HU204532B - Process for the production of unsaturated amino acids and of medical preparations containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új, φ általános képletú, telítetlen aminosavak előállítására.

Az ® általános képletben

R¹ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1—14 szénatomos· alkilcsoport, hidroxilcsoport vagyl-4 szénatomos al- . kilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, feniI-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, naftil- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom vagy adott esetben halogénezett fenilcsoport, _;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R^s jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos al- 1 kilcsoport,

R⁶ jelentése karboxilcsoport, 1-14 szénatomos alkil- . csoporttal vagy hidroxiI-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal észterezett karboxilcsoport vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l-4 szén- 2 atomos alkil)-ammo-karbönil-csoport,

R⁷ jelentése aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, benzoilcsoporttal vagy alifás, 1-4 szénatomos acilcsoporttal helyettesített aminocsoport, 2

A jelentése egyszeres kötés vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport,

- B jelentése metiléncsopört vagy egyszeres kötés, azzal a kikötéssel, hogy ha R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ 31 jelentése egyaránt hidrogénatom, R⁶ jelentése karboxilcsoport és R⁷ jelentése aminocsoport, akkor B jelentése egyszeres kötés, továbbá ha A jelentése egyszeres kötés, akkor B jelentése metiléncsoport.

A találmány kiterjed az új vegyületek sóira is. 3í

Az (I) általános képletú vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, és enantiomerjeik vagy enantiomerkeveiékeik - így racemátjaik - alakjában fordulhatnak elő; amennyiben egynél több királis centrumuk van, akkor diasztereomerjeik vagy dlasztereo- 4C mer keverékeik alakjában is létezhetnek.

A találmányunk szerint előállítható vegyületek szénszén kettős kötése R³-ra és R⁴-re, illetve A-ra és B-re vonatkozólag transzkonfigurál!:, azaz az φ általános képletú vegyületek az E-sorozatba tartoznak 45

Azok az φ általános képletú vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom, foszfonössavak (angolul phosphonous acíds), azok, amelyekben R² jelentése alkilcsoport, foszfínsavak (angolul phosphimc acíds), és azok, amelyekben R² jelentése hidroxilcsoport, fősz- 50 fonsavak (angolul phosphonic acíds). Az © általános képletú vegyületek - amelyeket helyettesített karbonsavakként nevezünk el - elnevezésénél a „foszfíno” (R² jelentése hidrogénatom), „foszfonil” (R² jelentése alkilcsoport) és „foszfono” (R² jelentése hidroxilcso- 55 port) előtagokat alkalmazzuk. Leírásunkban az „1-14 szénatomos alkilcsoport” kifejezés elsősorban például legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen például legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Az „1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport” például 1,1-etilén- vagy 1,1-butíléncsoport.

Az „1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport” R⁷ jelentésében N-mono- vagy N,Ndi(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport.

Az „alifás, 1-4 szénatomos acilcsoporttal helyettesített aminocsoport” kifejezésben az acilcsoport például egy adott esetben helyettesített- például halogénatommal vagy aminocsoporttal -1-4 szénatomos alkánkarbönsav acilmaradéka, így 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, úgymint formil-, acetil- vagy propíonilcsoport, vagy halogén-(l-4 szénatomos alkanoilj-csoport, úgymint 2-halogén-acetil-csoport, különösen 2-fluor-, 2bróm-, 2-jód-, 2,2,2-trifluor- vagy 2,2,2-triklór-acetilcsoport.

Az „1-14 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxil(2-4 szénatomos alkilj-csoporttal észterezett karboxilcsoport” például egy nem az alfa-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.

Különösen előnyös észterek például az 1-4 szénatomos alkil-észterek, mintpéldául a butil- vagy etil-észter.

A di(l-4 szénatomos alkií)-aminnal amidéit karboxilcsoport például N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, például dietil-karbamoil-csoport lehet.

Az „1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hídroxilcsöport” például 1-4 szénatomos alkoxicsoport. Azok a vegyületek, amelyekben R¹ és/vagy R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport, a foszfortartalmú savcsoport észterei - R² jelentése szerint foszfonossav-, foszfínsav- vagy foszfonsav-észterek. Az előnyösen alkalmazható észterek a rövidszénláncú alkil-észterek és hidroxi- (rövidszénláncú alkil)-észterek.

A találmány szerinti vegyületek sói elsősorban az φ általános képletú vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sói. Ilyen sók képezhetők például az φ általános képletú vegyűletekben levő karboxilesoporton és ezek elsősorban fém- vagy ammóniumsók, úgymint alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint ammóniával· vagy megfelelő szerves aminokkai képzett ammóniumsók, úgymint rövidszénláncú alkil-aminokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal vagy trietil-aminnal képzett sók, hidroxi- (rövidszénláncú alkil)-aminokkal, például 2-hídroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-anúnnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnalképzett sók; karbonsavak bázisos alifás észtereivel, például 4-aminobenzoesav-2-dietil-amino-etiI-észtenel, rövidszénláncú alkilén-aminokkal, például l-etil-piperídinnel, rövidszénláncú alkilén-dianúnokkal, például etilén- diaminnal, cikloalkií-aminokkal, például dicildohexilaminnal, vagy benzil-aminokkal, például Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, benzil-trimetil-ammőníum-hidroxiddal, dibenzil-aminnal vagy N-benzil-béta-fenil-etilaminnal képzett sók. A primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmazó φ általános képletú vegyületek is , 60 képezhetnek savaddíciós sókat, például előnyösen gyó2

HU 204 532 Β gyászatilag elfogadható szervetlen savakkal, úgymint hidrogén-halogenidekkel - így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval - vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal - például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsavval, fumársavval, maleinsavval, borkősavval, oxálsavval, citromsavval, piroszőlősavval, benzoesavval mandulasavval, almasavval, aszkorbinsavval, pamoasavval, nikotinsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, hidroxi-etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-toluolszulfonsavval vagy naftalinszulfonsawal - képzett sók.

Elkülönítésre vagy tisztításra gyógyászatilag nem megfelelő sókat is alkalmazhatunk. Gyógyászati alkalmazásra csak a gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sók megfelelők, ezért ezek a találmány szerinti előnyös sók.

A halogén-fenil-csoport például 4-halogén-fenilcsoport, így 4-klór-fenil-csoport.

Leírásunkban a „rövidszénláncú” kifejezés jelentése legfeljebb 8 szénatomos, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport.

Az „1-14 szénatomos alkilcsoport” jelentése például 1-6 szénatomos alkilcsoport, így különösen metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- vagy t-butilcsoport, továbbá n-pentil- vagy n-hexil-csoport, lehet azonban 7-14 szénatomos alkilcsoport is, így n-heptilvagy n-oktilcsoport, továbbá nonil-, decil-, undecilvagy dodecilcsoport.

A „fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport” jelentése például benzil- vagy 1- vagy 2-fenil-etil-csoport.

Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” jelentése elsősorban metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi- vagy t-butoxicsoport.

A halogénatom előnyösen legfeljebb 35-ös atomszámú halogénatom és különösen klóratom, továbbá fluorvagy brómatom, lehet azonban jódatom is.

A hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport hidroxilcsoportja előnyösen nem az alfa-helyzetben található; ez a csoport lehet például hidroxi-metil-, 2-hidroxietil-, 3-hidroxi-propil- vagy 4-liidroxi-butil-csoport.

Az 1-14 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.

Az N-mono- vagy N,N-di(l-4 szénatomos alkiljamino-csoport például metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-amino-, propil-amino-, izopropilamino- vagy butil-amino-csoport.

A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. így például emlősállatokban hatásos és szelektív antagonistái az N-metilD-aszparaginsavra (NMDA) érzékeny excitatív aminosavreceptoroknak. Ezáltal olyan betegségek kezelésére alkalmasak, amelyek az NMDA-szenzitív receptorok blokkolására javulnak, mint például az agyi ischaemia, az izomgörcsök (görcsképződési hajlam), konvulziós állapotok (epilepszia), félelmi vagy mániás állapotok.

Ezeket az előnyös hatásokat in vitro vagy in vivő vizsgálatokban szemléltethetjük. Ezekhez előnyösen emlősöket - például egereket, patkányokat vagy majmokat - vagy emlősök szöveteit vagy enzimkészítményeit használhatjuk. A vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, és előnyösen orálisan adjuk be; vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan alkalmazhatjuk, például zselatinkapszulákban vagy vizes szuszpenziók vagy oldatok alakjában. Az alkalmazandó in vivő dózis 0,1 és 600 mg/kg között, előnyösen 1 és 300 mg/kg között lehet. In vitro a vegyületeket vizes oldatok alakjában alkalmazhatjuk, mely esetben a koncentráció 10* és 10^-8 mólos oldat között lehet.

Az NMDA szenzitív excitatív aminosavreceptorokra kifejtett gátló hatást in vitro határozhatjuk meg; ennek során a méréseket G. Fagg és A. Matus módszerével [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 81, 6876-80 (1984)] végezzük; a vizsgálat során az L-³H-glutaminsavnak az NMDA-szenzitív receptorokhoz kötődését gátoljuk. Az NMDA-szenzitív excitatorikus aminosavreceptorokra kifejtett gátló hatást in vivő az egereken NMDA-val kiváltott görcsök gátlásával mutathatjuk ki.

A találmány szerinti vegyületek antikonvulzív tulajdonságai kimutathatók továbbá DBA/2 egereken audiogén úton kiváltott rohamok gátlásában kifejtett hatékonyságuk révén is. [Chapman és munkatársai: Arzneimittel-Forsch., 34,1261, (1984)].

Ezenkívül az antikonvulzív tulajdonságok egereken vagy patkányokon kifejtett elektrosokk-antagonista hatás által is kimutathatók a találmány szerinti vegyületek esetében.

A találmány szerinti vegyületek anxiolitikus hatására utal Cook/Davidson konfliktusmodellben mutatott hatékonyságuk [Psychopharmacologia, 15,159-168, (1968)].

A 4 483 953 számú USA-beli szabadalmi leírásban 2-amino-foszfono-alkánsavakat és 2-amino-foszfonoalkénsavakat, nevezetesen 2-amino-5-foszfono-pentánsavat, 2-amino-7-foszfono-heptánsavat és 2-amino-7foszfono-4-heptánsavat írnak le. Ezeknek a vegyületeknek az NMDA-receptorokra kifejtett blokkoló és antikonvulzív hatást tulajdonítanak in vivő. Az ismert vegyületek azonban in vivő orális alkalmazásánál (állatmodellen) nem mutatnak antikonvulzív hatást, míg a találmányunk szerint előállított 2-amino-foszfono-3-alkénsavak és funkcionális karboxiszármazékaik orális alkalmazása esetén is kitűnő antikonvulzív hatást fejtenek ki. így standardizált elektrosokk-modellben egéren a következő eredményeket kaptuk:

2-amino-5-foszfono-pentánsav (4 483 953 számú USA-beli szabadalom vegyülete): p.o. 600 mg/kg-nál sincs hatás;

2-amino-7-foszfono-hepténsav (4 483 953 számú USA-beli szabadalmi leírás vegyülete): p.o. 300 mg/kgnál sincs hatás;

2-amino-7-foszfono-4-heptánsav (4 483 953 számú USA-beli szabadalmi leírás vegyülete): p.o. 100 mg/kgnál sincs hatás;

2-amino-5-foszfono-E-3-penténsav (találmány szerinti vegyület): ED50 (4 órával mérés előtt beadva)-107 mg/kg p.o.;

2-amino-5-foszfono-E-3-hepténsav (találmány szerinti vegyület): ED₅₀ (4 órával mérés előtt beadva)-13 mg/kg p.o.;

HU 204532 Β 2

2-amino-5-foszfono-E-3-hexénsav-etíI-észter (találmány szerinti vegyület): EDjo (4 órával mérés előtt beadva)=95mg/kgp.o..

2-amíno-5-foszfono-E-3-penténsav-butil-észter (találmány szerinti vegyület): ED50 (4 órával mérés előtt beadva)=4 mg/kg p.o.;

Az Agric. Bioi. Chem., 40, 1905, (1976) irodalmi helyen ismertetnek egy 2-amino-5-foszfono-3-penténsavat, műit a Plumbeomycin Β (N-I409) és Plumbeomycin A antibiotikumok alkotórészét. Ugyanezek a szerzők később kimutatták, hogy a cisz-izomerről, azaz a 2-amino-3-foszfono-Z-3-penténsavról van sző [Ágric. Bioi. Chem,, 41, 574, (1977)]. Ennek a vegyületnek vagy konjugált alakjainak a központi idegrendszerre kifejtett hatásáról semmi sem ismeretes.

Meglepőezért a találmány szerinti transz-izomerek (2amino-5-foszfono-E-3-penténsavak) megállapított antikönvulzív hatása. Ez a hatás meglepőén nagy mértékben függ a kettős kötés körüli konfigurációtól. így az Agric. Bioi. Chem., 41,573-579 (1979), BK. Park ésmunka- 2 társai által közölt D-2-amino-5-foszfono-3-cisz-penténsáv racemátja például az NMDA-szenzítív receptorokhoz való kötődés képességének vonatkozásában messze élmarad a találmány szerinti 2-amino-5-foszfono-3%ánsz-penténsav (a példákban ezeket a vegyületeket az 2 ;.E'sor” vegyületeinek nevezzük) racemátjától. ^Előnyösek azok az φ általános képletű vegyületek, . Amelyeknek képletében R³ jelentése hidrogénatom, 1Tszénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénezett fenilcsoport.

