SU438184A1 - Способ получени производных дибенз/ /оксазепина - Google Patents
Способ получени производных дибенз/ /оксазепинаInfo
- Publication number
- SU438184A1 SU438184A1 SU1732950A SU1732950A SU438184A1 SU 438184 A1 SU438184 A1 SU 438184A1 SU 1732950 A SU1732950 A SU 1732950A SU 1732950 A SU1732950 A SU 1732950A SU 438184 A1 SU438184 A1 SU 438184A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dibenz
- oxazepine
- trifluoromethylsulfonyl
- ether
- formula
- Prior art date
Links
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- -1 4-methyl-1 -piperazinyl Chemical group 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N CR gas Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 NPUACKRELIJTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AWBIJARKDOFDAN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,4-dioxane Chemical compound CC1COC(C)CO1 AWBIJARKDOFDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQZHYMFDWZXMP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-8-(trifluoromethylsulfonyl)benzo[b][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C12 USQZHYMFDWZXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K Antimony trifluoride Chemical compound F[Sb](F)F GUNJVIDCYZYFGV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JFKSKNWUFVFFPS-BTJKTKAUSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.FC(S(=O)(=O)C=1C=CC2=C(C(=NC3=C(O2)C=CC=C3)N3CCNCC3)C1)(F)F Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.FC(S(=O)(=O)C=1C=CC2=C(C(=NC3=C(O2)C=CC=C3)N3CCNCC3)C1)(F)F JFKSKNWUFVFFPS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N Ethyl iodide Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCTGZPMWOXGETL-UHFFFAOYSA-N FC(SC=1C=CC2=C(C(NC3=C(O2)C=CC=C3)=O)C1)(F)F Chemical compound FC(SC=1C=CC2=C(C(NC3=C(O2)C=CC=C3)=O)C1)(F)F XCTGZPMWOXGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N Lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- HUMHYXGDUOGHTG-HEZXSMHISA-N α-D-GalpNAc-(1->3)-[α-L-Fucp-(1->2)]-D-Galp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)OC1O HUMHYXGDUOGHTG-HEZXSMHISA-N 0.000 description 1
Description
1
Изобретение относитс к области получени новых пролзнодных дибензоксазепина, обладающих повышенной активностью по сравнению с известными ближайшими аналогами , которые могут найти применение в медицине.
Известно получение производных дибензоксазепина взаимодействием реакционноспособного сложного эфира и амина.
Предлагаетс основанный на известных реакци х способ получени производных дибенз- (,/)-(,4)-оксазепина обш;ей формулы
О-«:
..
%
где А - атом серы ил-и сульфонилгруппа;
RI - атом водорода, алкилгруппа с 1-3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1-3 атомами углерода, котора может быть в соответствующем случае ацетидирована, или алкоксиалКилгруппа, содержаща до 6 атомов углерода, или их солей, заключающийс в том, что соединение общей формулы П
NH,
,
-ACF,
где RI имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с реакционно способным сложным эфиром соединени общей формулы П1
HO-CHg-CHgv
K-BI ш HO-CH -CHj
15
где Ri имест вышеуказанные значени , и полученное соединение, где Ri - атом водорода , в соответствующем случае алкилируют или оксиалкилируют, или алкоксиалкилируют или соединени общей формулы I, где Ri - оксиалкилгруппа, в соответствующем случае ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделением продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.
Реакцию взаимодействи соединени формулы П с реакционноспособным сложным
эфиром соединени формулы III, причем в качестве реакционноспособного сложного эфира можно также примен ть сложные эфиры неорганических или органических кислот, например галогенводородных, сульфоновых или угольной, целесообразно проводить в присутствии основного катализатора . или средства металлизировани , например амида натри , амида лити , гидрида натри , бутиллити , фенилнатри , этилата натри или грет-бутилата кали , нагреванием до температуры 60-120°С, предпочтительно 80°С, в инертном органическом растворителе - диметилсульфоксиде , диоксане или диметилформамиде.
