitaasti huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan. Lisätään 30 ml vettä 0 - 5°:ssa, minkä jälkeen uutetaan dietyylieetterillä, orgaaniset uutteet kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 50°:ssa. Jäännös puh-distetaan pylväskromatografialla (piihappogeeli, kloroformi* mi/asetoni 1:1), jolloin saadaan E-2-asetamino-2-etoksi- 29 851 44 karbonyyli-7-dietyylifosfono-4-hepteenihappoetyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä. 1H-NMR (CDCI3): 3,00 (d, 2H, C(3)-H); 5,23/5,54 (kumpikin dt, 2H, C(4)-H ja C(5)-H).
Esimerkki 14: 1,0 g E-2-amino-7-fosfono-4-hepteenihappoa suspendoidaan 20 mlraan n-butyylialkoholia, reaktioon johdetaan kuivaa kloorivetykaasua ja seosta sekoitetaan 7 tunnin ajan 60o:ssa. Haihdutetaan tyhjössä 60°:ssa, minkä jälkeen jäännös liuotetaan veteen, lisätään 3 ml propylee-nioksidia ja haihdutetaan. Kiteytetään uudelleen pienestä määrästä vettä, jolloin saadaan E-2-amino-7-fosfono-4-hepteenihappobutyyliesteri, sp. 186°.
Esimerkki 15: a) 5,0 g E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappoa lisätään 60 mlraan kyllästettyä metanolista kloorivetykaasuliuosta. Kaasua johdetaan edelleen reaktioon 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten sekoitetaan 2 tunnin ajan 40°:ssa ja tämän jälkeen haihdutetaan 40":ssa. Jäännös liuotetaan 30 mlraan metanolia, siihen lisätään propyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen veden ja me-tanolin seoksesta (1:5), jolloin saadaan E-2-amino-5-fos-fono-4-penteenihappometyyliesteri, sp. 219 - 220°.
: b) 5,0 g E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappoa lisätään 60 mlraan etanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 2 1/2 tunnin ajan 40°rssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 10 mlraan etanolia, lisätään 10 ml propyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen veden ja etanolin seoksesta (3:7), jolloin saadaan E-2-amino-5-: : fosfono-4-penteenihappoetyy1iesteri, sp. 234°.
c) 3,0 g E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappoa suspendoidaan 60 mlraan n-butanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 3 tunnin ajan 50°:ssa Haihduttamisen jälkeen jäännös 30 8 51 44 liuotetaan 20 ml:aan n-butanolia, lisätään 10 ml propylee-nioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-4-penteeni-happobutyyliesteri, sp. 239°.
d) 3,0 g E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappoa suspendoi-daan 20 ml:aan n-oktanolia ja kyllästetään kloorivetykaa-sulla 5 tunnin ajan 70°:ssa. Seos konsentroidaan tyhjössä 70°:ssa puoleen sen määrästä, lisätään 50 ml dietyylieet-teriä ja 10 ml propyleenioksidia ja suodatetan. Kiteytetään uudelleen veden ja etanolin seoksesta (1:1), jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappo-oktyylieste-ri, sp. 236°.
e) 3,0 g E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappoa suspendoi-daan 20 ml:aan etyleeniglykolia ja kyllästetään kloorive-tykaasulla 4 tunnin ajan 70°:ssa. Liuokseen, josta kaasu on poistettu, lisätään 10 ml propyleenioksidia ja 20 ml etanolia ja suodatetaan. Kuivatetaan tyhjössä (50°, 10 tuntia), jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-4-penteeni-happo-2-hydroksietyyliesteri, sp. 197°.
Esimerkki 16: a) 2,5 g E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappoa saatetaan 2N natriumhydroksidilla pH-arvoon 9,5. 15 minuutin kuluessa lisätään tipoittain 2,6 g asetanhydridiä huoneenlämpötilassa. Sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen seos puhdistetaan ioninvaihdinkromatogra-fialla (Dowex 50W x 8/H20). Näin saadaan E-2-asetamino- 5-fosfono-4-penteenihappo, sp. 148° (haj.).
b) 2,0 g:aan E-2-amino-5-fosfono-4-penteenihappoa lisätään 20,5 ml 2N natriumhydroksidia ja 0°:ssa lisätään tipoittain 1,44 g bentsoyylikloridia. Sekoitetaan kahden tunnin ajan 0°:ssa ja kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa, li 3i 8 5144 minkä jälkeen haihdutetaan tyhjössä 40°:ssa. Jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä, tehdään kons. suolahapolla kongon-punaksi, suodatetaan kirkkaaksi ja haihdutetaan. Kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan E-2-bentsoyyliami-no-5-fosfono-4-penteenihappo, sp. 240°.
Esimerkki 17: 8,22 g E-2-formyyliamino-5-dietyylifosfono- 3-penteenihappoetyyliesteriä liuotetaan 170 ml:aan 6N suolahappoa ja kuumennetaan 22 tunnin ajan palautusjäähdyt-täen. Haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen öljyinen jäännös otetaan pieneen määrään etanolia ja seos haihdutetaan puolestaan tyhjössä. Tämä toimenpide toistetaan vielä kaksi kertaa. Näin saatu jäännös liuotetaan 15 ml:aan etanolia ja siihen lisätään tipoittain 20 ml etanoli/propy-leenioksidia (1:1). Muodostuva ruskehtava sakka suodatetaan pois ja puhdistetaan ioninvaihdinkromatografiällä (Dowex 50W x 8/H20). Haihduttamisen ja lyofilisoinnin jälkeen saadaan E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappo valkoisena amorfisena jauheena. 1H-NMR (D20). 2,39 (dd, 2H, C(5)-H); 4,27 (d, 1H, C(2)-H); 5,53 (m, 1H, C(3)-H); 5,87 (m, 1H, C(4)-H), sp. etanoli/vedestä suoritetun uudelleen-kiteyttämisen jälkeen 191 - 192°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: : 1,6 g punaista kupari (I) oksid ia laitetaan 200 ml:aan bent- - seeniä. Sekoittaen tehokkaasti tähän suspensioon lisätään .1' tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 140 g iso- syaanietikkahappoetyyliesteriä ja 84 g juuri tislattua ak-roleiinia 200 ml:ssa bentseeniä. Reaktiolämpötila pidetään tällöin jäällä jäähdyttäen 30 - 32°:ssa. Lisäyksen loput-: tua seos pidetään eksotermian päättymiseen asti 30 - : r 32e:ssa ja tämän jälkeen sitä sekoitetaan tunnin ajan huo neenlämpötilassa. Ylimääräinen kupari (I)oksidi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan tyhjössä 30®:ssa. Jäännökseen lisätään 600 ml eetteriä, suodatetaan Celiten läpi ja 32 85 1 44 haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Näin saadaan 5-vinyyli-2-oksatsoliini-4-karboksyylihappoetyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä, kp. 100 - 110° (5,3 Pa).
128 g 5-vinyyli-2-oksatsoliini-4-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 70 ml:aan tetrahydrofuraania ja sitten lisätään 27,4 g vettä ja 3,5 g trietyyliamiinia. Reaktio-seosta sekoitetaan 62 tunnin ajan 65 - 70°:ssa ja otetaan jäähdyttämisen jälkeen 200 ml:aan dikloorimetaania. Liuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä (200 g), suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljelle jäänyt viskoosi öljy puhdistetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli, hek-saani/etikkaesteri 3:2), jolloin saadaan 2-formyyliamino- 3-hydroksi-4-penteenihappoetyy1iesteri diastereomeeri-seoksena, sp. 50 - 51°.