^'Különösen előnyösek azok az φ általános képletű Vegyületek, amelyeknek képletében R¹ jelentésé hidroYif- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R² jelentése ^hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R³ jelentése hidrogénatom, 1—14 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, halogén-fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R⁴ és R^s jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁶ jelentése karboxilcsoport, 1-14 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hidroxi- 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R⁷ jelentése amino-, mono-(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, A jelentése helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport és B jelentése egyszeres kötés; valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

Különösen előnyösek azok az φ általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R¹ jelentése hidroxilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-vagy halogén-fenil-csoport, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, R⁶ jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R⁷ jelentése aminocsoport, mono-(l-4 szénatomos alkil)amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport,

A jelentése alkilidéncsoport, amely 1—3 szénatomos és B jelentése egyszeres kötés; valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. f

Még előnyösebbek azok az φ általános képletű vegyületek amelyeknek képletében R¹ jelentése hidroxilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, R⁶ jelentése karboxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R⁷ jelentése aminocsoport, A jelentése 1-3 szénatomos alkilidéncsoport és B jelentése egyszeres kötés; valamint e vegyületek í 0 gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

Kiemelkedóek azok az φ általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R¹ és R² jelentése hidróxilcsoporf, R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, R⁶ jelentésé karboxilcso5 port, R⁷ jelentése aminocsoport, A jelentése metiléncsoport, B jelentése egyszeres kötés; valamint e vegyületek 1-4 szénatomos alkil-észterei és gyógyászatilag elfogadható sói, különösen azok a származékok, ame-Iyek az aminocsoportot hordozó atomra vonatkoztatva

R-enantiomerek.

A találmány szerinti vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő úgy, hogy

a) (Π) általános képletű vegyületet- a képletben R³, R⁴, R⁷, A és B jelentése a fenti, Z⁶ jelentése R⁶ jelen5 téseinek valamelyike vagy védett karboxilcsoportot jelent, 27 jelentése R⁷ jelentéseinek valamelyike vagy védett aminocsoportot jelent és X jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport - (ΠΓ) általános képletű vegyülettel — a képletben Z¹ jelentése R¹ jelentéseinek valamelyike vagy védett hidroxilcsoportot jelent, Z² jelentése R² jelentéseinek valamelyike vagy védett hidrogénatomot vagy védett hidroxilcsoportot jelent, R jelentése éterezőcsoport—reagáltatok; vagy

b) olyan φ általános képletű vegyületek előállí) tására, amelyeknek képletében R⁷ jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituensek jelentése a fenti, (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R³, R⁴, A és B jelentése a fenti, Z^l jelentése R¹ jelentéseinek valamelyike vagy védett hidroxicsoportot jelent, Z² jelen1 tésé R² jelentéseinek valameilye vagy védett hidroxicsoportot vagy védett hidrogénatomot jelént, Z⁶ jelentése R⁶ jelentéseinek valamelyike vagy védett karboxicsoportot jelent, Z⁷ jelentése R⁷ jelentéseinek valamelyike vagy védett aminocsoportot jelent, Y jelentése hidrogénatommal helyettesíthető, adott esetben 1-4 szénatomos alkanollal észterezett karboxícsoport - Y csoportját dekarboxilezéssel vagy az alkoxi-karbonilcsoport eltávolításával hidrogénatomra cseréljük, és a kapott vegyületben a védett funkcionális csoportokat felszabadítjuk, és kívánt esetben egy kapott φ általános képletű vegyületet észterezéssel, észterhidrolízissel, N-alkilezésseí vagy N-acilezéssel egy másik φ általános képletű vegyűletté alakítunk és/vagy kívánt esetben egy kapott φ általános képletű sztereoizomerkeverékből az egyik optikai izomert elkülönítjük.

Az előzőekben definiált eljárásokban a védett hidro. xilcsoport és a védett aminocsoport jelentése például az előzőekben a védett hidroxilcsoportra, illetve acil4

HU 204 532 Β csoporttal szubsztituált aminocsoportra adott értelmezés, különösen a védett hidroxilcsoport itt egy rővidszénláncú alkoxicsoportot és a védett aminocsoport rővidszénláncú alkeniol-amino-csoportot jelent. A védett hidroxilcsoportnak egy további előnyös képviselője például a triszubsztituált szililcsoport, mint a tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, például trimetil-szilil-csoport vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport.

Ezen túlmenően, védett aminocsoport egy szubsztituált rővidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport is lehet, mint 2-halogén-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoporttal, például 2,2-triklór-etoxikarbonil-csoporttal, 2-kIór-etoxi-karboniI-csoporttal, 2bróm-etoxi-karbonil-csoporttal vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoporttal vagy 2-(triszubsztituált szilil)-etoxi-karbonil-csoporttal, mint 2-tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-etoxi-karbonil-csoporttal, például 2-(trimetil-szilil)-etoxikarbonil-csoporttal vagy 2-[di(n-butil)-metil-szilil]-etoxi-karbonil-csoporttal, vagy 2-(triaril-szilil)-etoxi-karbonil-csoporttal, mint 2-(trifenil-szilil)-etoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált aminocsoport vagy éterezett merkapto-amino-csoport vagy szilil-amino-csoport vagy mint enamino-, nitro- vagy azidocsoport lehet jelen.

Egy éterezett merkapto-amino-csoport elsősorban egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, mint metil-, vagy terc-butil-csoporttal, rővidszénláncú alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal, halogénatommal, mint klór- vagy brómatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-tio-amino-csoport vagy egy piridiltio-amino-csoport. Megfelelő csoportok például a 2vagy 4-nitro-fenil-tio-amino-csoport vagy a 2-piridiltio- amino-csoport.

Egy szilil-amino-csoport elsősorban egy szerves szilil-amino-csoport. Ezekben a szilíciumatom előnyösen rővidszénláncú alkilcsoportot tartalmaz szubsztituensként, például metil-, etil-, η-butil- vagy terc-butil-csoportot, továbbá arilcsoportot, például fenilcsoportot. Alkalmas szililcsoportok elsősorban a tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, különösen a trimetil-szilil-csoport vagy a dimetil-terc-butil-szilil-csoport.

Az enaminocsoportok a kettős kötésben a 2-helyen égy elektronszívó szubsztituenst tartalmaznak, például egy karbonilcsoportot. Ilyen fajta védőcsoportok például az l-acil-(l-4 szénatomos alk-l-én)-2-il-csoportok, ahol az acilcsoport például egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsav megfelelő maradéka, például az ecetsavé, egy adott esetben például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, mint metil- vagy terc-butil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal, halogénatommal, mint klóratommaí és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesavé vagy különösen egy szénsav-félésztemek, mint egy szénsav-1-4 szénatomos félésztemek, például -metil-félésztemek vagy etil-félésztemek maradéka és rővidszénláncú alk-1-ént, különösen 1-propént jelent. Megfelelő védőcsoportok elsősorban az 1-(1-4 szénatomos alkanoü)-prop-l-én2-il- csoportok, például az l-acetil-prop-l-én-2-ü-csoport vagy az 1-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-propl-én-2-il-csoportok, például az 1-etoxi-karbonil-propén-2-il-csoport.

Védett karboxicsoport szokás szerint észterezett alakban van védve, mimellett az észtercsoport reduktív, mint hidrogenolitikus vagy szolvolitikus, mint acidolitikus vagy hidrolitikus, mint savas, bázikus vagy semleges hidrolitikus körülmények között lehasíthatő. Egy védett karboxicsoport továbbá egy, fiziológiai körülmények között lehasítható, vagy egy könnyen más funkcionálisan átalakuló karboxilcsoporttá - mint egy más észterezett karboxicsoporttá - átalakítható, észterezett karboxicsoport lehet.

Ilyen észterezett karboxicsoportok észterező csoportokként elsősorban 1-helyzetben elágazó vagy 1- vagy 2-helyzetben alkalmasan szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaznak. Előnyös, észterezett formában lévő karboxicsoportok többek között a (rővidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoportok, például a metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport 2-propoxikarbonil-csoport vagy a t-butoxi-karbonil-csoport és a (hetero-) aril-metoxi-karbonil-csoportok 1-3 arilcsoporttal vagy egy monociklusos heteroarilcsoporttal, mimellett ezek adott esetben például 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, mint tercier 1-4 szénatomos alkücsoporttal, péltául t-butilcsoporttal, halogénatommal, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal vannak egyszer vagy többször szubsztituálva. Ilyen csoportokra példák adott esetben például az előzőekben említett, szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, például a 4nitro-benzil-oxi-karbonü-csoport, adott esetben például - mint az előzőekben említettük - szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoport, például a difenil-metoxi-karbonil-csoport vagy trifenil-metoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben például - mint fent említettük - szubsztituált pikolil-oxi-karbonil-csoport, például a 4-pikolil-oxi-karbonil-csoport vagy furfuril-oxi-karbonü-csoport, mint a 2-furfuril-oxi-karbonil-csoport.

A Z¹ védett hidrogénatom önmagában ismert módon van védve, mint például az EP-A 0 009 348 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik. A megfelelő védőcsoportoknál előnyösen a -C(Ci_4-alkil)(OR^a)OR^b képletú csoportokról van szó, előnyösen a -CH(OR^a)OR^b képletű csoportokról, ahol R^a és R^b mindig 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen alkalmas a -CH(OC2H5)2-csoport.

Egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, mint X, egy erős szerves savval észterezett hidroxilcsoport, például egy alifás vagy aromás szulfonsavval (mint egy

1-4 szénatomos alkánszulfonsavval, különösen metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval, különösen benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, p-brómbenzolszulfonsavval és p-nitro-benzolszulfonsavval) vagy egy erős szervetlen savval, különösen kénsavval vagy egy hidrogén-halogeniddel, mint sósavval vagy legelőnyösebben hidrogén-jodiddal vagy -bromiddal észterezett hidroxilcsoport.

A a) eljárásban az R éterezőcsoport például fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot, háromszor szubsztituált szilücsoportot, mint tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoportot vagy előnyösen alkücsoportot jelent. A reakciót önmagában ismert módon végezzük el, különösen a Michaelis-Arbuzov-reakció ismert körülményei között.

HU 204532 Β

Ezen eljárás egy változata szerint például egy (Hl) általános képletű trialkil-foszfít, raínt a trietil-foszfít reakcióját különösen egy olyan (Π) általános képletű vegyülettel, amelyben A vegyértékvonalat jelent, alkalmas módon katalizálhatjuk, úgymint a VE. mellékcso- 5 port egy fémjének halogenidjével, előnyösen egy nikkel-, palládium- vagy platína-haiogeniddel, különösen nikkel-kloriddal.

Ebben az eljárásban, amennyiben Z¹, Z², Z⁶ és Z⁷ csoportok közül több a védett csoport, ezeket elonyö- 10 sen úgy választhatjuk meg, hogy egy egyszeri lépésben felszabadíthatók legyenek. A szóba jöhető körülmények között, melyekben a védett csoportokat felszabadítjuk, előnyösen a hidrolitikus körülmények szerepelnek, olyanok, mint egy savas hidrolíziséi, például haló- 15 gén-hidrogén-savakkal, amilyen a sósav, előnyösen melegítés közben.

A feldolgozás önmagában ismert módon történik, mimellett kiváltképpen két tisztítási művelet mutatkozik előnyősnek. A nyersterméket vagy egy könnyen 20 illékony származékká alakíthatjuk át, például; szintezéssel és, mint ilyet desztillációval kinyerhetjük, utána deszililezhetjűk. Vagy egy olyan szert adhatunk a nyerstermékhez, amely feleslegben lévő savval - mint hidrogén-halogeniddel - reagál és azt így eltávolíthat- 25 jgjL Szóba jönnek például olyan vegyületek, melyékre égy.megfelelő sav addícionálható, például 1-4 szénatomös alkilén-oxidok (epoxidok), mintpropilén-oxid. 'Előnyős ezt az eljárást olyan (H) és (E) általános képletű vegyűletekkel véghez vinnie amelyekben R³, 30 R⁴, R^s, A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z¹ védett hidroxilcsoportot, Z? 1-4 szénatontos alkilcsoportot, védett hidrogénatomot vagy védett hidroxilcsoportot, R1-4 szénatomos alkilcsoportot, Z⁶ ' védett karboxicsoportot, Z⁷ védett aminocsoportot és X 35 reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent, és a reakcióhoz kapcsolódva, amelyben az RX vegyület szabaddá válik, e védett csoportokat felszabadítjuk. Emelett előnyösen Z¹1-4 szénatomos alkoxicsoportot,

Z² 1-4 szénatomos alkilcsoportot, di(l—4 szénatomos 40 alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Z⁵ 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, 27 fonnií-amino-csoportot és X halogénatomot jelent 45

A (Π) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy N-védett amino-malonsav-észtert egy (VH) általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon reagáltatunk, ahol X és X' egymástól függetlenül reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot je- 50 lent Az így kapott (II’) általános képletű vegyületek átalakíthatók (Π) általános képletű vegyületekké úgy, hogy azokat például mint a b) eljárásban leírtuk, dekarboxiíezzük.

