JPH02221266A - Ｎ，ｎ―ビス―［３―（３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジンの製造方法 - Google Patents

Ｎ，ｎ―ビス―［３―（３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジンの製造方法

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JPH02221266A
JPH02221266A JP1338803A JP33880389A JPH02221266A JP H02221266 A JPH02221266 A JP H02221266A JP 1338803 A JP1338803 A JP 1338803A JP 33880389 A JP33880389 A JP 33880389A JP H02221266 A JPH02221266 A JP H02221266A
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Tibor Balogh
ティボル　バロフ
Emese Csuzdi
エメシュ　チュズディ
Melinda Gal
メリンダ　ガール
Laszlo Czollner
ラースロー　ツォルネル
Nee Bozo Eva Kovacs
エーヴァ　コヴァーチュ　ネーエ　ボゾー
Nee Karacsony Erzsebet Magone
エルゼーベト　マゴー　ネーエ　カラチョニイ
Geza Szilagyi
ゲーザ　シラージイ
Lajos Toldy
ラヨシュ　トルデイ
Pal Vago
パール　ヴァーゴ
Nee Szoeke Veronika Peterne
ヴェロニカ　ペーテル　ネーエ　セーケ
Jozsef Reiter
ヨーゼフ　ライテル
Geza Matolcsy
ゲーザ　マトルチィ
Furdyga Eva
エーヴァ　フルディガ
Nee Nagy Agnes Halbauer
アグネシュ　ハルバウエル　ネーエ　ナジ
Tibor Szabo
サボー ティボル
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、結晶状のＮ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５
−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペ
ラジン（国際慣用名：ジラゼプ）、及びそのジヒドロク
ロリド塩の製造方法に関する。
この化合物のジクロロヒドラートモノヒドラート塩は、
血管拡張作用を有する重要な薬剤である。
また、抗動脈硬化剤および抗凝血剤の活性成分としても
、単独でか、あるいは他の薬剤と配合して用いられる。
（従来の技術） ジラゼプの主な従来の製造方法を、次に要約して述べる
。
（１）　３，４．５−トリメトキシ安息香酸（以下、Ｔ
ＭＢ酸と呼ぶ、）を適当な形、たとえばその塩またはエ
ステルにして、ビス−（ヒドロキシプロピル）ホモピペ
ラジン、またはその誘導体と反応させる。
この製造方法は、日本国特開昭５３−１４４５１９号公
報、同昭５９−４８７６１号公報、同昭５９−３２６７
１号公報、同昭５９−９８０７１号公報、及びイギリス
国特許公報第１１０７４７０号に記載されている。
（２）前記のイギリス国特許公報第１１０７４７０号に
よれば、ＴＭＢ酸のハロプロピルエステルを、ホモピペ
ラジンと反応させるもので、収率は４３．２％である。
（３）ジラゼプはＮ、Ｎ−ビス［３−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］エチレンジア
ミンと、１，３−ジブロモプロパンとの反応でホモピペ
ラジン環を形成させて製造される。この方法は、日本国
時開昭和５１−９５０８６号公報に記載されている。
（４）日本国特開昭５４−２７５９３号公報によれば、
さらにＮ、Ｎ−ビス［３−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンを、（ジ
アゾメタンで）メチル化する方法が開示されている。
従来の製造方法の問題点を、次に要約する。
