JPS6317832B2 - - Google Patents
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- JPS6317832B2 JPS6317832B2 JP56197358A JP19735881A JPS6317832B2 JP S6317832 B2 JPS6317832 B2 JP S6317832B2 JP 56197358 A JP56197358 A JP 56197358A JP 19735881 A JP19735881 A JP 19735881A JP S6317832 B2 JPS6317832 B2 JP S6317832B2
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法
に関し、更に詳しくは一般式 （但し、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わす。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法
に関する。
に関し、更に詳しくは一般式 （但し、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わす。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法
に関する。
ベンゾチアゼピン誘導体〔〕、とりわけシス
−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンは冠血管拡張剤として、またシス
−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンは前記冠血管拡張剤の合成中間体
として有用な化合物である。
−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンは冠血管拡張剤として、またシス
−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オンは前記冠血管拡張剤の合成中間体
として有用な化合物である。
従来、ベンゾチアゼピン誘導体〔〕の合成法
としては２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ（又はアセトキシ）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンをジ
メチルスルホキシド、ジオキサン、トルエン、キ
シレンの如き溶媒中、水素化ナトリウム、金属ナ
トリウム、ナトリウムアミドの如き塩基と反応さ
せてナトリウム塩としたのち、該ナトリウム塩を
２−（ジメチルアミノ）エチルハライドと反応さ
せる方法が知られている（特公昭46−16749、同
46−43785）。該公知方法のうち最も好ましい方法
は溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基
として水素化ナトリウムを用いる方法であるが、
該方法による場合、メチルスルフイニルカルバニ
オンが生成するため副反応が生起するという難点
があると共に、水素化ナトリウムの使用は、価格
及び取扱いの面で問題があるほか、爆発の危険性
があり、安全面にも問題があつた。事実、芳香族
異項環化合物のアルキル化に際し、溶媒としてジ
メチルスルホキシドを用い、塩基として水素化ナ
トリウムを用いた場合に爆発がおきたという報告
がある〔Chem.Eng.News 44（15）48（1966）〕。
としては２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒド
ロキシ（又はアセトキシ）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンをジ
メチルスルホキシド、ジオキサン、トルエン、キ
シレンの如き溶媒中、水素化ナトリウム、金属ナ
トリウム、ナトリウムアミドの如き塩基と反応さ
せてナトリウム塩としたのち、該ナトリウム塩を
２−（ジメチルアミノ）エチルハライドと反応さ
せる方法が知られている（特公昭46−16749、同
46−43785）。該公知方法のうち最も好ましい方法
は溶媒としてジメチルスルホキシドを用い、塩基
として水素化ナトリウムを用いる方法であるが、
該方法による場合、メチルスルフイニルカルバニ
オンが生成するため副反応が生起するという難点
があると共に、水素化ナトリウムの使用は、価格
及び取扱いの面で問題があるほか、爆発の危険性
があり、安全面にも問題があつた。事実、芳香族
異項環化合物のアルキル化に際し、溶媒としてジ
メチルスルホキシドを用い、塩基として水素化ナ
トリウムを用いた場合に爆発がおきたという報告
がある〔Chem.Eng.News 44（15）48（1966）〕。
本発明者らはかかる状況の下にベンゾチアジピ
ン誘導体〔〕の製造法について種々研究を重ね
た結果、従来法の如き欠点のない工業的に有利な
製造法を見いだし、本発明を完成する至つた。
ン誘導体〔〕の製造法について種々研究を重ね
た結果、従来法の如き欠点のない工業的に有利な
製造法を見いだし、本発明を完成する至つた。
即ち、本発明は一般式
（但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示される化合物を、アセトン中水酸化カリウム
の存在下に、或いはアセトン、アセトン−水混
液、酢酸低級アルキルエステルまたは酢酸低級ア
ルキルエステル−水混液中炭酸カリウムの存在下
に、２−（ジメチルアミノ）エチルハライド〔〕
