SU439092A3 - Способ получения производных дибенз[ь,г][1,4]оксазепинов - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных дИбенз Ь, f 1,4 оксазепинов, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности .

В литературе известен способ получени  дибенз Ь, f 1,4 оксазепинов, содержащих во втором положении трифторметоксильную группу, а в положении И остаток пиперазина , заключающийс  в циклизации 2-(4-замещенных пиперазинилкарбониламино)-4-трифторметоксидифенилоксидов в присутствии циклизующих средств, например хлорокиси фосфора, с последующим выделением продуктов известным способом.

Предлагаетс  основанный на известной рекации способ получени  соединений общей формулы I

Я if-S.

rfl r V-A-CFj

где А-сера или сульфонилгруппа;

RI - водород, алкил с 1-3 атомами углерода , оксиалкил с 1-3 атомами углерода, ко торый может быть в соответствующем случа( ацетилирован, или алкоксиалкил, имеющий ж более 6 атомов углерода; или их кпслотноад дитивных солей.

Способ получени  соединений формулы заключаетс  в том, что соединени  обще формулы II

10

/

N-R,

,

А-СРз

15

где А имеет вышеуказапное значение,

Y - кислород или сера;

Rs имеет вышеуказанное значение дл  R или  вл етс  отщепл емой защитной груп пой, подвергают циклизацпп и, если получа ют соединени  формулы I, где Ri - защитнав

группа, отщепл ют эту группу и продукт вы дел ют, или полученные соединени  форму лы I, где RI - водород, в соответствующее случае алкилируют, оксиалкилируют или ал коксиалкилируют, или полученные соедине

ни  формулы I, где Ri - оксиалкил, в соот

ветствующем случае ацетилируют, и полученные целевые соединени  выдел ют известными методами в свободном виде или в виде их кислотноаддитивных солей.

Циклизацию соединений формулы II в соединени  формулы I осуществл ют нагреванием обычно в интервале температур от 50 до 150°С в присутствии конденсирующего средства, например хлористого цинка, хлористого алюмини , тетрахлорида олова , полифосфорвой кислоты, неитасульфида фосфора, оксихлорида фосфора или пентоксида фосфора. Если в соединени х формулы II означает защитную группу, она может представл ть собой гидролитически или гидрогенолитически отщепл емую группу, например карбалкоксигруппу, в особенности карбэто«сигруппу или карбобензоксигруппу. Замыкание кольца можно провести в жидкой реакционной среде без дополнительного растворител , в противном случае целесообразно примен ть инертный органический растворитель , например бензол, ксилол или толуол. Предпочтительный вариант способа состоит в том, что соединени  формулы II в присутствии хлорокиси фосфора или в присутствии хлорокиси фосфора и п тпокиси фосфора нагревают до температуры кипени  в течение 24 час.

В соответствии с выбранными услови ми реакции соединени  формулы II с гидролитически отщепл емой группой R2) например карбэтоксигруппой, непосредственно циклизуют в 11-(1-пиперазинил)-соединени . Другие отщепл емые группы R2, например карбобензоксигрунпу , удал ют после замыкани  кольца общеизвестным образом, например гидрогенолитически .

Полученные соединени  формулы I, где RI - водород, можно алкилировать, охсиалкилировать или алкоксиалкилиросать, как онисано ниже.

Алкилироиание соединений формулы I, где RI - водород, может происходить или взаимодействием с реакционноспособными сложными эфирами соответствующих алканолов или посредством так называемого восстановительного алкилировани , т. е. взаимодействием с соответствующими альдегидами в присутствии каталитически возбужден юго водорода или в присутствии восстановител , например муравьиной кислоты.

Дл  взаимодействи  с реакциоиноспособными эфирами соответствующих алканолов соединени  формулы I, где Ri означает водород, обычно раствор ют в инертном органическом растворителе, к полученному раствору прибавл ют св зывающее кислоту средство, например карбонат кали , и реакционноспособные сложные эфиры соответствующих алканолов и полученную таким образом реакционную смесь нагревают 1-4 час до температуры от комнатной (примерно 25°С) до температуры кипени  реакционной смеси. В качестве реакционноснособных сложных эфиров можно примен ть сложные эфиры алканолов с органическими или неорганическими кислотами, нанример толуолсульфоновой кислотой или галогенводородной кислотой . Вместо св зывающих кислоту средств можно использовать избыток соединений формулы I, где RI означает водород. В качестве инертного органического растворител  нри этом примен ют, например, ацетон или изопропанол .