A (E) általános képletű kiindulási vegyületek elő- 55 nyösen trialkil-foszfítek (Z’-alkoxicsoport, Z²«alkoxicsoport, R-alkilcsoport) vagy alkil-foszfonossav-dialkil-észterek (Z’-alkoxi, Z²-alfcil, R-alkil). Ezek ismertek vagy az ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. 60

Az olyan (H) általános képletű vegyületeket, amelyekben A adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoportot, B egy vegyértékvonalat, X halogénatomot és Z⁷ formil-amino-csoportot jelent, például előállíthatjuk úgy, hogy egy a,b-telítetlen aldehidet, például akroleint vagy metakroleint egy. aizociano-ecetsav-származékkal reagáltatunk, amilyen például az a-izociáno-ecetsav-(l-4 szénatomos alkil)észter. Alkalmas katalízissel, úgymint íásvegyértékű fémsőkkal, például fém-oxidokkal vagy fém-halogenidekkel, mint a cink-kíorid, kadmium-klorid, ezüst-oxid vagy előnyösen réz-oxid, önmagában ismert módon 5-viml-2-oxazoIin-4-karbonsav-származékokat, például -észtereket nyerünk, melyek a (IX) általános képletű nyílt láncú vegyületekké alakíthatók át, ahol D adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált metilidéncsoport. Ezek a vegyületek továbbalakíthatók a (Π) általános képletű vegyületekké szelektív halogénezéssel, mint brőmozással vagy klórozással, előnyösen hűtés közben és a kettős kötés alíilátrendezéséveL

Ab) eljárásban az Y csoport karboxicsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent Az Y csoport helyettesítését hidrogénatommal például olyan körülmények között végezhetjük el, melyekben az észterezett karboxicsoport először elszappanosodik és ezután a karboxicsoportot hidrogénatom helyettesíti (dekarboxilezés), mint hidrolitikus körülmények között, így például savas hidrolízissel, hidrogén-halogenidekkel, mint sósavval, előnyösen melegítés közben. Ebben az eljárásban, ha Z\ és Z⁷ csoportok közül több védett csoportot jelent, ezeket előnyösen úgy választjuk meg, hogy azok abban a lépésben együttesen felszabaduljanak, amely lépésben már az elszappanosítás és a dekarboxilezés végbemegy.

Az Y csoport helyettesítést hidrogénatommal előzetes elszappanosítás nélkül, dealkoxí-karbonilezés formájában is végrehajthatjuk, például A.P. Krapcho módszerével [Tetrahedron Letters, 957, (1973)], úgymint vizes, aprotikus oldószerben — így dimetil-szulfoxidban-való melegítéssel, egy alkálifém- halogenid, úgymint nátrium-klorid jelenlétében.

Előnyös ezt az eljárást olyan (IV) általános képletű vegyűletekkel véghezvinni, melyekben R³, R⁴, Á és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, Z¹ jelentése védett hidroxilcsoport, 2? jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, védett hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, Z⁶ jelentése védett karboxicsoport, Z⁷ jelentése védett aminocsoport és Y jelentése egy hidrogénatommal helyettesíthető, adott esetben észterezett karboxicsoport és abban a lépésben melyben az Y csoportot hidrogénatommal helyettesítjük, a védett csoportokat együttesen felszabadítjuk. Emellett előnyösen Z¹ rövidszénláncú alkoxicsoportot, Z²1-4 szénatomos alkilcsoportot, di(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoportotvagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, Z⁶ és Y 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot és Z⁷ 1-4 szénatomos alkanoíl-amino-csoportot jelent.

A (TV) általános képletű vegyületeket az a) eljárással analóg módon állíthatjuk elő, oly módon, hogy egy (H’) általános képletű vegyületet egy (E) általános

HU 204 532 Β képletű vegyülettel reagáltatunk, ez esetben minden csoport az előzőekben megadott jelentésű. A (II*) általános képletű vegyületek viszont előállíthatók egy (VII) általános képletű vegyületből és egy nitrogénatomon védett amino-malonsav-észterből, mint azt az a) eljárásban leírtuk.

Egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté a következők szerint alakítunk át:

Egy aminocsoportot alkilezhetünk és/vagy szabad karboxicsoportot - észterezett alakjából hidrolízissel, vagy hidrogenolízissel - szabaddá tehetünk, és/vagy egy aminocsoportot acilezhetünk és/vagy szabad karboxicsoportot észterezhetünk vagy amidálhatunk.

Egy aminocsoport átalakítását 1-4 szénatomos allilamino-csoporttá elvégezhetjük úgy, hogy az aminocsoportot szubsztitúcióval, például egy reakcióképes észterezett 1-4 szénatomos alkanollal, mint egy 1-4 szénatomos alkil-halogeniddel, vagy redukcióval, mint egy 1-4 szénatomos aldehiddel vagy 3-4 szénatomos ketonnal, valamint katalitikusán aktivált hidrogénnel, vagy formaldehid esetében előnyösen hangyasavval, mint redukálószerrel, alkilezzük.

Az (I) általános képletű szabad karbonsavakat, vagy ezek sóit alkalmas 1-14 szénatomos alkoholokkal vagy hidroxi-(2-4 szénatomos alkil) vegyületekkel vagy megfelelő származékaikkal ismert eljárások szerint átalakíthatjuk a megfelelő észterekké, azaz olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben például, mint 1-14 szénatomos alkilészterek szerepelnek.

Észterezésre egy karbonsavat közvetlenül átalakíthatunk egy diazo-1-14 szénatomos alkánnal, különösen diazo-metánnal, vagy egy megfelelő 1-14 szénatomos alkohollal egy erősen savas katalizátor (például egy hidrogén-halogenid, kénsav, vagy egy szerves szulfonsav) és/vagy egy dehidratáló anyag (például diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében. Alternatív módon a karbonsavat egy reakcióképes származékká, mint egy reakcióképes észterré, vagy egy vegyes anhidriddé alakíthatjuk át, például egy savhalogeniddel (például különösen egy sav-kloriddal) és ezt az aktivált köztiterméket a kívánt alkohollal reagáltatjuk.

. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R⁷ jelentése aminocsoport, átalakíthatjuk olyan vegyületekké, melyekben R⁷ jelentése benzoilvagy alifás, 1-4 szénatomos acil-amino-csoport, például egy megfelelő savanhidrid, vagy -halogenid alkalmazásával, vagy vice versa, olyan eljárásokkal, melyek a technika állásához tartoznak és itt a védőcsoportokkal összefüggésben vannak leírva.

Az előbbi reakciókat standard módszerek szerint hígítószerek távollétében vagy jelenlétében végezzük el, előnyösen olyanokat alkalmazunk, melyek a reagensekkel szemben közömbösek és azok oldószerei, katalizátorok, kondenzálószerek, illetve más szerek jelenlétében vagy távollétében és/vagy inért atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magas hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, atmoszferikus vagy atmoszféra fölötti nyomáson.

A találmány magában foglalja továbbá a szóban forgó eljárások mindegyik változatát, amelyeknél a reakciókomponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódok alakjában alkalmazzuk. Főként azokat a kiindulási anyagokat kellene ezeknél a reakcióknál alkalmazni, melyek az előzőekben különösen értékesnek mondott vegyületek képződéséhez vezetnek.

A kiindulási anyagok és módszerek megválasztásától függően az új vegyületek a lehetséges otpikai izomerek egyikének, vagy keveréküknek alakjában lehetnek, például az aszimmetrikus szénatomok számától függően, mint tiszta optikai izomerek, mint antipódok, mint optikai izomerek elegyei, mint racemátok, vagy mint diasztereomer elegyek, melyekből kívánság szerint egy antipód izolálható.

A kapott diasztereomer elegyek és racemát elegyek az alkotórészek fizikai - kémiai különbözősége miatt ismert módon tiszta izomerekre, diasztereoizomerekre vagy racemátokra szétválaszthatok, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással.

A kapott racemátok (racém diasztereoizomerek) továbbá szétválaszthatok az optikai antipódokra, önmagukban ismert módszerek szerint, például egy otpikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy egy savas végterméknek egy otpikailag aktív bázissal való reakciójával, amely sókat képez a racém savval és az így kapott sók, például különböző oldhatóságuk alapján szétválaszthatok diasztereoizomerekre, melyekből az antipódok alkalmas szerek hatására szabaddá · tehetők. Bázikus racém termékeket hasonlóképpen szétválaszthatunk antipódokra, például diasztereoizomer sóik elválasztásával, például d- vagy 1-tartarátok frakcionált kristályosításával. Bármely racém köztiterméket vagy kiindulási anyagot szétválaszthatunk hasonló módon.

Végeredményben a találmány szerinti vegyületeket vagy szabad formában vagy sóik alakjában kapjuk. Bármely kapott bázist' átalakíthatunk megfelelő savaddíciós sóvá, előnyösen egy gyógyszerészetileg elviselhető sav vagy egy anioncserélő készítmény alkalmazásával; vagy a kapott sókat átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá, például egy erősebb bázis, amilyen egy fém- vagy ammónium-hidroxid, vagy egy bázisos só, például egy alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-karbonát vagy egy kationcserélő készítmény alkalmazásával. Egy (I) általános képletű vegyületet a megfelelő fém- vagy ammóniumsóvá is átalakíthatunk. A fenti vagy más sókat, például a pikrátokat a kapott bázis tisztítására is alkalmazhatjuk. A bázisokat sókká alakítjuk át, a sókat szétválasztjuk és a bázisokat a sókból felszabadítjuk. Tekintettel arra, hogy a szabad vegyületek és sóik alakjában lévő vegyületek közötti közeli rokonság áll fenn, ha ehben a szabadalmi leírásban egy vegyületet említünk, ez egyúttal ennek a vegyületnek egy megfelelő sóját is magában foglalja, feltéve, hogy ez az adott körülmények között lehetséges vagy értelme van.

A vegyületeket, beleértve a sóikat is, hidrátjuk alakjában is megkaphatjuk, vagy más, a kristályosításhoz alkalmazott oldószereket tartalmazhatnak.

HU 204532 Β 2

A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények olyanok, melyek enterális, mint orális vagy rektális és parenterális adagolásra alkalmasak emlősök esetében, beleértve az embert is, olyan megbetegedések kezelésére, vagy meggátlása céljából, amelyek az NMDA-re- 1 ceptorok blokkolására reagálnak; mint például az agyi ischaemia, izomgőrcsök (görcsös állapot), konvulziók (epilepszia) félelmi állapotok vagy mániás állapotok. Ezek az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületek hatékony mennyiségét tartalmazzák vagy azoknak egy farmakológiailag elviselhető sóját egyedül vagy egy vagy több gyógyszerészetileg elviselhető hordozóanyaggal kombinálva.

A találmány szerinti gyógyszerészetileg aktív vegyületek olyan farmakológiai összetételek előállítására alkalmasak, amelyek ezeknek hatékony mennyiségét önmagukban, vagy olyan excipiensekhez vagy hordozókhoz kötve vagy keverékben tartalmazzák, amelyek enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmasak. Előnyösek a tabletták és zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerekkel (például laktóz, dextróz, szacharóz, maimit, szorbit, cellulóz) és/vagy glicerin, b) síkosító anyagokkal (például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, ennek magnézium- vagy kalcium'«sőja) és/vagy polietilénglikol, tabletták esetében még 1 ,c) kötőanyagokkal (például magnézium-alumíniumszilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragant, métil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulőz és/vagy polivimj-pűrolidon), kívánt esetben d) szétesést elősegítő, illetve dezintegráló anyagokkal (például keményítők, í agar, alginsav, vagy ennek nátriumsőja vagy habosító •keverékek) és/vagy e) abszorbensekkel, színezőanyagokkal, ízanyagokkal és édesítőszerekkel együtt foglalják magukban. Injektálható készítményeket előnyösen vizes izotóniás oldatokból vagy szuszpenziókból, és C kúpokat előnyösen zsúszuszpenziókból állítunk elő. Ezek az összetételek sterilizálhatók lehetnek és/vagy tartalmazhatnak hatásjavító szereket, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálóanyagokat, oldást elősegítő anyagokat, sókat az ozmózisos nyomás 4 szabályozására és/vagy puffért. Továbbá más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Ezeket a készítményeket hagyományos keverési, granulálási, illetve bevonó módszerekkel állítjuk elő és kb. 0,1100%, előnyösen 1-50% hatóanyagot tartalmaznak. 4 Egyszeri dózis egy kb. 10-500 mg közötti hatóanyagot tartalmazhat.

A kővetkező példák a találmány megértését célozzák és semmiféle korlátozást nem jelentenek. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adtuk meg és minden rész 5( alatt tömegrész értendő. Eltérő utalás hiányában az összes lepárlást csökkentett nyomáson, előnyösen 2 és 13 kPa között végezzük.

l.példa 55 g E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-(dietil-foszfono)-4-penténsav-etil-észtert 300 ml 6 n sósavval 6 órán keresztül hevítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával és ezt követően 70 ’C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml hexametil-diszilazánnal 6 60 órán keresztül hevítve visszafolyató hűtő alkalmazásával szililezzük argonatmoszférában, tisztára szűrjük és a szűrietet vákuumban 50 ’C-on bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban fcakcionáljuk (lepárlás 1265 129 ’C-nál, 0,13 Pa-on) és ezután vízzel deszililezzük.