（ａ）第１の方法の出発物質（ビス−（ヒドロキシプロ
ピル）ホモピペラジン、またはその誘導体）は、製造が
困難で、収率も低い（約５０％）。
（ｂ）第２の方法は、高価なＴＭＢ酸のプロモプロピル
エステスを用いた場合にのみしか、満足すべき収率（約
６０％）が得られない。
（Ｃ）その他の方法は、いわゆる「強制的合成」で、実
用上は重要でない。
（ｄ）従来の製造方法における最も重大で共通した不利
な点は、ジラゼプのほかに、かなりの址の副生成物（そ
の組成は、製造方法によって異なる）が生ずることであ
る。
従来の製造方法で生成する油状のジラゼプを。
薬剤の成分として適するものにするためには、３０〜４
０％という高い損失を生じる。
純度の高い結晶状のジラゼプをつくる方法については、
従来の化学の文献には記載されていない。
西ドイツ国特許公報第３４３８２８９に記載されている
精製法でも、結晶は得られない、われわれの実験によれ
ば、純度の高いジラゼプは、油状ではなく、結晶状の化
合物である。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、従来の方法の不利な点を除くとともに
、純度の高い結晶状のジラゼプを収率よく得る方法を提
供することである。薬剤に好適なジラゼプクロロヒトラ
ードは、通常の方法により、結晶状のジラゼプから直接
得られる。
（課題を解決するための手段） ＴＭＢ酸（３−ハロゲンプロピル）エステルと、ホモピ
ペラジンとの反応は、触媒と酸結合剤を存在させて加温
すれば、はぼ完全に達成されることを見出した。したが
って、反応混合物中には、不純物や副生成物が生じない
ので、さらに精製をしないでも、結晶状のジラゼプを得
ることができる。
この反応は、Ｎ−（３−（３，４，５−トリメトキシベ
ンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンの「七ツマ
−」が中間体となって起こるので、残留未反応物をジラ
ゼプから容易に分離し、ジラゼプに変えることができる
ことも分かった。ＴＭＢ酸（３−ハロゲンプロピル）エ
ステルも回収することができる。
このように１本発明による方法によれば、主反応物を完
全にジラゼプに変えることができる。
上述の事実を認識したことは、意義深いものである。つ
まり、アルカリ性の溶液中では、特に、水と高温の影響
で、エステル類は、きわめて容易に加水分解することが
よく知られている。しかし。
本発明による方法における反応では、加水分解は起こら
ない。
本発明は、３，４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハ
ロゲンプロピル）エステルとホモピペラジンとの反応に
より、Ｎ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンと。
そのジヒドロクロリド塩の製造方法に関するものであり
、この反応は、アルカリ金属沃化物触媒、有機または無
機の塩基、および必要に応じ、氷結合剤を共存させて行
わせ、有機溶媒中で反応物を加熱し、必要に応じ、生成
した水を除去し、ついで、反応混合物を濃縮し、また酸
性水で抽出し、抽出物をアルカリ性にして、沈殿した粗
結晶を濾別し、必要に応じ、同じものを再結晶させ、必
要に応じ、それを通常の方法でそのジヒドロクロリド塩
に変え、未反応の３．４．５−　トリメトキシ安息香酸
（３−ハロゲンプロピル）エステルと１反応で生成した
Ｎ−［３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキ
シ）プロピル］ホモピペラジンとを回収する。
３．４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロ
ピル）エステルは１次の化合物、すなわち３，４．５−
トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロピル）エステル
及び３，４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ブロモプ
ロピル）エステル、ならびにその混合物のことである。
好適実施例によれば、ホモピペラジン１モルと、３．４