Восстановительное алкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, провод т , например, следующим образом. Соединени  формулы I раствор ют в 90%-ной муравьиной кислоте, к раствору прибавл ют соответствующий альдегид и полученную реакционную смесь нагревают 5-20 час при температуре 50-150С, предпочтительно до температуры кипени  реакционной смеси.

Оксиалкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, может происходить при применении указанного дл  алкилировани  снособа реакций взаимодействи  соединений формулы I со моноэфирами

соответствующих гликолей. Другой метод состоит в том, что соединени  формулы I, где RI означает водород, обрабатывают соответствующими алкиленоксидами в инертном органическом растворителе, например толуоле,

причем это взаимодействие провод т главным

образом в трубке дл  проведени  реакции под

давлением, нагреванием при температуре

80-120°С в течение 3-7 час.

Алкоксиалкилирование соединений формулы I, где RI означает водород, может происходить при применении описанного дл  алкилировани  способа взаимодействи  соединений формулы I с реакционноспособными сложными эфирами спиртов формулы НО -

алкоксиалкил.

Полученные по одному из способов соединени  формулы I, где RI означает оксиалкилгрупну , можно ацетилировать реакционноспособными производными уксусной кислоты,

например уксусным ангидридом, в основном органическом растворителе, нанример пиридине .

Полученные по изобретению соединени  формулы I можно выдел ть известным образом , например осаждением из реакционных смесей, испарением реакционных смесей, образованием солей и т. д., и их можно очищать известным способом, например перекристаллизацией . Полученные таким образом

соединени  формулы I можно перевести в их кислотноаддитивные соли известным способом .

Исходные соединени  формулы II можно получить, если соединени  формулы III

Х./Ш

if -A-CR

где А - сера или сульфонилгруппа, подвергают взаимодействию с фосгеном или тиофосгеном известным образом полученный при этом нзоцианат или изотиоциапат подвергают взаимодействию с соединени ми формулы IV

/

N-R,, HN

./

где RI - водород, алкилгруппа с 1-3 атомами углерода, оксиалкилгруппа с 1-3 атомами углерода, которые в соответствующем случае можно ацетилировать, или алкоксиалкилгруппа , ииеюща  не более 6 атомов углерода .

Соединение формулы III, где А - сера, можно получить восстановлением соединени  формулы V

Г (У

-о--

Соединение формулы V получают, если соединение формулы VI

ЛОо

S-CH,

обрабатывают хлором, и полученное нри этом соединение формулы VII

iT s-ccis

л

О

подвергают взаимодействию с трифторидом аммони .

Соединение формулы III, где А - сульфонилгруппа , можно получить окислением соединени  формулы V, например, перекисью водорода с последующим восстановлением в полученном таким образом соединении нитрогруппы в аминогруппу по известному способу.

Остальные исходные соединени  предлагаемого способа пзвестпы.

Получаемые по изобретению соедпнени  формулы I представл ют собой при компатной температуре твердые, в соответствующем случае кристаллические, основные соединени , которые можно перевести в их кислотноаддитивные соли взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами. В качестве органических кислот могут быть применены толуолсульфонова , малонова ,  нтарна ,  блочна , малеинова , винна  кислота и т. д., в качестве неорганических кислот-- галогеноводородпые кислоты, серна , азотна , фосфорна  кислота и т. д.

Пример 1. 2-Трифторметилтио-11-(4-метпл-1-пиперазинил )-дибенз Ь, f 1,4 оксазепип .

Раствор 6 г 2-(4-метил-1-пиперазинилкарбониламино )-4 - трифторметилтиодифенилоксида в 20 мл метанола довод т до кислой реакпин при помощи 2 и. спиртовой сол ной кислоты и сгущают в вакууме досуха. Полученный как остаток дигидрохлорид нагревают до

кипени  с 60 мл оксихлорида фосфора и 6 г пентоксида фосфора 24 час с обратным холодильником . Полученный после сгущени  реакпионной смеси в вакууме в зкий остаток разлагают льдом/водой и взбалтывают с эфиром . Водную кислую фазу довод т до щелочной реакции при помощи концентрированного раствора едкого натра, и выделенное основание взбалтывают с эфиром. Эфирные выт жки промывают водой, сущат над сульфатом

натри  и испар ют досуха. Эфирный остаток раствор ют в метаноле и к нему прибавл ют 2 эквивалента малеиновой кислоты.

После прибавлени  эфира получают 2-трифторметилтио- 1 - (4-метил-.1 -пинеразинил) -дибензГЬ . fl 1,41оксазепинмалеат в фопме бесцветных кристаллов с т. пл. 173-177°С. Освобожденное из малеата основание имеет т. пл. 121-122°С. Исходное соединение 2-(4-метил-1-пиперазинил-карбониламино )-4 - трифторметилтиодифенилоксид получают следующим образом.

52,2 г 2 - нитро - 4 - метилтиодифенилоксида раствор ют в 1,5 л хлороформа

и хлорируют облучением и пропусканием

43 г газообразного хлора при 20°С. Полученный после испарени  реакционной смеси в вакууме остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира. Получают 2-нитро-4-трихлорметилтиодифенилоксид с т. пл. 76-79°С.

61,3 г2-питро-4-трифторметилтиодифенилоксида раствор ют в 280 мл тетраметиленсульфона и нагревают с 41 г трифторида сурьмы 30 мин. до 150°С. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре 1,5 час,

затем прибавл ют воду и концентрированную сол ную кислоту до тех пор, пока не растворитс  полученный осадок, после чего взбалтывают с эфиром. Органическую Фазу промывают 5 п. сол ной кислотой и 2 н. водным

раствором гидроокиси патрп , сушат над сульфатом натри  и пспар ют в вакууме досуха . Получают 2-нитро-4-трисЬтормети.птиодифенилоксид с т. кип. 125-130°С/0,1 мм рт. ст., который можно кристаллизовать из эфира/петролейного эфира в желтоватые кристаллы с т. пл. 40-42°С.

27.8 г 2-нитро-4-трифторметилтиодт1фенилоксида п дpиpyюt в сложном уксусном эфире в присутствии никел  Рене  при нормальном

давлении и 20°С. Получают 2-амино-4-трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветного масла с т. кип. ПО-114°С/0,05 мм рт. ст. К 150 мл примерно 20%-ного раствора фосгена в абсолютном толуоле прибавл ют по

капл м при перемешивании 26 г 2-амино-4трифторметилтиодифенилоксида . Реакционную смесь нагревают, пропуска  фосген, в течение 15 мин с обратным холодильником до кипени . После отгонки толуола фракционируют остаток в вакууме. Получают 2-изоцианато-4-трифторметилтиодифеннлоксид в виде бесцветного масла с т. кип. 110-115°С/0,07 мм рт. ст. 8,5 г 2-изоцианато-4трифторметилтиодифенилоксида раствор ют в 100 мл бензола и прибавл ют порци ми 10 мл N-метилпиперазина . После окончани  экзотермической реакции смесь нагревают 15 мин с обратным холодильником, затем многократно промывают водой, сушат над сульфатом натри  и испар ют в вакууме досуха. Кристаллизацией остатка из ацетона/петролейного эфира получают 2-(4-метил-1-ниперазипилкарбоииламина )-4трифторметилтиодифенилоксид в виде бесцветных игл с т. пл. 125-126°С. Аналогично получают следующие соединени : 2-Трифторметилтио-1 -(4-р-оксиэтил - 1-пиперазинил ) - дибенз Ь, f 1,4 оксазепин, т. пл. 121 -123°С 2 - Трифторметилтио - 11-(1-пиперазинил)цибенз Ь, f 1,4 оксазепин, т. пл. 105- 107°С 2 - Трифторметилсульфонил-11 - (4-метил-1аиперазинил )-дибенз Ь, f 1,4 оксазепин, т. пл. 120-12ГС 2 - Трифторметилсульфонил - 11-(1-пиперазинил ) - дибенз Ь, f 1,4 оксазепинмалеат, т. пл. 183-186°С 2 - Трифторметилсульфонил - 11-(4-р - оксиэтил-1-пиперазинил )-дибенз Ь, f 1,4 оксазепин , т. пл. 121 -123°С 2-Трифторметилсульфонил-11 - (4-7-оксипротил-1-пиперазинил )-дибенз Ь, f 1,4 оксазепин , т. ил. 150-15ГС 2-Трифторметилсульфонил - 11 - (4-р-оксн1ропил-1-пиперазинил )-дибенз Ь, f 1,4 ок;азенин , т. пл. 132-134°С 2-Трифторметилсульфонил - 11-(4-этил-1-пи1еразилин )-дибенз Ь, f 1,4 оксазепин, т. 1Л. 102-105°С 2-Трифторметилсульфонил - 1 l-(4-p-мeтoк;иэтил-l-пипepaзинил )-дибeиз Ь, f 1,4 ок;азепин , т. пл. 80-83°С Пример 2. 2-Трифторметилсульфонил-114-этил-1-дииеразинил )-дибенз Ь, f 1,4 оказепина 52, г 2-трифторметилсульфопил-111-ииперазинил )-дибенз Ь, f 1,4 ок:азепина раствор ют в 50 мл ацетона, при1авл ют 1 г безводного карбоната кали  и г этилйодида в 20 мл ацетона и кип т т ; час с обратным холодильником. После это0 испар ют реакционную смесь в вакууме. Остаток распредел ют между 2 н. водным lacTBopOM гидроокиси натри  и эфиром, )фирные выт жки промывают водой и исчер:ывающе взбалтывают с 2 н. сол ной кислоой . Кислые выт жки довод т до щелочной |еакции концентрированным раствором едко0 натра и взбалгывают с хлороформом. Выт жки хлороформа промывают водой, сущат над сульфатом натри  и испар ют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-этил-1-пиперази11Ил)-дибенз Ь, f 1,4 оксазепин с т. пл. 102-105°С. Пример 3. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-метил-1-пиперазинил) - дибенз Ь, f 1,4 оксазепин 5 г 2 - трифторметилсульфонил-11 (1-пиперазииил)-дибенз Ь, f 1,4 оксазепина нагревают до легкого кипени  с 15 мл 90%-ной муравьиной кислоты и 10 мл 38%ного формальдегида в течение 15 час с обратным холодильником. Реакционную смесь после этого испар ют досуха и остаток раствор ют в воде, довод т до щелочной реакции концентрированным раствором едкого натра, взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу обесцвечивают активированным углем, промывают водой, сушат над сульфатом натри  и испар ют . Остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил - 11-(4-метил-1-пиперазинил) - дибенз Ь, f 1,4 оксазепин с т. пл. 119- 120°С. Пример 4. 2-Трифторметилсульфонил-11 (4-7-оксипропил-1-пиперазинил) -дибенз Ь, f 1,4 оксазепин к 3,4 г трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил)-дибенз- Ь, f 1,4 оксазепина прибавл ют 4 г карбоната кали  и 0,8 г 3-хлорпронанола в 80 мл ацетонаи нагревают 4 час с обратным холодильником до кипени . Реакционную смесь испар ют в вакууме досуха, и к остатку прибавл ют воду и концентрированный раствор едкого натра, затем исчерпывающе экстрагируют эфиром. Эфирные фазы промывают водой, сущат над сульфатом натри , обесцвечивают активированным углем и сгун1ают. После прибавлени  петролейного эфира получают кристаллы, которые отфильтровывают и иерекристаллизовывают из ацетона/петролейного эфира. Получают 2-трифторметилсульфонил-11- (4-V-OKсипропил-1-пиперазинил )-дибенз Ь, f 1,4 оксазепин, с т. пл. 147-149°С. Пример 5. 2-Трифторметилсульфонил-11С4-В-ОКСИЭТИЛ-1 - пиперазинил) - дибенз Ь, 1,4 оксазепин 8,23 г 2-трифторметилсульфонил-11- (1-пиперазинил)-дибенз Ь, f 1,4 оксазепина нагревают до 100°С с 0,9 г жидкого этилепоксида и 15 мл толуола 5 час в трубке дл  проведени  реакции под давлением. После этого вымывают содержимое трубки ацетоном и его испар ют в вакууме досуха. Остаток раствор ют в разбавленной уксусной кислоте, обесцвечивают активированным углем и фильтруют. Фильтрат довод т до щелочной реакции 2 н. водным раствором гидроокиси натри  и взбалтывают с эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри  и испар ют досуха. Кристаллизацией остатка из эфира/петролейного эфира получают 2-трифторметилсульфонил-11 (4-р - оксиэтил - 1-пинеразинил) - дибенз Ь, f 1,4 оксазепин с т. лл. 120-122°С.