RU2063965C1 - Производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents
Производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2063965C1 RU2063965C1 SU925011873A SU5011873A RU2063965C1 RU 2063965 C1 RU2063965 C1 RU 2063965C1 SU 925011873 A SU925011873 A SU 925011873A SU 5011873 A SU5011873 A SU 5011873A RU 2063965 C1 RU2063965 C1 RU 2063965C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mixture
- vacuo
- concentrated
- compound
- acid
- Prior art date
Links
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical class C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- STIRHCNEGQQBOY-QEYWKRMJSA-N ly-235,959 Chemical compound C1[C@@H](CP(O)(O)=O)CC[C@H]2CN[C@H](C(=O)O)C[C@H]21 STIRHCNEGQQBOY-QEYWKRMJSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 n-octyl Chemical group 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TURMTMWXSDCFBK-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 1-o-ethyl 6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1CC(=O)CC2CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OCC)C21 TURMTMWXSDCFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-1-ol Chemical compound CCC(O)Cl RZWHKKIXMPLQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSKMPIBAINJONC-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-hydroxy-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 JSKMPIBAINJONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQCUWBOVQMOJ-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-oxo-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=O)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 HAEQCUWBOVQMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000897 loss of orientation Toxicity 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFAXWBQMGCKMQH-UHFFFAOYSA-N 1-(phosphonomethyl)isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CP(O)(O)=O)=NC(C(=O)O)=CC2=C1 YFAXWBQMGCKMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJJNIXWMAWMBP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyhexan-2-one Chemical compound CCCCC(=O)CO FDJJNIXWMAWMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNWFPDQJAJAFHC-UHFFFAOYSA-N 2-o-butyl 1-o-ethyl 6-hydroxy-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1C(O)CCC2C(C(=O)OCC)N(C(=O)OCCCC)CCC21 GNWFPDQJAJAFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDRNBVHOCPOJAT-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 1-o-ethyl 6-(diethoxyphosphorylmethylidene)-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1CC(=CP(=O)(OCC)OCC)CC2CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=O)OCC)C21 SDRNBVHOCPOJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPREPHTFMBXEI-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 1-o-ethyl 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1,2-dicarboxylate Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)OCC)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 HOPREPHTFMBXEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(azepan-2-yl)quinoline Chemical compound C1CCCCNC1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBAHXGOGALNKV-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(diethoxyphosphorylmethyl)-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(CP(=O)(OCC)OCC)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 GVBAHXGOGALNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZBDTWCAWRAQBE-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-(diethoxyphosphorylmethylidene)-1,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydroisoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1C(=CP(=O)(OCC)OCC)CCC2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC21 IZBDTWCAWRAQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUIIRPDTBLOESH-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 2-o-methyl 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound OC1=CC=C2CN(C(=O)OC)C(C(=O)OCC)CC2=C1 FUIIRPDTBLOESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXZJERQGNJTKZ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 KHXZJERQGNJTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N L-m-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QOVLFFCGUJMNLY-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(oxido)phosphaniumyl]methylphosphinic acid Chemical compound OP(=O)CP(O)=O QOVLFFCGUJMNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRGUHTUXQKZPG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzenesulfonamide Chemical compound CC(O)=O.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PXRGUHTUXQKZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- DHKJGHSZXHUVST-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(O)CCC2C(C(=O)OCC)NCCC21 DHKJGHSZXHUVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMQLEMKSBRHVJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C2C(C(=O)OCC)NCCC2=C1 PMQLEMKSBRHVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLCLUOFAUVWDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C2CNC(C(=O)OCC)CC2=C1 CLCLUOFAUVWDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical class [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N meta-tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(O)=C1 JZKXXXDKRQWDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N oxorhodium Chemical compound [Rh]=O SJLOMQIUPFZJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DNRXKUPYJHTZJE-UHFFFAOYSA-N phenol;hydrobromide Chemical compound Br.OC1=CC=CC=C1 DNRXKUPYJHTZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003858 primary carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003450 rhodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L sodium phosphonate pentahydrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]P([O-])=O YPPQYORGOMWNMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в химико-фармацевтической промышленности. Сущность: производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли общей ф-лы I, где X - COOH , РО3(R)2 или R' - замещенный 5-тетразолил, один ив Y или Z - COOH или COR'', а другой из Y и Z - H, R'- (C1-С4)алкил или H, R''- (С1 -С6)алкокси или Н. Соединения обладают активностью блокировать возбуждающие аминокислотные рецепторы. Структура соединения ф-лы I приведена в описании. 3 з. п. ф-лы, 1 табл.
Description
В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые являются антагонистами возбуждающих аминокислотных рецепторов.
Было показано, что ряд физиологических функций подвержены влиянию избыточной стимуляции возбуждающей аминокислотной нейротрансмиссии. Соединения, которые обладают способностью блокировать возбуждающие аминокислотные рецепторы, могут лечить ряд расстройств у млекопитающих, которые включают нейрологические расстройства, такие как конвульсивные расстройства, например эпилепсию, припадки, тревогу, церебральную ишемию, мускульные спазмы, и нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцхаймера и болезнь Хантингтона.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где X представляет собой:
один из Y и Z представляет
и другой из Y и Z является водородом, каждый R3 независимо является С1-С16 алкокси, фенилзамещенным С1-С4 алкокси или группой, образующей оральный сложный эфир, каждый R4 независимо является водородом, C1-C16 алкилом, фенил замещенным С1-С4 алкилом или фенилом, или к их фармацевтически приемлемым солям.
где X представляет собой:
один из Y и Z представляет
и другой из Y и Z является водородом, каждый R3 независимо является С1-С16 алкокси, фенилзамещенным С1-С4 алкокси или группой, образующей оральный сложный эфир, каждый R4 независимо является водородом, C1-C16 алкилом, фенил замещенным С1-С4 алкилом или фенилом, или к их фармацевтически приемлемым солям.
В вышеуказанной формуле термин "C1-C16 алкил" представляет прямую или разветвленную алкильную цепь, имеющую от 1 до 16 атомов углерода. Типичные С1-С16 алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил, н-октил, децил, ундецил, гексадецил и другие. Термин " С1- С16 алкил" и "С1-С4 алкил". Термин "С111-С16 алкокси" может быть представлен (С1-С16 алкил)-0- и включает в этот термин "С1-С4 алкокси".
Термин "фенил замещенный С1-С4 алкил" представляет С1-С4 алкильную группу, несущую фенильную группу, такую как бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4- фенилбутил, 2-метил-2-фенилпропил и другие.
Термин "группа, образующая оральный сложный эфир", как используется здесь, представляет заместитель, который при присоединении к группе карбоновой кислоты образует функцию сложного эфира, пригодную для введения млекопитающих, которым необходимо лечение. Примерами таких групп, образующих оральный сложный эфир, являются С1-С4 алкокси, бензилокси, бензилокси, замещенный в фенильном кольце галогеном, С1-С4 алкилом или С1-С4 алкокси, С1-С5 алканоилоксиметил, или C1-C5 алканоилоксиметил, замещенный в оксометиле С1-С4 алкилом или С4-С7 циклоалкилом.
Хотя все соединения настоящего соединения считаются антагонистами возбуждающих аминокислотных рецепторов, имеются определенные соединения по изобретению, которые являются предпочтительными для такого использования. Предпочтительно место соединения в кольце-цис, Y означает -COON, Z означает водород, и X означает -СОСH, 5-тетразолил или фосфонил, т.е. соединения формулы I, где X означает СООН, 5-тетразолил или фосфонил.
Другие предпочтительные аспекты настоящего изобретения будут отмечены ниже. Соединения настоящего изобретения имеют четыре асимметрических атома углерода, представленных замещенным атомом углерода, соседним с группой NН в кольце, атомом углерода, где присоединена группа X-CH2- и двумя мостиковыми атомами углерода. Как таковые соединения могут существовать как диастереоизомеры, причем каждый из них может существовать как рацемическая смесь таких изомеров или как индивидуальный оптический изомер. Соответственно соединения настоящего изобретения будут включать не только рацематы, но также их соответствующие оптические активные изомеры.
Как указано выше, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, определенных формулой I. Эти соли могут существовать в сочетании с кислотной или основной частью молекулы и могут существовать в виде аддитивных солей кислот, первичных, вторичных, третичных или четвертичных аммониевых или щелочного металла или щелочно-земельного металла солей. Кислоты, которые используют обычно для образования таких солей, включают неорганические кислоты такие, как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная и фосфорная кислоты, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфо кислота, метансульфо кислота, оксадиноваяпарабромфенилсульфо кислота, карбоновая, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная кислоты и сходные с ними неорганические и органические кислоты. Таким образом, такие фармацевтические приемлемые соли включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, соли аммония, вторичный кислый фосфат, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, литийбромиды, иодиды, ацетаты, соли магния, пропионаты, соли тетраметиламмония, деканоаты, каприлаты, акрилаты, форматы, изобутираты, капраты, гептонаты, соли калия, пропиолаты, оксалаты, соли триметиламмония, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутен-1,4-диоаты, соли натрия, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, соли метиламмония, ксиленсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, соли кальция, В-гидроксибутираты, глюколаты, малеаты, татраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и другие соли.
Соединения настоящего изобретения могут содержать одно или два тетразольных кольца. Тетразол как известно существует в таутомерных структурах. Тетразол, имеющий двойную связь у атома азота в положении I и R заместитель у N-2-атома азота правильно называется 2H-тетразол и представлен следующей структурой:
Это соединение имеет соответствующую таутомерную форму, где R заместитель находится у N-1 с двойной связью у атома азота в положении 4. Эти соединения имеют частично название 1Н-тетразолы и обладают следующей частичной структурой:
Смеси двух таутомеров называются далее как 1(2)Н-тетразолы. Настоящее изобретение включает как индивидуальные таутомерные формы, так и комбинации двух таутомеров.