2,0 g 2-formyyliamino-3-hydroksi~4-penteenihappoetyylies-teriä, joka on 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78°:seen. Lisätään tipoittain 2,5 ml tionyylibromidia niin hitaasti, että reaktiolämpötila ei nouse yli -78°:n Lisäyksen loputtua reaktio!iuosta lämmitetään n. 3 tunnin kuluessa 0°:seen ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Oranssinkeltainen liuos kaadetaan tämän jälkeen 300 ml:aan kylmää (5 - 10°) kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan dikloori-metaanilla. Orgaaniset uutteet kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä huoneenlämpötilassa. Jäljelle jäävä öljy liuotetaan 20 ml:aan trietyylifosfiit-tia ja kuumennetaan 2 tunnin ajan tyhjössä (10 kPa) palau-tusjäähdyttäen (55°). Ylimääräinen trietyylifosfiitti tislataan tämän jälkeen pois suurtyhjössä. Puhdistamalla pylväskromatograf isesti (piihappogeeli, etikkaesteri/heksaani (2:1), sitten etikkaesteri) saadaan E-2-formyyliamino-5-dietyylifosfono-3-penteen i happoetyyliesteri vaaleankeltai-sena öljynä. 1H-NMR (CDC13): 2,62 (m, 2H, C(5)-H); 5,19 (m, 1H, C ( 2 ) -H) , 5,75 (m, 2H, C ( 3 )-H) jaC(4)-H).
33 85144
Esimerkki 18: Hydrolysoimalla E-2-formyyliamino-4-metyy-li-5-dietyylifosfono-3-penteen imetyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan E-2-amino-4-metyyli-5-fos-fono-3-penteenihappo, 1H-NMR (D20): 1,73 (s, 3H, CH3); 4,55 (S, 1H, C(2)-H).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Saattamalla isosyaaniet.ikkahappoetyy1iesteri reagoimaan metakroleiinin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla ja jakotislaamalla tämän jälkeen saadaan 5-(2-propenyyli)-2-oksatsoliini-4-karboksyylihappoetyyliesteri värittömänä öljynä, kp. 110 - 130° (5,3 Pa).
Hydrolysoimalla 5-(2-propenyyli)-2-oksatsoliini-4-karbok-syylihappoetyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyyli-4-penteeni-happoetyyliesteri, sp. 67°.
Saattamalla 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyyli-4-pen-teenihappoetyyliesteri reagoimaan tionyylibromidin kanssa ja käsittelemällä tämän jälkeen trietyylifosfiitilla esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan E-2-formyyli-amino-4-metyyli-5-dietyyl i fosfono- 3-penteenihappoetyyli-: esteri vaaleankeltaisena öljynä.
Esimerkki 19: Hydrolysoimalla E-2-formyyliamino-5-(O-etyy-li-metyylifosfonyyli)-3-penteenihappoetyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan propyleenioksidilla suoritetun saostuksen jälkeen E-2-amino-5-metyyli-fosfo-nyyli-3-penteenihappo amorfisena valkoisena jauheena. 1H-NMR (D20): 2,55 (dd, 2H, C(5)-H); 4,38 (d, 1H, C(2)-H); 5,64 (m, 1H, C(3)-H); 5,91 (m, 1H, C(4)-H).
34 8 5 1 44 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Saattamalla E-2-formyyliamino-3-hydroksi-4-penteenihappo-etyyliesteri reagoimaan tionyylibromidin kanssa ja käsittelemällä tämän jälkeen metyylifosfonihappodietyyli-este-rillä trietyylifosfiitin sijasta esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadan E-2-formyyliamino-5-(0-etyyli-metyylifosfo-nyyli)-3-penteenihappoetyyliesteri värittömänä öljynä. 1H-NMR (CDC13): 2,63 (dd, 2H, C(5)-H); 5,1 (m, 1H, C(2)-H); 5,75 (m, 2H, C(3)-H ja C(4)-H).
Esimerkki 20: 25 g E-2-formyyliamino-5-0-etyyli-dietoksi-metyylifosfonyy1i· 3-penieenihappoetyyliesteriä ja 500 ml 6N suolahappoa sekoitetaan 16 tunnin ajan palautusjäähdyt-täen ja tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä 70°:ssa. Jäännös suspendoidaan 100 ml:aan 95%:sta etanoli/vettä, lisätään 20 ml propyleenioksidia, sitten tuote suodatetaan. Kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan E-2-amino- 5-fosfino-3-penteenihappo, sp. 139 - 140°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 10 g 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-penteenihappoetyylies-teriä, joka on 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78°:seen. Sitten lisätään tipoittain 12,7 g tio-nyylikloridia siten, että reaktio]ämpötila ei nouse yli -78°:een. Tämän jälkeen reaktioliuos lämmitetään 3 tunnin kuluessa -20°:seen ja sitä sekoitetaan 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa.
Keltainen liuos kaadetaan tämän jälkeen 300 ml:aan kylmää (5°) kyllästettyä vesipitoista natriumvetykarbonaatti-liuosta ja uutetaan dikloorimetanilla. Orgaaniset uuttet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 30°:ssa ;;; tyhjössä. Jäännös esipuhdistetaan pylväskromatografiällä - (piihappogeeli, etikkaesteri), jäljelle jäävä vaaleankel-
II
35 85144 täinen öljy liuotetaan 10 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisätään 17,0 g dietoksimetyylifosfonighappo-etyyli-trimetyy-lisilyyliesteriä, minkä jälkeen sekoitetaan 24 tunnin ajan 35°:ssa. Tummankeltainen liuos kaadetaan tämän jälkeen 100 ml:aan kylmää (5°) kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä 30°:ssa. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (pii-happogeeli, etikkaesteri/metanoli), jolloin saadaan E-2-formyyliamino-5-0-etyyli-dietoksimetyylifosfonyyli-3-penteenihappoetyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä. ^H-NMR (CDC13): 2,70 (m, 2H, C(5)-H); 4,68 (q, 1H, C(2)-H); 5,20 (m, 1H, (C-P)-H), 5,80 (m, 2H, C(3)-H ja C(4)-H).
Esimerkki 21: a) 1,0 g E-2-amino-5-fosfjno-3-penteenihappoa suspendoi-daan 20 ml:aan etanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 2 tunnin ajan 65°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 10 ml:aan etanolia, lisätään 10 ml propyleeni-oksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen vesi/asetonista 1:1, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfino- 3-penteenihappoetyyliesteri, sp. 172 - 173°.
! b) 1,0 g E-2-amino-5-fosfino-3-penteenihappoa suspendoi- daan 20 ml:aan n-butanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 3 tunnin ajan 60°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 15 ml:aan n-butanolia, lisätään 10 ml pro-pyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen vesi/asetonista 1:1, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfino-3-penteenihappobutyyliesteri, sp. 160 - 161°.