A tennékoldatot koncentráljuk és a terméket leszűrjük.

Vízből átkristályosítjuk, így kapjuk az E- 2-amino-5foszfono-4-penténsavat, op.: 219-220 ’C.

Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Ö 73,0 g acetamino-malonsav-dietil-észtert feloldunk 400 ml etanolos nátrium-etilát-oldatban (mely 400 ml etil-alkoholból és 7,73 g nátriumból készül). 56 g E1,3-diklőr-propént adunk hozzá szobahőmérsékleten, és ezt követően 2,5 órán keresztül hevítjük vísszafo5 lyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a nátrium-kloridot leszűíjük és a szűrietet bepároljuk. Á kapott sárga olajat dietil-éterből átkristályosítva megkapjuk az E-2acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-klór-4-penténsav-etilésztert, op.: 73-74’C.

) 10 g E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-klór-4-penténsav-etil-észtert 8,6 g trietil-foszfittal és 0,3 g vízmentes nikkel-kloriddal 6 órán keresztül 180 ’C-on hevítünk autoklávban. A feleslegben lévő trietil-fosz-fítot desztilláciőval eltávolítjuk és á maradékot oszlop-kromatográi fiával (szilikagél/aceton) tisztítjuk, ekkor megkapjuk az

E-2-acetammo-2-(etoxi-kabonil)-5-(dietil-főszfono)-4penténsav-etil-észtert színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 3,30 [dd, 2H, C(3)-H], 5,76 [dd, IH), C(5)-H], 6,42 [ddt, IH, C(4)-HJ.

i . - . 2. példa

Az E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-(O-etil-metilfoszfonil)-4-penténsav-etil-észtert hidrolízisével - azonos módon, mint azt az 1. példában leírtuk-nyeq'ük az E-2-amino-5-metil-foszfonil-4-penténsavat, op.: 222 ’C.

A kiindulási anyagot úgy állíq'uk elő, hogy E-acetamino-2-(etoxi-karboiiil)-5-klőr-4-penténsav-etil-észtert hasonló módon reagáltatunk, mint azt az 1. példában leírtuk, mimellett trietil-foszfit helyett metil-foszfonossav-dietil-étert alkalmazunk. Az így nyert Ε-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-(O-etil-metil-foszfonil)-4-penténsav-etil-észter op.-ja: 66-67 ’C.

3. példa

Az E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-(O-etil-butil-foszfonil)-4-penténsav-etil-észter hidrolízisével analóg módon, mint azt az 1. példában leírtuk - nyerjük az E-2-amino-5-(butíl-foszfonil)-4-penténsavat, op.: 232-233’C.

Akiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy Ε-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-klór-4-penténsav-etil-észtert hasonló módon reagáltatunk, mint azt az 1. példában leírtuk, mimellett trietil-foszfit helyett butil-foszfonossav-dietil-észtert alkalmazunk. Az így nyert E-2acetamino-2-etoxi-karbonil-5-(O-etiI-butil-foszfonil)4-penténsav-etil-észter op.-ja: 50-51 ’C.

4. példa . E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-(0-etil-oktil-foszfonil)-4-penténsav-etil-észter hidrolízisével- analóg mó8

HU 204 532 Β dón, mint azt az 1. példában leírtuk- E-2-amino-5-(oktilfoszfonil)-4-penténsavat nyerünk, op.: 221-223 °C.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy Ε-2-acetamino-2(etoxi-karbonil)-5-klór-4-penténsav-etil-észt ért az 1. példában leírttal azonos módon reagáltatunk, mimellett trietil-foszfit helyett oktil-foszfonossav-dietll-észtert alkalmazunk. Az E-2-acetamino-2-(etoxikarbonil)-5-(O-etil-oktil-foszfonil)-4-penténsav-etilésztert viszkózus olaj alakjában nyeq'ük.

5. példa

E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-(O-etil-dodecilfoszfonil)-4-penténsav-etil-észter hidrolízisével - hasonló módon, mint az 1. példában leírtuk - E-2-amino-5(dodecil-foszfonil)-4-penténsavat nyerünk, op.: 211 °C.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy Ε-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-5-klór-4-penténsav-etil-észtert azonos módon reagáltatunk, mint az 1. példában leírtuk, mimellett trietil-foszfit helyett dodecil-foszfonossav-dietil-észtert alkalmazunk. Az Ε-2-acetamino2-(etoxi-karbonil)-5-(O-etil-dodecil-foszfonil)-4-penténsav-etil-észtert viszkózus olaj alakjában nyerjük.

6. példa

12,0 g E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-(dietilfoszfono)-4-hexénsav-etil-észtert 300 ml 6 n sósavval 16 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával keverünk és az elegyet ezután 70 °C-on vákuumban besűrítjük. Amaradékot 100 ml etanolban oldjuk, 10 ml propilén-oxidot adunk hozzá, a terméket leszűrjük. Vízből való átkristályosítás után nyeljük az E-2-amino-6-foszfono-4-hexénsavat, amelynek olvadáspontja 244-246 °C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

17,2 g ácetamino-malonsav-dietil-észtert 3,8 g nátrium-hidriddel (55-60%-os olajos diszperzió formájában) 150 ml tetrahidrofuránban deprotonálunk. 34 g E-1,4dibróm-2-butént adunk hozzá szobahőmérsékleten, utána 4 órán keresztül keverjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után leszűrjük a nátrium-bromidot, és a szűrletet besűrítjük. Az E-l,4-dibróm-2-butén feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A kapott sárga olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél, toluol és etil- acetát 6:4 arányú elegye), majd dietil-éterből átkristályosítva kapjuk az E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-bróm-4hexénsav-etil-észtert, op.: 74-75 °C.

14,0 g E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-bróm-4hexénsav-etil-észtert 10 g trietil-foszfittal 25 ml toluolban 6 órán keresztül keverünk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldatot besűrítjük és a trietil-foszfit feleslegét vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradék oszlopkromatográfiás (szilikagél, aceton) tisztítása után megkapjuk az E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)6-(dietil-foszfono)-4-hexénsav-etil-észtert világossárga olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 2,56 [dd, 2H, C(6)-H], 3,08 [dd, 2H, C(3)-H].

7. példa dón, mint azt a 6. példában leírtuk - E-2-amino-6-(metilfoszfmil)-4-hexénsavat nyerünk, op.: 145-150 °C.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy Ε-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-bróm-hexénsav-etil-észtert analóg módon reagáltatunk, mint a 6. példában leírtuk, mimellett trietil-foszfit helyett metil-foszfonossav-dietil-étert alkalmazunk. Az E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-(O-etil-metil-foszfonil)-4-hexénsav-etilésztert színtelen olaj alakjában nyerjük.

Ή-NMR (CDC1₃): 1,4 (d, 3H, P-CHJ, 2,56 [dd, 2H, C(6)-H], 3,08 [dd,2H, C(3)-H].

8. példa

E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-(O-etil-butil-fo szfonil)-4-hexénsav-etil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint a 6. példában le van írva - E-2-amino-6(butil-foszfinil)-4-hexénsavat kapunk, op.: 216 °C propilén-oxidos kezelés után.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy E-2acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-bróm-4-hexénsavetil-észtert hasonló módon reagáltatunk, mint azt a 6. példában leírtuk, mimellett trietil-foszfit helyett butil-foszfonossav-dietil-észtert alkalmazunk. Az E-2acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-(O-etil-butil-foszfön il)-4-hexénsav-etil-észtert sárga olaj alakjában nyerjük.

Ή-NMR (CDCb): 0,94 (t, 3H, -CHJ, 2,56 [dd, 2H, C(6)-H],3,08[dd,2H,C(3)-H].

9. példa

E-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-(0-etil-oktilfoszfinil)-4-hexénsav-etil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint azt a 6. példában leírtuk - Ε-2-amino-6-(oktil-foszfonil)-4-hexénsavat kapunk, op.: 209-210 °C propilén-oxidos kezelés után.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy Ε-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-bróm-4-hexénsav-etiÍ-ész tért hasonló módon reagáltatunk, mint azt a 6. példában leírtuk, mimellett trietil- foszfit helyett oktil-foszfonossav-dietil-észtert alkalmazunk. Az E-2-acetamino-2(etoxi-karbonil)-6-(O-etil-oktil-foszfonil)-4-hexénsavetil-észtert sárgás olaj alakjában nyerjük.

Ή-NMR (CDCb): 0,90 (t, 3H, CHJ, 2,56 [dd, 2H, C(6)-H], 3,08 [dd, 2H, C(3)-H].

10. példa

E-2-acetaxnino-2-(etoxi-karbonil)-6-(O-etil-dodecilfoszfonil)-4-hexénsav-etil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint a 6. példában leírtuk - E-2-amino-6-(dodecil-foszfonil)-4-hexénsavat kapunk, op.: 197-200 °C propilén-oxidos kezelés után.

A kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy Ε-2-acetamino-2-(etoxi-karbonil)-6-bróm-4-hexénsav-etil-észtert hasonló módon reagáltatunk, mint azt a 6. példában leírtuk, mimellett trietil-foszfit helyett dodecil-foszfonossavdietil-észtert alkalmazunk. Az E-2-acetamino-2-(etoxikarbonil)-6-(O-etil-dodecil-foszfonil)-4-hexénsavetil-észtert sárgás olaj alakjában kapjuk. 1 ' . HU 204532 Β 2

11. példa g E-2-N-(acetil-metiI-amino)-2-(etoxi-karboniI)4-(dietil-foszfono)-4-penténsav-etil-észtert 300 tiű 6 n sósavval 16 órán át keverünk visszafolyató hűtő alkalmazásával és ezután vákuumban 70 °C-on bepároljuk. A maradékot szililezzük 200 ml hexametil- diszilazánnal. 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával, és vákuumban 50 °C-on bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban frakcionáljuk lepárlás 128-130 ’Cnál, (0,13 Pa-nál) és ezután vízzel deszilitezzűk. Szárazra párlás után 6-2-(metií-annno)-5-foszfono-4-penténsavat nyerünk, op.: 140’C (bomlik).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

34,8 g N-metíl-acetamino-malonsav-dietil-észtert 120 ml etanolos nátrium-etilát-oldatban (120 ml etanol és 3,5 g nátrium) deprotonálunk. 50 gE-l,3-diklőr-propént és 6 g nátrium-jodidot adunk hozzá szobahőmérsékleten és ezt követően 24 órán keresztül keveq’ük visszafolyatő hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a nátrium-kloridot leszűrjük és s szűrletet 70 ’C-on vákuumban besűrítjük. Nagy vákuumban végzett frakcionált desztillációval E-2-N-(acetiI-metil-amino)-2-(etoxikárbonil)-5-kIór-4-penténsav-etil-észtert nyerünk; φ.: 135-138’C (8 Pa).

.20 g E-2-N-(acetil-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)5- klőr-4-penténsav-etil-észtert 16,3 g írietíl-foszfíttal és 0,5 g vízmentes nikkel-kloríddal 10 órán keresztül 180 °C-on hevítünk autoklávban. A feleslegben lévő fetetil-foszfít desztiflációval való eltávolítása és a maradék oszlopkromatográfiás (szilikagél, aceton) tisztítása után az E-2-N-(acetil-metiI-amino)-2-(etoxi-karboniI)3-(dietil-foszfono)-4-peníénsav-etiI-észtert színtelen olaj alakjában nyerjük.

Ή-NMR (CDC1₃): 3,00 (s, 3H, N-CHJ, 3,15 [d, 2H, : C(3)-H]. Λ

12.példa

6,5 g E-2-N-(acetil-metil-arnino)-2-(etoxi-karbonil)6- (dietil-foszfono)-4-hexénsav-etil-észtert 300 ml 6 n ^í sósavval lő.őrán keresztül keverünk visszafolyatő hűtő alkalmazásával és ezután vákuumban 70 ’C-on besűrítjük. A maradékot szililezzük (100 ml hexametil-diszilazán, 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása) és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban 1 frakcionáljuk (lepárlás 170 ’C-nál, 0,4Pa-on) és ezután etanollal deszilitezzűk és szűrjük, 1:1 arányú víz/etanol elegyből átkristályosítva E-2-(metiI-amino)-6-foszfono-4-hexénsavat kapunk. Op.: 232’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g N-metfl-acetamino-malonsav-dietil-észtert 3,8 g

55%-os nátrium-hidríddel 400 ml tetrahidrofuránban50 percig hevítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával és így deprotonáljiik. 37 g E-l,4-dibróm-2-butént adunk hozzá szobahőmérsékleten és 26 órán keresztül keverjük viszszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után a nátriumbromidot leszűrjük és a szűrletet 70 °C-on besűrítjük. A feleslegben lévő dibróm-butént 100 ’C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát) tisztítjuk és utána E-2-N-(acetiI-metilamino)-2-(etoxi-karbonil)-6-brőm-4-hexénsav-etiI-észtert kapunk színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDClj: 3,00 (s, 3H, N-CHJ, 3,95 [d, 2H, ' C(3)-H].