と反応させることを特徴とする一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法
である。
の存在下に、或いはアセトン、アセトン−水混
液、酢酸低級アルキルエステルまたは酢酸低級ア
ルキルエステル−水混液中炭酸カリウムの存在下
に、２−（ジメチルアミノ）エチルハライド〔〕
と反応させることを特徴とする一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法
である。
上記本発明において用いられる原料化合物
〔〕の具体例としては、２−（ジメチルアミノ）
エチルクロリドが好適にあげられ、該化合物は塩
酸塩の形で使用するのが好ましい。また本発明に
おいて用いられる酢酸低級アルキルエステルの具
体例としては、例えば酢酸メチルエステル、酢酸
エチルエステルなどを好適にあげられる。
〔〕の具体例としては、２−（ジメチルアミノ）
エチルクロリドが好適にあげられ、該化合物は塩
酸塩の形で使用するのが好ましい。また本発明に
おいて用いられる酢酸低級アルキルエステルの具
体例としては、例えば酢酸メチルエステル、酢酸
エチルエステルなどを好適にあげられる。
本発明の反応をアセトン中水酸化カリウムの存
在下に実施する場合、本反応は原料化合物〔〕、
原料化合物〔〕、水酸化カリウム及びアセトン
の混合物をかく拌することにより好適に実施する
ことができる。この場合、水酸化カリウムの使用
量は原料化合物〔〕１モルに対して２〜2.5モ
ル程度が好ましく、溶媒たるアセトンの使用量は
原料化合物〔〕１ｇに対して５〜15ml程度が好
ましい。また上記反応は30℃〜還流温度で実施す
るのが好ましい。尚、本反応に際しては反応系に
硫酸ナトリウムの如き脱水剤を添加しておけば、
収率の向上を図ることができる。
在下に実施する場合、本反応は原料化合物〔〕、
原料化合物〔〕、水酸化カリウム及びアセトン
の混合物をかく拌することにより好適に実施する
ことができる。この場合、水酸化カリウムの使用
量は原料化合物〔〕１モルに対して２〜2.5モ
ル程度が好ましく、溶媒たるアセトンの使用量は
原料化合物〔〕１ｇに対して５〜15ml程度が好
ましい。また上記反応は30℃〜還流温度で実施す
るのが好ましい。尚、本反応に際しては反応系に
硫酸ナトリウムの如き脱水剤を添加しておけば、
収率の向上を図ることができる。
一方、本発明の反応をアセトン、アセトン−水
混液、酢酸低級アルキルエステルまたは酢酸低級
アルキルエステル−水混液中炭酸カリウムの存在
下に実施する場合、本反応は原料化合物〔〕、
原料化合物〔〕、炭酸カリウム及び前記溶媒の
混合物を製造することにより容易に実施すること
ができる。上記反応に用いられる炭酸カリウムの
使用量は原料化合物〔〕１モルに対して2.0〜
3.0モル程度が好ましく、溶媒たるアセトン、ア
セトン−水混液、酢酸低級アルキルエステル、又
は酢酸低級アルキルエステル−水混液の使用量は
原料化合物〔〕１ｇに対して５〜15ml程度が好
ましい。又、溶媒としてアセトン−水混液又は酢
酸低級アルキルエステル−水混液を用いる場合、
上記反応は、まず非水状態で短時間加熱還流した
のち水を加えるのが好ましい。この混合、添加す
る水のアセトン又は酢酸低級アルキルエステルに
対する容積比はアセトン又は酢酸低級アルキルエ
ステル１容に対して水が0.01〜0.1容程度が好ま
しい。上記反応により目的化合物〔〕が好収率
で得られる。
混液、酢酸低級アルキルエステルまたは酢酸低級
アルキルエステル−水混液中炭酸カリウムの存在
下に実施する場合、本反応は原料化合物〔〕、
原料化合物〔〕、炭酸カリウム及び前記溶媒の
混合物を製造することにより容易に実施すること
ができる。上記反応に用いられる炭酸カリウムの
使用量は原料化合物〔〕１モルに対して2.0〜
3.0モル程度が好ましく、溶媒たるアセトン、ア
セトン−水混液、酢酸低級アルキルエステル、又
は酢酸低級アルキルエステル−水混液の使用量は
原料化合物〔〕１ｇに対して５〜15ml程度が好
ましい。又、溶媒としてアセトン−水混液又は酢
酸低級アルキルエステル−水混液を用いる場合、
上記反応は、まず非水状態で短時間加熱還流した
のち水を加えるのが好ましい。この混合、添加す
る水のアセトン又は酢酸低級アルキルエステルに
対する容積比はアセトン又は酢酸低級アルキルエ
ステル１容に対して水が0.01〜0.1容程度が好ま
しい。上記反応により目的化合物〔〕が好収率
で得られる。
尚、本発明の原料化合物〔〕には２種の立体
異性体（シス体及びトランス体）が存在し、かつ
各立体異性体にはそれぞれ２種の光学活性体（ｄ
体及びｌ体）が存在するが、本発明においては、
これらのいずれも使用することができ、目的化合
物〔〕を得ることができる。
異性体（シス体及びトランス体）が存在し、かつ
各立体異性体にはそれぞれ２種の光学活性体（ｄ
体及びｌ体）が存在するが、本発明においては、
これらのいずれも使用することができ、目的化合
物〔〕を得ることができる。
上記の如く、本発明方法はジメチルスルホキシ
ド−水素化ナトリウムを用いる従来法に比して副
反応が少なく、又安価でかつ取扱い容易な炭酸カ
リウムまたは水酸化カリウムを使用することがで
き、しかも爆発の危険がなく安全面で優れている
という利点があり、工業的に極めて優れた方法で
ある。
ド−水素化ナトリウムを用いる従来法に比して副
反応が少なく、又安価でかつ取扱い容易な炭酸カ
リウムまたは水酸化カリウムを使用することがで
き、しかも爆発の危険がなく安全面で優れている
という利点があり、工業的に極めて優れた方法で
ある。
以下、実施例をあげて本発明を説明する。
実施例 １