36 8 5 1 4 4
Esimerkki 22: a) 2,0 g E-2-amino-fosfono-3-penteenihappoa laitetaan 50 ml:aan etanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 2,5 tunnin ajan 50°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 18 ml:aan etanolia, lisätään 18 ml propyleenioksi-dia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen veden ja etanolin seoksesta (1:3), jolloin saadaan 2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoetyyliesteri, sp. 167 - 168°.
b) 2,0 g E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoa suspendoi-daan 40 ml:aan n-butanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 3 tunnin ajan 40°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 30 ml:aan n-butanolia, lisätään 15 ml pro-pyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen veden ja asetonin 1:1-seoksesta, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappobutyyliesteri, sp. 160 - 161° .
c) 2,0 g E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoa suspendoi-daan 30 ml:aan n-oktanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 4 tunnin ajan 70°:ssa. Seos haihdutetaan tyhjössä 70°:ssa puoleen tilavuudestaan, siihen lisätään 50 ml dietyylieetteriä ja 15 ml propyleenioksidia ja suodatetaan. Kiteytetään uudelleen vesi/asetonista 1:1, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappo-oktyylieste-ri, sp. 161 - 162°.
d) 2,0 g 2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoa suspendoidaan 15 ml:aan 1-dodekanolia ja 25 ml:aan tetrahydrofuraania ja kyllästetään kloorivetykaasulla 4 tunnin ajan 50°:ssa. Se-os vapautetaan tyhjössä 50°:ssa tetrahydrofuraanista, li- : : sätään 40 ml asetonia ja 20 ml propyleenioksidia ja suo- datetaan. Sekoitetaan vesi/asetonista 1:1, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappododekyyliesteri, sp.
158 - 159°.
37 8 5 1 44 e) 1,5 g E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoa suspendoi-daan 30 ml:aan n-propanolia ja kyllästetään kloorivetykaa-sulla 2,5 tunnin ajan 50°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 15 ml:aan n-propanolia, lisätään 15 ml propyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois.Kiteytetään uudelleen veden ja asetonin seoksesta 1:3, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappopropyyliesteri, sp. 161 - 162°.
f) 1,5 g 2-amino-5-fosfono 3-penteenihappoa suspendoidaan 30 ml:aan n-pentanolia ja kyllästetään kloorivetykaasulla 3 tunnin ajan 50°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 15 ml:aan n-pentanolia, lisätään 15 ml propyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen vesi/asetonista 1:1, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono- 3-penteenihappopentyyliesteri, sp. 160 - 161°.
e) 1,5 g E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoa suspendoidaan 30 ml:aan iso-butanolia ja kyllästetään kloorivety-kaasulla 3,5 tunnin ajan 70°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 10 ml:aan iso-butanolia, lisätään 10 ml propyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen veden ja asetonin seoksesta 1:1, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoisobutyyliesteri, sp. 163 - 164° .
h) 1,5 g E-2-amino-5-fosfono-3-penteenihappoa suspendoidaan 30 ml:aan sek-butanolia ja kyllästetään kloorivety-kaasulla 4 tunnin ajan 75°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 10 ml:aan 2-butanolia, lisätään 10 ml propyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen veden ja asetonin l : 1-seoksesta, jolloin saadaan E-2-amino-5-fosfono - 3-penteenihappo-sek-butyyliesteri , sp. 169 - 170°.
38 8 5 1 44
Esimerkki 23: 1000 kapselin valmistus, jotka sisältävät 10 mg esimerkin 6 mukaista aktiivista ainetta ja joiden koostumus on seuraava: E-2-amino-6-fosfono-4-hekseenihappoa 10,0 g maitosokeria 207,0 g modifioitua tärkkelystä 80,0 g magnesiumstearaattia 3,0 g
Menetelmä: Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine laitetaan sopivaan sekoittimeen ja sekoitetaan homogeeniseksi ensin magnesiumstearaatin kanssa, sitten maitosokerin ja tärkkelyksen kanssa. Gelatiinikapselit n:o 2 täytetään 300 mg:lla tätä seosta, jolloin käytetään kapselintäyttökonet-ta.
Vastaavalla tavalla valmistetaan kapseleita, jotka sisältävät 10 - 200 mg jotakin toista tässä julkaistua ja esimerkeissä esitettyä yhdistettä.
Esimerkki 24: 10.000 tabletin valmistus, jotka sisältävät 10 mg esimerkin 6 mukaista aktiivista ainetta ja joiden koostumus on seuraava: E-2-amino-6-fosfono-4-hekseenihappoa 100,00 g maitosokeria 2.353,00 g maissitärkkelystä 125,00 g polyeteeniglykolia 6000 150,00 g magnesiumstearaattia 40,00 g puhdistettua vettä q.s.
- Menetelmä: Kaikki jauhemaiset aineosat seulotaan seulalla, : jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sitten vaikuttava aine sekoite- taan maitosokerin, magnesiumstearaatin ja tärkkelyksen puolen määrän kanssa sopivassa sekoittimessa. Loput tärk- li 39 851 44 kelyksestä suspendoidaan 65 ml:aan vettä ja suspensio lisätään polyeteeniglykolin 260 ml:ssa vettä olevaan kiehuvaan liuokseen. Saatu tahna lisätään jauheisiin, ja granuloidaan mahdollisesti lisäämällä vielä vettä. Granulaattia kuivatetaan yön yli 35°:ssa, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 1,2 mm ja puristetaan tableteiksi, joissa on murtoura.
Vastaavalla tavalla valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 10 - 200 mg jotakin toista tässä julkaistua ja esimerkeissä esitettyä yhdistettä.
Esimerkki 25: Hydrolysoimalla E-2-formyyliarnino-4-metyy-li-5-dimetyylifosfono-3-penteenihappoetyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan E-2-amino-4-metyyli- 5-fosfono-3-penteenihappo. HlNMR ks. esim. 18. Esifrak-tioissa saadaan sivutuotteena E 2-amino-4-metyyli-5-metyy-lifosfono-3-penteenihappo, sp. 149 - 150°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Saattamalla 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyyli-4-pen-teenihappoetyyliesteri reagoimaan tionyylibromidin kanssa ja käsittelemällä tämän jälkeen trimetyylifosfiitilla esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan E-2-formyyliamino- 4-metyyli-5-dimetyylifosfono-3-penteenihappoetyyliesteri vaaleankeltaisena öljynä.
Esimerkki 26: a) 2,0 g E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappoa laitetaan 50 ml:aan etanolia ja kyllästetään kloorivety-: kaasulla 2,5 tunnin ajan 50°:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 20 ml pro-pyleenioksidia ja sakka suodatetaan pois. Kiteytetään uudelleen veden ja etanolin seoksesta (1:3), jolloin saadaan 40 85 1 44 E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappoetyyliesteri, sp. 193 - 194°.
Vastaavalla tavalla saadaan seuraavat esterit: b) E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappometyyli-esteri, sp. 193 - 194° (vesi/asetoni 9:1), c) E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo-n-pro-pyyliesteri, sp. 184 - 185° (vesi), d) E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo-n-butyy-liesteri, sp. 186 - 187° (vesi/asetoni, 2:1), e) E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo-iso-bu-tyyliesteri, sp. 181 - 182° (vesi/asetoni 9:1), f) E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo-n-pen-tyyliesteri , sp. 207 - 208°, g) E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo-n-hek-syyliesteri, sp. 207 - 208°.
Esimerkki 27: 21 g E-2-formyyliamino-4-metyyli-5-0-etyy-li-dietoksimetyylifosfonyyli-3-penteenihappoetyyliesteriä ja 400 ml 4,35N suolahappo sekoitetaan i6 tunnin ajan 80°:ssa ja haihdutetaan tämän jälkeen 45°:ssa tyhjössä. Jäännös liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja lisätään 30 ml propyleenioksidia, sitten tuote suodatetaan. Kiteytetään vedestä, jolloin saadaan E-2-amino-4-metyyli-5-fosfino- 3-penteenihappo, sp. 176 - 177°.