6,1 gE-2-N-(acetil-metil-amino)-2-(etoxi-karbonil)6-bróm-4-hexénsav-etil-észtert 5,6 g trietfl-foszfittal órán keresztül keverünk 120 ’C-on. A trietil-foszfit feleslegét desztillációval eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, aceton) tisztítjuk, így megkapjuk az E-2-N-(acetíl-metíl-amino)-2-(etoxikarbonil)-6-(dietil-foszfono)-4-hexénsav-etil-észtert színtelen olaj alakjában. .

Ή-NMR (CDClj: 3,00 (s, 3H, N-CHJ, 2,57 [dd, 2H, C(6)-H], 2,96 [m, 2H, C(3)-H],

13. példa

1,0 g E-2-amino-7-foszfono-4-hepténsavat 20 ml nbutil-alkoholban szuszpendálunk, száraz sósavgázt veN-zetünk a szuszpenzióba és akeveréket 7 órán keresztül ’O keverjük 60 ’C-on. Vákuumban besűrítjük 60 ’C-on, a maradékot vízben oldjuk és 3 ml propilén- oxid hozzá; adása után besűrítjük. Nagyon kevés vízből átkristályosítva nyequk az E-2-amino-7-foszfono-4-hepténsavbutil-észtert, op.: 186 ’C.

.5 Y . Y; Y14. példa

a) 5,0 g E-2-amino-5-foszfono-4-penténsavat adunk 60 ml telített metanolos sósavgázoldathoz. További -gázbevezetés.közben.2 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 40 ’C-on keverjük és ezután 40 ’C-on besűrítjük. Á maradékot 3 0 ml metanolban oldjuk, propilén- oxidot adunk hozzá és a csapadékot teszűrjük. 1:5 arányú víz/metanol elegyből átkristályosítjuk, és megkapjuk az E-2- ammo-5-foszfono-4-penténsav-me5 til-észtert, op.:219-220 ’C.

b) 5,0 g E-2-amino-5-foszfono-4-penténsavat 60 ml etanolba adagolunk és 2,5 órán keresztül 40 °C-on sősavgázzal telítjük. Besűrítés után a maradékot 10 ml etanolban oldjuk, 10 ml propilén-oxidot adunk hozzá ) és a csapadékot leszűrjük.- 3:7 arányú víz/metanol elegyből való átkristályosítás után nyequk az E-2- amino-5-foszfono-4-penténsav-etil-észtert, op.: 234 ’C.

c) 3,0 g É-2-amino-5-foszfono-4-penténsavat 60 ml nbutanolban szuszpendálunk, és 3 órán keresztül 50’C-on > sősavgázzal telítjük. Besűrítés után a maradékot 20 ml n. butanolban oldjuk, ldmlpropilén-oxidotadunkhozzáés a csapadékot leszűqük. Vízből való átkristályosítás után az E-2-amino-5-foszfono-4-penténsav-butil-észtert nyerjük,op.: 239 ’C.

d) 3,0 g E-2-amino-5-foszfono-4-penténsavat 20 ml noktanolban szuszpendálunk, és 5 órán keresztül 70 ’C-on sősavgázzal telítjük. A keveréket vákuumban 70 ’C-on térfogatának felére sűrítjük be, 50 ml dietil-étert és 10 ml propilén-oxidot adunk hozzá, és leszűrjük. 1:1 arányú víz/etanol elegyből átkristályosíívakapjuk azE-2-amino5-foszfono-4-penténsav-oktil-észtert, op.: 236 ’C.

e) 3,0 g E-2-amino-5-foszfono-4-penténsavat 20 ml etilénglikolban szuszpendálunk és 4 órán keresztül, ’C-on telítjük sósavgázzal. A gázmentesített oldathoz 10 ml propilén-oxidot és 20 ml etanolt adunk és

HU 204532 Β szűrjük. Vákuumban szárítjuk 50 °C-on, 10 órán keresztül, ezután nyerjük az E-2-amino-5-foszfono-4penténsav-2-hidroxi-etil-észtert, op.: 197 ’C.

75, példa

a) 2,5 g E-2-amino-5-foszfono-4-penténsavat 2 n nátrium-íiidroxiddal 9,5-ös pH-ra állítunk be. 15 percen belül, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,6 g ecetsavanhidridet. Szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük az elegyet, utána ioncserélő kromatográfiával (Dowex 50 Ψ·8/Η₂Ο) tisztítjuk. így Ε-2-acetamino5-foszfono-4-penténsavat nyerünk, op.: 148 °C (bomlik).

b) 2,0 g E-2-amino-5-foszfono-4-penténsavat 20,5 ml 2 n nátrium-hidroxiddal elegyítünk és 0 ’C-on 1,44 g benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. Két órán keresztül 0 ’C-on, majd két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, utána 40 ’C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk, tömény sósavval kongóvörösre beállítjuk, tisztára szűrjük és besűrítjük. Vízből átkristályosítva nyerjük az E-2-(benzoil-amino)-5foszfono-4-penténsavat, op.: 240 ’C.

16. példa

8,22 g E-2-(formil-amino)-5-(dietil-foszfono)-3penténsav-etil-észtert feloldunk 170 ml 6 n sósavban és 22 órán keresztül hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Vákuumban való bepárlás után az olajos maradékot kevés etanollal felvesszük, és az elegyet váku. umban ismét bepároljuk. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük. Az így kapott maradékot 15 ml etanolban oldjuk és cseppenként hozzáadunk 20 ml 1:1 etanoí/propilén-oxid elegyet. A keletkezett barnás színű csapadékot leszűrjük, és ioncserélő kromatográfiával (Dowex 50 W*8/H₂O) tisztítjuk. Bepárlás és liofilizálás után nyerjük az E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat fehér, amorf por alakjában.

Ή-NMR (D₂O): 2,39 [dd, 2H, C(5H)-H], 4,27 [d, IH, C(2)-H], 5,53 [m, IH, C(3)-H], 5,87 [m, IH, C(4)H], op.: etanol/vízból átkristályosítva 191—192 'C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

1,6 g vörösréz©-oxidot 200 ml benzolba teszünk. Ehhez a szuszpenzióhoz intenzív keverés közben 10 percen belül hozzácsepegtetünk egy olyan oldatot, amelyet 140 g izociano-ecetsav-etil-észterből és 84 g frissen desztillált akroleinből készítünk 200 ml benzollal. Eközben a reakcióhőmérsékletet jéghűtéssel 30 és 32 ’C között tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet az exoterm reakció lezajlásáig 30-32 ’C-on tartjuk és ezt követően 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A feleslegben levő réz(I)-oxidot leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban 30 ’C-on bepároljuk. A maradékhoz 600 ml étert adunk, Celite-en át szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így az 5-vinil-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észtert nyerjük halványsárga olaj alakjában, fp.: 100-110 ’C (5,3 Pa).

Az5-vinil-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észter 128 gját 70 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 27,4 g vizet és

3,5 g trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 62 órán keresztül 65-70 ’C-on keverjük, és lehűtés után 200 ml diklór-metánban felvesszük. Az oldatot 200 g magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat Oszlopkromatográfiával (szilikagéi: hexán/etil-acetát 3:2 arányú elegye) tisztítjuk, így a 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4-penténsav-etil-észtert kapjuk meg, mint diasztereomer elegyet, op.: 50-51 ’C. '

2,0 g 2-(formil-amino)-3-bidroxi-4-penténsav-etiIésztert 80 ml száraz tetrahidrofuránban -78 ’C-ra hűtünk.

2,5 ml tionil-bromidot csepegtetünk hozzá lassan úgy, hogy a reakcióhőmérséklet ne emelkedjék -75 ’C fölé. Az adagolás befejezése után a reakcióoldatot kb. 3 órán belül 0 ’C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 25 órán keresztül keveqük. A narancssárga oldatot ezután 300 ml hideg (5-10 ’C-on) telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatra öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml trietil-foszfitban oldjuk és 2 órán keresztül vákuumban (10 kPa) visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük (55 ’C). A trietil-foszfít feleslegét ezután nagyvákuumban ledesztilláljuk. Oszlopkromatográfiával tisztítjuk (szilikagéi, etil-acetát/hexán 2:1 arányú elegye, majd etil-acetát), így kapjuk az E-2-(foimil-amino)-5-(dietil-foszfono)-3-penténsav-etil-észteit, mint halványsárga olajat.

Ή-NMR (CDCb): 2,62 [m, 2H, C(5)-H], 5,19 [m, IH, C(2)-H], 5,75 [m, 2H, C(3)-H és C(4)-H],

17. példa

E-2-(formil-amino)-4-metil-5-(dietil-foszfono)-3penténsav-etil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint azt aló. példában leírtuk - nyerjük az Ε-2-amino4- metil-6-foszfono-3-penténsavat.

Ή-NMR (D₂O): 1,73 (s, 3H, CHJ, 4,55 [s, IH, C(2)-H].

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: izocián-ecetsavas etil-észtert reagáltatunk metakroleinnel - analóg módon, mint azt a 16. példában leírtuk és az azt követő frakcionált desztillációval nyerjük az

5- (2-propenil)-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észfert színtelen olaj alakjában, φ.: 110—130 ’C (5,3 Pa).

Az 5-(2-propenil)-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint azt a 16. példában leírtuk - kapjuk meg a 2-(formil-amino)-3-hidroxi4-metil-4-penténsav-etil-észtert, op.: 67 ’C.

A 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4-metil-4-penténsavetil-észtert tionil-bromiddal reagáltatjuk és ezután trietil-foszfittal kezeljük - analóg módon, mint a 16. példában leírtuk - és így nyerjük az E-2-(formil-amino)-4metil-5-(dietil-foszfono)-3-penténsav-etil-észtert halványsárga olaj alakjában.

18. példa

Az E-2-(formil-amino)-5-(O-etil-metil-foszfonil)-3penténsav-etil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint a 16. példában leírtuk - propilén-oxiddal való leválasztás után E-2-amino-5-(metil-foszfonil)-3-penténsavat kapunk amorf fehér por alakjában.

Ή-NMR (D₂O): 2,55 [dd, 2H, C(5)-H], 4,38 [d, IH, C(2)-H], 5,64 [m, IH, C(3)-H], 5,91 [m, IH, C(4)-H].

I

HU 204532 Β

Akiindulási anyagot akövetkezőképpen állítjukeló,

E-2-(förmiI-amino)-3-hidroxi-4-penténsav-etil-észtert tionil-bromíddal reagáltatunk és ezután metil-foszfonossav-dietil-észtenel kezeljük trietil-foszfit helyett analóg módon, mint a 16. példában leírtuk-; E-2-(formil-ammo)-5-(0-etil-metil-foszfonil)-3-penténsav-etíIésztert kapunk színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 2,63 [dd, 2H, C(5)-Hj, 5,1 [m,

IH, C(2)-Hj, 5,75 [ra, 2H, C(3)-H és C(4)-H].

19.példa g E-2-(formil-amino)-5-(0-etil-dietoxi-metilfoszfonil)-3-penténsav-etil-észtért 500 ml 6 n sósavval 16 órán keresztül keverünk visszafolyató hűtő alkalmazásával és utána 70 °C-on vákuumban besűrítjük. A maradékot 100 ml 95%-os vizes etanolban szuszpendáljuk, hozzáadunk 20 ml propilén-oxidot, a terméket leszűrjük. Vízből átkristályosítva E-2-amino-5-foszfino-3-penténsavat kapunk, op.: 139-140 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 2-(formil-anűno)-3-hidroxi-4-penténsav-etiIésztert 50 ml száraz tetrahidrofuránban -78 ’C-ra hűtünk. 12,7 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a reakcióhőmérséklet a -75 °C-ot ne haladja meg. Ezután a reakciőoldatot 3 órán belül -20 ’C-ra felmelegítjűk, és ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A sárga oldatot ezután 300 ml hideg (5 °C), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szántjuk és vákuumban 30 ’C-on í bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfíával (szilikagél, etil-acetát) előtisztítjuk, a visszamaradó világossárga olajat 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 17,0 g dietoxi-metil-foszfonossav-etil-trimetil-szilil-észter hozzáadása után 24 órán keresztül 35 ’C-on keverjük. í A sötétsárga oldatot ezután 100 ml hideg (5 °C), telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldatra öntjük, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szántjuk és 30 °C-on vákuumban bepároljuk. A maradék oszlopkromatografiás (szilikagél, 4 etil-acetát/metanol) tisztítása után kapjuk az E-2-(formil-amino)-5-(0-etil-dietoxi-metil-foszfonil)-3-penténsav-etil-észtert, mint világossárga olajat.

^lH-NMR (CDCb): 2,70 [m, 2H, C(5)-H], 4,68 [q,

IH, C(2)-HJ, 5,20 [m, IH, (C-P)-Hj, 5,80 [m, 2H, 4 C(3)-HésC(4)-Hj.

20. példa

a) 1,0 g E-2-amino-5-foszfíno-3-penténsavat 20 ml etanolban szuszpendálunk és két órán keresztül telítjük 5l sősavgázzal 65 ’C-on. Besűrítés után a maradékot 10 ml etanolban oldjuk, 10 ml propilén-oxidot adunk hozzá és a csapadékot leszűrjük, 1:1 arányú víz/aceton elegyből átkristályosítva kapjuk az E-2-amino-5-foszfíno-3-penténsav-etil-észtert, op.: 172-173 ’C. 55

b) 1,0 gE-2-ammo-5-foszfino-3-penténsavat20mlnbutanolban szuszpendálunk és sősavgázzal telítjük 3 órán keresztül 60 ’C-on. Besűrítés után a maradékot 15 ml nbutanolban oldjuk, 10 ml propilén-oxidot adunkhozzá és a csapadékot leszűrjük. 1:1 arányú víz/aceton elegyből 60 átkristályosítva nyerjük az E-2-amino-5-foszfíno-3-penténsav-butil-észtert, op.: 160-161 ’C.

21. példa

a) 2,0 g E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavhoz 50 ml etanolt adunk és 50 ’C-on sősavgázzal telítjük 2 A órán keresztül. Besűrítés után a maradékot 18 ml etanolban oldjuk, 18 ml propilén-oxidot adunk hozzá, és a csapadékot leszűrjük. 1:3 arányú víz/etanol elegyhől átkristá10 lyosítva kapjuk a 2-amino-5-foszfono-3-penténsav-etilésztert, op.: 167-168 ’C.

b) 2,0 g E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat 40 ml nbutanolban szuszpendálunk és 3 órán keresztül, 40 ’C-on sósavgázzal telítjük. Besűrítés után a maradékot 30 ml n15 butanolban oldjuk. 15 ml propilén-oxidot adunk hozzá, és a csapadékot leszűrjük. 1:1 arányú víz/aceton elegyből átkristályosítva az E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavbutil-észtert nyerjük, op.: 160-161 ’C.

c) 2,0 g E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat 30 ml n10 oktanolban szuszpendálunk, és 70 ’C-on 4 órán keresztül telítjük sósavgázzal. Az elegyet vákuumban 70 ’C-on térfogatának felére koncentráljuk, 50 ml dietil-étert és 15 ml propilén-oxidot adunk hozzá, és leszűrjük. Víz/aceton 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva nyerjük az E-2!5 amino-5-foszfono-3-penténsav-oktil-észtert, op.: 161— 162’C. '

d) 2,0 g 2-amino-5-foszfono-3-penténsavat 15 ml 1dodekanolban és 25 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 4 órán keresztül 50 ’C-on telítjük sósavgázzal. Az elegyből vákuumban 50 ’C-oii eltávolítjuk a tetrahidrofuránt, 40ml acélöntés 20 ml propilén-oxidot adunkhozzá és leszűrjük. Víz/aceton 1:1 arányú elegyével való összekeverés után kapjuk az E-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-dodecil-észtert, op.: 158—159 ’C.

e) 1,5 g E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat 30 ml n-propanolban szuszpendálunk és sósavgázzal telítjük

1,5 órán keresztül 50 ’C-on. Besűrítés után amaradékot 15 ml n-propanolban oldjuk, 15 ml propilén-oxidot adunkhozzá, és a csapadékot leszűrjük. Víz/aceton 1:3 arányú elegyéből .való átkristályosítás után kapjuk az E-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-propií-észtert, op.: 161-162’C.

f) 1,5 g E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat 30 ml n-pentanolban szuszpendálunk és sósavgázzal telítjük ) 3 órán keresztül 50 ’C-on. Besűrítés után a maradékot 15 ml n-pentanolban oldjuk, 15 ml propilén-oxidot adunk hozzá és a csapadékot leszűrjük. Víz/aceton 1:1 arányú elegyéből való átkristályosítás után nyerjük az E-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-pentil-észtert, op.:

I 160-161’C.

g) 1,6 g E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat 30 ml izobutanolban szuszpendálunk és 3,5 órán keresztül telítjük sósavgázzal 70 ’C-on. Besűrítés után a maradékot 10 ml izobutanolban oldjuk, 10 ml propilén-oxidot adunk hozzá és cseppenként leszűrjük. Víz/aceton 1:1 arányú elegyéből való átkristályosítás után az Ε-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-izobutil-észtert nyerjük, op.: 163-164 ’C.

h) 1,5 g E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat 30 ml szek-butanolban szuszpendálunk és sősavgázzal telít12

HU 204532 Β jük 4 órán keresztül 75 ’C-on. Besűrítés után a maradékot 10 ml 2-butanolban oldjuk, 10 ml propilén-oxidot adunk hozzá, és a csapadékot leszűrjük. Víz/aceton 1:1 arányú elegyéből való átkrístályosítás után az Ε-2-amino-5-foszfono-3-penténsav-szek-butil-észtert kapjuk, op.: 169-170 ’C.

22. példa

1000 kapszula előállítása, amelynek mindegyike a 6. példa szerinti hatóanyag 10 mg-ját tartalmazza, a következő összetétellel:

E-2-amino-6-foszfono-4-hexánsav 10,0 g

Tejcukor 207,0 g

Módosított keményítő 80,0 g

Magnézium-sztearát 3,0 g

Eljárás

Az összes por alakú alkotórészt átszitáljuk egy 0,6 mm Iyukbőségú szitán. Ezután a hatóanyagot egy alkalmas keveróbe tesszük és homogenizáljuk először magnézium-sztearáttal, majd tejcukorral és keményítővel. 2. számú zselatinkapszulákat megtöltünk ezen keverék 300— 300 mg-jával egy kapszulatöltő géppel.

Hasonló módon állítunk elő olyan kapszulákat, melyek más, a leíró részben és a példákban említett vegyületek 10-200 mg-ját tartalmazzák.

23. példa

000 tabletta készítése, melynek mindegyike a 6. példa szerinti hatóanyag 10 mg-ját tartalmazza, a következő összetétellel:

E-2-amino-6-foszfono-4-hexénsav 100,0 g

Tejcukor 2535,00 g

Kukoricakeményítő 125,00 g

Polietilénglikol 6000 150,00 g

Magnézium-sztearát 40,00 g

Tisztított víz q.s.

Eljárás

Az összes por alakú alkotórészt egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével egy alkalmas keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk 260 ml vízben lévő polietilénglikol forrásban lévő oldatához. A kapott pépet a porokhoz adjuk és - adott esetben további vízmenynyiséget hozzáadva - granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 ’C-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és olyan tablettákká préseljük, melyeknek törési vonala van.

Analóg módon állítunk elő olyan tablettákat, melyek más, a leíró részben és a példákban említett vegyületek 10-200 mg-ját tartalmazzák,

24. példa

Az E-2-(foimil-amino)-4-metil-5-(dimetil-foszfono)3-penténsav-etil-észter hidrolízisével - a 16. példában leírtakhoz hasonlóan - nyerjük az E-2-amino-4-metil-5foszfono-3-penténsavat. ’H-NMR adatokat lásd a 17.

példában. Az előfrakciókban, mint mellékterméket kapjuk az E-2-amino-4-metiI-5-(metil-foszfono)-3-penténsavat, op.: 149-150 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2-(foimil-amino)-3-hidroxi-4-metil-4-penténsav-etil észtert tionil-bromiddal reagáltatunk és ezután trimetilfoszfittal kezelünk - hasonlóan, mint a 16’ példában leírtuk -, így kapjuk az E-2-(fonnil-amino)-4-metil-5-(dimetil-foszfono)-3-penténsav-etil-észtert halványsárga olaj alakjában.

25. példa

a) 2,0 g E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavat 50 ml etanolba teszünk és sósavgázzal 2,5 órán keresztül telítjük 50 ’C-on. Besűrítés után a maradékot 20 ml etanolban oldjuk, 20 ml propilén-oxidot adunk hozzá, és a csapadékot leszűrjük. 1:3 arányú víz/etanol elegyből való átkrístályosítás után kapjuk az E-2-amino-4-metil-5foszfono-3-penténsav-etil-észtert, op.: 193—194 ’C.

Analóg módon kapjuk a következő észtereket

b) E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-metil-észter, op,: 193-194 ’C [víz/aceton (9:1)];

c) E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-n-propil-észter, op.: 184-185 ’C (víz);

d) E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3 -penténsav-n-butil-észter, op.: 186-187 ’C [víz/aceton (2:1)];

e) E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-izobutil-észter, op.: 181-182 ’C [víz/aceton (9:1)];

f) E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3 -pénténsav-n-pentil-észter, op.: 207-208 ’C;

g) E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3 -penténsav-n-hexil-észter, op.: 207-208 ’C.

26. példa g E-2-(formil-amino)-4-metil-5-(O-etil-dietoximetil-foszfinil)-3-pentésav-etil-észtert 400 ml 4,35 n sósavval 80 ’C- on 16 órán keresztül keverünk, és ezután 45 ’C-on vákuumban besűrítjük az elegyet. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk és 30 ml propilénoxidot adunk hozzá, a terméket leszűrjük. Vízből való átkrístályosítás után E-2-amino-4-metiI-5-foszfono-3penténsavat nyerünk, op.: 176-177 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g 2-(foimil-amino)-3-hidroxi-4-metil-4-penténsavetil-észtert 500 ml száraz tetrahidrofuránban -78 ’C-ra hűtünk. 89 g tionil-kloridot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a reakcióhőmérséklet -70 ’C fölé ne emelkedjék. Ezután a reakcióoldatot 3 órán belül -10 ’C- ra felmelegítjük és 3 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten és ezután 20 ’C-on nagy vákuumban besűrítjük.

A maradékot 400 ml diklór-metánban felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai semlegesítjük. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és 30 ’C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát) előtisztítjuk, a visszamaradó világossárga olajat 30 ml toluolban oldjuk, 94 g dietoxi-metil-foszfonossav-etiltrimetil-szilil-észter hozzáadása után az elegyet 16 órán keresztül 90 ’C-on keverjük. A sötétsárga oldatot jég/víz keverékére öntjük, nátrium-hidrogén-karbonát13

I

HU 204532 Β tál semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és 30 ’C-on bepároljuk vákuumban. A maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, etil-acetát, majd 9:1 arányú etil-acetát/metanol elegy) tisztítjuk, így meg- 5 kapjuk az E-2-(formíl-amino)-4-metil-5-(O-etil-dietoxi-metil-foszfonil)-3-penténsav-etiI-észtert világossárga olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 2,64 [dd, 2H, C(5)-H], 4,60 (d, IH, P-CH), 5,26 [m, 2H, C(2)-H és C(3)-H]. 10

27. példa

Az E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav racemát elválasztása

209 mg E-2-ammo-4-metil-5-foszfono~3-penténsa- 15 vat 21 ml 2 n nátrium-hidroxidban erős keverés mellett elegyítünk 20 percen belül 20 ’C-on 25 ml 1,4dioxánban oldott 1,5 ml fenil-acetil-klorid-oldattal, és 4 órán keresztül kevequk az elegyet szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot 250 ml vízre öntjük és 20 többször extraháljuk diklór-metánnal. A vizes fázist vákuumban 40 ’C-on 20 ml-re besűrítjük, ioncserélő kromatográfiával (Dowex 50 W«87víz és 1,4-dioxán 3:1 arányú elegye) előtisztítjuk és vákuumban 40°Con besűrítjük. Az így kapott E-2-(feniI-acetil-amino)- 25 4-metiI-5-foszfono-3-penténsavat 150 ml vízben 2 n nátrium-hidroxiddal 7,5-ős pH-ra beállítjuk és 250 mg EUPERGIT- ACYLASE-zal 37 ’C-on 16 órán keresztül kevequk. Miután vákuumban 40 ’C-on leszűrtük, az elegyet 10 ml-re koncentráljuk és ion- 30 cseréld kromatográfiával (Dowex 50 W«8/víz) szétválasztjuk (D)-E-2-(fenil-acetil-amino)-4-meíil-5foszfono-3-penténsavra és (L)-E-2-amino-4-metil-5foszfono-3-penténsavra.

a) Az (L)-E-2-amino-4jmetil-5-foszfono-3-pentén- 35 sav vizes fázisát vákuumban besűrítjük és a maradékot vízből való átkristályosítással tisztítjuk, op.: 196 ’C.

[a]?P=+97,1+1,9’(c=0,5, víz).

b) A (D)-E-2-(fenil-acetiI-ammo)-4-metiI-5-foszfono-3-penténsav-vizes fázisát vákuumban besűrítjük, a 40 -maradékot 25 ml 4,35 n sósavval 85 ’C-on 3,5 őrán keresztül keveq’ük és ezután diklór-metánnal többször extraháljuk. A vizes fázist besűrítjük vákuumban, a maradékot tisztítjuk ioncserélő kromatográfiával, így nyerjük a (D)-E-2-amino-4-metiI-5-foszfono-3-pentén- 45 savat, op.: 194 ’C. .

[a]2>« -96,7+1,2’ (c=0,8, víz).

28. példa

2,5gE-2-(formil-amino)-5-(0-etil-metil-foszfonil)-4- 50 metiI-3-penténsav-etiI-észtert200 ml 4,35 n sósavban 26 órán keresztül nitrogén bevezetése mellett 80 ’C-on melegítünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjukkétszer200-200 ml vízben, tetrahídrofiirán- i bán és etanolban, mimellett az oldatokat minden esetben 55 ; vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml etanolban 1 oldjuk, hozzáadunk 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofü- : rán/etanol elegyben oldott 5 ml propilén-oxidot 0 ’C-on, ¹ percen belül, a csapadékot szűq'ük és 12 órán kérész- 1 tülszárítjukvákuumban50’C-on.ígykapjukanyers,E- 60 í

2-amino-4-meíiI-5-(metiI-foszfoniI)-3-penténsavat, melyet kromatográfiával (20 g Dowex 50 W»8/H₂O) tisztítunk (amorf, fehér por).

Ή-NMR (D₂O): 1,20 (d, 3H, CH₃-P), 1,75 (d, 3H, CHJ, 2,45 [d, 2H, C(5)-Hj, 4,50 [d, IH, C(2)-H|, 5,15 [m, IH, C(3)-HJ.

A kiindulási anyagot 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4metil-4-penténsav-etil-észtemek tionil-bromiddal való reakciójával - mint azt a 17. példában leírtuk - és ezután trietil-foszfit helyett metil-foszfonossav-dietílészterrel történd kezeléssel állítjuk elő.

29. példa

145 g E-2-(formiI-amino)-2-metil-5-dietiI-foszfono)5 3-penténsav-metíl-észtert 500 ml 4,35 n sósavban, 32 őrán keresztül nitrogén bevezetése mellett 100-105 ’Con melegítünk. A 28. példa szerint dolgozzuk fel és az E2-amino-2-metil-5-foszfono-3-penténsavat kapjuk meg, op.: 225-226’C (vízből).

I A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő:

g vízmentes cink-kloridot tartalmazó 75 ml tetrahidrofüránoldathoz 0-5 ’C között nitrogénatmoszférában 20 percen belül hozzáadunk egy olyan oldatot, mely 14,1 g 2-izociano-propionsav-metil-észtert és 8,5 g frissen desztillált akroleint tartalmaz 50 ml tetrahidrofüránban és 45 őrán keresztül kevequk 0-5 ’C között. Az elegyet 500 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát- oldatra öntjük, és 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szűrjük kovasavon (eluens:etil-acetát), a4-metil-5vinil-2-oxazolin-4-karbonsav-metil-észtert kapjuk. Ezt a vegyületet a 16. példában leírtakkal analóg módon hidrolizáljuk, és megkapjuk a 2-(foműl-amino)-2-metil-3-hidroxi-4-penténsav-metiI-észíert. Ez utóbbi vegyületet tionil-bromiddal reagáltatjuk és ezután trietil-foszfittal kezeljük, mint a 16. példában leírtuk, így kapjuk az E-2(fomnI-amino)-2-metil-5-(dietíl-foszfono)-3-penténsavmetil-észtert sárga olaj alakjában.

Elemanalízis adatok:

számított: C=46,91, H=7,22, N=4,56, P=10,08; talált 046,1, H-7,3, N=4,l, P-10,6%

30. példa ..-\_r

6,3 g E-2-(formil-amino)-3-metil-5-(dietil-foszfono)-3-penténsav-etil-észtert 400 ml 4,35 n sósavban 30 órán keresztül 100-105 ’C-on melegítjük nitrogénatomoszférában. A 28. példa szerinti feldolgozás után nyeq'ük az E-2-amino-3-metil-5-foszfono-3-penténsavat, mint fehér port, op.: 168 ’C,

Ή-NMR (D₂O): 1,50 (d, 3H, CHJ, 2,4 (m, 2H, CHJ, 4,30 [s, IH, C(2)-HJ, 5,60 [m, IH, C(4)-HJ.

Akiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: Izociano-ecetsav-etil-észtert reagáltatunk metil-vinil-ketonnal, analóg módon, mint a 29. példában van leírva, és kapjuk az 5-metil-5-vinil-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észtert, φ.: 65-75 ’C (13 Pa). Az 5-metil5-vinil-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint a 16. példában leírtuk kapjuk a 2-(formil-amíno)-3-hidroxi-3-metil-4-penténsav-etil-észtert. A 2-(formü-amino)-3-hídroxi-3-metíl14

HU 204532 Β

4-penténsav-etil-észtert tionil-bromiddal reagáltatva és ezután trietil-foszfittal kezelve - hasonlóan, mint azt a

16. példában leírtuk - nyerjük az E-2-(formil-amino)3- metil-5-(dietil-foszfono)-3-penténsav-etil-észtert színtelen folyadék alakjában.

31. példa

E-2-(Formil-amino)-5-(dietil-foszfono)-5-metil-3penténsav-etil-észtert - mint a 28. példában leírtuk 4,35 n sósavval hidrolizálunk. Az E-2-amino-5-(metilfoszfono)-3-penténsavat, mint fehér amorf szilárd anyagot izoláljuk.

Ή-NMR (D₂O): 1,05 (dd, 3H, CH₃), 2,45 [m, IH, C(5)-H], 4,33 [d, 2H, C(2)-H], 5,5 és 5,9 [2m, 2H, C(3)-Hés C(4)-H],

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

Kroton-aldehidet reagáltatunk izocián-ecetsav-etilészterrel - analóg módon, mint azt az 1. példában leírtuk-, így az 5-(propilén-l-il)-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észtert nyerjük. Az 5-(propén-l-il)-2-oxazolin4- karbonsav-etil-észter hidrolízisével - az 1. példával analóg módon - kapjuk a 2-(formil-amino)-3-hidroxi4-hexénsav-etil-észtert. A 2-(formil-amino)-3-hidroxi4-hexénsav-etil-észtert tionil-bromiddal reagáltatjuk, majd trietil-foszfittal kezeljük 12 órán át - analóg módon, mint az 1. példában leírtuk - így kapjuk az E-2(formil-amino)-5-(dietil-foszfono)-5-metil-3-penténsav-etil-észtert.

32. példa

E-2-(formil-aimno)-4-etil-5-(dimetil-foszfono)-3penténsav-etil-észter hidrolízise - hasonló módon, mint a 13. példában leírtuk - az E-2-amino-4-etil-5foszfono-3-penténsavat adja op.: 176 °C (H₂O).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2-metilén-butiraldehidet izociano-ecetsav-etil-észterrel reagáltatunk - mint az 1. példában leírtuk - így megkapjuk az 5-(butén-2-il)-2-oxazolin-4-karbonsavetil-észtert, 16 g 5-(butén-2-il)-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észtert 100 ml etanol/víz, 1:1 arányú elegyben 15 órán keresztül forrásig hevítünk visszafolyató hütő alkalmazásával. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban felvesszük, az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, a szúrletet bepároljuk és a 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4-etil-4penténsav-etil-észtert nyerjük. A 2-(formil-amino)-3hidroxi-4-etil-4-penténsav-etil-észtert tionil-bromiddal reagáltatjuk és ezt követően trimetil-foszfittal kezeljük - a 16. példában leírtakhoz hasonló módon - így az E-2-(formil-amino)-4-etil-5-(dimetil-foszfono)-3-penténsav-etil-észtert nyerjük.

33. példa

Az E-2-(formil-amino)-4-propil-5-(dimetil-foszfono)-3-penténsav-etil-észter hidrolízisével - hasonlóan, mint a 28. példában leírtuk - nyerjük az E-2-amino-4propil-5-foszfono-3-penténsavat, op.: 193 °C (H₂O).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2-metilén-pentanált izociano-ecetsav-etil-észterrel reagáltatunk - a 16. példa leírásával analóg módon így az 5-(pentén-2-il)-2-oxazolin-4-karbonsav-etíl-észtert kapjuk. Az 5-(pentén-2-il)-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észter hidrolízisével - a 32. példában leírtakkal analóg módon - 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4-propil4-penténsav-etiI-észtert kapunk. A 2-(formil-amino)-3hidroxi-4-propil-4-penténsav-etil-észtert tionil-bromiddal reagáltatjuk, és utána trimetil-foszfittal kezeljük mint azt a 16. példában leírtuk - így kapjuk az E-2(formü-aimno)-4-propil-5-dimetil-foszfono-3-penténsav-etil-észtert.

34. példa

E-2-(fonrnl-amino)-4-butil-5-dimetil-foszfono-3penténsav-etil- észter hidrolízise - hasonlóan mint azt a 28. példában leírtuk - adja az E-2-amino-4-butil-5foszfono-3-penténsavat, op.: 186-187 °C (H₂O).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

2-metilén-hexanált izociano-ecetsav-etil-észterrel reagáltatunk - hasonlóan, mint azt a 16. példában leírtuk - így nyerjük az 5-(hexén-2-il)-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észtert, melyet - a 32. példában leírtakkal analóg módon - 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4-bútil-4penténsav-etil-észterré hidrolizálunk. A 2-(formil- amino)-3-hidroxi-4-butil-4-penténsav-etil-észtert tionilbromiddal reagáltatjuk, ezután trimetil-foszfittal kezeljük - az 1. példához hasonló módon az E-(2-formilamino)-4-butil-5-(dimetil-foszfono)-3-penténsav-etilésztert kapjuk.

35. példa

E-2-(fonml-amino)-4-izopropil-5-(dimetil-foszfono)3- penténsav-etil-észter hidrolízise - a 28. példában leírtakhoz hasonlóan - a 2-amino-4-izopropil-5-foszfono-3penténsavat adja, op.: 201 °C (H₂O).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

-metil-2-metilén-butanált izocián-ecetsav-etil-észterrel reagáltatunk - amint azt a 16. példában leírtuk így az 5-(3-metil-butén-2-il)-oxazolin-4-karbonsavetil-észter képződik, amelyet - a 32. példában leírtakkal analóg módon - 2-(formil-ainino)-3-hidroxi-4-izopropil-4-penténsav-etil-észterré hidrolizálunk. Ezt követően tionil-bromiddal kezeljük, majd trimetil-foszfíttal reagáltatjuk - a 16. példa leírása szerint -, az E-2(formil-amino)-4-izopropil-5-(dimetil-foszfono)-4penténsav-etil-észter keletkezik.

36. példa

3,9 g E-2-(formil-amino)-4-terc-butil-5-(dimetilfoszfono)-3-penténsav-etil-észtert a 28. példa analógiájára hidrolizálunk. Ioncserélő kromatográfiával (Dowex 50-W, H₂O), való elválasztással 1,8 g Ε-2-amino4- terc-butil-5-foszfono-3-penténsavat és 0,075 g Z-2amino-4-terc-butil-5-foszfono-3-penténsavat kapunk.

E-izomer: op.: 252-253 °C (H₂O);

Ή-NMR (D₂O): 0,95 [s, 9H, (CH₃)₃C], 2,65 (s, 2H, CH₂), ca. 4,7 [d, IH, C(2)-H], 5,33 [m, IH, C(3)- H],

Z-izomer:

Ή-NMR (D₂O): 1,08 [s, 9H, (CH₃)₃C], 2,45 (m, 2H, CH₂), 4,95 [d, IH, C(2)-H], 5,20 [m, IH, C(3)-H].

HU 204532 Β

Akiindulási anyagot a következőképpen, állítjuk elő: 3,3-dimetil-2-metiIén-butanáItÍzociano-ecetsav-etilészterrel reagáltatunk - az 1. példában leírttal analóg módon - így kapjuk az 5-(3,3-dimetiI-butén-2-il)-2oxazolin-4-karbonsav-etil-észtert, amelyet - a 33. pél- 5 dával analóg módon - 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4terc-butil-4-penténsav-etil-észterré hidrolizálunk. Ezután tioníl-bromiddal reagáltatjuk, majd. trimetil-foszfittal kezeljük az 1. példában leírttal analóg módon így kapjuk az E-2-(formiIa-amino)-4-terc-butil-5-(di- 10 metil-foszfono)-3-penténsav-etiI-észterL

37. példa

0,44 g E-2-(formil-amino)-4-benzil-5-(dietiI-foszfono)-3-penténsav-etil-észtert 8 ml 4,5 n sósavban ol- 15 dunk és 48 órán keresztül melegítjük 85 ’C-on. Vákuumban besűrítjük, a maradékot kevés etanolban oldjuk és cseppenként hozzáadunk 1 ml 1:1 arányú etanol/propilén-oxid elegyet. A keletkező fehér csapadékot leszűrjük, vízből átkristályosítva kapjuk az E-2- 20 amíno-4-benziI-foszfono-3-penténsavat színtelen tűkristályok alakjában, op.: 196-198 ’C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: izocián-ecetsav-etil-észtert2-benzil-propenállalreagáltatunk - hasonló módon, mint azt az 1. példában leírtuk - 25 és a reakcióelegyet oszlopkromatográfiával (szilikagél: jiiklór-metán/etil-acetát 98:2 arányú elegye) tisztítjuk, így kapjuk az 5-(3-feniI-propén-2-il)-2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észtert színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 3,33 (s, 2H, CH₂), 4,37 [dd, IH, 30 C(4)-H, 4,87 (s, IH), 5,07 [dd, IH, C(5)-H], 5,16 (s,

IH).

Az’ 5-(3-fenil-propén-2-il)-2-oxazolin-4-karbonsavetil-észter hidrolízisével - analóg módon, mint azt a

16. példában leírtuk - a 2-(formil-amino)-3-hidroxi-4- 35 benzil-4-penténsav-etil-észtert nyerjük, op.: 87-89 ’C.