．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロピル）
エステル２モルをキシレンに溶かし、さらに沃化カリウ
ム０．１モル、トリエチルアミン０．３モル、硫酸ナト
リウム１．８モルを加え、１モル相当量の水が留出する
まで、水分離器を備えた装置で、反応混合物を煮沸する
。
このキシレン溶液から、まず水で無機性の塩類を、つい
で酸性の水で、ジラゼプ、及び残留しているＮ−（３−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピ
ル〕ホモピペラジン中間体を、それぞれ洗い出す、酸性
溶液を希釈すると、粗ジラゼプが結晶状で沈殿する。こ
の化合物を濾別したのち、未反応のＮ−（３−（３，４
，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモ
ピペラジンを母液から抽出する。
キシレン溶液を濃縮して、未反応の３．４．５−トリメ
トキシ安息香酸（３−ハロゲンプロピル）エステルを回
収する。
他の好適実施例では、酸結合剤として、炭酸カリウム、
水結合剤として分子フィルタ、触媒としてよう化ナトリ
ウムをそれぞれ用い、アセトニトリル中で反応物を煮沸
して、この反応を行わせる。
最終生成物を得るには、濾過した溶液を濃縮し、残留物
を四塩化炭素に溶かし、ジヒドロクロリド塩を生成させ
、ジラゼプを遊離させ、それをベンゼンで抽出し、この
溶液を濃縮して最終的に残留物を結晶化させる。
本発明のさらに別の好適実施例では、上記の添加物の共
存下（ただし、水結合剤は加えない、）で、１１０℃に
てこの反応を行わせる。最終生成物を得るには、反応混
合物を濃縮したのち、残留物をアルコールに溶かし、放
置して清澄化してから、その溶液を濾過し、水中に注ぐ
。
上記の各方法により、結晶状のジラゼプが得られるが、
いずれも、従来の文献には記載のないものである。
上記のいずれもの方法で得られる結晶状ジラゼプも１通
常、薬剤として用いるジヒドロクロリド塩をつくるのに
十分な純度を有している。
さらにわれわれは、必要に応じ、ジラゼプを精製するい
くつかの方法を案出した。粗ジラゼプは。
水、アセトン液またはエタノール液から、良好に再結晶
させることができ、通常は木炭で、この溶液を清澄にす
る。
粗ジラゼプは、塩素化炭化水素（たとえば、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンなど）に溶かし、ついで、その溶
液を、中性の酸化アルミニウム層（たとえば、ブロック
マン（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ）−■など）で濾過して精製
することもできる。
本発明の方法によれば、ホモピペラジン１モルと、　３
，４．５−　トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロ
ピル）エステル２モルとが反応する。後者の反応物質の
未反応のものは、　３，４．５−トリメトキシ安息香酸
（３−ハロゲンプロピル）エステルから損失を伴わずに
回収できる（すなわち、この成分に関する収率は、はぼ
定量的である。）ことを考慮すれば、０．２モル過剰に
加えることが望ましい。
３．４．５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲンプロ
ピル）エステルは１文献に記載されているものである。
触媒には、沃化カリウムのほかに、ナトリウムのような
アルカリ金属も用いられ、添加菫は、ホモピペラジン　
１モルに対して、０．０２〜０．２モルである。もっと
多量に用いることもできるが、コストを低減させるため
にも、触媒の量は、これで十分である。
キシレンやトルエンなどの非極性溶媒の場合には、酸結
合剤として、有機性塩基を用いてみるとよい、この目的
には、トリエチルアミンが使用され、その量は、ホモピ
ペラジン１モル当り０．１〜０．５モルである。
本発明による方法では、無機性の酸結合剤として、アル
カリ金属の炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはそれらの
混合物が使用される。非極性溶媒中では、炭酸水素ナト
リウム、他の溶媒中では、炭酸水素カリウムが賞月され
、その量は、ホモピペラジン１モル当り１．５〜２．０
モルである。
水結合剤としては、無水のアルカリ金属硫酸塩またはア
ルカリ土類金属硫酸塩（硫酸マグネシウムが好ましい）
が用いられる。また水を捕捉するのに適した孔径をもつ
濾過材も用いられる（たとえば、ユニオン・カーバイド
（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ）３＾型など）。
本発明による方法で生成された、ジラゼプに変わってい
ないＮ−（３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル
オキシ）プロピル〕ホモピペラジンは１反応混合物の母
液から、また粗ジラゼプの精製過程で良好に回収され、
あとで、ジラゼプに変えられる。この化合物については
１文献にも記載されている。
この化合物は、上記の水溶液から、塩素化炭化水素（ジ
クロロメタンを用いるのがよい、）で抽出し、抽出液を
濃縮すると得られる。得られたこの油状化合物は、精製
することなく、次のバッチの出発反応混合物にもどされ
るか、あるいは分離して、ジラゼプに変えられる。この
ように、ホモピペラジンに関する収量も定量的である。
通常、ジラゼプは、薬剤として用いるために、塩酸塩（
ジクロロヒドラートモノヒドラート）に変えられる０本
発明による方法で得られた再結晶ジラゼプは、純度の高
い塩に変えられ、また粗結晶ジラゼプから得た塩は、低
級アルコールから再結晶させることができる。
Ｎ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンジヒドロクロ
リドモノヒドラートを含む薬剤は、通常、錠剤として用
いられる。１個の錠剤には、活性成分約５０ｍｇが含ま
れる。新しい治療効果を付与するため、ジラゼプ（また
は、その塩）は、その他の活性成分と併用することもで
きる。
本発明による方法の有利な点を、次に要約する。
・　出発物質の双方に関連する収量は、はぼ定量的であ
る。すなわち、この製造方法は、きわめて経済的である
。
・　結晶状のジラゼプは、きわめて純粋な反応混合物か
ら得られ、これは、そのまま薬剤としての品質のもつ塩
に変えることができる。
・　この反応は、環境上の問題をひき起こさない、副生
成物や廃液は生ぜず、溶媒は直接再使用される。
・　この製造プロセスは、簡単な装置を用いて工業的規
模で実現することができる。
（実施例） 以下、本発明の好適実施例を詳細に説明する。
失産■上 Ｎ、Ｎ−ビス−［３−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジン ３．４．５−トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロピ
ル）エステル３４６．２ｇ（１，２モル）と、ホモピペ
ラジン６０ｇ（０，６モル）とをキシレンに溶かし、ス
ターシーとマーカツソン（Ｍａｒｃｕｓｓｏｎ）の装置
をつけた２Ｑのフラスコにとる。
つぎに、無水の硫酸マグネシウム４２　ｇ　（０，３５
モル）、沃化カリウム１４．４　ｇ　（０，０８モル）
、炭酸水素ナトリウム１５３ｇ（１，８モル）、および
トリエチルアミン３６ｇ（０，３５モル）を加え、この
混合物を、３時間還流する。この間に、マーカツソンの
装置により、水５０諷Ｑが分離される。
懸濁液を４０℃まで冷却し、濾過して、無機性の塩類を
分離する。キシリン溶液は、まず水１２００ｍＭを用い
て、つぎに、ＩＮの塩酸１２００ｔＱを用いて、それぞ
れ抽出する。
酸性層を、アンモニア水でｐＨ９のアルカリ性とし、こ
の濁った溶液に種晶のジラゼプを加え、冷却、かくはん
して晶析を完了させる。
白色の結晶状物質を濾別し、水で洗浄し、室温で乾燥す
る。
得られた粗ジラゼプは、収量２９３．８ｇ（収率８１％
）、ｍ、ｐ、　５０〜５２℃である。　ＴＬＣ分析によ
ると、この製品には、１〜２％の不純物が含まれている
（検体量１００μｇ、シリカゲル薄層板、溶離剤（展開
剤）：メタノール／酢酸エチルｌジクロロメタン／塩酸
５００：２００　：　ｔｏｏ　：　ｉ、　　ドラーゲン
ドルフ（叶ａｇｅｎｄｏｒｆ）試薬使用）。
キシレン層を濃縮し、残留物を、シクロヘキサンから再
結晶させる。このようにして、３，４．５−トリメトキ
シ安息香酸（３−クロロ−プロピル）エステル１６ｇが
得られるが、これは、出発物質と同じ量である（鵬、ｐ
、５８〜６０℃）。
大嵐舅主 ジラゼプ ３．４．５−　トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロ
ピル）エステル１７．３２ｇ（０，０６モル）、ホモピ
ペラジン３．０ｇ（０，０３モル）、炭酸カリウム８．
４ｇ（０，０６モル）。
よう化カリウム０．１ｇ（０，６モル）および分子フィ
ルタ（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　３型Ｆｌｕｋａ）
を、あらかじめアセトニトリル１２０ｍＡに混和し、こ
の反応混合物を、沸騰するまで加熱し、その温度で、１
５時間かくはんする。温溶液を濾過し、濾液を濃縮する
。
残留物を、四塩化炭素８０−円に溶かし、水７０膳Ｑと
濃塩酸１０＠Ｑとの混合溶液で抽出する。３つの相に分
かれるが、その最も下の相から、濃縮によって、３．４
．５−　トリメトキシ安息香酸（３−クロロプロピル）
エステルを回収し、中間の相と、最も上の相とを４０℃
に加熱し、炭酸ナトリウム１０ｇでｐＨ８〜９のアルカ
リ性とし、ついで、温ベンゼン８０ｍＭで抽出する。
抽出物を、０．３％の酢酸を含む水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム３ｇ上で乾燥する。ベンゼン溶液を濃縮すると
、淡黄色の油状物質が得られるので、水５０ｓＱと混合
しておく。
混合物に種晶を加えたのちに得られる濃厚な白色のスラ
リーを濾別し、室温で乾燥すると、結晶状の粗ジラゼプ
１３．９５ｇ（７６，９％）が得られる。■、Ｐ。
５０〜５２℃で、不純物として、Ｎ−（３−（３，４，
５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホモピ
ペラジン中間体０．２〜０．５％を含む。
失嵐五１ 粗ジラゼプの精製 （ａ）実施例１または２によって製造した粗ジラゼプ２
９５ｇを、ジクロロメタン３Ｑに溶かす。
その溶液に、無水硫酸ナトリウム５０ｇと木炭３０ｇを
加えて混和したのち、中性酸化アルミニウム（Ｂｒｏｃ
ｋｍａｎｎ　ＩＩ　）　１２００ｇよりなる濾過層に注
ぎ入れる。
濾液を濃縮し、残留物を４０℃で水６００ｍｍに混和し
１種晶を入れたのち、かくはんしながら、０〜５℃に冷
却する０分離した結晶状物質を濾別し。
水１００＠ｆｆｉで洗浄したのち、室温で乾燥する。
このようにして、高純度の結晶状ジラゼプが得られる。
■、Ｐ、　５３〜５５℃、　ＴＬＣ法による定量では、
この生成物に含まれる不純物は、約０．１％である。
（ｂ）実施例１または２により製造してジラゼプ２９５
ｇを、５℃でアセトン６００ｍｊｌと水２００ｍＭの混
合液に溶かす、その溶液に種晶を入れて、０〜５℃で１
０時間かくはんし、結晶化させる。結晶状の生成物を濾
別し、アセトンと水との等容混合液で洗浄し、室温で乾
燥すると、高純度のジラゼプが得られる。
ｍ、ｐ、　５２〜５４℃、　ＴＬＣ分析による定量では
、この生成物に含まれる不純物は、０．３％である。母
液からアセトンを留出させ、４０℃で残留物に種晶を加
えて、実施例１に準じて結晶化させる。ジラゼプ７０ｇ
が得られる。　ａ、ｐ、５３〜５５℃、ＴＬＣ法による
定量によると、不純物０．２〜０．３％を含む。
失直涯工 Ｎ、Ｎ−ビス−（３−（３，４，５−トリメトキシベン
ゾイルオキシ）プロピル〕ホモビペラジンジヒドロクロ
リドモノヒドラート 実施例３ａまたは３ｂの方法で精製した結晶状ジラゼプ
６０．５ｇ（０，１モル）を、４０〜５０℃でエタノー
ル４２０醜Ｑに溶かし、濃塩酸３０鵬Ωを加える。結晶
化が始まったら、５〜ｌθ℃で完了させる。白色結晶状
の生成物を濾別し、９６％エタノールで洗浄したのち、
乾燥する。収量６５ｇ（収率９３．５％）１膳、ｐ、２
００〜２０２℃、　ＴＬＣ分析法による定量では、この
生成物に含まれる不純物は、０．１〜０．２％である。
この生成物を、１０倍量のエタノールから再結晶させる
と、不純物を含まないジラゼプジクロロヒドラート・ヒ
トラードが得られる。
寒胤旌旦 Ｎ−（３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルオキ
シ）プロピル〕ホモピペラジンの回収 実施例１，２．３による方法で得られた母液は、１／３
１１のジクロロメタンで２回抽出を行なう、有機層を合
わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、濾過、濃縮す
る。目的の化合物は、油状の残留物として得られる。
これは、アルコール中でマレイン酸を用いてシマレイン
酸塩に変えることができる。　ｍｋｐ、　１４１〜１４
８℃。
０発 ０発 アグネシュ　ハルバラ エル　ネーエ　ナシ ティポル　サボー ハンガリー国 ハンガリー国 テール　４ ブダペスト イユゲテー ウツツア カジンツバルツイカ ラコーツイー

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）３，４，５−トリメトキシ安息香酸（３−ハロゲ
    ンプロピル）エステルとホモピペラジンとを反応させ、
    Ｎ，Ｎ−ビス−〔３−（３，４，５−トリメトキシベン
    ゾイルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンおよびそのジ
    ヒドロクロリド塩を製造する方法であって、アルカリ金
    属よう化物触媒、有機または無機の塩基、および必要に
    応じて加えられる水結合剤の存在の下に反応を行わせる
    段階と、 反応物を有機溶媒中で加熱し、水が生成した場合にはそ
    れを除去する段階と、 反応混合物を濃縮し、かつ酸性水で抽出を行う段階と、 抽出物を、アルカリ性にする段階と、 沈殿した粗結晶を濾別し、必要に応じて、それを再結晶
    させる段階と、 必要に応じて、前記結晶を、公知の方法でそのジヒドロ
    クロリド塩に変える段階と、 必要に応じて、未反応の３，４，５−トリメトキシ安息
    香酸（３−ハロゲンプロピル）エステル、および反応で
    生じたＮ−〔３−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
    ルオキシ）プロピル〕ホモピペラジンを回収する段階と
    からなることを特徴とするＮ，Ｎ−ビス−〔３−（３，
    ４，５−トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル〕ホ
    モピペラジンの製造方法。
  2. （２）溶媒として、芳香族炭化水素、好ましくはトルエ
    ン、キシレン、または極性有機溶媒、好ましくはメチル
    ブチルケトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル
    を使用する請求項（１）記載の製造方法。
  3. （３）無機塩基として、アルカリ金属の炭酸塩または炭
    酸水素塩を、また有機塩基として、アルキルアミン、好
    ましくはトリエチルアミンを使用する請求項（１）また
    は（２）記載の製造方法。
  4. （４）触媒として、沃化カリウムを使用する請求項（１
    ）乃至（３）のいずれかに記載の製造方法。
  5. （５）水結合剤として、アルカリ金属塩またはアルカリ
    土類金属塩を用いる請求項（１）乃至（４）のいずれか
    に記載の製造方法。
  6. （６）アンモニア液、アルコール液、アセトン液、メチ
    ルエチルケトン液に粗ジラゼプを溶解し、結晶状のジラ
    ゼプを生成させる請求項（１）記載の製造方法。
JP1338803A 1988-12-30 1989-12-28 Ｎ，ｎ―ビス―［３―（３，４，５―トリメトキシベンゾイルオキシ）プロピル］ホモピペラジンの製造方法 Pending JPH02221266A (ja)

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HU666388A HU208430B (en) 1988-12-30 1988-12-30 Process for producing christalline homopiperazine derivatives
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