4i 85144 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 50 g 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-metyyli-4-penteenihap-poetyyliesteriä, joka on 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania, jäähdytetään -78°:seen. Sitten lisätään tipoittain 89 g tionyylikloridia siten, että reaktiolämpötila ei nouse yli -78°:een. Tämän jälkeen reaktioliuos lämmitetään 3 tunnin kuluessa -10°:seen ja sitä sekoitetaan 3 tunnin ajan tässä lämpötilassa, ja tämän jälkeen se haihdutetaan suurtyhjössä 20°:ssa.
Jäännös otetaan 400 mlraan dikloorimetaania ja neutraloidaan kyllästetyllä, vesipitoisella natriumvetykarbonaatti-liuoksella. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 30°:ssa tyhjössä. Jäännös esipuh-distetaan pylväskromatografiällä (piihappogeeli, etikka-esteri), jäljelle jäävä vaaleankeltainen öljy liuotetaan 30 ml:aan tolueenia. Lisätään 94 g dietoksimetyylifosfo-nighappo-etyylitrimetyylisilyyliesteriä, minkä jälkeen sekoitetaan 16 tunnin ajan 90°:ssa. Tummankeltainen liuos kaadetaan jää/veteen, neutraloidaan natriumvetykarbonaa-tilla ja uutetaan dikloorimetääni1 la. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 30°:ssa tyhjössä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla : (piihappogeeli, etikkaesteri, sitten etikkaesteri/metanoli 9:1), jolloin saadaan Fl-2 - formyy] i amino-4-metyyli-5-0-etyyli-d ietoks imetyy1ifosfonyyli-3 -penteenihappoetyylies-teri vaaleankeltaisena öljynä, LH-NMR (CDCl3): 2,64 (dd, 2H, C( 5) -H) ; 4,60 (d, 1H, P-CH); 5,26 (m, 2H, C(2)-H ja C(3)-H).
42 85 1 44
Esimerkki 28: E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteeni-hapon rasemaattierotus 209 mg:aan E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappoa, joka on 21 ml:ssa 2N natriumhydroksidia, lisätään voimakkaasti sekoittaen 20 minuutin kuluessa 20°:ssa liuos, jossa on 1,5 ml fenyyliasetyylikloridia 25 ml:ssa 1,4-dioksaania, ja sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioliuos kaadetaan 250 ml:aan vettä ja uutetaan useita kertoja dikloorimetaanilla. Vesifaasi konsentroidaan tyhjössä 40°:ssa 20 ml:aan, esipuhdistetaan ionin-vaihdinkromatografiällä (Dowex 50 W/8/vesi/l,4-dioksaani 3:1) ja haihdutetaan tyhjössä 40°:ssa. Näin saatu E-2-fe-nyyliasetyyliamino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo saatetaan 150 ml:ssa vettä 2N natriumhydroksidilla pH-ar-voon 7,5 ja sekoitetaan EUPERGIT-ACYLASEn (250 mg) kanssa 16 tunnin ajan 37°:ssa. Suodatetaan tyhjössä 40e:ssa, minkä jälkeen seos konsentroidaan 10 ml:aan ja erotetaan ioninvaihdinkromatografiällä (Dowex 50 W/8/vesi) (D)-E-2-fenyyliasetyyliamino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihapok-si ja (L)-E-2-amino-4-metyy1i-5-fosfono-3-penteenihapok-si.
a) (L)-E-2-amino-4-metyyl i - 5-fos fono-3-penteenihapon vesi-faasit haihdutetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen vedestä, sp. 196°.
[a]20d = +97,1 + 1,9° (c = 0,5; vesi).
b) (D)-E-2-fenyyliasetyyli emi no-4-metyyli-5-fosfono-3-pen teenihapon vesifaasit haihdutetaan tyhjössä, jäännöstä sekoitetaan 4,35N suolahapon (25 ml) kanssa 3,5 tunnin ajan 85°:ssa ja tämän jälkeen sitä uutetaan useaan kertaa dikloorimetaanilla. Vesifaasit haihdutetaan tyhjössä ja jäännös puhdistetaan ioninvaihdinkromatografialla, jolloin saadaan (D)-E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihap-po, sp. 194°, [a]20D = -96,7 ± 1,2° (c = 0,8; vesi).
43 85 1 44
Esimerkki 29: 2,5 g E-2-formyyliamino-5-(O-etyyli-metyy-lifosfonyyli)-4-metyyli-3-penteenihappoetyyliesteriä lämmitetään 200 ml:ssa 4,35N suolahappoa 26 tunnin kuluessa typpatmosfäärissä 80°:seen. Haihdutetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan kaksi kertaa kulloinkin 200 ml:aan vettä, tetrahydrofuraania ja etanolia, jolloin liuokset haihdutetaan kulloinkin tyhjössä. Liuotetaan 150 mlraan etanolia, lisätään 5 ml propyleenioksidia, joka on 100 mlrssa tetrahydrofuraani/etanolia (1:1), 0°:ssa 20 minuutin kuluessa, suodatetaan sakka ja kuivatetaan 12 tunnin ajan 50°Crssa tyhjössä, jolloin saadaan raaka E-2-amino-4-me-tyyli-5-metyylifosfonyyli-3-penteenihappo, joka puhdistetaan kromatografoimalla 20 g:11a Dowex 50 W/8 (H20) (amorfinen valkoinen jauhe), 1H-NMR (D20): 1,20 (d, 3H, CH 3-P); 1,75 (d, 3H, CH3); 2,45 (d, 2H, C(5)-H); 4,50 (d, 1H, C(2)-h); 5,15 (m, 1H, C(3)-H).
Lähtöaine valmistetaan saattamalla 2-formyyliamino-3-hyd-roksi-4-metyyli-4-penteenihappoetyy1 iesteri reagoimaan tionyylibromidin kanssa esimerkin 18 mukaisesti ja käsittelemällä tämän jälkeen metyylifosfonighappidietyylieste-rillä trietyylifosfiitin sijasta.
pr - Esimerkki 30: 14,5 g E-2-formyyliamino-2-metyyli-5-dietyy- : lifosfono-3-penteenihappometyyliesteriä lämmitetään 500 | mlrssa 4,35N suolahappoa 32 tunnin kuluessa typpiatmosfää- rissä 100 - 105°:seen. Loppuvaiheet suoritetaan esimerkissä 29 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan E-2-amino-2-me-tyyli-5-fosfono-3-penteonihappo, sp. 225 - 226° (vedestä).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 17 g vedetöntä sinkkikloridia 75 -·- mlrssa tetrahydrofuraania, lisätään 0 - 5°:ssa typpiatmos- .···. fäärissä 20 minuutin kuluessa liuos, jossa on 14,1 g 2- isosyaanipropionihappometyyliesteriä ja 8,5 g juuri tis- 44 85 1 44 lattua akroleiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 45 tunnin ajan 0 - 5°:ssa. Kaadetaan 500 mlraan 10 %:sta natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan 200 ml:lla dikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan. Jäännöksen suodattaminen piihappogeelin läpi (etikkaesteri eluenttina) tuottaa 4-metyyli-5-vinyyli-2-oksatsoliini-4-karboksyylihappometyy-liesterin. Hydrolysoimalla 4-metyyli-5-vinyyli-2-oksat-soliini-4-karboksyylihappometyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan 2-formyyliamino-2-metyyli-3-hydroksi-4-penteenihappometyy.l iesteri. Saattamalla 2-for-myyliamino-3-hydroks i-2-metyyli-4-penteenihappometyylies-teri reagoimaan tionyylibromidin kanssa ja käsittelemällä tämän jälkeen trietyylifosfiitilla esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan E-2-formyyliamino-2-metyyli-5-di-etyylifosfono-3-penteenihappometyyliesteri keltaisena öljynä.