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、２−（ジメ
チルアミノ）エチルクロリド塩酸塩17.8ｇ、96％
水酸化カリウム13.7ｇ、硫酸ナトリウム60ｇ及び
アセトン300mlの混合物を50℃で７時間かく拌し
た。反応終了後、無機物をろ去し、母液を濃縮し
た。残査にエタノールを加え、溶解した後、冷
時、10％HCl／エタノールを加えて結晶を析出さ
せ、この結晶をろ取し、乾燥して、シス−（＋）−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩35.1ｇを得た。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、２−（ジメ
チルアミノ）エチルクロリド塩酸塩17.8ｇ、96％
水酸化カリウム13.7ｇ、硫酸ナトリウム60ｇ及び
アセトン300mlの混合物を50℃で７時間かく拌し
た。反応終了後、無機物をろ去し、母液を濃縮し
た。残査にエタノールを加え、溶解した後、冷
時、10％HCl／エタノールを加えて結晶を析出さ
せ、この結晶をろ取し、乾燥して、シス−（＋）−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩35.1ｇを得た。
収率：86.2％
m.p.：225〜227℃（分解）
実施例 ２
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、２−（ジメ
チルアミノ）エチルクロリド塩酸塩17.2ｇ、炭酸
カリウム31.8ｇ及びアセトン240mlの混合物をか
く拌下30分間還流した後、水10mlを加えて同じく
かく拌下３時間還流した。反応終了後、アセトン
を減圧下留去し、残査をトルエンに溶解した。こ
のトルエン溶液を水で２度洗浄し、トルエン層を
分解した後、減圧下トルエンを留去した。残査を
エタノールに溶解し、冷時、10％HCl／エタノー
ルを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。
更に、10℃以下で５時間かく拌後、析出晶をろ取
し、エタノールで洗浄後、乾燥してシス−（＋）−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩37.1ｇを得た。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、２−（ジメ
チルアミノ）エチルクロリド塩酸塩17.2ｇ、炭酸
カリウム31.8ｇ及びアセトン240mlの混合物をか
く拌下30分間還流した後、水10mlを加えて同じく
かく拌下３時間還流した。反応終了後、アセトン
を減圧下留去し、残査をトルエンに溶解した。こ
のトルエン溶液を水で２度洗浄し、トルエン層を
分解した後、減圧下トルエンを留去した。残査を
エタノールに溶解し、冷時、10％HCl／エタノー
ルを加えて液性を酸性化し、結晶を析出させた。
更に、10℃以下で５時間かく拌後、析出晶をろ取
し、エタノールで洗浄後、乾燥してシス−（＋）−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩37.1ｇを得た。
収率：90.7％
m.p.：225〜227℃（分解）
実施例 ３
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、２−（ジメ
チルアミノ）エチルクロリド塩酸塩18.7ｇ、炭酸
カリウム33.0ｇ及び酢酸エチル240mlの混合物を
かく拌下30分間還流した後、水５mlを加えて同じ
くかく拌下６時間還流した。反応終了後、冷却
し、水を加えて酢酸エチル溶液を洗浄した。酢酸
エチル層を分離し、更に水で洗浄して酢酸エチル
層を分離した後、減圧下酢酸エチルを留去した。
残査をエタノールに溶解し、冷時、10％HCl／エ
タノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出さ
せた。更に、10℃以下で５時間かく拌し、析出晶
をろ取した。ろ取した結晶をエタノールで洗浄し
た後、乾燥してシス−（＋）−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩37.9
ｇを得た。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、２−（ジメ
チルアミノ）エチルクロリド塩酸塩18.7ｇ、炭酸
カリウム33.0ｇ及び酢酸エチル240mlの混合物を
かく拌下30分間還流した後、水５mlを加えて同じ
くかく拌下６時間還流した。反応終了後、冷却
し、水を加えて酢酸エチル溶液を洗浄した。酢酸
エチル層を分離し、更に水で洗浄して酢酸エチル
層を分離した後、減圧下酢酸エチルを留去した。
残査をエタノールに溶解し、冷時、10％HCl／エ
タノールを加えて液性を酸性化し、結晶を析出さ
せた。更に、10℃以下で５時間かく拌し、析出晶
をろ取した。ろ取した結晶をエタノールで洗浄し
た後、乾燥してシス−（＋）−２−（４−メトキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチ
ルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン塩酸塩37.9
ｇを得た。
収率：92.7％
m.p.225〜227℃（分解）
実施例 ４
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ及び粉末炭
酸カリウム34.5ｇ中にアセトン300mlを加え、つ
いで室温にてかく拌下に２−（ジメチルアミノ）