Это соединение имеет соответствующую таутомерную форму, где R заместитель находится у N-1 с двойной связью у атома азота в положении 4. Эти соединения имеют частично название 1Н-тетразолы и обладают следующей частичной структурой:
Смеси двух таутомеров называются далее как 1(2)Н-тетразолы. Настоящее изобретение включает как индивидуальные таутомерные формы, так и комбинации двух таутомеров.
В настоящем изобретении предлагается также способ получения соединений формулы I.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены известными специалистам в данной области техники способами. Предпочтительно, гидрокси замещенный 3-карбалкокси-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин блокируют у азота, находящегося в кольце, стандартным блокирующим реагентом и восстанавливают до соответствующей системы с полностью насыщенным бициклическим кольцом или гидрокси замещенный 1-карбалкокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин восстанавливают до соответствующей системы с полностью насыщенным бициклическим кольцом, затем блокируют у азота в кольце стандартным блокирующим реагентом. Блокированное гидрокси соединение окисляют до кетона, который затем подвергают взаимодействию с реагентом Виттинга для введения на кольцо группы предшественника. Восстановление этой функциональности и дальнейшая трансформация приводит к соединениям формулы I. Эта реакция может быть представлена при помощи следующей схемы, которая является иллюстративной для соединений формулы I, где означает водород.
Схема 1
Гидрокси замещенную карбоновую кислоту тетрагидрохинолина II (R5=R6= водород) переводят в соответствующее производное сложного эфира II (R5=С1-С4 алкил, R6= H) в соответствии со стандартами условии этерификации. Эти промежуточные соединения затем защищают блокирующей группой, предпочтительно C1-С6 алкоксикарбонильной группой, с получением защищенного вдвойне промежуточного соединения II, где R5 означает С1-С4 алкил и R6 означает COO (C1-С6 алкил). Этот материал гидрогенируют в присутствии катализатора такого, как окись платины или родия на окиси алюминия и подходящего растворителя. Подходящие растворители включают спирты, такие как этанол и особенно метанол. Реакция завершается после примерно 1-24 часов, если ее проводят при температуре в пределах примерно от 20oС до примерно 100oС. Получаемый продукт III (R7 означает С1-С4 алкил) легко выделяют фильтрацией реакционной смеси через диатомовую землю и концентрацией фильтрата под вакуумом. Полученный остаток может быть далее очищен, если нужно, но предпочтительно используется непосредственно в следующей реакции.
Гидрокси замещенную карбоновую кислоту тетрагидрохинолина II (R5=R6= водород) переводят в соответствующее производное сложного эфира II (R5=С1-С4 алкил, R6= H) в соответствии со стандартами условии этерификации. Эти промежуточные соединения затем защищают блокирующей группой, предпочтительно C1-С6 алкоксикарбонильной группой, с получением защищенного вдвойне промежуточного соединения II, где R5 означает С1-С4 алкил и R6 означает COO (C1-С6 алкил). Этот материал гидрогенируют в присутствии катализатора такого, как окись платины или родия на окиси алюминия и подходящего растворителя. Подходящие растворители включают спирты, такие как этанол и особенно метанол. Реакция завершается после примерно 1-24 часов, если ее проводят при температуре в пределах примерно от 20oС до примерно 100oС. Получаемый продукт III (R7 означает С1-С4 алкил) легко выделяют фильтрацией реакционной смеси через диатомовую землю и концентрацией фильтрата под вакуумом. Полученный остаток может быть далее очищен, если нужно, но предпочтительно используется непосредственно в следующей реакции.
Гидрокси промежуточное соединение III, полученное таким образом, затем окисляют с получением соответствующего кетона IV. Эту трансформацию можно осуществить использованием любого из ряда многих окисляющих агентов, таких как хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния или оксалилхлорид и диметилсульфоксид. Следует отметить, что окисляющий агент и условия, которые применяются, должны быть достаточными для перевода вторичного спирта в кетон без окисления других функциональных групп системы с бициклическим кольцом.
Промежуточное соединение IV затем подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы (СН3СН2O)2 ROCH2X1, где Х1 означает СООR7, СN или RO(OR4)2.
Эту реакцию обычно осуществляют путем обработки подходящего диэтилфосфоната сильным основанием, таким как гидрид натрия, с получением натриевой соли фосфоната, которая затем взаимодействует в нереактивном растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, с соединением IV с получением метиленового производного формулы V. Эту реакцию обычно проводят между ОoС и температурой дефлегмации реакционной смеси. Когда используют небольшой избыток аниона фосфоната, реакция обычно завершается после нагревания в течение примерно 6 часов при температуре дефлегмации смеси. Промежуточное соединение V затем восстанавливают с получением соответствующего насыщенного аналога. Предпочтительным способом осуществления этой трансформации является каталитическое гидрогенирование, предпочтительно в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, и инертного растворителя, такого как этанол.
Полученное промежуточное соединение VI можно затем трансформировать в соединение по изобретению путем деблокирования как кислотной, так и азотной функциональностей, а также путем превращения функциональной группы X1 в функциональную группу X. Одним многофункциональным промежуточным соединением является циано производное (X1=-CN), которое можно использовать для получения многих других соединений настоящего изобретения.
Например, циано производное VI (X1=-СN) можно превратить в тетразольное промежуточное соединение и затем в соединение по изобретению в соответствии со следующим способом. Исходное циановое соединение взаимодействует с азидом трибутилолова /также известное как азидо трибутилстаннан/. Эту реакцию проводят при температуре примерно от 50 до 120oС, предпочтительно при примерно 80oС в течение примерно от 12 до 120 часов. Продукт можно выделить, но предпочтительно его непосредственно гидролизовать в соединение по изобретению при помощи стандартного кислотного или основного гидролиза. Реакцию проводят при температуре в пределах примерно от 50 до 150oС в течение примерно 2 часов до 24 часов и продукт выделяют. Продукт можно затем очистить при помощи стандартной методики, такой как кристаллизация с простым растворителем таким как вода, ацетон или этанол, или при помощи хроматографии над твердыми подложками такими как силикагель, ионнообменные смолы или стандартные абсорбенты. При помощи этой реакции, если использовать последующую кислотную обработку, можно не только эффективно превращать нитрильное промежуточное соединение в нужный тетразол, но и также эффективно удалять блокирующие группы R6 и R7.
С другой стороны соответствующую кислоту настоящего изобретения /УП, X -СОСH/ можно получить из того же нитрильного промежуточного соединения просто нагреванием нитрила c кислотой, предпочтительно при температуре нагревания с обратным холодильником раcтвoра. Вновь эта обработка эффективно гидролизует не только нитрил в кислоту, но и также деблокирует группы R6 и R7 с получением конечного соединения настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения, где X, У или Z имеют значения, отличные от заместителя свободной карбоновой кислоты получают при помощи методики, хорошо известной специалисту в данной области техники. Соединения, где X, У или Z имеют значения С/=0/R3 и R3 означает C1-С16 алкокси или фенил замещенный С1-С4 алкокси, получают путем этерификации свободной карбоновой кислоты подходящим спиртом R3H в присутствии хлористоводородного газа. Соединения, где Х, У или Z имеют значения -C/=0/R3 и R3 является группой, образующей оральный сложный эфир, получают при помощи стандартного алкилирования или ацилирования. Соединения, где Х, У или Z имеют значения -C/=0/NHC/=О/R3, получают при помощи реакции производного свободной карбоновой кислоты промежуточного соединения, которое блокировано R6, как указано выше, /или выделено как продукт частичного гидролиза при конверсии VI в VII или VII, которое превращено в N R6 блокированное промежуточное соединение таким же способом, как описано выше/, с подходящим замещенным амином NH/R4/2, сульфонамином NН2 S02R4 или ациламином NH2C/=0/R3 в присутствии реагента сочетания и общего органического растворителя.
Подходящие агенты сочетания -C/= 0/0-/фенил/, -C/=0/N/R4/2, -C/=0/NНS O2R4 или включают карбодиимиды такие, док NN'- дициклогексилкарбодиимид, и NN" диизопропилкарбодиимид или NN'-диэтилкарбодиимид, имидазолы такие, как карбонилдиимидазол; а также реагенты такие, как N-этокси-карбонил-2-этокси1,2-дигидрохинолин /ЕЕDQ/. Полученное соединение затем деблокируют от группы R6 как описано выше. Соединения, где X, Y или Z являются тетразолом иди замещенным тетразолом могут быть также получены путем гидролиза циана промежуточного соединения, полученного как описано выше, в соответствующее производное карбоновой кислоты, которое затем обрабатывают аммиаком в присутствии агента сочетания, как описано выше с получением соответствующего первичного карбоксамида. Карбоксамид дегидратируют до соответствующего карбонитрила после обработки фенилфосфиноилдихлоридом или трифенилфосфиндибромидом в присутствии тритичного амина такого, как триэтиламин или пиридин. Полученное соединение переводят в тетразольное промежуточное соединение при помощи азида трибутилолова в условиях, описанных ранее. Нужное соединение затем получают как описано ранее.