Laskettu: C 46,91 %, H 7,22 %, N 4,56 %, P 10,08 %
Saatu: C 46,1 %, H 7,3 %, N 4,1 %, P 10,6 %
Esimerkki 31: 6,3 g E-2-formyyliamino-3-metyyli-5-dietyy-lifosfono-3-penteenihappoetyyiiesteriä lämmitetään 400 ml:ssa 4,35N suolahappoa 30 tunnin kuluessa typpiatmosfää-rissä 100 - 105°:seen. Loppuvaiheet suoritetaan esimerkis-: sä 29 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan E-2-amino-3-me- tyyli-5-fosfono-3-penteenihappo valkoisena jauheena, sp. 168°. 1H-NMR (D20): 1,50 (d, 3H, CH3); 2,4 (m, 2H, CH2 ) ; 4,30 (s, 1H, C(2)-H); 5,60 (m, 1H, C(4)-H).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Saattamalla isosyaanietikkahappoetyyliesteri reagoimaan metyylivinyyliketonin kanssa esimerkissä 30 esitetyllä tavalla saadaan 5-metyyli-5-vinyyli-2-oksatsoliini-4-karbok-syylihappoetyyliesteri, kp. 65 - 75° (13 Pa). Hydrolysoimalla 5-metyyli-5-vinyyli-2-oksatsoliini-4-karboksyyli- 45 8 5 1 44 happoetyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan 2-formyyliamino-3-hydroks i-3-metyyli-4-penteenihap-poetyyliesteri . 2-formyyliamino-3-hydroksi-3-metyyli-4-penteenihappoetyyliesterin reaktio tionyylibromidin kanssa ja tämän jälkeen suoritettava käsittely trietyylifosfii-tilla esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa E-2-for-myyliamino-3-metyyli-5-dietyyli fosfono-3-penteenihappo-etyyliesterin värittömänä nesteenä.
Esimerkki 32: E-2-formyyliamino-5-dietyylifosfono-5-metyyli- 3-penteenihappoetyyl iesteri hydrolysoidaan esimerkissä 29 esitetyllä tavalla 4,35N suolahapolla. E-2-amino- 5-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo eristetään valkoisena amorfisena kiintoaineena. (D20): 1,05 (dd, 3H, CH3); 2,45 (m, 1H, C(5)-H); 4,33 (d, 2H, C(2)-H); 5,5 ja 5,9 (2m, 2H, C{3)-H ja C(4)-H).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Krotonaldehydin reaktio isosyaanietikkahappoetyyliesterin reaktion esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa 5-(pro-pen-l-yyli)-2-oksatsol1ini-4-karboksyylihappoetyylieste-rin. Hydrolysoimalla 5-(propen-1-yyli)-2-oksatsoliini-4-: : : karboksyylihappoetyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä ta- I valla saadaan 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-hekseenihappo- etyyliesteri. 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-hekseenihappo-etyyliesterin reaktio tionyylibromidin kanssa ja tämän jälkeen suoritettava käsittely trietyylifosfiitin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla (12 tuntia) tuottee E- 2-formyyliamino-5-dietyylifosfono-5-metyyli-3-penteeni-happoetyyliesterin.
: Esimerkki 33: E-2-formyyliamino-4-etyyli-5-dimetyylifos- .:. fono-3-penteenihappoetyyliesterin hydrolyysi esimerkissä 29 esitetyllä tavalla tuottaa E-2-amino-4-etyyli-5-fosfo-no-3-penteenihapon, sp. 176°, (H20).
46 8 5 1 44 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 2-metyleeni-butyraldehydin reaktio isosyaanietikkahappo-etyyliesterin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa 5-(buten-2-yyli)-2-oksatsoliini-4-karboksyylihap-poetyyliesterin. Liuos, jossa on 16 g 5-(buten-2-yyli)- 2-oksatsoliini-4-karboksyy1ihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa etanoli/vettä (1:1) kuumennetaan 15 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen kiehumaan. Haihduttaminen tyhjössä, jäännöksen ottaminen 200 ml:aan dikloorimetaania, kuivattaminen nat-riumsulfaatin päällä, suodattaminen ja suodoksen haihduttaminen tuottaa 2-formyyliamino 3-hydroksi-4-etyyli-4-pen-teenihappoetyyliesterin. 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-etyyli-4-penteenihappoetyy1iester in reaktio tionyylibro-midin kanssa ja tämän jälkeen suoritettava käsittely tri-metyylifosfUtilla esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa E-2-formyyliamino-4-etyyli-5-d imetyylifosfono-3-pen-teenihappoetyyliesterin.
Esimerkki 34: E-2-formyyliamino-4-propyyli-5-dimetyylifos-fono-3-penteenihappoetyyliesterin hydrolyysi esimerkissä 29 esitetyllä tavalla tuottaa E-2-amino-4-propyyli-5-fos-fono-3-penteenihapon, sp. 193° (H20).
: Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 2-metyleeni-pentanaalin reaktio isosyaanietikkahappoetyy-liesterin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa 5-(penten-2-yyli)-2-oksatsolii n i-4-karboksyylihappoetyyli-esterin. Hydrolysoimalla 5-(penten-2-yyli)-2-oksatsolii-ni-4-karboksyylihappoetyyliesteri esimerkissä 33 esitetyllä tavalla saadaan 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-propyyli- 4-penteenihappoetyyliesteri. 2-formyyliamino-3-hydroksi-·:· 4-propyyli-4-penteenihappoetyyliesterin reaktio tionyyli- bromidin kanssa ja tämän jälkeen suoritettava käsittely trimetyylifosfiiti1la esimerkissä 17 esitetyllä tavalla
II
47 851 44 tuottaa E-2-formyyliamino-4-propyyli-5-dimetyylifosfono- 3- penteenihappoetyyliesterin.
Esimerkki 35: E-2-formyyliamino-4-butyyli-5-dimetyylifos-fono-3-penteenihappoetyyliesterin hydrolyysi esimerkissä 29 esitetyllä tavalla tuottaa E-2-amino-4-butyyli-5-fos-fono-3-penteenihapon, sp. 186 - 187° (H20).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 2- metyleeni-heksanaalin reaktio isosyaanietikkahappo-etyyliesterin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa 5-(heksen-2-yyli)-2-oksatsoliini-4-karboksyyli-happoetyyliesterin, joka hydrolysoidaan esimerkissä 33 esitetyllä tavalla 2-formyy]iamino-3-hydroksi-4-butyyli- 4- penteenihappoetyyliesteriksi. 2-formyyliamino-3-hydrok-si-4-butyyli-4-penteenihappoetyyliesterin reaktio tionyy-libromidin kanssa ja tämän jälkeen suoritettava käsittely trimetyylifosfiitin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa E-2-formyyliamino-4-butyyli-5-dimetyylifos-fono-3-penteenihappoetyyliesterin.