エチルクロリド塩酸塩18.7ｇを加え、かく拌下に
９時間還流した。冷後、アセトンを留去し、残査
に酢酸エチルを加えた後、水で洗浄し、乾燥し
た。その後、酢酸エチルを留去し、残査をメタノ
ールに溶解し、冷時、10％HCl／エタノールを加
えて液性を酸性化した。ついで溶媒を留去し、残
査をイソプロパノールから再結晶することによ
り、シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン塩酸塩38.64ｇを得た。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ及び粉末炭
酸カリウム34.5ｇ中にアセトン300mlを加え、つ
いで室温にてかく拌下に２−（ジメチルアミノ）
エチルクロリド塩酸塩18.7ｇを加え、かく拌下に
９時間還流した。冷後、アセトンを留去し、残査
に酢酸エチルを加えた後、水で洗浄し、乾燥し
た。その後、酢酸エチルを留去し、残査をメタノ
ールに溶解し、冷時、10％HCl／エタノールを加
えて液性を酸性化した。ついで溶媒を留去し、残
査をイソプロパノールから再結晶することによ
り、シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン塩酸塩38.64ｇを得た。
収率：94.5％
m.p.225〜227℃（分解）
実施例 ５
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ及び粉末炭
酸カリウム4.5ｇ中に酢酸エチル300mlを加え、つ
いで室温にて、かく拌下に２−（ジメチルアミノ）
エチルクロリド塩酸塩18.7ｇを加え、かく拌下に
23時間還流した。冷後、反応液を水で洗浄し乾燥
した。ついで酢酸エチルを留去し、残査をメタノ
ールに溶解した後、冷時、10％HCl／エタノール
を加えて液性を酸性化した。溶媒を留去した後、
残査をイソプロパノールから再結晶することによ
り、シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン塩酸塩36.87ｇを得た。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ及び粉末炭
酸カリウム4.5ｇ中に酢酸エチル300mlを加え、つ
いで室温にて、かく拌下に２−（ジメチルアミノ）
エチルクロリド塩酸塩18.7ｇを加え、かく拌下に
23時間還流した。冷後、反応液を水で洗浄し乾燥
した。ついで酢酸エチルを留去し、残査をメタノ
ールに溶解した後、冷時、10％HCl／エタノール
を加えて液性を酸性化した。溶媒を留去した後、
残査をイソプロパノールから再結晶することによ
り、シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン塩酸塩36.87ｇを得た。
収率：90.2％
m.p.225〜227℃（分解）
実施例 ６
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン3.43ｇ、粉末炭酸
カリウム3.45ｇ及びアセトン30mlの混合物に、室
温にてかく拌下２−（ジメチルアミノ）エチルク
ロリド塩酸塩1.87ｇを加え、7.5時間還流した。
冷後、無機物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。
残査クロロホルムに溶かし、冷時、10％HCl／エ
タノールを加え液性をPH３とした。クロロホルム
溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し
た。残査をイソプロパノールに温時溶解した後、
放冷し、析出結晶をろ取することによりシス−
（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセト
キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン塩酸塩4.06ｇを得た。
−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン3.43ｇ、粉末炭酸
カリウム3.45ｇ及びアセトン30mlの混合物に、室
温にてかく拌下２−（ジメチルアミノ）エチルク
ロリド塩酸塩1.87ｇを加え、7.5時間還流した。
冷後、無機物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。
残査クロロホルムに溶かし、冷時、10％HCl／エ
タノールを加え液性をPH３とした。クロロホルム
溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮し
た。残査をイソプロパノールに温時溶解した後、
放冷し、析出結晶をろ取することによりシス−
（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセト
キシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン塩酸塩4.06ｇを得た。
収率：90％
m.p.205゜〜207℃（分解）
〔α〕27 D＝＋96.6°（Ｃ＝0.61、メチルアルコール）
実施例 ７
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、炭酸カリ
ウム32.0ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロ
リド塩酸塩18.7ｇ及び酢酸メチル240mlの混合物
をかく拌下に30分間還流した後、水7.5mlを滴下
し、更にかく拌下に30時間還流した。冷後、反応
液に水150mlを投入して分液した。水肩を酢酸メ
チルで再抽出し、酢酸メチル層を合わし、水で２
回洗浄後、酢酸メチルを留去した。残基をエタノ
ールに溶解し、冷時、10％HCl／エタノールを加
えて液性を酸性化した。ついで、10℃以下に冷却
して晶析させた。これをろ取して、シス−（＋）−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩35.7ｇを得た。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン30.1ｇ、炭酸カリ
ウム32.0ｇ、２−（ジメチルアミノ）エチルクロ
リド塩酸塩18.7ｇ及び酢酸メチル240mlの混合物
をかく拌下に30分間還流した後、水7.5mlを滴下
し、更にかく拌下に30時間還流した。冷後、反応
液に水150mlを投入して分液した。水肩を酢酸メ
チルで再抽出し、酢酸メチル層を合わし、水で２
回洗浄後、酢酸メチルを留去した。残基をエタノ
ールに溶解し、冷時、10％HCl／エタノールを加
えて液性を酸性化した。ついで、10℃以下に冷却
して晶析させた。これをろ取して、シス−（＋）−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン塩酸塩35.7ｇを得た。
収率：87.3％
m.p.225〜227℃（分解）
参考例 １
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン６ｇにピリジン30
mlを加え、氷−水にて冷却し、かく拌下アセチル
クロリド1.77ｇを滴下した後、冷蔵庫に一夜放置
した。この混合物を氷−水約600mlに注加して結
晶を析出させた。結晶をろ取し、水で洗浄後、２
％HCl水溶液で洗浄し、更に水で洗浄した。粗結
晶をエチルアルコールより再結晶することにより
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン4.06ｇを無色針状晶
として得た。
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン６ｇにピリジン30
mlを加え、氷−水にて冷却し、かく拌下アセチル
クロリド1.77ｇを滴下した後、冷蔵庫に一夜放置
した。この混合物を氷−水約600mlに注加して結
晶を析出させた。結晶をろ取し、水で洗浄後、２
％HCl水溶液で洗浄し、更に水で洗浄した。粗結
晶をエチルアルコールより再結晶することにより
シス−（＋）−２−（４−メトキシフエニル）−３−
アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン4.06ｇを無色針状晶
として得た。
収率：71％
m.p.15〜152℃（分解）
〔α〕20 D＝＋35.48゜（＝1.03、CHCl3）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、Ｒは水素原子又はアセチル基を表わす。） で示される化合物を、アセトン中水酸化カリウム
の存在下に、或いはアセトン、アセトン−水混
液、酢酸低級アルキルエステルまたは酢酸低級ア
ルキルエステル−水混液中炭酸カリウムの存在下
に、２−（ジメチルアミノ）エチルハライドと反
応させることを特徴とする一般式 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。） で示されるベンゾチアゼピン誘導体の製造法。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56197358A JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
| IL6734082A IL67340A (en) | 1981-12-07 | 1982-11-24 | Preparation of 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy(or acetoxy)-5-(2-dimethylaminoethyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine-4(5h)-one |
| IE2836/82A IE54241B1 (en) | 1981-12-07 | 1982-11-29 | Method of preparing denzothiazepine derivatives |
| CA000416635A CA1177075A (en) | 1981-12-07 | 1982-11-30 | Method of preparing benzothiazepine derivatives |
| US06445964 US4438035B1 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-01 | Method of preparing benzothiazepine derivatives |
| FI824165A FI79705C (fi) | 1981-12-07 | 1982-12-03 | Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. |
| HU823912A HU187431B (en) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Improved process for producing benzothiazepine derivatives |
| BG8258822A BG38937A3 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Method for preparing benzothiazepinic derivatives |
| KR8205453A KR860002034B1 (ko) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | 벤조티아제핀 유도체의 제조방법 |
| DK540382A DK154022C (da) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Fremgangsmaade til fremstilling af benzothiazepinderivater |
| ES517966A ES517966A0 (es) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Un metodo de preparacion de un derivado de benzotiazepina. |
| SU823524316A SU1176839A3 (ru) | 1981-12-07 | 1982-12-06 | Способ получени производных бензотиазепина |
| EP82111317A EP0081234B1 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-07 | Novel method of preparing benzothiazepine derivatives |
| AT82111317T ATE15799T1 (de) | 1981-12-07 | 1982-12-07 | Verfahren zur herstellung von benzothiazepinderivaten. |
| DE8282111317T DE3266583D1 (en) | 1981-12-07 | 1982-12-07 | Novel method of preparing benzothiazepine derivatives |
| HK954/88A HK95488A (en) | 1981-12-07 | 1988-11-24 | Novel method of preparing benzothiazepine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56197358A JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5899471A JPS5899471A (ja) | 1983-06-13 |
| JPS6317832B2 true JPS6317832B2 (ja) | 1988-04-15 |
Family
ID=16373149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56197358A Granted JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438035B1 (ja) |
| EP (1) | EP0081234B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5899471A (ja) |
| KR (1) | KR860002034B1 (ja) |
| AT (1) | ATE15799T1 (ja) |
| BG (1) | BG38937A3 (ja) |
| CA (1) | CA1177075A (ja) |
| DE (1) | DE3266583D1 (ja) |
| DK (1) | DK154022C (ja) |
| ES (1) | ES517966A0 (ja) |
| FI (1) | FI79705C (ja) |
| HK (1) | HK95488A (ja) |
| HU (1) | HU187431B (ja) |
| IE (1) | IE54241B1 (ja) |
| SU (1) | SU1176839A3 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8316032D0 (en) * | 1983-06-11 | 1983-07-13 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| GB2154577A (en) * | 1984-02-18 | 1985-09-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1,5-benzothiazepines |
| IL71538A (en) * | 1984-04-13 | 1987-07-31 | Abic Ltd | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives |
| US4758954A (en) * | 1984-07-25 | 1988-07-19 | Computer Services Corporation | Method of adjusting ticket fares |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
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