A 2-(fonnil-amino)-3-hidroxi-4-benziI-3-penténsavetil-észtert tionil-hromiddal reagáltatjuk, és utána trietil-foszfittal kezeljük 100 ’C-on - analóg módon, mint a 16. példában leírtuk - majd ezután kromatografálva 40 (szilikagél, etil-acetát) nyerjük az E-2-(formil-amino)4-benziI-5-(dietil-foszfono)-3-penténsav-etil-észtert színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 2,45 [d, 2H, C(5)-H], 3,80 (s, IH, CH₂), 5,51 [m,lH,C(3)-HJ. 45

38. példa

0,15 g E-2-(formiI-amino)-4-feniI-5-(dieíil-foszfono)-3-penténsav-metil-észtert 10 ml 4,5 n sósavban oldunk és 192 órán keresztül 75 ’C-ra melegítjük. Vá- 50 kuumban való besűrítés után a habos maradékot kevés etanolban oldjuk és cseppenként hozzáadunk 1 ml 1:1 arányú etanol/propilén-oxid elegyet. A keletkező fehér csapadékot leszűrjük és 1:2 arányú víz/aceton elegyből átkristályosítjuk. így nyerjük az E-2-amino-4-fenil-5- 55 foszfono-3-penténsavat, mint színtelen tukristályokat, op.: 230-233 ’C.

A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: izociano-ecetsav-metíl-észtert reagáltatunk 2-fenil-akroIeinnel - mint azt az 1. példában leírtuk - és oszlopkro- 60 matográfiás (szilikagél: diklór-metán/metanol 97,5:2,5 arányú elegye) tisztítás után nyeqük az 5-(l-feniI-vinil)2-oxazolin-4-karbonsav-metil-észtert halványsárga olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 3,80 (s, 3H, CH₃), 4,45 [dd, IH, C(4)-Hj,5,76[d, 1H,C(5)-H].

Az 5-(l-fenil-viniI)-2-oxazolin-4-karbonsav-metilészter hidrolízisével - a 16. példában leírtakkal analóg módon - kapjuk a 2-(fonnil-amino)-3-hidroxi-4-fenil10 4-penténsav-metil-észtert, op.: 173-174 ’C.

2-(formiI-amino)-3-hidroxi-4-feniI-4-penténsav-metil-észtert tíonil-bromiddal reagáltatunk, ezt követófen trietil-foszfittal kezeljük - analóg módon, mint a 16. példában leírtuk - és kromatografálás után (szilikagél: 15 etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegye) kapjuk meg az E-2-(formiI-amino)-4-fenil-5-(dietÚ-foszfono)-3-penténsav-metil-észtert színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR (CDCb): 2,98 [d, 2H, C(5)-H], 5,03 [dd, IH, C(2)-H], 5,77 [dd, IH, C(3)-H].

A leírttal analóg módon állíthatjuk elő az Ε-2-amino-4-(p-klőr-fenil)-5-foszfono-3-penténsavat (op.: 216-218 ’C) is.

39. példa

100 mg E-2-amino-5-foszfono-3-penténsavat tartalmazó 6 ml 1:1 arányú dioxán/víz oldathoz 0 ’C-on hozzáadunk 170 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 5 percen belül 50 mikroliter acetanhidridet. Az elegyet 30 percig keverjük 0 ’C-on, hozzáadunk kb. 2 ml

Dowex 50 H* gyantát és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és ioncserélő kromatográfiával (Dowex 50 H⁺) tisztítjuk. A tiszta frakciókat liofilizáljuk, 110 mg Ε-2-acetamino-5-foszfono-3-penténsavat nyerünk, op.: 155 ’C.

40. példa

A16—39. példákban leírttal analóg módon állíthatjuk elő az E-2-amino-4-fIuor-foszfono-3-penténsavat.

¹³C-NMR-spektrum (75 MHz, D₂O): 172,7 (COOH), 161,5 (dxd, >263 Hz és 12 Hz, C-4), 100,9 (t, >11 Hz, C-3), 49,5 (C- 2), 33,5 (dxd, >128 Hz és 26Hz,C-5).

Amennyiben kifejezetten mást nem kötünk ki, a fent leírt (I) általános képletű vegyületek mindegyike előállítható a többi leírt eljárással is.

41. példa

A16-30. példákban leírttal analóg módon állíthatjuk elő az E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav(Ndű-dimetil)-amídot, amelynek olvadáspontja 240242 ’C (bomlik).

42. példa ~

A16-39. példákban leírttal analóg módon állíthatjuk elő az E-2-amino-4-(p-klór-fenil)-5-foszfono-3-penténsavat, amelynek olvadáspontja 216 ’C (bomlik).

43. példa

3,56 g E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavetil-észter, 45 ml 98%-os hangyasav és 30 ml 37%-os vizes formaldehidoldat keverékét 30 percig keveqük

HU 204 532 Β

105 ’C-os fíirdőhőmérsékleten. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kevés vízben felvesszük és az egészet újra bepároljuk vákuumban. Ezt az eljárást még kétszer megismételjük. A szilárd maradékot 80 ml vízzel összekeverjük, egy óra múlva a fel nem oldódott maradékot szilárd szúrón elválasztjuk és vízzel utánamossuk. Á szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk és 30 ml 1 n nátrium-hidroxid hozzáadása után szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket vákuumban körülbelül 25 ml maradéktérfogatra pároljuk be és ioncserés kromatográfiával (Dowex 50 W«8/H₂O) tisztítjuk. Azokat a frakciókat, amelyek a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük, vákuumban bepároljuk és víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk. É-2-(dimetil-amino)-4-metil-5-foszfono-3-penténsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 239 ’C (bomlik).

44. példa

1,19 g E-2-(dimetil-amino)-4-metil-5-foszfono-3penténsavat elegyítünk 30 ml 8 n etanolos hidrogénklorid-oldattal és 24 órát keverjük 40 ’C-on. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk be. 30 ml tiszta etanol hozzáadása után újból bepárolva 1,90 g vöröses olajat kapunk, amit feloldunk forró izopropanolban. Lehűtés után kristályos E-2-(dimetil-amino)-4-metil-5foszfono-3-penténsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 203 °C (bomlik).

45. példa

6,40 g E-2-amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsavetil-észter 54 ml vízzel és 18 ml jégecettel készített oldatát elegyítjük 6,64 g vízmentes nátrium-acetáttal és 18 ml acetonnal. Jég és konyhasó keverékével való intenzív hűtés közben 90 perc alatt körülbelül 70 részletben hozzáadunk 17,67 g nátrium-bór-hidridet, miközben 20 perc és 50 perc eltelte után 18-18 ml acetont adunk az elegyhez. Az adagolás befejezése után a sűrű, fehér szuszpenziót még 30 percig keverjük 0 ’C-on, majd 1 n sósavoldatot csöpögtetünk hozzá kongósavas reakció eléréséig. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etanol hozzáadása után még kétszer bepároljuk. A visszamaradt részt szobahőmérsékleten elkeverjük 200 ml etanollal, a fel nem oldódott részt leszűrjük és etanollal utánamossuk. A'szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. E-2-(izopropil-amino)-4-metil-5foszfono-3-penténsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 203-205 ’C (bomlik).

Claims (10)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. igénypontban megadott valamint sóját, észterét,

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R¹ jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, naftil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, halogénatom vagy adott esetben halogénezett fenilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁶ jelentése karboxilcsoport, 1—14 szénatomos alkilcsoporttal vagy hidroxil-(2-4 szénatomos alkil)csoporttal észterezett karboxilcsoport vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-amino- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport,

R⁷ jelentése aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, benzoilcsoporttal vagy alifás, 1-4 szénatomos acilcsoporttal helyettesített aminocsoport,

A jelentése egyszeres kötés vagy helyettesítetlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport,

B jelentése metiléncsoport vagy egyszeres kötés, azzal a kikötéssel, hogy ha R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom, R⁶ jelentése karboxilcsoport és R⁷ jelentése aminocsoport, akkor B jelentése egyszeres kötés, továbbá ha A jelentése egyszeres kötés, akkor B jelentése metiléncsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (H) általános képletú vegyületet - a képletben

R³, R⁴, R⁵, A és B jelentése a tárgyi körben megadott, Z⁶ jelentése R⁶ jelentéseinek valamelyike vagy védett karboxilcsoportot jelent, Z⁷ jelentése R⁷ jelentéseinek valamelyike vagy védett aminocsoportot jelent és X jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport - (EH) általános képletű vegyülettel - a képletben Z¹ jelentése R¹ jelentéseinek valamelyike vagy védett hidroxilcsoportot jelent, Z² jelentése R² jelentéseinek valamelyike vagy védett hidrogénatomot vagy védett hidroxilcsoportot jelent, R jelentése éterező csoport - reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R⁵ jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituensek jelentése a tárgyi körben megadott, (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R³, R⁴, A és B jelentése a tárgyi körben megadott, Z¹ jelentése R¹ jelentéseinek valamelyike vagy védett hidroxilcsoportot jelent, Z² jelentése R² jelentéseinek valamelyike vagy védett hidroxilcsoportot vagy védett hidrogénatomot jelent, Z⁶ jelentése R⁶ jelentéseinek valamelyike vagy védett karboxilcsoportot jelent, Z⁷ jelentése R⁷ jelentéseinek valamelyike vagy védett aminocsoportot jelent, Y jelentése hidrogénatommal helyettesíthető, adott esetben 1-4 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport - Y csoportját dekarboxilezéssel vagy az alkoxi-karbonil-csoport eltávolításával hidrogénatomra cseréljük, és a kapott vegyületben a védett funkcionális csoportokat felszabadítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet észterezéssel, amidálással, észterhidrolízissel vagy -hidrogenolízissel, N-alkilezéssel vagy N-acilezéssel egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy

HU 204532 Β kívánt esetben, egy (I) általános képletú sztereoizoxner keverékből az egyik optikai izomert elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad 0) általános képletú vegyületet sójává alakítunk vagy egy kapott sóból az 0) általános képletú vegyületet felszabadítjuk.

2. igénypont szerinti eljárás olyan 0) általános képletú vegyületek, savaddíciós sóik és karbonsav-1-4 szénatomos alkil-észtereik előállítására, amelyekben R¹ és R² jelentése egyaránt hidroxilcsoport, R³ jelentése 1-4

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan 01) általános képletú kiindulási vegyületet, amelyben R?, R⁴, R⁵, A és B jelentése a tárgyi körben megadott, Z⁶ jelentése védett karboxilcsoport, Z⁷ jelentése védett aminocsoport és X jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, olyan (ΙΠ) általános képletú vegyülettel reagáltatunk, amelyben Z¹ jelentése védett hidroxilcsoport, Z? jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, védett hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport,

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a kapott vegyületben a védett funkcionális csoportokat felszabadítjuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z¹ helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 2? 2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot, di(l—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, R helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Ζ^δ helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonü-csoportot, Z⁷ helyén formü-amino-csoportot és X 2 helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan 0) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport 3 vagy adott esetben halogénezett fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

5 19. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeta képletben R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A és B jelentése az

5 szénatomos alkücsoport, R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt hidrogénatom, R^s jelentése karboxilcsoport, R⁷ jelentése aminocsoport, A jelentése metiléncsoport és B jelentése egyszeres kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalma0 zunk.

5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan 0) általános képletú'vegyületek és gyógyászatilag elfogad- 3: ható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R¹ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-14 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos 4( alkilcsoport, fenilcsoport, halogén-fenil-csoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R^s jelentése karboxilcsoport, (1-14 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport vagy hídroxi-(l-4 szénatomos alkoxi)- 4( karbonil-csoport, R⁷ jelentése aminocsoport, mono-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy (1-4 szénatomos alkanoüj-amino-csoport, A jelentése helyettesíteűen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoport és B jelentése egyszeres kötés, azzal jelle- 5C mezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan 0) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R¹ je- 55 lentése hidroxilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 114 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogén-fenil-csoport, R⁴ és R* jelentése egyaránt hidrogénatom, R⁶ jelentése karboxilcsoport, (1-4 szén- 60 atomos alkoxij-karbonil-csoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, R⁷ jelentése aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, A jelentése 15 3 szénatomos alkilidéncsoport és B jelentése egyszeres kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás olyan 0) általános képletú 10 vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyekben R^l jelentésé hidroxilcsoport, R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R⁴ és R⁵ jelentéseegyarárit hidrogénatom,

15 R⁵ jelentése karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, R⁷ jelentése aminocsoport, A jelentése 1-3 szénatomos alkilidéncsoport és B jelentése egyszeres kötés, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

!0

8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás vagy a

9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-5-foszfono-3-penténsav és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat al5 kalmazunk.

10. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anya) gokat alkalmazunk.

11. Az 1. Igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-4-metiI-5-foszfono-3-penténsav-etil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített > kiindulási anyagokat alkalmazunk.

12. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-metil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

13. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2ammo-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-n-propü-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

14. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-4-metil-5-foszfono-3-penténsav-n-butil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállításán, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

HU 204532 Β

15. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-4-metil-5-foszfono-3 -penténsav-i-butil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

16. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-4-metil-5-foszfbno-3-penténsav-n-pentil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

17. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-4-metíl-5-foszfono-3-penténsav-n-hexil-észter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 15

18. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás E-2amino-5-foszfono-3-penténsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

10 amidját, N-alkil- vagy N-acilszármazékát vagy optikai izomeijét a gyógyszertechnolőgiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.