Esimerkki 36: E-2-formyyliamino-4-isopropyyli-5-dimetyy-: : - lifosfono-3-penteenihappoetyyliesterin hydrolyysi esimer kin 29 mukaisesti tuottaa E-2-amino-4-isopropyyli-5-fof-fono-3-penteenihapon, sp. 201° (H20).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3- metyyli-2-metyleeni-butanaalin reaktio isosyaanietikka-happoetyyliesterin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa 5-(3-metyyli-buten-2-yyli)-2-oksatsoliini-4- karboksyylihappoetyyl iesterin , joka hydrolysoidaan esimer- kin 33 mukaisesti 2-formyy 1 i ami no-3-hydroksi-4-isopropyy-.···. li-4-penteenihappoetyyl iester iksi . Tämän jälkeen suoritet tava käsittely tionyylibromidi1 la ja reaktio trimetyyli- 48 851 44 fosfiitin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa E-2-formyyliamino-4-isopropyyli-5-dimetyylifosfono-3-pen-teenihappoetyyliesterin.
Esimerkki 37: 3,9 g E-2-formyyliamino-4-tert-butyyli-5-dimetyylifosfono-3-penteenihappoetyyliesteriä hydrolysoidaan esimerkissä 29 esitetyllä tavalla. Ioninvaihdinkro-matografiällä (Dowex W 50, H20) suoritettava erotus tuottaa 1,8 g E-2-amino-4-tert-butyyli-5-fosfono-3-penteeni-happoa ja 0,075 g Z-2-amino-4-tert-butyyli-5-fosfono-3-penteenihappoa.
E-isomeeri: Sp. 252 - 253° (H20); 1H-NMR (D20): 0,95 (s, 9H, (CH3)3C); 2,65 (m, 2H, CH2); n. 4,7 (d, 1H, C(2)-H); 5,33 (m, 1H, C(3)-H); Z-isomeeri: 1H-NMR (D20): 1,08 (s, 9H, (CH3)3C); 2,45 (m, 2H, CH2); 4,95 (d, 1H, C(2)-H); 5,20 (m, 1H, C(3)-H).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 3,3-dimetyyli-2-metyleeni-butanaalin reaktio isosyaani-etikkahappoetyyliesterin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla tuottaa 5-(3,3-dimetyyli-buten-2-yyli)-2-oksatso-liini-4-karboksyylihappoetyyliesterin, joka hydrolysoidaan esimerkissä 33 esitetyllä tavalla 2-formyyliamino-3-hyd-roksi-4-tert-butyyli-4-penteenihappoetyyliesteriksi. Tämän jälkeen suoritettava reaktio tionyylibromidin kanssa ja käsittely trimetyylifosfiitin kanssa esimerkin 17 mukaisesti tuottaa E-2-formyyli amino-4-tert-butyyli-5-dimetyy-lifosfono-3-penteeni happoetyyliesterin.
Esimerkki 38: 0,44 g E-2-formyyliamino-4-bentsyyli-5-di-etyylifosfono-3-penteenihappoetyyl iesteriä liuotetaan 8 .b ml:aan 4,5N suolahappoa ja kuumennetaan 48 tunnin kuluessa 85°:seen. Haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen jäännös
II
49 8 5144 liuotetaan pieneen määrään etanolia ja lisätään tipoittain 1 ml etanoli/propyleenioksidia (1:1). Muodostuva valkoinen sakka suodatetaan, kiteytetään uudelleen vedestä, jolloin saadaan E-2-amino-4-bentsyyli-5-fosfono-3-penteenihappo värittöminä neulasina, sp. 196 - 198°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Saattamalla isosyaanietikkahappoetyyliesteri reagoimaan 2-bentsyyli-propenaalin kanssa esimerkin 17 mukaisesti ja puhdistamalla pylväskromatografiällä (piihappogeeli, di-kloorimetaani/etikkaesteri 98:2) saadaan 5-(3-fenyyli-pro-pen-2-yyli)-2-oksatsoliini-4-karboksyylihappoetyyliesteri värittömänä öljynä, 1H-NMR (CDC13): 3,33 (s, 2H, CH2); 4,37 (dd, 1H, C(4)-H); 4,87 (s, 1H), 5,07 (dd, 1H, C(5)-H); 5,16 (s, 1H).
Hydrolysoimalla 5-(3-fenyyli-propen-2-yyli)-2-oksatsolii-ni-4-karboksyylihappoetyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-bentsyy-li-4-penteenihappoetyyliesteri, sp. 87 - 89°.
Saattamalla 2-formyyliami no-3-hydroksi-4-bentsyyli-3-pen-teenΐhappoetyy 1 iesteri reagoimaan tionyylibromidin kanssa : . ja käsittelemällä tämän jälkeen trietyylifosfiitilla ; . 100°:ssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla ja kromatogra- foimalla (piihappogeeli, et ikkaester i ) saadaan E-2-for-;; myyliamino-4-bentsyyli — 5 — d ietyyli fosfono-3-penteenihappo- etyyliesteri värittömänä öljynä, ^H-NMR (CDCI3): 2,45 (d, 2H, C ( 5) -H) ; 3,80 (S, 1H, CH?_ ) ; 5,51 (m, 1H, C(3)-H).
Esimerkki 39: 0,15 g E-2-formyyliamino-4-fenyyli-5-dietyy-- : lifosfono-3-penteenihappometyy] iesteriä liuotetaan 10 ml:aan 4,5N suolahappoa ja kuumennetaan 192 tunnin kulues-sa 75°:seen. Haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen vaahtoinen jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia ja lisä- 50 851 44 tään tipoittain 1 ml etanoli/propyleenioksidia (1:1). Muodostuva valkoinen sakka suodatetaan pois ja kiteytetään uudelleen veden ja asetonin seoksesta (1:1). Näin saadaan E-2-amino-4-fenyyli-5-fosfono-3-penteenihappoa värittöminä neulasina, sp. 230 - 233°.
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:
Saattamalla isosyaanietikkahappometyyliesteri reagoimaan 2-fenyylikroleiinin kanssa esimerkissä 17 esitetyllä tavalla ja puhdistamalla pylväskromatografialla (piihappo-geeli, dikloorimetaani/metanoli 97,5:2,5) saadaan 5 —(1 — fenyyli-vinyyli)-2-oksatsoli ini-4-karboksyylihappometyy-liesteri vaaleankeltaisena öljynä. ^-H-NMR (CDC13): 3,80 (S, 3H, CH3); 4,45 (dd, 1H, C(4)-H); 5,76 (d, 1H, C(5)-H).
Hydrolysoimalla 5-(1-fenyyli-vinyyli)-2-oksatsoliini-4-karboksyylihappometyyliesteri esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saadaan 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-fenyyli-4-penteenihappometyyliesteri, sp. 173 - 174°.
Saattamalla 2-formyyliamino-3-hydroksi-4-fenyyli-4-pen-teenihappometyyliesteri reagoimaan tionyylibromidin kanssa ja käsittelemällä tämän jälkeen trietyylifosfiitilla esi-: merkissä 17 esitetyllä tavalla ja kromatografoimalla (pii- happogeeli, etikkaesteri/heksaani 4:1) saadaan E-2-formyy-liamino-4-fenyyli-5-d ietyylifos fono-3-penteenihappometyy-liesteri värittömänä öljynä, ^H-MMR (CDC13): 2,98 (d, 2H, C(5)-H); 5,03 (dd, 1H, C(2)-H); 5,77 (dd, 1H, C(3)-H).