Соединения настоящего изобретения, где R4 заместитель на тетразольном кольце является другим, чем водород, могут быть получены известными способами, или способами-аналогами. Обычно, при алкилировании незамещенного исходного материала подходящим галоидным реагентом R4-Сl, R4-Br, или R4-l, получают нужное соединение по изобретению или промежуточное соединение, которое можно модифицировать в соединение по изобретению, как здесь описано. Если при реакции алкилирования применяют основание, присоединение сначала происходит на тетразольном кольце, если другие свободные атомы азота незамещены. Проведение реакции в отсутствии основания приводит к периферийному присоединению у атома азота пиперидина. Любой свободный атом азота можно также блокировать перед реакцией и затем деблокировать в соответствии со стандартными условиями с применением стандартных блокирующих реагентов. Конечно, ди- и тризамещение тем же заместителем требует просто использования нужного молярного избытка реагента для каждого нужного заместителя конечного соединения. Специалистам в области органического синтеза будет ясно, что определенный вид замещения в случае, когда X и/или Y или Z являются оба тетразолом, можно регулировать применением блокирующих агентов или введением и функционализацией одной тетразолильной группы, перед тем, как ввести другую тетразолильную группу.
Предыдущее описание синтеза соединений настоящего изобретения дает возможность получить предпочтительные изомеры с цис-связью в кольце. Диастереомеры легко отделяются от смеси путем использования стандартной хроматографии, например, используя силикагель или адсорбенты окиси алюминия или фракционную кристаллизацию. Выделенный диастереомер может быть превращен в другой диастереомер путем обработки основанием таким, как третичный амин или алкоксид щелочного металла в соответствующем спирте. Хотя разделение или превращение можно проводить с любым производным по следующей ниже схеме синтеза, предпочтительно такое разделение или превращение проводить с блокированным кетонным производным как описано выше.
Изомеры с транс структурой кольца можно получить следующим способом. Соединение 11 блокируется у фенольного гидрокси в виде метилового эфира путем обработки таким, как карбонат натрия или калия, и метелиодидом в растворителе таком, как ацетон или ДМФ Сложный эфир затем гидролизуют основанием таким, как гидроокись натрия или калия в воде и/или этаноле с получением кислоты VIII. После обработки кислоты литием, натрием или калием в жидком аммиаке с или без добавления растворителя такого,как этанол, тбутанол, эфир или тетрагидрофуран с последующей обработкой водной кислотой, получают кислоту IX. Восстановление IX так же как для VIII приведет к кетону XI, имеющему трансстроение кольца. Разделение и интерконверсию аксиальных и эквиториальных изомеров сложного эфира следует проводить как для IV. Конверсию кетона XI в соответствующие продукты VII, имеющие транс-соединение в кольце, следует проводить также как описано для конверсии IV в VII.
Фармацевтически приемлемые соли по изобретению получают путем взаимодействия соединения настоящего изобретения с эквимолярным количеством или избытком солеобразующего реагента. Реагенты обычно собирают в общий растворитель, такой как диэтиловый эфир, бензол, этанол или вода и соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение примерно одного часа до 10 дней, и ее можно выделить фильтрацией.
Гидроксизамещенные промежуточные соединения, соответствующие формуле 11, применяемые в качестве исходных материалов в синтезе соединений настоящего изобретения, известны и могут быть получены способом, хорошо известным специалистам в данной области техники.
Следующие примеры далее иллюстрируют соединения настоящего изобретения и способы их синтеза. Примеры не являются ограничением объема притязаний настоящего изобретения.
Пример 1
Декагидро-6-/1/2/Н-тетразол-5-илметил/-3-изохинолинкарбоновая кислота.
Декагидро-6-/1/2/Н-тетразол-5-илметил/-3-изохинолинкарбоновая кислота.
А. Получение гидрохлорида 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-З-изохинолинкарбоновой кислоты.
К смеси 100,0 r 3-гидроксифенилаланина в 820 мл 5% соляной кислоты добавляют 78 мл формальдегида /37% в воде/. Реакционную смесь нагревают при 90-95oС / внешняя температура бани/ в течение 45 минут. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Добавляют 500 мл этанола и смесь вновь концентрируют в вакууме, с получением 115 г промежуточного соединения, указанного в названии в виде белого твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.
В. Получение гидрохлорида этил 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолин карбоксилата.
В смесь 115 г кислоты из примера 1А выше в 2,0 л этанола пропускают пузырьки хлористого водорода в течение 10 минут. Подачу газа прекращают и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом с получением 130 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без дальнейшей очистки.
С. Получение этил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-метокси-карбонил-З-изохинолинкарбоксилата.
130 г сложного эфира из примера 1В выше суспендируют в 850 мл метиленхлорида. К этой смеси добавляют 192 мл диизопропилэтиламина. Раствор охлаждают до 0oC при помощи ледяной бани и добавляют по каплям 42,6 мл метилхлорформата. Через 30 минут перемешивания при 0oС добавляют 60 мл диизопропилэтиламина и смесь перемешивают еще в течение 30 минут. Добавляют один литр 30% -ного водного кислого сернокислого натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Все органические слои соединяют вместе и промывают один раз насыщенным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ЖХВД с получением масла. После растирания с эфиром получают 86,2 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании. Часть этого материала перекристаллизовывают из 2:1 этилацетата/гексана с получением очищенного материала с точкой плавления 124-127oC.
D. Получение этил декагидро-6-гидрокси-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата.
Смесь 85,8 г тетрагидроизохинолина примера 1С выше в 900 мл абсолютного этанола гидрогенируют при 100oC в течение ночи в присутствии 22 г 5% родия на окиси алюминия при 2000 фунт/дюйм2. Реакционную смесь фильтруют через Целит /Celite®/ и концентрируют под вауумом. Добавляют эфир и смесь фильтруют через Целит, затем концентрируют под вакуумом, с получением 87,9 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без очистки.
Е. Получение этил декагидро-6-оксо-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата.
Смесь 146,1 г хлорхромата пиридиния, 146,1 г сит в виде порошка 4 и 1000 мл метиленхлорида перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Раствор 87,9 г этил декагидро-6-гидрокси-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата в 30 мл метиленхлорида добавляют по каплям в 200 мл дихлорметана и реакционую смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют диэтиловый эфир (1400 мл) и смесь затем фильтруют через набивку из Целита и силикагелы. Фильтрат концентрируют под вакуумом, вновь растворяют в диэтиловом эфире и вновь фильтруют через Целит и силикагель. После концентрации фильтрата получают 78,4 г нужного продукта, указанного в названии в виде 28:72 смеси эквиториальных/ аксиальных изомеров сложного эфира. Остаток растворяют в 600 мл этанола и добавляют 1,11 г гидрида натрия, растворенного в 60 мл этанола и смесь нагревают при 80oС в течение 2,25 часов. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют 700 мл 1:1 дихлорметан/эфир и этот раствор промывают 300 мл 10% водного бисульфата натрия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток фильтруют через силикагель 40% этилацетатом в гексане и фильтрат концентрируют под вакуумом с получением масла. После кристаллизации из смеси эфир/гексан получают 32,3 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, т. пл. 79- 80oС, это соединение было определено при помощи газовой хроматографии. При помощи 1Н ЯМР и рентгеновской кристаллографии этот кетон был определен как этил 1а-R*-3-R*-4а-R*-дека гидро-6-оксо-2-метокси-карбонил-3-изохинолинкарбоксилат. Считают, что эта стереохимия приводит к каждому из конечных продуктов.
Получение этил декагидро-6-/циано-метилен/-2-метокси -карбонил-3-изохинолинкарбоксилата.
Гидрид натрия (2,25 г 60% дисперсии в масле) промывают трижды гексаном и суспендируют в 45 мл сухого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляют по каплям 10,0 г диэтил цианометилфосфоната и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 30 минут. К фосфонатному аниону добавляют 11,5 г этил декагидро-6-оксо-2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилата в 60 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и 50 мл воды и 50 мл диэтилового эфира добавляют. Слои разделяют и водный слой экстрагируют два раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ТХВД с получением 12,1 г промежуточного соединения, указанного в подназвании.
G. Получение этил декагидро-6-циано-метил-2-метоксикарбонилизохинолинкарбоксилата.
Смесь 12,1 г промежуточного соединения из примера 1F выше и 85 мл абсолютного этанола гидрогенеруют в течение ночи при комнатной температуре в присутствии 2,5 г 5% палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток собирают в диэтиловом эфире и фильтруют через Целит и Целит промывают дважды дихлорметаном, затем концентрируют под вакуумом. Остаток очищают при помощи препаративной ТХВД с получением 9,8 г нужного продукта.
Н. Получение декагидро-6-/1-/2-/H-тетразол-5-илметил-/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.
Смесь 9,6 г нитрильного промежуточного соединения из примера 1G выше растворяют в 20,7 г азида трибутилолова и смесь нагревают при 80oC в атмосфере азота. Через 3 дня нагревания дополнительно добавляют 2 г азида трибутилолова и нагревание продолжают еще в течение одного дня. Смесь охлаждают, растворяют в 200 мл эфира и затем пропускают пузырьки газа НСl в раствор в течение 10 минут. Смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в 250 мл ацетонитрила и экстрагируют пять раз 200 мл каждого из гексана. Ацетонитриловый слой концентрируют под вакуумом, затем добавляют 500 мл 6 н. соляной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают экстрагируют три раза 100 мл каждого из эфиров, затем водный слой концентрируют под вакуумом. Соединение растворяют в минимальном количестве воды и помещают в колонку со смолой Довекс 50X8-100, элюируя водой и 10% пиридином/водой. Нужные фракции собирают и концентрируют под вакуумом. Остаток суспендируют в ацетоне, нагревают с обратным холодильником в течение часа, фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. После сушки в течение ночи при 60oС под вакуумом, получают 7,0 г нужного продукта, как указано в названии, т.пл. 200-202oC. Для продукта проводят элементарный анализ с 0,7 мол воды и 0,2 мол ацетона.
Анализ для C12H19N5O2•0,25 H2О• 0,2 ацетон /С3Н6О/:
Вычисл. С 52,28; Н 7,52; N 24,19
Найдено: С 52,09; Н 7,55; N 24,20
Пример 2
3-карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота гидрохлорид.
Вычисл. С 52,28; Н 7,52; N 24,19
Найдено: С 52,09; Н 7,55; N 24,20
Пример 2
3-карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота гидрохлорид.
Смесь 3,02 г нитрильного промежуточного соединения из примера 1G выше и 100 мл 6 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакцию охлаждают до комнатной температуры и смесь концентрируют под вакуумом. Ацетон добавляют и раствор концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество суспендируют в диэтиловом эфире, фильтруют и твердое вещество промывают ацетоном и диэтиловым эфиром с получением 2,51 г нужного продукта, указанного в названии, т.пл. 263-267oC. Для продукта был проведен элементарный анализ с 1,2 мол хлорида аммония.
Анализ для C12H19N04•НСl•1,2 NН4Сl: Вычисл. С 42,15; Н 7,31; N 9,01; Сl 22,81
Найдено: С 42,20; Н 7,46; N 9,14; Cl 22,67.
Найдено: С 42,20; Н 7,46; N 9,14; Cl 22,67.
Пример 3 Декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновая кислота
А. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометилен/- -2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилат.
А. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометилен/- -2-метоксикарбонил-3-изохинолинкарбоксилат.
К суспензии 2,4 г 60% гидрида натрия в масле предварительно промытой гексаном в 50 мл тетрагидрофурана добавляют 17,3 г тетраэтиловый эфир метилдифосфиновой кислоты в 50 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 минут добавляют 12,0 г кетона из примера 1Е выше в виде раствора в 35 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 200 мл диэтилового эфира и органический раствор промывают дважды водой. Объединенные водные слои промывают диэтиловым эфиром. Все органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и фильтруют. После концентрации под вакуумом остаток очищают при помощи жидкостной хроматографии высокого давления над силикагелем. После объединения и концентрации нужных фракций получают 14,4 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.
В. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометил/- -2-метоксикарбонил-З-изохинолинкарбоксилат.
14,4 г промежуточного соединения из примера 3А выше гидрогенируют, следуя методике примера 1G c получением 11,3 г указанного в названии промежуточного соединения в виде прозрачного бесцветного масла.
С. Получение декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.
11,3 г промежуточного соединения из примера 3В выше нагревают с обратным холодильником в течение ночи в 100 мл 6 н. соляной кислоты. Смесь охлаждают и концентрируют под вакуумом. К остатку дважды добавляют ацетон и удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в примерно 5 мл воды и обрабатывают примерно 3,8 мл окиси пропилена при 50oС в течение 30 минут. После концентрации под вакуумом, этанол добавляют и смесь нагревают с обратным холодильником. Образуется белое твердое вещество, которое после охлаждения выделяют фильтрацией. Остаток промывают этанолом, ацетоном и диэтиловым эфиром. Твердое вещество растирают с ацетоном, фильтруют, промывают ацетоном и эфиром и сушат с получением 7,2 г указанного в названии продукта, т.пл. 208-211oС. Элементарный анализ соответствовал продукту, который имел 1/2 моля воды и 1/4 моля ацетона.
Анализ для C11H20N05P•0,5 Н2О•0,25 C3H6O:
Вычислено: С 46,92; Н 7,54; N 4,66
Найдено: С 46,84; H 7,36; N 4,39.
Вычислено: С 46,92; Н 7,54; N 4,66
Найдено: С 46,84; H 7,36; N 4,39.
Пример 4
Полугидрат гидрохлорид декагидро-6-/фосфонометил/-1 -изохинолинкарбоновая кислота.
Полугидрат гидрохлорид декагидро-6-/фосфонометил/-1 -изохинолинкарбоновая кислота.
А. Получение этил -6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-т-бутоксикарбонил-1- изохинолинкарбоксилата.
Смесь 36,5 г 3-/2-аминоэтил /фенолгидробромида и 23,1 г гидрата глиоксиловой кислоты в 500 мл 5% соляной кислоты перемешивают в течение 6,5 часов при 80oС. Раствор концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в 1,2 л этанола, который затем насыщают газом НСl в течение 10 минут. Смесь нагревают 4 с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество растворяют в 400 мл метиленхлорида и 29 мл основания Ханига с последующим добавлением четырех 7,5 мл порций ди-т-бутил-дикарбоната в течение одного часа. После примерно 46 минут добавляют дополнительно 6 мл основания Хавига. Смесь промывают 500 мл 10% раствора бисульфата натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют один раз метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Органические слои собирают, сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением красного масла. После жидкостной хроматографии высокого давления остатка получают 33,6 г промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют без дальнейшей очистки.
В. Получение гидрохлорида этил 6-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-1-изохинолинкарбоксилата. 33,5 г промежуточного соединения из примера 4А выше растворяют в смеси 200 мл метиленхлорида и 200 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и затем концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в примерно 300 мл этанола, который предварительно насыщен хлористоводородным газом. После концентрации под вакуумом материал суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией и сушат с получением 25,8 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, т.пл. 216-218oС.
С. Получение гидрохлорида этил декагидро-6-гидрокси-1-изохинолинкарбоксилата.
Промежуточное соединение из примера 4В выше /21,7 г/ гидрогенируют в 370 мл 6:1 этанол/уксусной кислоты при 60oС 10,8 г 5% радия на угле. После примерно 16 часов добавляют дополнительно 10,8 г катализатора и гидрогенирование продолжают еще в течение 21 часа. Реакционную смесь фильтруют и затем фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток вновь гидрогенируют при тех же условиях в присутствии 21,6 г катализатора. Через 4 дня реакционную смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 13,0 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании, которое используют на следующей стадии без очистки.
D. Получение этил декагидро-6-гидрокси-2-бутоксикарбонил-1-изохинолин карбоксилата. 13,0 г гидрохлорида амина из примера 4С выше суспендируют в 150 мл метиленхлорида. Добавляют основание Ханига /12,68 г/ с последующим добавлением 12,7 г ди-т-бутил дикарбоната. После перемешивания в течение 60 минут смесь промывают 10% раствором бисульфата натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дважды метиленхлоридом и один раз диэтиловым эфиром. Органический слой объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 16,4 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.
В. Получение этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил1-изохинолинкарбоксилата.
Следуя методике примера 1Е выше, спирт из примера 4 обрабатывают 23,7 г хлорхромата пиридиния с получением после препаративной ТХВД 5,4 нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании. Материал растворяют в 130 мл этанола и обрабатывают 1,65 мл раствора 600 мг 60% гидрида натрия в 15 мл этанола /для уравнивания аксиальных и эквитриальных изомеров сложного эфира/. Через час при нагревании с обратным холодильником смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в 200 мл дихлорметана и промывают 100 мл 10% водного бисульфата натрия. Водный слой экстрагируют 100 мл эфира, затем объединенные органические экстракты промывают 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. После хроматографии над силикагелем получают 2,5 г указанного в названии продукта в виде эквиториального изомера.
F. Получение этил декагидро-6-/диэтилфосфонометилен/ -2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата.
Следуя методике получения примера 3А выше, 2,0 г этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата обрабатывают 2,6 г тетраэтилового сложного эфира метилендифосфиновой кислоты с получением 2,57 г нужного промежуточного соединения, указанного в подназвании.
G. Получение этил декагидро-6-/диэтил-фосфонометил/-2-бутокси карбонил-1-изохинолинкарбоксилата.
Метиленовое производное примера 4F выше /2,36 г/ гидрогенируют следуя методике примера 1G c получением 2,13 г промежуточного соединения, указанного в названии.
H. Получение полугидрата гидрохлорида декагидро6-/фосфоно-метил/-1-изохинолинкарбоновой кислоты.
Указанный в названии продукт получают с 76% выходом из 1,8 г промежуточного сложного эфира из примера 4G, следуя методике примера 3С, т.пл. 231-232oC.
Анализ для C11H20NO5Р•0,85 НС1•H2O:
Вычислено: С 40,50; Н 7,06; N 4,29; Сl 9,24
Найдено: С 40,61; Н 7,02; N 4,45; Сl 9,23
Пример 5. Декагидро-6-/тетразол-5-илметил/-1-изохинолинкарбоновая кислота.
Вычислено: С 40,50; Н 7,06; N 4,29; Сl 9,24
Найдено: С 40,61; Н 7,02; N 4,45; Сl 9,23
Пример 5. Декагидро-6-/тетразол-5-илметил/-1-изохинолинкарбоновая кислота.
Указанный в названии продукт получают с 55% общим выходом, начиная с 2,47 г этил декагидро-6-оксо-2-т-бутоксикарбонил-1-изохинолинкарбоксилата, следуя методике примеров 1F,1G, и 1H.
Анализ для C12N19N5O2•0,75 H2O•0,10 С3Н60/ацетон/:
Вычислено: С 51,90; Н 7,47; N 24,60
Найдено: С 51,99; Н 7,35; N 24,64.
Вычислено: С 51,90; Н 7,47; N 24,60
Найдено: С 51,99; Н 7,35; N 24,64.
Пример 6. Этиловый эфир декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновой кислоты.
Раствор 2,62 г аминокислоты примера 3С выше, у которой 1/2 мол воды и 1/4 мол ацетона в качестве солватов, суспендируют в 250 мл этанола. Раствор насыщают хлористоводородным пазом. Через примерно 10 минут раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения и концентрации под вакуумом остаток растворяют в 15 мл воды и добавляют 2 мл пропилен оксида. Через час при 50oС материал концентрируют под вакуумом, затем растворяют в воде и очищают на колонне со смолой Довекса 50X8-100 как в примере 1Н с получением пены. Пену суспендируют в ацетоне и нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают и фильтруют. Остаток промывают ацетоном и эфиром и затем сушат под вакуумом при 60oC с получением 1,95 г нужного продукта, указанного в названии, т.пл. 184-185oC.
Анализ для C13Н24NО5P•0,4 Н2O:
Вычислено: С 49,96; Н 8,00; N 4,48
Найдено: С 49,98; H 7,84, N 4,64
Пример 7. Бутиловый эфир декагидро-6-/фосфонометил-3-изохинолин карбоновой кислоты.
Вычислено: С 49,96; Н 8,00; N 4,48
Найдено: С 49,98; H 7,84, N 4,64
Пример 7. Бутиловый эфир декагидро-6-/фосфонометил-3-изохинолин карбоновой кислоты.
Указанный в названий продукт получают с 95% выходом, следуя методике примера 6 из 1,06 г того же исходного материала. аминокислоты и бутанола, т. пл. 161-169oC.
Анализ для C15H28NО5P•0,7 C3H7Сl0 (хлоропропанол):
Вычислено: С 49,83; Н 8,39; N 3,40
Найдено: С 49,47; Н 7,99; N 3,79
Пример 8. Сложный гексиловый эфир декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин-карбоновой кислоты.
Вычислено: С 49,83; Н 8,39; N 3,40
Найдено: С 49,47; Н 7,99; N 3,79
Пример 8. Сложный гексиловый эфир декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин-карбоновой кислоты.
Указанный в названии продукт получают, следуя методике примера 6 из 1,25 г аминокислоты из примера 3 в 250 мл НСl насыщенной гексонолом. Продукт выделяют растворением в примерно 50 мл этанола и добавлением этилацетата для осаждения продукта. Полученное твердое вещество фильтруют и суспендируют в ацетоне и нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, затем охлаждают и фильтруют, промывают ацетоном и эфиром с получением 0,28 г указанного в названий продукта, т.пл. 149-155oС.
Анализ для C17H32NO5P•1,0 C3H7Cl0 (хлоропропанол):
Вычислено: С 52,68; Н 8,62; N 3,07
Найдено: С 52,39; Н 8,37; N 3,40
Пример 9. 3S, 4аR, 6S, 8aR-6-(фосфонометил)-дeкагидроизохинолин-3- карбоновая кислота.
Вычислено: С 52,68; Н 8,62; N 3,07
Найдено: С 52,39; Н 8,37; N 3,40
Пример 9. 3S, 4аR, 6S, 8aR-6-(фосфонометил)-дeкагидроизохинолин-3- карбоновая кислота.
А. Получение этил 3SR: 4aRS, 8аRS-6-оксо-2-метоксикарбенилдекагидроизохинолин-3-карбоксилата.
Раствор 158,9 г (0,57 моля) тетрагидроизохинолина из вышеприведенного примерз 1С в 1760 мл абсолютного этанола подвергали гидрированию при 2000 фунтов на квадратный дюйм (140,62 кг/см2) при температуре 180oС в присутствии 80 г 5% Ru/Al2О3 в течение 16 часов. Смесь охлаждали, фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в EtOAc фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме для получения 156,7 г (97%) масла. Этот материал растворяли в 300 мл СН2Сl2 и по каплям добавляли к суспензии из 260,5 г (1,21 моля) РСС и 260,5 г порошкообразных целитов 4 ангстрем в 1400 мл СН2Сl2 (которые перемешивали в течение одного часа до добавления вышеуказанного спирта). После того, как реакцию сочтут завершенной с помощью тонкослойной хроматографии (50% EtOAc /гексан), разбавляли простым эфиром и фильтровали через слой, состоящий из Целита и силикагеля, в воронке из спеченного стекла, твердые вещества хорошо промывали простым эфиром, затем фильтрат концентрировали в вакууме.
Полученное масло растворяли в простом эфире, вновь фильтровали через Целит и силикагель и фильтрат концентрировали в вакууме для получения 128,8 г (83% ) смеси целевого соединения и эпимерного соединения С-3 (соотношение 22: 78 с помощью газовой хроматографии). Эту смесь растворяли в 1000 мл этанола и обрабатывали с помощью 1,82 г ( 45,5 ммолей) NaН в 100 мл этанола, и смесь нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 часов, в это время газовая хроматография (ГХ) показывает смесь 87:13 целевого соединенияи эпимерного соединения С-З. Смесь охлаждали, концентрировали в вакууме, растворяли в 800 мл СН2Сl2/ простой эфир /1:1 / и промывали с помощью 600 мл 10%-ногo водного NaHSO4. Промывные воды экстрагировали трижды простым эфиром (250 мл), затем собранные вместе органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле на WATERS PPEP 500 LC (элюирование градиента гексаном до 25 этилацетат/гексан) до получения 106,9 г (66%) смеси целевого соединения и эпимерного соединения С-З (соотношение 87:13, с помощью ГХ). После перекристаллизации из простого эфира получали 67,0 г ( в общем 41%) целевого соединения, т.пл. 78-79oC.
Анализ по C14H21NO5:
Рассчитано: С 59,35; Н 7,47; N 4,94
Найдено: С 59,62; Н 7,61, N 4,97
Б. Получение (-) и (+) солей α-метилбензиламина-6-оксо-2-метоксикарбонил-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Рассчитано: С 59,35; Н 7,47; N 4,94
Найдено: С 59,62; Н 7,61, N 4,97
Б. Получение (-) и (+) солей α-метилбензиламина-6-оксо-2-метоксикарбонил-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 20,0 г (70,6 ммолей) сложного эфира из вышеприведенного примера 9А и 77,7 мл NaOH 1Н в 185 мл абсолютного этанола перемешивали всю ночь при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли на порции между ЕtOAc и 10 водным NaHSO4 по 200 мл каждый, водный слой отделяли и дважды экстрагировали, каждый раз со 100 мл EtOAc и один раз со 100 мл СН1Сl2. Собранные вместе органические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме до получения 13,6 г (100%) кислоты, используемой без очистки. К этой кислоте в 550 мл EtOAc добавляли 9,11 мл ( 8,56 г, 70,6 ммолей) S-a-метилбензиламина, и смеси давали стоять всю ночь при комнатной температуре. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали с EtOAc до получения 10,8 г сырой соли ( +) ( соотношение 96:4 диастереомеров, что определяли превращением в амид и анализом ГХ. Перекристаллизация из тетрагидрофурана давала 3,45 г (13%) соли (+). / /α/D/ + 55,0 (с 1 H20).
Анализ по C20H28N2O5:
Рассчитано: С 63,81; Н 7,50; N 7,44
Найдено: С 63,57; Н 7,42; N 7,55
Маточные растворы из первоначальной кристаллизации и последующей перекристаллизации собирали вместе, концентрировали в вакууме, затем разделяли между 300 мл CH2Cl2 и 300 мл НСl 1Н. После перемешивания в течение 0,5 часа при комнатной температуре органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл СН2Сl2 каждый раз. Собранные вместе органические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 7,2 г (28,3 ммолей) 40% кислоты. Эту кислоту растворяли в 280 мл EtOAc и обрабатывали с помощью 3,65 мл (3,49 г, 28,3 ммолей) R -α-метилбензиламина. Обработка, как и для соли (+), давала 7,71 г (29%) соли (-).
Рассчитано: С 63,81; Н 7,50; N 7,44
Найдено: С 63,57; Н 7,42; N 7,55
Маточные растворы из первоначальной кристаллизации и последующей перекристаллизации собирали вместе, концентрировали в вакууме, затем разделяли между 300 мл CH2Cl2 и 300 мл НСl 1Н. После перемешивания в течение 0,5 часа при комнатной температуре органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл СН2Сl2 каждый раз. Собранные вместе органические вещества сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 7,2 г (28,3 ммолей) 40% кислоты. Эту кислоту растворяли в 280 мл EtOAc и обрабатывали с помощью 3,65 мл (3,49 г, 28,3 ммолей) R -α-метилбензиламина. Обработка, как и для соли (+), давала 7,71 г (29%) соли (-).
//α/D/ -57,0 (c=1, Н2)
Анализ по C20H28NO5:
Рассчитано: С 63,81; Н 7,50; N 7,44
Получено: С 63,87; Н 7,33; N 7,33
В. Получение этил-(-)-6-оксо-2-метоксикарбонил-декаридроизохинолин-3- карбоксилата.
Анализ по C20H28NO5:
Рассчитано: С 63,81; Н 7,50; N 7,44
Получено: С 63,87; Н 7,33; N 7,33
В. Получение этил-(-)-6-оксо-2-метоксикарбонил-декаридроизохинолин-3- карбоксилата.
Смесь 5,1 г (13,6 ммолей) соли (-) из вышеприведенного примера 9В, 1,71 г (20,3 ммолей) NaHCO3 и 10,8 мл (21,1 г, 135,5 ммолей) иодэтана в 27 мл диметилформамида нагревали при 60oС всю ночь. Смесь охлаждали и разделяли между 150 мл CH2Cl и 150 мл 10% водного NaHSO4. Водный слой отделяли и дважды экстрагировали с помощью 100 мл CH2Cl2 и один раз с помощью 100 мл простого эфира. Собранные вместе сушили ( Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток хроматографировали на 200 г силикагели, элюировали с 50% EtOAc /гексан до получения 3,36 г (88%) требуемого кетона. /α/D 51,3 (c=1, СН2Сl2).
Анализ по С14Н21NO5:
Рассчитано: С 59,35; H 7,47; N 4,94
Найдено: С 59,11; Н 7,20; N 4,90
Г. Получение этил 3S, 4aR, 8аR-6-(диэтилфосфонометилен)-2-метоксикарбонилдека гидроизохинолин-3-карбоксилата.
Рассчитано: С 59,35; H 7,47; N 4,94
Найдено: С 59,11; Н 7,20; N 4,90
Г. Получение этил 3S, 4aR, 8аR-6-(диэтилфосфонометилен)-2-метоксикарбонилдека гидроизохинолин-3-карбоксилата.
Тетраэтил метилендифосфонат (58,2 г, 202 ммолей) добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (8,1 г, 202 ммолей, 60 вес. в масле ) в 155 мл тетрагидрофурана, и раствор перемешивали 30 минут при комнатной температуре. К светлому раствору добавляли (-) кетон из вышеприведенного примера 9В (40,8 г, 144 ммолей) в 140 мл тетрагидрофурана, и смесь обрабатывали водой, и полученную смесь экстрагировали простым эфиром (4 раза). Соединенные вместе эфирные экстракты сушили над MgSO4. Фильтровали и концентрирoвали в вакууме. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюирование с этилацетатом до 10% этанол/этилацетат) для получения 50,8 г (85%) целевого промежуточного вещества.
Д. Получение 3S, 4aR, 8aR-6-(фосфонометилен)-декагидроизохинолин-3-кар боновой кислоты.
Раствор 45,8 г (110 ммолей) промежуточного вещества из вышеприведенного примера 9Г и 135 мл водной гидроокиси натрия 1Н в 465 мл этанола перемешивали всю ночь при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали с помощью 10% водного бисульфата натрия и экстрагировали с помощью этилацетата (4 раза). Органические экстракты собирали вместе, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот остаток растворяли в 420 мл хлороформа и 146,1 г (730 ммолей) иодотриметилсилана добавляли по каплям в течение 20 минут. Раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение трех часов, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали с помощью 300 мл воды и полученную смесь концентрировали в вакууме. Материал очищали ионообменной хроматографией на аппарате BiO-Rad AGIX-8 (форма гидроокиси, колонка 7 х 22 см), элюируя с помощью водной уксусной кислоты 3Н для получения 33,5 г (100%) целевого соединения.
Е. Получение 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(фосфонометил) -декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Раствор 33,5 г (122 ммолей) кислоты из вышеприведенного примера 9Д в 450 мл воды гидрогенизировали при 60 фунтов на квадратный дюйм (4,22 кг/см2) всю ночь при 40oС в присутствии 17,0 г 5% палладия на углероде. Смесь фильтровали через Целитp и концентрировали в вакууме. Зятем фильтр-катализатор кипятили с обратным холодильником в 1000 мл воды в течение 2 часов, фильтровали через Целитp в горячем состоянии, фильтрат добавляли к вышеуказанному материалу, непосредственно выделенному из гидрогенизации, и концентрировали в вакууме. Этот остаток растворяли в 75 мл воды при рН 12, фильтровали через Целитp, рН регулировали до 7 и очищали с помощью ионообменной хроматографии на Dowex IХ-8 (500 г смолы, колонка 7 х 22 ), элюируя c помощью уксусной кислоты 3Н. Собирали шесть фракций по 500 мл. Фракции 2-5 собирали вместе и концентрировали в вакууме до получения твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в 500 мл ацетона и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали, фильтровали, промывали ацетоном и простым эфиром, затем сушили в вакууме при 60oС для получения 27,2 г (81%) целевого соединения, т.пл. 278-279oC.
/α/D -32,0 (c=1 НСl 1Н).
Анализ для C11H20NO5P•0,1 С2Н402 (уксусная кислота):
Рассчитано: С 47,49; Н 7,25; N 4,94
Получено: С 47,36, Н 7,17, N 4,85
Как было отмечено выше, соединения настоящего изобретения являются возбуждающими аминокислотными антагонистами. Поэтому еще одним аспектом настоящего изобретения является способ блокирования одного или более возбуждающих аминокислотных рецепторов у млекопитающих, по которому млекопитающему, которому требуется снижение возбуждающей аминокислотной нейротрансмиссии, вводят фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению.
Рассчитано: С 47,49; Н 7,25; N 4,94
Получено: С 47,36, Н 7,17, N 4,85
Как было отмечено выше, соединения настоящего изобретения являются возбуждающими аминокислотными антагонистами. Поэтому еще одним аспектом настоящего изобретения является способ блокирования одного или более возбуждающих аминокислотных рецепторов у млекопитающих, по которому млекопитающему, которому требуется снижение возбуждающей аминокислотной нейротрансмиссии, вводят фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению.
Термин "фармацевтически эффективное количество", как используется здесь, представляет количество соединения, которое способно блокировать один или более возбуждающих аминокислотных рецепторов. Определенная доза соединения, вводимого в соответствии с настоящим изобретением, будет определиться особыми обстоятельствами заболевания, включая вводимое соединение, метод введения, определенные симптомы, которые надо лечить, и другие соображения.
Соединения можно вводить различными способами, включая оральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный или через нос. Типичная дневная доза будет содержать от примерно 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительной дневной дозой будет примерно 0,05 до 10 мг/ /кг, идеально примерно 0,1 до 5 мг/кг.
Было доказано, что ряд физиологических функций подвержены влиянию избыточной стимуляции, возбуждающей амино ксилотной нейротрансмиссии. Как таковые, соединения настоящего изобретения имеют способность лечить ряд расстройств у млекопитающих, связанных с этим условием, которое включает нейрологические расстройства, такие как конвульсивные расстройства, например, эпилепсия, удар, тревога, церебральная ишемия, мускульные спазмы, и нейродегенеративные расстройства такие, как болезнь Хантингтона. Поэтому настоящее изобретение также предлагает способы лечения указанных расстройств при дозах, указанных выше, для возбуждающих аминокислотных рецепторов у млекопитающих.
Были проведены эксперименты для демонстрации подавляющей активности соединений настоящего изобретения при N-метил-D-аспартатном /NMDA/ подтипе возбуждающего аминокислотного рецептора у крыс in vivo.
Самцы или самки новорожденные /от 7 до 8 дней возраста/ крыс Спрейг-Доли были извлечены из матки и помещены в пластмассовые камеры для наблюдения, которые поддерживали при температуре 30-32oС. Все испытуемые лекарства растворяли в нормальном солевом растворе. Активация рецепторов NMDA у этих крыс привела к легко наблюдаемому общему двигательному приступу, характеризуемому увеличением моторной активности с последующими клинически-тоническими движениями передних и задних конечностей, и продолжительной потери ориентации. Эти приступы не блокировались введением антагониста не селективного к NMDA, но легко блокировались NMDA селективными соединениями.
Животным вводили внутрибрюшинно испытуемые лекарства /1 мл/100 г веса тела/ и наблюдали в течение 30 минут за активностью приступа /потенциальный агонист/. Затем им вводили NМDA при дозе 20 мг/кг веса тела внутри брюшинно для испытания на активность антагониста. У контрольных крыс /введен обычный соляной раствор/ эта доза NМDA приводит к приступу у более чем 95% животных. У крыс наблюдали приступ еще в течение дополнительных 30 минут после введения NMDA. Животных классифицировали на положительные и отрицательные с точки зрения четкости демонстрации тоник-планирующей активности приступа с потерей ориентации. Наблюдения приступов, вызванных одним испытуемым соединением /активность агониста/ или блокады приступов, вызванных NMDA, испытуемым соединением /активность антагониста/ были учтены отдельно. Для каждой дозы соединения обычно используют пять животных. Полный диапазон и интервалы используемых доз составляют 200, 100 50, 20, 10,5, 2 и 1 мг/кг. В этом диапазоне дозы снижаются ступенчато до тех пор, пока по крайней мере 3 из 5 животных не продемонстрируют приступы.
Минимальной эффективной дозой /MED/ является самая низкая испытуемая доза, которая предотвратила приступы, вызванные NMDA, у по крайней мере 3 из 5 животных как приведено в таблице.
Для иллюстрации и преимуществ заявленных соединений были проведены cравнительные иcпытания антиконвульсионной активности. Для проведения такого сравнения использовали тест с подавлением конвульсии, вызванной электрошоком.
В случае этой тест-системы соединение, подвергаемое тестированию, вводили каждой из десяти белых мышей (стандартная линия Кокса (Сох), мужские особи, 18-24 г) с дозой, подвергаемой исследованию. При фиксированных промежутках времени после введения в соединения мышей подвергали воздействию электрошока ( 0,1 с 50мА), подавая ток через корнеальные электроды. Животных обследовали и оценивали сразу после электрошока на наличие клонических, флексорных, тонических или экстензорных тонических судорог или смертельного исхода; величину ED50 определяли для каждого соединения в виде дозы, при введении которой устраняется проявление экстензорных тонических судорог у половины животных сразу же после электрошока. Например, ток в 18 мА обычно оказывался достаточным для появления экстензорных тонических судорог у примерно половины контрольных животных, при токе 50 мА почти все контрольные животные (получившие только наполнитель) погибали.
При воздействии электрошоком через 120 мин после орального введения доз (введенных посредством зонда в виде суспензии в аравийской камеди) было найдено, что интерполированная величина ED50 для известного антиконвульсионного фенитоина равна 83,7 мг/кг, в то время дик соединение примера 3 обладает величиной равной 43,5 мг/кг. При внутривенном введении доз соответствующих соединений за 5 мин до воздействия электрошока величина ED50 у фенитоина и у соединения примера 3 соответственно составляла 9,6 и 1,9 мг/кг.
Соединения настоящего изобретения предпочтительно готовить в виде препаратов перед введением. Поэтому настоящее изобретение предлагает еще один аспект фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель; разбавитель или вспомогательное вещество.
Настоящие фармацевтические композиции получают известными способами, используя хорошо известные и легло доступные ингредиенты. При получении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или покрывают носителем, которые могут быть в виде капсул, саше, бумаги или других контейнеров.
Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, вспомогательное вещество или как среда для активного ингредиента. Таким образом композиции могут быть в виде таблеток, порошков, лепешек, саше, капсул, элексиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей /твердая или жидкая среда/, мазей, содержащих, например, до 10% вес. активного ингредиента, мягких и твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций и стерильных порошков в упаковки.
Некоторые примеры подходящих носителей, вспомогательных веществ и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сукрозу, сорбитол, маннитол, крахмал, смолу акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консервирующие агенты, подслащивающие агенты и ароматизирующие агенты. Композиции по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постоянное или замедленное выделение активного ингредиента после введения пациенту, используя методики, хорошо известные в области техники.
Композиции предпочтительно готовить в виде единичной дозы, причем каждая доза должна содержать от примерно 5 до примерно 500 мг, обычно примерно от 25 до примерно 300 мг активного ингредиента. Термин "единичная доза" относится к физически дискретным единицам, применяемым как единичные дозы для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанного для получения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.
Следующие примеры получения композиций только иллюстративные и не являются ограничительными для объема изобретения.
Препаративная форма 1.
Получают твердые желатиновые капсулы, используя следующие ингредиенты, количество, мг/капсулу:
Декагидро-6-//2/Н-тетразол-5-ил-метил/-3-изохинолинкарбоновая кислота 250
Крахмал сухой 200
Cтеарат магния 10
Общее 460 мг
Указанные ингредиенты смешивают и заполняют в твердую желатиновую капсулу в количестве 460 мг.
Декагидро-6-//2/Н-тетразол-5-ил-метил/-3-изохинолинкарбоновая кислота 250
Крахмал сухой 200
Cтеарат магния 10
Общее 460 мг
Указанные ингредиенты смешивают и заполняют в твердую желатиновую капсулу в количестве 460 мг.
Препаративная форма 2.
Получают таблетку, используя приведенные ниже ингредиенты: количество, мг/таблетка:
3-Карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота 250
Целлюлоза микрокристаллическая 400
Двуокись кремния, пары 10
Стеариновая кислота 5
Общее 655 мг
Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, причем каждая весит 665 мг.
3-Карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота 250
Целлюлоза микрокристаллическая 400
Двуокись кремния, пары 10
Стеариновая кислота 5
Общее 655 мг
Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток, причем каждая весит 665 мг.
Препаративная форма 3.
Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты, вес.
Декагидро-6-/фосфонометил/-3-изохинолинкарбоновая кислота 0,25
Этанол 29,75
Пропеллант 22 /хлордифторметан/ 70,0
Общее 10000
Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции Пропелланта 22, охлаждают до -30oС и переносят в наполняющее устройство. Нужное количество затем вводят в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остатком пропелланта. Затем к контейнеру крепят клапана.
Этанол 29,75
Пропеллант 22 /хлордифторметан/ 70,0
Общее 10000
Активное соединение смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции Пропелланта 22, охлаждают до -30oС и переносят в наполняющее устройство. Нужное количество затем вводят в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остатком пропелланта. Затем к контейнеру крепят клапана.
Предаративная форма 4.
Таблетки, каждая содержащая 60 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
3-Карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота фенилсульфонамид 60 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая целюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон /в виде 10% раствора в воде/ 4 мг
Натрийкарбоксиметиловый крахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Общее 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор полививилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50oС и пропускают через сито N 18 меш США. Натрийкарбокcиметиловый крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш США затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на машине для получения таблеток с получением таблеток каждая весом 150 мг.
3-Карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусная кислота фенилсульфонамид 60 мг
Крахмал 45 мг
Микрокристаллическая целюлоза 35 мг
Поливинилпирролидон /в виде 10% раствора в воде/ 4 мг
Натрийкарбоксиметиловый крахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Общее 150 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор полививилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито N 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50oС и пропускают через сито N 18 меш США. Натрийкарбокcиметиловый крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито N 60 меш США затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на машине для получения таблеток с получением таблеток каждая весом 150 мг.
Препаративная форма 5.
Капсулы, содержащие каждая 80 мг медикамента, получают следующим образом:
5-/Декагидро-6-фосфонометилизохинолин-3-ил/-1-/2-/Н-тетразол 80 мг
Крахмал 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Общее 200 мг
Активный игредиент, целлюлозу, крахмал и стеарата магния перемешивают, пропускают через сито N 45 США и заполняют в твердую желатиновую капсулу в количестве 200 мг.
5-/Декагидро-6-фосфонометилизохинолин-3-ил/-1-/2-/Н-тетразол 80 мг
Крахмал 59 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Общее 200 мг
Активный игредиент, целлюлозу, крахмал и стеарата магния перемешивают, пропускают через сито N 45 США и заполняют в твердую желатиновую капсулу в количестве 200 мг.
Препаративная форма 6.
Свечи, каждая содержащая 225 мг активного ингредиента, могут быть получены следующим образом:
5-/Декагидро-6-/1/2-/Н-тетразол-6-ил/-метил/3-изо хинолин-3-ил/-1-/2-/Н-тетразол 225 г
Глицериды насыщенной жирной кислоты 2000 мг
Общее 2225 мг
Активный ингредиент просеивают через сито N 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенной жирной кислоты, предварительно расплавленных, используя минимально необходимое количество тепла. Смесь затем сливают в форму для свечи, емкостью номинально 2 г и охлаждают.
5-/Декагидро-6-/1/2-/Н-тетразол-6-ил/-метил/3-изо хинолин-3-ил/-1-/2-/Н-тетразол 225 г
Глицериды насыщенной жирной кислоты 2000 мг
Общее 2225 мг
Активный ингредиент просеивают через сито N 60 меш США и суспендируют в глицеридах насыщенной жирной кислоты, предварительно расплавленных, используя минимально необходимое количество тепла. Смесь затем сливают в форму для свечи, емкостью номинально 2 г и охлаждают.
Препаративная форма 7.
Суспензии, каждая содержащая 96 мг медикамента на 5 мл дозы, получают следующим образом:
2,2-Диметилпроланоилоксиметил декагидро-6-фосфонометил-3-изохинолинкарбоксилат 50 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовое вещество г.о.
2,2-Диметилпроланоилоксиметил декагидро-6-фосфонометил-3-изохинолинкарбоксилат 50 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовое вещество г.о.
Краситель г.о.
Очищенная вода до общего объема 5 мл
Медикамент пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием мягкой пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовое вещество и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют. Затем добавляют достаточное количество воды для получения нужного объема.
Медикамент пропускают через сито N 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием мягкой пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовое вещество и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют. Затем добавляют достаточное количество воды для получения нужного объема.
Препаративная форма 8.
Внутривенную препаративную форму получают следующим образом:
Метилсульфонамид декагидро-6-фосфонометил-3-изохинолинкарбоновой кислоты 100 мг
Изотонический раствор 1000 мг
Раствор указанных выше ингредиентов вводят внутривенно при скорости 1 мл в минуту предмету, нуждающемуся в лечении. ТТТ1
Метилсульфонамид декагидро-6-фосфонометил-3-изохинолинкарбоновой кислоты 100 мг
Изотонический раствор 1000 мг
Раствор указанных выше ингредиентов вводят внутривенно при скорости 1 мл в минуту предмету, нуждающемуся в лечении. ТТТ1
Claims (4)
2. Соединение по п.1, представляющее собой декагидро-6-[1(2)Н-тетразол- 5-ил-метил]-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1, представляющее собой декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
4. Соединение по п.1, представляющее собой (3S, 4aR, 6S, 8aR)-декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/309,562 US4902695A (en) | 1989-02-13 | 1989-02-13 | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US309562 | 1989-02-13 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4743280 Division |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2063965C1 true RU2063965C1 (ru) | 1996-07-20 |
Family
ID=23198722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925011873A RU2063965C1 (ru) | 1989-02-13 | 1992-06-01 | Производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4902695A (ru) |
EP (2) | EP0383504B1 (ru) |
JP (1) | JP2840102B2 (ru) |
KR (1) | KR900012911A (ru) |
CN (1) | CN1034552C (ru) |
AT (1) | ATE125255T1 (ru) |
AU (1) | AU621454B2 (ru) |
CA (1) | CA2009578C (ru) |
DE (2) | DE69020918T2 (ru) |
DK (1) | DK0383504T3 (ru) |
ES (2) | ES2076303T3 (ru) |
GR (1) | GR3017479T3 (ru) |
HU (1) | HUT53879A (ru) |
IE (1) | IE66996B1 (ru) |
IL (1) | IL93325A0 (ru) |
MX (1) | MX19448A (ru) |
NZ (1) | NZ232450A (ru) |
PH (1) | PH26152A (ru) |
PT (1) | PT93110B (ru) |
RU (1) | RU2063965C1 (ru) |
ZA (1) | ZA90944B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003276B1 (ru) * | 1998-06-10 | 2003-04-24 | ГЛАКСО ВЭЛЛКАМ С.п.А | Производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов глицина |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4997821A (en) * | 1988-10-21 | 1991-03-05 | Cordi Alexis A | Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury |
US5177240A (en) * | 1988-10-21 | 1993-01-05 | G. D. Searle & Co. | O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines |
US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
US5196421A (en) * | 1991-06-05 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof |
GB9125485D0 (en) * | 1991-11-29 | 1992-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
US5192751A (en) * | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
US5284957A (en) * | 1992-09-03 | 1994-02-08 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
US5356902A (en) * | 1992-11-06 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists |
US5380849A (en) * | 1992-11-09 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Process for optically pure decahydroisoqiunolines |
US5470978A (en) * | 1992-11-18 | 1995-11-28 | Eli Lilly And Company | Process and intermediates for the preparation of excitatory amino acid receptor antagonists |
US5338851A (en) * | 1993-03-31 | 1994-08-16 | Eli Lilly And Company | Synthesis of cis-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
ES2087812B1 (es) * | 1993-07-02 | 1997-03-16 | Lilly Co Eli | Derivados de decahidroisoquinolina utiles como antagonistas de los receptrores de los aminoacidos excitadores. |
US5491241A (en) * | 1993-10-18 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists |
TW280819B (ru) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
EP0741724B1 (en) * | 1994-01-31 | 1999-08-11 | Pfizer Inc. | Neuroprotective chroman compounds |
US5446051A (en) * | 1994-05-31 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists |
NZ284852A (en) * | 1994-08-18 | 1998-06-26 | Pfizer | 3-(piperidin-1-yl)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidin-1-yl) alkanol derivatives; medicaments; used as a neuroprotective agent |
ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
ZA9610736B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
ATE277907T1 (de) * | 1996-07-01 | 2004-10-15 | Lilly Co Eli | Blutzuckersenkende und lipidsenkende verbindungen |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6514983B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-02-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6346536B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same |
US6426415B1 (en) | 1997-09-03 | 2002-07-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity |
US6291425B1 (en) | 1999-09-01 | 2001-09-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage |
US6121278A (en) * | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6380193B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-04-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Fused tricyclic compounds, methods and compositions for inhibiting PARP activity |
US6395749B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
AU9297998A (en) * | 1998-05-15 | 1999-12-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, compositions, and methods for inhibiting parp activity |
US6387902B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-05-14 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
WO2001090077A1 (en) | 2000-05-19 | 2001-11-29 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses |
US6348475B1 (en) | 2000-06-01 | 2002-02-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods, compounds and compositions for treating gout |
WO2002006240A1 (en) | 2000-07-13 | 2002-01-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Substituted 4,9-dihydrocyclopenta[imn] phenanthridine-5-ones, derivatives thereof and their uses |
US6713490B2 (en) | 2002-04-26 | 2004-03-30 | Pfizer, Inc. | 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists |
ES2398225T3 (es) * | 2002-04-26 | 2013-03-14 | Eli Lilly And Company | Derivados de éster de un ácido DECAHIDROISOQUINOLIN-3-CARBOXÍLICO como analgésicos |
US7205315B2 (en) | 2003-09-27 | 2007-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
FR2546886B2 (fr) * | 1983-06-06 | 1986-05-16 | Adir | Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
JPS609493A (ja) * | 1983-06-30 | 1985-01-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質MY336−aおよびその製造法 |
HU189765B (en) * | 1983-10-25 | 1986-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives |
FR2557570B1 (fr) * | 1984-01-04 | 1986-04-18 | Adir | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
IL84492A0 (en) * | 1986-11-21 | 1988-04-29 | Ciba Geigy Ag | Unsaturated phosphonic acids and derivatives |
US4761405A (en) * | 1987-03-04 | 1988-08-02 | Nova Pharmaceutical Corporation | Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency |
GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
DE68905845T2 (de) * | 1988-02-19 | 1993-08-05 | Lilly Co Eli | Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren. |
GB8807922D0 (en) * | 1988-04-05 | 1988-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isoquinoline compound & process for preparation thereof |
AU6368090A (en) * | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Warner-Lambert Company | Substituted carboxytetrahydroisoquinolines and derivatives thereof having pharmaceutical activity |
-
1989
- 1989-02-13 US US07/309,562 patent/US4902695A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-07 ZA ZA90944A patent/ZA90944B/xx unknown
- 1990-02-08 IL IL93325A patent/IL93325A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-02-08 AU AU49369/90A patent/AU621454B2/en not_active Ceased
- 1990-02-08 PH PH40020A patent/PH26152A/en unknown
- 1990-02-08 CA CA002009578A patent/CA2009578C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-08 HU HU90725A patent/HUT53879A/hu unknown
- 1990-02-08 IE IE45690A patent/IE66996B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 AT AT90301428T patent/ATE125255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 KR KR1019900001571A patent/KR900012911A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-02-09 JP JP2031355A patent/JP2840102B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 EP EP90301428A patent/EP0383504B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 CN CN90100673A patent/CN1034552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-09 DE DE69020918T patent/DE69020918T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-09 EP EP94203537A patent/EP0658545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 DE DE69033308T patent/DE69033308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-09 ES ES90301428T patent/ES2076303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-09 DK DK90301428.0T patent/DK0383504T3/da active
- 1990-02-09 PT PT93110A patent/PT93110B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-09 MX MX1944890A patent/MX19448A/es unknown
- 1990-02-09 NZ NZ232450A patent/NZ232450A/en unknown
- 1990-02-09 ES ES94203537T patent/ES2137320T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-01 RU SU925011873A patent/RU2063965C1/ru active
-
1995
- 1995-09-21 GR GR950402596T patent/GR3017479T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Заявка на Европейский патент № 275820, кл. С 07 F 9/547, 1988. Заявка на Европейский патент № 142740, кл. С 07 D 217/16, 1985. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003276B1 (ru) * | 1998-06-10 | 2003-04-24 | ГЛАКСО ВЭЛЛКАМ С.п.А | Производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов глицина |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU621454B2 (en) | 1992-03-12 |
CN1044816A (zh) | 1990-08-22 |
DE69020918D1 (de) | 1995-08-24 |
MX19448A (es) | 1993-11-01 |
AU4936990A (en) | 1990-08-16 |
US4902695A (en) | 1990-02-20 |
GR3017479T3 (en) | 1995-12-31 |
CA2009578A1 (en) | 1990-08-13 |
KR900012911A (ko) | 1990-09-03 |
EP0383504B1 (en) | 1995-07-19 |
PH26152A (en) | 1992-03-18 |
ZA90944B (en) | 1991-10-30 |
NZ232450A (en) | 1991-05-28 |
DE69020918T2 (de) | 1995-12-21 |
JP2840102B2 (ja) | 1998-12-24 |
ES2137320T3 (es) | 1999-12-16 |
CN1034552C (zh) | 1997-04-16 |
EP0658545B1 (en) | 1999-09-29 |
IL93325A0 (en) | 1990-11-29 |
EP0658545A1 (en) | 1995-06-21 |
HU900725D0 (en) | 1990-04-28 |
DE69033308D1 (de) | 1999-11-04 |
HUT53879A (en) | 1990-12-28 |
EP0383504A2 (en) | 1990-08-22 |
PT93110A (pt) | 1990-08-31 |
DK0383504T3 (da) | 1995-11-27 |
IE66996B1 (en) | 1996-02-21 |
EP0383504A3 (en) | 1991-04-10 |
ES2076303T3 (es) | 1995-11-01 |
IE900456L (en) | 1990-08-13 |
JPH02255660A (ja) | 1990-10-16 |
PT93110B (pt) | 1996-06-28 |
DE69033308T2 (de) | 2000-02-24 |
ATE125255T1 (de) | 1995-08-15 |
CA2009578C (en) | 1999-07-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2063965C1 (ru) | Производные декагидроизохинолина или их фармацевтически приемлемые соли | |
RU2117661C1 (ru) | Производные декагидроизохинолинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
US3920728A (en) | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine | |
CS20192A3 (en) | Amino acid derivatives, process of their preparation and use | |
JP4108129B2 (ja) | Eaaアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体 | |
US4968678A (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
EP0510260A2 (en) | 6'-C-alkyl-3-deazaneplanocin A derivative and its preparation process and use | |
WO1996015100A1 (en) | Heterocyclic compounds, their preparation and use | |
AU608692B2 (en) | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists | |
JP2019524752A (ja) | グリコピロニウム化合物を作製するための方法及び使用する方法 | |
JP2012521352A (ja) | [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノナ−1(7)−エン−2−イル)エチル]ホスホン酸およびその前駆体を調製するための方法 | |
JPH03176495A (ja) | ドーパミン及びドーパミン誘導体の4―0―リン酸エステルの製造方法 | |
JP2020505440A (ja) | Hdac6選択的阻害剤およびその製造方法と使用 | |
US5376684A (en) | Aminoalkanephosphinic acids and salts thereof | |
JPH0717665B2 (ja) | 不飽和アミノ酸及びその製造方法 | |
JPH02262548A (ja) | 新規置換アセトアミド化合物およびその製造法 | |
CS276385B6 (en) | Process for preparing compounds with nootropic effect | |
US4902687A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
BR112021007041A2 (pt) | composto e composição farmacêutica | |
US5489717A (en) | Glutamate (NMDA) receptor antagonists | |
EP0213080B1 (de) | Hydropyridin-Derivate | |
WO2008148302A1 (fr) | Dérivés macrocycliques de polyamine liés à l'arène, procédés de préparation et utilisations pharmaceutiques de ces derniers | |
JPH07500571A (ja) | Pcpレセプター・リガンドおよびその用途 | |
JPH02221266A (ja) | N,n―ビス―[3―(3,4,5―トリメトキシベンゾイルオキシ)プロピル]ホモピペラジンの製造方法 |