Полученные соединени формулы I, где Ri означает водород, можно, как описано ниже, алкилировать, оксиалкилировать или алкоксиалкилировать .
Алкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно проводить или взаимодействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов или посредством так называемого восстановительного алкилировани , т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически возбужденного водорода или в присутствии восстановител , например муравьиной кислоты.
Дл взаимодействи с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов соединени формулы I, где Ri означает водород, раствор ют в инертном органическом растворителе. К полученному раствору прибавл ют св зывающее кислоту средство , например карбонат кали и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов, и полученную таким образом реакционную смесь нагревают в течение 1-4 час до температуры между комнатной температурой (примерно 25°С) и температурой кипени реакционной смеси. При этом реакции взаимодействи в качестве реакционноспособных сложных эфиров можно примен ть сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфоновой или галогенводородной. Вместо св зывающих кислоту средств используют избыток соединений формулы I, где Ri означает водород. В качестве инертного органического растворител примен ют, например, ацетон или изопропанол.
Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно провести, например, таким образом, что соединени формулы I раствор ют в 90%-ной муравьиной кислоте. К полученному раствору прибавл ют соответствующий альдегид и реакционную смесь нагревают в течение 5- 20 час. Реакцию провод т в температурном интервале 50-150°С, предпочтительна, однако , температура кипени реакционной смеси.
Оксиалкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно вести реакцией взаимодействи соединений формулы I со сложными моноэфирами соответствующих
гликолей. Другой метод состоит в том, что соединени формулы I в инертном органическом растворителе, например толуоле, обрабатывают алкиленоксидами, причем эту реакцию целесообразно проводить в трубке- дл проведени реакции под давлением при нагревании до 80-120°С в течение 3-7 час.
Алкоксиалкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, можно проводить при применении описанного дл алкилировани способа взаимодействием соединений формулы I с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы ПО-алкоксиалкил .
Полученные по одному из вышеуказанных способов соединени формулы I, где Ri означает оксиалкилгруппу, можно ацетилировать обработкой реакционноспособными производными уксусной кислоты, например ацетангидРИДОМ , в основном органическом растворителе , например пиридине.
Полученные соединени формулы I можно выдел ть общеизвестным образом, например осаждением из реакционных смесей, испарением реакционных смесей, образованием солей и т. д. и их очищать общеизвестным образом, например перекристаллизацией. Полученные таким образом соединени формулы I перевод т в их кислотно-аддитивные соли общеизвестным методом.
Пример 1. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4 - метил-1 - липерааинил) -дибенз- (Ь, f) - (1,4) оксазепин . 7,5 г 2-трифторметилсульфонил-11-аминодибенз- (Ь,/)-(1,4)-оксазепина перемещивают с трег-бутилатом кали (из 3 г кали ) в 40 мл диметилсульфоксида в течение получаса при 60°С. После прибавлени 5,3 г быс-(р-хлорэтил )-метиламингидрохлорида, 0,9 г йодида
кали и еще 20 мл диметилсульфоксида перемешивают еще 14 час при 80°С. Реакционную смесь после этого распредел ют между бензолом и большим количеством воды. Фазу бензола промывают водой, экстрагируют разбавленной уксусной кислотой.
После обесцвечивани углем довод т уксуснокислые выт жки при охлаждении льдом до п;елочной реакции концентрированным раствором едкого натра, и осажденное основание раствор ют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают водой, сущат над сульфатом натри и испар ют. Остаток раствор ют в бензоле и его фильтруют через окись
алюмини . После сгущени и разбавлени петролейным эфиром осаждаютс кристаллы,
которые перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-метил-1 -пиперазинил )-дибенз-(Ь,/)-(,4)-оксазепин с т. пл. 119-120°С.
Употребленный в этом примере как исходное соединение 2-трифторметилсульфонил-11аминодибенз- (&, f) - (1,4) -оксазепин получают
следующим образом.
10 г 2-трифторметилсульфонил-10,11-ДИГидро-11 -оксодибенз - (6, /) - (1,4) - оксазепина нагревают до кипени с 100 мл хлорокиси фосфора и 3 мл М,Н-диметилан.илина в течение 5 час с обратным холодильником. После отгонки избыточной хлорокиси фосфора в вакууме раствор ют остаток в ксилоле и гго взбалтывают 2 н. сол ной кислотой. Высушенную над сульфатом натри органическую фазу сильно сгущают. Остаток нагревают с аммиаком в течение 4 час в трубке дл проведени реакции под давлением до 100°С. После этого испар ют реакционную смесь и остаток распредел ют между 2 н. водным раствором гидроокиси натри и хлороформом. Фазу хлороформа обесцвечивают активным углем, ее фильтруют через окись алюмини , промывают водой, сушат над сульфатом натри и испар ют. Остаток от испарени , состо щий ИЗ 2-трифторметилсульфонил-11-аминодибенз- (Ь,/)-(,4)-оксазепина примен ют без дальнейшей очистки дл вышеуказанной реакции.
2-Трифторметилтио-10,11 -дигидро-11 -оксодибенз- (&, f)-( 1,4)-оксазепин получают следующим образом.
3 г 2-изоцианато-4-трифторметилтиодифенилоксида нагревают до кипени с 40 мл оксихлорида фосфора и 4 г пентоксида фосфора в течение 24 час с обратным холодильником . К полученному после испарени - реакционной смеси в вакууме в зкотекущему остатку прибавл ют лед при охлаждении, довод т почти до нейтральной реакции (рН 6) концентрированным раствором едкого натра, оставл ют сто ть в течение 24 час и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натри , сущат над сульфатом натри и сильно испар ют . После прибавлени петролейного эфира получают 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11-оксодибенз- (Ь, f)-(l,4)-oKca3ennH в форме кристаллов с т. пл. 215-21б°С. - 2,5 г 2-трифторметилтио-10,11-дигидро-11оксодибенз- (Ь, f}-(l,4)-оксазепина суспендируют в 50 мл лед ной уксусной кислоты и прибавл ют 4 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Реакционную смесь нагревают в течение 1 час до 70°С и после этого в течение 1,5 час до 100-110°С. К реакционной смеси после этого прибавл ют воду и ее испар ют в вакууме. Полученную смесь отсасывают на нутче и остаток раствор ют в эфире . Эфирную фазу промывают водой, 2 н. водным раствором гидроокиси натри и водным раствором хлористого натри сушат над сульфатом натри , обрабатывают активным углем и фильтруют через небольшое количество окиси алюмини . Фильтрат сгущают и прибавл ют петролейный эфир. Выделенные кристаллы отдел ют и их перекристаллизовывают из ацетона (петролейного эфира). Получают 2-тр.ифторметилсульфонил-10,11-дигидро11-оксодибенз- (&,7)-(1,4)-оксазепин с т. пл. 193-198°С.
Употребленный в этом примере как исходное соединение 2-(4-метил-1-пиперазинилкарбониламино ) - 4 - трифторметилтиодифенилоксид получают следующим образом. 5 52,2 г 2-нитро - 4 - метилтиодифенилоксида раствор ют в 1,5 мл хлороформа и хлорируют облучением и при добавлении 43 г газообразного хлора при 20°С. Полученный после испареии реакционной смеси в вакууме остаток
0 кристаллизуют из эфира - петролейного эфира , причем получают 2-нитро-4-трихлорметилтиодифенилоксид с т. пл. 76-79°С.
61,3 г 2-нитро-4-трихлорметилтводифенилоксида раствор ют в 280 мл тетраметилен5 сульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы в течение 30 мин до 150°С. Реакционную смесь после этого держат в течение 1,5 час при этой температуре, прибавл ют воду и концентрированную сол ную кислоту до тех пор,
0 пока не растворитс полученный осадок, и взбалтывают с эфиром. Органическую фазу промывают 5 н. сол ной кислотой и 2 н. водным раствором гидроокиси натри , сушат над сульфатом «атри и испар ют в вакууме досуха. Как остаток получают 2-нитро-4-трифторметилтиодифенилоксида с т. пл. 125- 130°С (0,1 мм рт. ст.), который можно кристаллизовать из эфира - петролейного эфира в желтоватые -кристаллы с т. пл. 40-42°С.
0 27,8 г 2-нитро-4-трифторметилтиодифенилоксида гидрируют в сложном уксусном эфире в присутствии никел Рене при нормальном давлении и 20°С. Получают 2-амино-4трифторметилтиодифенилоксид как бесцвет5 ное масло с т. кип. ПО-114°С (0,05 мм рт. ст.). К 150 мл примерно 20%-кого раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавл ют по капл м при перемешивании 26 г 2-амино-4трифторметилтиодифенилоксида . После этого
0 нагревают реакционную смесь, пропуска фосген , в течение 5 мин с обратным холодиль . инком до кипени . После отгонки толуола фракционируют остаток в вакууме. Получают 2-изоцианато-4-трифторметилтиодифенил5 оксид как бесцветное масло с т. кип. ПО- П5°С (0,07 мм рт. ст.).
Употребл описанный в вышеуказанном примере способ и соответствующие исходные соединени , можно получить следующие сое0 динени :
2-трифторметилсульфонил-11 -(4-р-оксиэтил1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 121-123°С;
2-трифторметилсульфонил - 11 -(1-пиперазиг иил)-дибенз-(6, f) - (1,4)-оксазепин; т. пл. 105-107°С;
2-трифторметилсульфонил-11 -(4-метил-1-пиперазинил ) -дибенз- (Ъ, f) - (1,4) -оксазепин, т. пл. 121-122°С, т. пл. малеата 173-177°С;
0 2-трифторметилсульфонил - 11 - (1-пиперазинил ) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) - оксазепинмалеат, т. пл. 183-186°С;
2-трифторметилсульфонил -11-(4-р-оксиэтил1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) - оксазепин,
5 т. пл. 121 -123°С;
2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-у-оксипропил-1-1типеразинил ) -дибенз- (Ь, f) - (1,4) -оксазепин; т. пл. 150-15ГС;
2-трифторметилсульфонил- 11 -(4-р-оксипропил-1-пиперазинил ) - дибенз - (Ь, /) - (1,4) -оксазеп .ин; т. пл. 132-134°С;
2-трифторметилсульфонил-11 - (4-этил-1 -пиперазинил )-дибенз-(&,/)-(,4)-оксазепин, т. пл. 102-105°С;
2-трифторметилсульфонил- 11 -(4-р-метоксиэтил-Ьпиперазинил )-дибенз -(Ь, /)-(1,4)-оксазепин; т. пл. 80-83°С.
Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-этил-1-пиперазинил)-дибенз -(Ь, f)-(l,4)-oKсазепин .
5,2 г 2-трифторметилсульфонил-1 (Ьпиперазинил ) -дибеиз - (Ь, f) - (1,4) -оксазепина раствор ют в 50 мл ацетона, прибавл ют 1 г безводного карбоната кали и 2 г этилйодида в 20 мл ацетона и нагревают до кипени в течение 3 час с обратным холодильником. После этого испар ют реакционную смесь в вакууме . Остаток распредел ют между 2 н. водным раствором гидроокиси натри и эфиром, и эфирные выт ЖКИ промывают водой и взбалтывают с 2 н. сол ной кислотой. Кислые выт жки довод т до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с хлороформом. Выт жки хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом натри и испар ют в вакууме досуха . Остаток кристаллизуют из петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил-1 1-(4-этил-1-пиперазинил)-дибенз-(6, /) (1,4)-оксазепин с т. пл. 102-105°С.
Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-метил -1- пиперазиЕил)-дибенз -(&,/)-( 1,4)оксазепин .
5 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил ) - дибенз - (6, f) - (1,4) -оксазепина нагревают до легкого кипени с 15 м-л 90%-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38%-ного формальдегида в течение 15 час с обратным холодильником . Реакционную смесь после этого испар ют досуха и остаток раствор ют в воде. После доведени до щелочной реакции концентрирова-нным раствором едкого натра взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активным углем, ее промывают водой, сушат над сульфатом натри и испар ют . Остаток кристаллизуют из эфира - петролейного эфира, причем получают 2-трифторметилсульфонил - 11-(4-метил-1-пиперазинил )-дибенз-(6, f)-(l,4)-оксазепин с т. пл. 119-120°С.
Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-7-окоипропил-1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, f) (1,4)-оксазепин.
К 3,4 г трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил )- дибенз -(Ь, f)-(l,4)-oKca3ennHa прибавл ют 4 г карбоната кали и 0,8 г 3-хлорпропанола в 80 мл ацетона и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником до кипени . Реакционную смесь испар ют в вакууме досуха и к остатку прибавл ют воду и
концентрированный раствор едкого натра и исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сущат над сульфатом натри , обесцвечивают активным углем и сгущают. После прибавлени петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфопил-11-(4-7-оксипропил1-пиперазинил )-дибенз-(Ь, /)-(1,4)-оксазепин; т. пл. 147-149°С.
Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-р-оксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз- (Ь, /) (1,4)-оксазепин.
8,23 г 2-трифторметилсульфонил-11-(1-пиперазинил )-дибенз-(Ь, f)-( 1,4)-оксазепина нагревают до 100°С с 0,9 г жидкого этиленоксида и 15 мл толуола в течение 5 час в трубке дл проведени реакции под давлением. После
этого вымывают содержание трубки ацетоном и его испар ют в вакууме досуха. Остаток обрабатывают разбавленной уксусной кислотой , обесцвечивают активным углем и фильтруют . Фильтрат довод т до щелочной реакЦии 2 н. водным раствором гидроокиси натри и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри и испар ют досуха. Кристаллизацией остатка из эфира - петролейного эфира получают
2-трифторметилсульфонил- 11-(4-р-оксиэтил-1пиперазинил ) - дибенз - (Ь, f) - (1,4) -оксазепи с т. пл. 120-122°С.
Пример 6. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-.р-метоксиэтил-1-пиперазинил)-дибенз-(Ь, f) (1,4)-оксазепин.
6 г 2-трифторметилсульфонил-11-( 1-пиперазинил )-дибенз-(Ь, f)-(1,4)-оксазепина раствор ют в 100 мл изопропанола и прибавл ют
1,6 г безводного карбоната кали , после чего прибавл ют по капл м при перемешивании и нагревании 3 г сложного эфира р-метоксиэтил-п-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл изопропанола. После окончани прибавлени
нагревают до кипени в течение 1,5 час с обратным холодильником. После этого испар ют реакционную смесь в вакууме. Остаток распредел ют между 2 н. водным раствором гидроокиси натри и эфиром, и эфирные выт жки исчерпывающе взбалтывают с 2 н. сол ной кислотой. Кислые выт жки довод т до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра и их взбалтывают с эфиром . Промытые водой эфирные выт жки сушат над сульфатом натри и их сгущают в вакууме. После прибавлени петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира - петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11 - (4-|р-метоксиэтил-1пиперазиБил ) -дибенз- (Ь, f)-(l,4) -оксазепин; т. пл. 80-82°С.
Пример 7. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-:р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) - дибенз (Ь, f)-(1,4)-оксазепин.
2 г 2-трифторметилсульфонил-11-(4-р-оксиэтил-1 -пиперазинил) - дибенз - (Ь, /) - (1,4) - оксазепина раствор ют в 20 мл абсолютного пиридина , к раствору прибавл ют 5 мл ацетангидрида и его оставл ют сто ть в течение 24 час. После этого сильно иснар ют реакционную смесь в вакууме и остаток отгон ют с абсолютным ксилолом. После прибавлени воды довод т до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натри и взбалтывают эфиром. Эфирную фазу промывают водой и водным раствором хлористого натри , сушат над сульфатом натри и испар ют. Как остаток получают 2-трифторметилсульфонил11- (4-р-ацетоксиэтил - 1 - пиперазинил) -дибенз (&,/)-(1,4)-оксазепин в форме в зкотекучего желтого масла, начальна т. пл. - 75-85°С (значительно расплавлено), малеинат т. пл. 155-157°С.
Предмет изобретени
Способ получени производных дибенз (&,/)-( 1,4)-оксазепина общей формулы I
.-«1
. „
AdF,
где А - атом серы или сульфонилгруппа;
Ri - атом водорода, алкилгруппа с 1--3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1-3 атомами углерода, котора может быть в соответствующем случае ацетилирована, или
алкоксиалкилгруппа, содержаща до 6 атомов углерода, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы И
ACF.
10
где RI имеет вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром соединени обчс щей формулы И1
HO-CHg-CHg
if-Bi Ш HO-CHj-OHj
20
где Ri имеет выщеуказанные значени , и полученное соединение общей формулы I при необходимости в случае, когда Ri - атом водорода, алкилируют или оксиалкилируют,
или алкоксиалкилируют, а в случае, когда RI - оксиалкилгруппа, ацетилируют общеизвестными приемами, с последующим выделением продукта известным способом в свободном виде или в виде его соли.
Приоритет по признакам:
06.08.69: взаимодействие соединений формулы II с соединением формулы III;
11.06.70: последующее алкилирование, оксиалкилирование или алкоксиалкилирование
соединений формулы I, где Ri - водород, а также ацетилирование соединений формулы I, где RI - оксиалкил.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1192569A CH518304A (de) | 1969-08-06 | 1969-08-06 | Verfahren zur Herstellung neuer Dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-Derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU438184A3 SU438184A3 (ru) | 1974-07-30 |
| SU438184A1 true SU438184A1 (ru) | 1974-07-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1087205A (en) | 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof | |
| JPS6317832B2 (ru) | ||
| SU578870A3 (ru) | Способ получени -(метоксиметил) фурилметил-6,7-бензоморфанов или морфинанов или их солей | |
| US2643255A (en) | Method of preparing piperazine compounds and a new type of compound produced thereby | |
| US3084155A (en) | Derivatives of dibenzo | |
| SU438184A1 (ru) | Способ получени производных дибенз/ /оксазепина | |
| EP0014064B1 (en) | Process for the manufacture of (n-cyanoimido)-carbonates | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| SU530644A3 (ru) | Способ получени производных бензгидрил- -п-оксибензилпиперазина или их солей | |
| US3330826A (en) | Process for the production of deriva- tives of phenothiazine and new de- rivatives | |
| SU439092A3 (ru) | Способ получения производных дибенз[ь,г][1,4]оксазепинов | |
| US3047572A (en) | Dimethylaminophenotfflazine | |
| NO135092B (ru) | ||
| US3314948A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US3717637A (en) | TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES | |
| US3442890A (en) | Substituted 3-benzazocin-16-ones | |
| SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
| US3387002A (en) | Process for preparing 5-(aminoalkyl)-5, 11-dihydrodibenzoxazepines and dihydro-dibenzothiazepines | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| US3557153A (en) | N-acylated benzene-2,4-disulfonamides and process for preparing them | |
| JPH0780812B2 (ja) | アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法 | |
| US3445460A (en) | 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,5,benzothiazepine-4-one-3-yl-acetic acid and its methyl ester | |
| US4189444A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| SU275882A1 (ru) | Получения гетероциклических соединенийспособ | |
| SU287949A1 (ru) | Способ получения 2-алкилпроизводных роданина |