Esimerkki 40: Liuokseen, jossa on 100 mg E-2-amino-5-fos-fono-3-penteenihappoa 6 ml. :ssa dioksaani/vettä (1:1), lisätään 0°:ssa 170 mg natriumvetykarbonaattia ja 5 minuutin kuluessa 50 mikrolitraa asetanhydridiä. Sekoitetaan 30 minuutin ajan 0°:ssa, lisätään n. 2 ml Dowex 50 H+ ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan ja puhdistetaan ioninvaihto- si 85144 kromatografialla (Dowex 50 H+). Puhtaiden fraktioiden lyo-filisointi tuottaa 110 mg E-2-asetamino-5-fosfono-3-pen-teenihappoa, sp. 155°.
Mikäli ei ole nimenomaan suljettu pois, voidaan valmistaa jokainen edellä esitetty kaavan I mukainen yhdiste myös jokaisen muun esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 41: Liuokseen, jossa on 6,40 g E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappoetyyliesteriä 54 ml:ssa vettä ja 18 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 6,64 g natriumase-taattia (vedetöntä) ja 18 ml asetonia. 90 minuutin aikana lisätään noin 70 eränä 17,67 g natriumboorihydridiä, jäähdyttäen samalla voimakkaasti jää/keittosuolaseoksella, jolloin 20 minuutin ja 50 minuutin kuluttua lisätään kulloinkin 18 ml asetonia. Kun lisäykset on suoritettu, sekoitetaan paksua, valkoista suspensiota vielä 30 minuuttia 0°:ssa ja sitten siihen tiputetaan IN suolahappoa kongo-happamaan reaktioon saakka. Saatu kirkas liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös haihdutetaan vielä kaksi kertaa kuiviin etanolin lisäämisen jälkeen. Jäännöstä sekoitetaan huoneenlämmössä 200 ml:n kanssa etanolia, liukenematon aines suodatetaan pois ja pestään vielä etanolil-la. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännös kitey-; - tetään isopropanolista. Siten saadaan E-2-isopropyyli- amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo-etyyliesteri-hydroklor idi, s.p. 203-205 ° (haj.).

Claims (9)

  1. 52 851 44
  2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten tyydyttymättömien aminohappojen f f '1 —b λ—Rfc (I) H'· A j |!(. K2 R3 ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R3· merkitsee hydroksia tai alempialkoksia, R2 merkitsee vetyä, alkyyliä, hydroksia tai alempialkoksia, R3 merkitsee vetyä, alempialkyyliä, fenyyliä, ha]ogeenifenyyliä tai fe-nyylialempialkyyliä, R4 ja R5 merkitsevät vetyä tai alem-pialkyyliä, R6 merkitsee karboksia, alkoksikarbonyyliä, fenyylialempialkoksikarbonyyliä tai hydroksialempialkoksi-karbonyyliä, R7 merkitsee aminoa, monoalempialkyyliaminoa, alempialkanoyyliaminoa tai bentsoyyliaminoa, A merkitsee substituoimatonta tai alempialkyylillä substituoitua, 1 -3 hiiliatomia sisältävää a, co-alkyleeniä tai sidosta, B merkitsee metyleeniä tai sidosta, edellyttäen, että A on . . muu kuin sidos, kun B merkitsee sidosta, ja edelleen edel- * * 19 lyttäen, että A on muu kuin etyleeni, kun R ja R mer-; : kitsevät hydroksia ja R3, R4 ja R5 ovat vetyjä ja B on metyleeni, R6 on karboksi ja R7 on amino, tunnettu siitä, että a) kaavan II f f --B—C—Z6 (II) ·: RJ mukainen yhdiste, jossa tähteillä R3, R4, R5, A ja B on kaavan I yhteydessä määritellyt merkitykset, tähteellä 53 8 5144 on tähteen R^ merkitys tai se merkitsee suojattua karbok-siä, tähteellä z on tähteen R merkitys tai se merkitsee suojattua aminoa ja X merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, saatetaan reagoimaan kaavan III 5r (III) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä Z1 on tähteen R·*· merkitys tai se merkitsee suojattua hydroksia, tähteel-lä Z on tähteen R merkitys tai se merkitsee suojattua vetyä tai suojattua hydroksia ja R merkitsee eetteröivää ryhmää, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ merkitsee vetyä, kaavan IV n f Ϊ | —B—C—Z6 l2 l3 . . mukaisessa yhdisteessä, jossa tähteillä R3, R4, A ja B on ; kaavan I yhteydessä määritelty merkitys, tähteellä Z1 on : tähteen R1 merkitys tai se merkitsee suojattua hydroksia, ' tähteellä Z on tähteen R merkitys tai se merkitsee suo- jattua hydroksia tai suojattua vetyä, tähteellä Z^ on tähteen R6 merkitys tai se merkitsee suojattua karboksia, täh-: teellä Z7 on tähteen R7 merkitys tai se merkitsee suojat tua aminoa ja Y merkitsee vedyllä korvattavaa mahdollises-.---i ti esteröityä karboksia, korvataan ryhmä Y vedyllä, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A merkitsee substituoimatonta tai alkyylillä substituoitua, ·...· 2-3 hiiliatomia sisältävää a,ω-alkyleeniä ja B merkitsee metyleeniä, kaavan V 54 85144 f f ! —b—c—z6 (V) X—-Λ' — J7 l3 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R3, R4, R5 ja B on kaavan I yhteydessä määritellyt merkitykset, tähteellä Z6 on tähteen R6 merkitys tai se merkitsee suojattua karboksia, tähteellä Z7 on tähteen R7 merkitys tai se merkitsee suojattua aminoa, X merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hyd-roksia ja A' merkitsee substituoimatonta tai alkyylillä substituoitua, 1-2 hiiliatomia sisältävää α,ω-alkylee-niä, saatetaan reagoimaan kaavan VI Z1 —|—A"—H (VI) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä Z1 on tähteen R1 merkitys tai se merkitsee suojattua hydroksia, tähteel-lä Z on tähteen R merkitys tai se merkitsee suojattua vetyä tai suojattua hydroksia ja A" merkitsee substituoi-matonta tai alkyylillä substituoitua metyleeniä, joka esiintyy metalloidussa muodossa, ja vapautetaan jossakin edellä mainituista menetelmistä mahdollisesti saadussa yhdisteessä suojatut funktionaaliset ryhmät, ja haluttaessa esteröidään saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R® on karboksi, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R6 on alkoksikarbonyyli, fenyylialkoksikarbonyyli tai hydroksialkoksikarbonyyli, asyloidaan tai alkyloidaan saatu kaavan I mukainen yhdis-.·.·. te, jossa R7 on amino, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yh disteeksi, jossa R7 on alkanoyyliamino, bentsyyliamino tai monoalempialkyyliamino, ../· muunnetaan saatu kaavan I mukainen vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi 55 85 1 44 ja/tai haluttaessa erotetaan optinen isomeeri saadun kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan stereoisomeeristen muotojen seoksesta.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mu-kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R ja R merkitsevät hydroksia, R·^ merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R^ ja R^ merkitsevät vetyä, R^ merkitsee karboksia tai -7 alempialkoksikarbonyyliä, R merkitsee aminoa, A merkitsee metyleeniä ja B merkitsee sidosta, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan E-2-amino-5-fosfono-3-pen-teenihappo tai sen suola.
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan E-2-amino-4-metyyli-5-fosfo-no-3-penteenihappo tai sen suola.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan E-2-amino-4-metyyli-5-fosfo- . . no-3-penteenihappoetyyliesteri tai sen suola. : 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet tu siitä, että valmistetaan E-2-amino-4-metyyli-5-fosfo-no-3-penteenihappometyyliesteri tai sen suola.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan E-2-amino-4-metyyli-5-fosfo- ____: no-3-penteenihappo-n-propyyliesteri tai sen suola.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan E-2- amino-4-me tyyli- 5- fos fono- 3- pen teeni happo-n-butyyli-··.*. esteri, 56 85144 E-2-amino-4-metyyli-5-fosfono-3-penteenihappo-isobutyyli-esteri , E-2-amino-4-metyyli-5-fos fono-3-penteenihappo-n-pentyyli-esteri , E-2-amino-4-metyyli - 5-fosfono-3-penteenihappo-n-heksyyli-esteri, E-2-amino-4-etyyli-5-fosfono-3-penteenihappo sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
  9. 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa merkitsee karboksia, muuntamiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R6 merkitsee alkoksikarbonyyliä tai fenyylialkoksikarbonyyliä.
FI870558A 1986-02-13 1987-02-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omaettade aminosyror. FI85144C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH57886 1986-02-13
CH57886 1986-02-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870558A0 FI870558A0 (fi) 1987-02-11
FI870558A FI870558A (fi) 1987-08-14
FI85144B true FI85144B (fi) 1991-11-29
FI85144C FI85144C (fi) 1992-03-10

Family

ID=4190244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870558A FI85144C (fi) 1986-02-13 1987-02-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omaettade aminosyror.

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0233154B1 (fi)
JP (2) JPH0717665B2 (fi)
KR (1) KR900003533B1 (fi)
AT (1) ATE70535T1 (fi)
AU (1) AU610493B2 (fi)
CA (1) CA1331625C (fi)
CY (1) CY1821A (fi)
DD (1) DD263775A5 (fi)
DE (1) DE3775229D1 (fi)
DK (1) DK169341B1 (fi)
ES (1) ES2038690T3 (fi)
FI (1) FI85144C (fi)
GR (1) GR3003526T3 (fi)
HK (1) HK95594A (fi)
HU (1) HU204532B (fi)
IE (1) IE59417B1 (fi)
IL (1) IL81543A0 (fi)
NO (1) NO170938C (fi)
NZ (1) NZ219255A (fi)
PH (1) PH23762A (fi)
PT (1) PT84270B (fi)
SG (1) SG92294G (fi)
ZA (1) ZA871022B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175344A (en) * 1986-02-13 1992-12-29 Ciba-Geigy Corporation Unsaturated amino acids
EP0263502A3 (de) * 1986-10-09 1990-05-02 Ciba-Geigy Ag Oligopeptid-Antibiotika
PH27591A (en) * 1987-08-04 1993-08-31 Ciba Geigy Ag A process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compound
US5175153A (en) * 1987-11-30 1992-12-29 Warner-Lambert Company Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity
US5179085A (en) * 1989-03-15 1993-01-12 Warner-Lambert Company N-substituted α-amino acids and derivatives thereof having pharmaceutical activity
DE59007300D1 (de) * 1989-04-07 1994-11-03 Ciba Geigy Ag Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate.
US5500419A (en) * 1989-09-19 1996-03-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. NMDA antagonists
US5294734A (en) * 1989-09-26 1994-03-15 Ciba-Geigy Corp. 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic acids
US5488140A (en) * 1989-09-26 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation 4-substituted 2-aminoalk-3-enoic
IL95729A (en) * 1989-09-26 1998-02-22 Ciba Geigy Ag 4-Transformed acids-2-aminoalk-3-lobes and pharmaceutical preparations containing them
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
JPH07505908A (ja) * 1992-09-28 1995-06-29 マックセチーニ、マリア　ルイザ Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター
CA2626435A1 (en) * 2005-10-18 2007-05-10 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Hypophosphorous acid derivatives and their therapeutical applications
DE102007032669A1 (de) 2007-07-13 2009-01-15 Clariant International Limited Alkylphosphonigsäuren, -salze und -ester, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5387314A (en) * 1977-01-07 1978-08-01 Heiichi Sakai Nn14099substance
US4477391A (en) * 1981-08-14 1984-10-16 Collins James F Amino acid isomers, their production and their medicinal use
GB2104079B (en) * 1981-08-14 1985-08-21 London Polytech New aminoacid isomers, their production and their medicinal use

Also Published As

Publication number Publication date
AU6872687A (en) 1987-08-20
CY1821A (en) 1995-10-20
ATE70535T1 (de) 1992-01-15
IE59417B1 (en) 1994-02-23
DD263775A5 (de) 1989-01-11
NO870577D0 (no) 1987-02-13
KR900003533B1 (ko) 1990-05-21
EP0233154B1 (de) 1991-12-18
HU204532B (en) 1992-01-28
DK169341B1 (da) 1994-10-10
JP2509465B2 (ja) 1996-06-19
AU610493B2 (en) 1991-05-23
FI85144C (fi) 1992-03-10
DK70787D0 (da) 1987-02-12
IL81543A0 (en) 1987-09-16
GR3003526T3 (fi) 1993-03-16
HK95594A (en) 1994-09-16
JPH07206683A (ja) 1995-08-08
EP0233154A3 (en) 1989-06-14
NO170938B (no) 1992-09-21
EP0233154A2 (de) 1987-08-19
FI870558A (fi) 1987-08-14
KR870007942A (ko) 1987-09-23
FI870558A0 (fi) 1987-02-11
NO870577L (no) 1987-08-14
PT84270A (en) 1987-03-01
IE870365L (en) 1987-08-13
DK70787A (da) 1987-08-14
PT84270B (pt) 1989-09-14
PH23762A (en) 1989-11-03
NZ219255A (en) 1989-08-29
HUT43863A (en) 1987-12-28
CA1331625C (en) 1994-08-23
SG92294G (en) 1995-04-28
DE3775229D1 (de) 1992-01-30
ES2038690T3 (es) 1993-08-01
JPH0717665B2 (ja) 1995-03-01
JPS62246586A (ja) 1987-10-27
NO170938C (no) 1992-12-30
ZA871022B (en) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85144B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara omaettade aminosyror.
NZ246152A (en) 3-(aminoalkyl- and azaheterocyclylalkyl)-2-phosphonosuccinic acid derivatives and pharmaceutical compositions
IE58614B1 (en) Derivatives of methylene-bisphosphonic acid, process f their preparation and a pharmaceutical composition
FI84356C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fosfonsyraderivat.
US5294608A (en) Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
FI87927C (fi) Foerfarande foer framstaellining av nya fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer och nya mellanprodukter
US5278153A (en) Aryl and heteroaryl (phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5051413A (en) Unsaturated amino acids
JP2714018B2 (ja) 新規不飽和アミノ酸類の製造方法
US5095009A (en) NMDA antagonists
KR100297180B1 (ko) 인지질유도체및이의제조방법
EP0418863B1 (en) NMDA antagonists
US5500419A (en) NMDA antagonists
US6147244A (en) Preparations of thiophosphites and thiophosphonates
US5326756A (en) R-4-oxo-5 phosphononorvaline used as NMDA antagonists
US5175344A (en) Unsaturated amino acids
US5583123A (en) Certain tetrazole derivatives
SI8811501A (sl) Postopek za pripravo novih nenasičenih spojin amino kislin

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG