NL9000763A

NL9000763A - Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten.

Info

Publication number: NL9000763A
Application number: NL9000763A
Authority: NL
Original assignee: Stamicarbon
Priority date: 1990-03-31
Filing date: 1990-03-31
Publication date: 1991-10-16
Also published as: JPH04221376A; EP0450705A1

Description

WERKWIJZE VOOR HET BEREIDEN VAN

1,5-BENZOTHIAZEPINE-DERIVATEN

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een 1,5-benzothiazepine-derivaat met de algemene formule (I) door cyclisatie van een ester van het overeenkomstige 2-hydroxy-3-(4-R2~fenyl)-3-(2-amino-fenylthio)propaanzuur met de algemene formule (II) in aanwezigheid van een base en in een aprotisch, polair oplosmiddel,

waarbij R^ een restgroep met 1-20 koolstofatomen en R2 een waterstofatoom, een hydroxygroep of een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit JP-A-60-78973. In deze octrooipublicatie wordt een werkwijze beschreven voor het bereiden van cis-1,5-benzothiazepine-derivaten door het cycliseren van een methylester van het overeenkomstige 2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-amino-fenylthio)propaanzuur in aanwezigheid van metaalhydrides, zoals natriumhydride, als base en een aprotisch, polair oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxide. Aan dit reactiemengsel wordt na enige tijd tevens een alkyleringsmiddel, in het bijzonder dimethylaminoethylchloride, toegevoegd. Hierdoor vindt behalve cyclisatie tevens een alkylering plaats, zodat direct het cis-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen wordt.

Een nadeel van bovengenoemde werkwijze is dat er gebruik gemaakt wórdt van sterk reactieve metaalhydrides, hetgeen voor industriële toepassingen gevaarlijke reactie-mengsels oplevert. Bovendien blijkt dat het rendement bij gebruik van metaalhydrides laag is.

De uitvinding stelt zich derhalve tot doel een eenvoudige werkwijze te verschaffen welke de eerdergenoemde nadelen voorkomt.

Dit doel wordt volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding bereikt doordat een 2-hydroxy-3-(4-R2-fenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure ester met de algemene formule (II) in aanwezigheid van een alkali-metaalalkanolaat als base gecycliseerd wordt.

Hierdoor wordt bereikt dat de cyclisatie op een eenvoudige wijze en met milde reagentia plaatsvindt, hetgeen voor industriële toepassingen aantrekkelijk is. Tevens wordt een hoger rendement bereikt wanneer men alkalimetaal-alkanolaten gebruikt in plaats van metaalhydrides.

De keuze van R^ in de algemene formule(IT) is niet kritisch. De gebruikelijke esterrestgroepen komen hiervoor in aanmerking zoals alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen.

Wanneer de bereiding van stereoisomeer zuivere producten wordt beoogd, worden in de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding bij voorkeur stereoisomeer zuivere uitgangsproducten ingezet.

Onder een stereoisomeer zuiver uitgangsproduct wordt in deze context verstaan een uitgangsproduct dat geheel of grotendeels uit één stereoisomeer bestaat, zoals bijvoorbeeld een (2X,3Y)-2-hydroxy-3-(4-R2~fenyl)-3-(2- aminofenylthio)propaanzure ester, waarbij X en Y elk onafhankelijk de R- of S-configuratie voorstellen.

Dit heeft dan als voordeel dat er geen mengsel van stereoisomeren verkregen wordt, zoals bijvoorbeeld (2S,3S)-en (2R,3R)-l,5-benzothiazepine-derivaten in het geval dat een threo-2-hydroxy-3-(4-R2~fenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzure ester ingezet wordt. Bovendien gaan bij gebruik van stereoisomeer zuivere uitgansproducten minder grondstoffen verloren, omdat het stereoisomere uitgangsproduct met de ongewenste configuratie niet behoeft te worden omgezet en er tevens geen ongewenste stereoisomeren als afvalproducten geproduceerd worden. Daarnaast is voor het verkrijgen van een stereoisomeer zuiver product uit een mengsel van stereoisomeren een additionele resolutiestap noodzakelijk, waarbij het gewenste stereoisomeer zuiver product in het algemeen slechts met moeite optisch zuiver te winnen is.

Bij voorkeur is de (2X,3Y)-2-hydroxy-3-(4-R2-fenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure alkylester een (2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzure alkylester en in het bijzonder de methylester daarvan.

Hierdoor wordt als cyclisatieproduct (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen, dat in het bijzonder gewenst is als tussenproduct in de bereiding van diltiazem.

Andere geschikte (2x,3Y)-2-hydroxy-3-(4-R2~fenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure alkylesters zijn onder andere de methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, isobutyl-, t-butyl-, pentyl- of hexylesters van bijvoorbeeld (2X,3Y)-2-hydroxy-3-fenyl-3-(2-aminofenylthio)propaanzuur, (2X,3Y)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzuur, (2X,3Y)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzuur, (2X,3Y)-2-hydroxy-3-(4-ethoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzuur, (2X,3Y)-2-hydroxy-3-(4-propoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzuur.

Uit deze esters kunnen de overeenkomstige 1,5-benzothiazepine-derivaten bereid worden, waaruit eventueel diltiazem of analoga van diltiazem bereid kunnen worden.

Bovengenoemde esters kunnen verkregen worden door 2-aminothiofenol te koppelen aan esters van de overeenkomstige fenylglycidezuren, zoals bijvoorbeeld beschreven in JP-A-61-145159.

De toegepaste base is een alkalimetaalalkanolaat, dat bij voorkeur gekozen is uit de groep van alkalimetaal-alkanolaten met 1-6 koolstofatomen. De base kan zowel in vaste vorm als opgelost in de overeenkomstige alcohol aan het reactiemengsel toegevoegd worden. Voorbeelden van dergelijke basen zijn onder andere natriummethoxide, kalium-methoxide, lithiummethoxide, natriumethoxide, kalium-ethoxide, natriumpropoxide, kaliumisopropoxide, kaliumter-tiairbutoxide of mengsels daarvan. De meeste voorkeur verdient natriummethoxide of kaliumtertiairbutoxide.

Geschikte aprotisch polaire oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide, sulfolaan, acetonitril, N,N-dimethylacetamide, N,Nf-dimethylimidazolidinon of N-methylpyrrolidon. Bij voorkeur is het oplosmiddel Ν,Ν-dimethylformamide of N,N'-dimethylimidazolidinon.

De cyclisatie vindt in de regel plaats bij een temperatuur van -20°C tot +50°C en bij voorkeur van -10°C tot +15°C.

In een geschikte uitvoeringsvorm vindt de cyclisatiereactie plaats onder inerte atmosfeer, bijvoorbeeld stikstof. De (2X,3Y)-2-hydroxy-3-(4-R2-fenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure ester wordt dan in een aprotisch polair oplosmiddel, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, opgelost en onder roeren gekoeld, bijvoorbeeld tot 0°C. Vervolgens wordt een alkalimetaalalkanolaat, bijvoorbeeld natriummethoxide, al dan niet opgelost in methanol toegevoegd, waarbij cyclisatie tot het overeenkomstige 1,5-benzothiazepine-derivaat plaatsvindt door nog enige tijd bij deze temperatuur te roeren. Het reactie-mengsel wordt uitgegoten op ijswater. Vervolgens wordt de suspensie bij lage temperatuur geïsoleerd, bijvoorbeeld door filtratie of centrifugatie bij 0°C, en de verkregen vaste stof bij kamertemperatuur gewassen met water. Aldus wordt in een korte tijd op betrekkelijk eenvoudige wijze een (2X,3Y)-l,5-benzothiazepine-derivaat met een hoog rendement verkregen.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de bereiding van gealkyleerde en/of geacyleerde 1,5-benzothia-zepine-derivaten met de algemene formule (III),

waarbij R^ een waterstofatoom of een R^RgN(CH2)n-groep voorstelt, waarin n gelijk is aan 1, 2, 3, of 4, R^ en Rg elk onafhankelijk een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkyl-groep met 1-10 koolstofatomen zijn, en waarbij Rg pen waterstofatoom of een R^(CO)-groep voorstelt, waarin R^ een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep met 1-10 koolstofatomen is, alsmede op de toepassing van de aldus verkregen 1,5-benzothiazepine-derivaten in de bereiding van farmaceutica en meer in het bijzonder in de bereiding van diltiazem of analoga van diltiazem.

Ook hier verdient het voorkeur stereoisomeer zuivere uitgangsproducten te gebruiken ten einde te komen tot (2X,3Y)-1,5-benzothiazepine-derivaten met de algemene formule (III). Voorbeelden van dergelijke derivaten zijn (2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, (2R,3R)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-2,3-dihydro-l,5-benzothia-zepin-4(5H)-on, (2R,3S)-2-(4-fenyl)-3-hydroxy-5-[2-(di-ethylamino)propyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on.

Diltiazem is de algemeen gebruikte benaming van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethylamino) ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on en is bekend uit bijvoorbeeld US-A-3.562.257.

Diltiazem is een calcium-antagonist die gebruikt wordt bij cardiovasculaire aandoeningen, zoals angina pectoris. Daarnaast wordt het ook toegepast bij hartritme-stoornissen en tegen hypertensie.

Het is een verder voordeel van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding dat het verkregen cyclisatieproduct, meer in het bijzonder (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxy-fenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, zonder dat het eerst wordt geïsoleerd direct aan een alkylering kan worden onderworpen, waarbij het gealkyleerde product met een hoog rendement verkregen wordt. Eventueel kan dit gealkyleerde product, eveneens zonder tussentijdse winning, direct via een acylering worden omgezet tot het gewenste gealkyleerde en geacyleerde 1,5-benzothiazepine-derivaat. Desgewenst kan het verkregen cyclisatieproduct ook direct aan een acyleringsreactie worden onderworpen.

Ten behoeve van de alkylerings- en/of acyleringsreactie wordt eerst na de cyclisatie een alkalimetaalbi-carbonaat aan het reactiemengsel toegevoegd in een dusdanige hoeveelheid dat bij de alkylering en/of acylering vrijwel geen alkalimetaalalkanolaat meer aanwezig is. Als alkali-metaalbicarbonaat wordt bij voorkeur natriumbicarbonaat of kaliumbicarbonaat of een mengsel daarvan toegepast.

Alkylering van het cyclisatieproduct geschiedt bijvoorbeeld door toevoeging van 1-2 equivalenten van een R^RgNiC^^-halogenide, eventueel als HCl-zout, waarbij R^, Rg en n als boven gedefinieerd zijn.

In de bereiding van diltiazem wordt als halogenide meestal dimethylaminoethylchloride of het HCl-zout daarvan toegepast. Het gealkyleerde cyclisatieproduct kan vervolgens zonder verdere winning al dan niet na vervanging van het oplosmiddel geacyleerd worden.

De acylering van het al dan niet gealkyleerde cyclisatieproduct vindt meestal plaats in aanwezigheid van een geschikt acyleringsmiddel en een basische katalysator, zoals bijvoorbeeld dimethylaminopyridine.

Als acyleringsmiddel kan een zuurchloride met de algemene formule R^COCl of een zuuranhydride met de algemene formule (r7CO)20 toegepast worden, waarbij R^ bij voorkeur een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep met 1-10 koolstofatomen voorstelt.

Geschikte zuurchloriden of -anhydriden zijn acetylchloride, propanoylchloride, butanoylchloride, isobutanoylchloride, pentanoylchloride, benzoylchloride, azijnzuuranhydride, propaanzuuranhydride, butaanzuuranhydride, pentaanzuuranhydride of benzoëzuuranhydride. Bij voorkeur wordt als zuuranhydride azijnzuuranhydride toegepast.

Het verkregen reactieproduct kan op geschikte wijze worden opgewerkt door eerst het oplosmiddel te verdampen, het residu vervolgens op te nemen in een alcohol, bijvoorbeeld isopropanol, en daarin HCl-gas te leiden. Aldus worden gealkyleerde en/of geacyleerde 1,5-benzothiazepine-derivaten als HCl-zout verkregen.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de nieuwe verbindingen (2X,3Y)-2-fenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, (2X,3Y)-2-fenyl-3-hydroxy-5-[2-(di-methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on en (2X,3Y)-2-fenyl-3-acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, welke met de werkwijze van de onderhavige uitvinding optisch zuiver en met een hoog rendement kunnen worden verkregen. Hierbij stellen de X en Y elk afzonderlijk de R- of S-configuratie voor. De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op deze 1,5-benzothiazepine-derivaten.

De uitvinding wordt verder verduidelijkt door de volgende voorbeelden zonder evenwel daardoor te worden beperkt.

Voorbeeld I

In een 5 liter vierhalskolf met een roerder en een thermometer werd onder stikstof-atmosfeer een oplossing van 500 gram (+)-(2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure methylester in 3,75 liter N,N-di-methylformamide gekoeld tot 0°C. Vervolgens werd 800 ml van een 30% oplossing van natriummethoxide in methanol in 1 uur geleidelijk toegevoegd, waarbij de temperatuur op 0°C gehouden werd. Het reactiemengsel werd nog 1,5 uur geroerd bij deze temperatuur, waarna het uitgegoten werd op 5 liter ijswater. De onstane suspensie werd nog 1 uur geroerd en vervolgens bij 0°C gecentrifugeerd. De verkregen vaste stof werd bij kamertemperatuur met water gewassen en gedroogd. Er werd 401,4 gram (88,8%) (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen. [a]20D= +114,0° (c = 0,4 ; MeOH).

Voorbeeld II

Voorbeeld I werd herhaald met dien verstande dat nu de oplossing gekoeld werd tot -5°C en dat 212,5 gram kalium-tertiairbutoxide in één keer bij deze temperatuur toegevoegd werd in plaats van natriummethoxide. Hierbij liet men de temperatuur oplopen tot 0°C en het reactiemengsel verd een half uur bij deze temperatuur geroerd, waarna het uitgegoten werd op ijswater en vervolgens verder werd behandeld zoals aangegeven in voorbeeld I. Er werd 423,8 gram (93,9%) (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen.

[a]2°d= +114,9° (c - 0,4 ; MeOH).

Voorbeeld III

Voorbeeld I werd herhaald met dien verstande dat nu 162,5 gram natriummethoxide als een vaste stof in één keer toegevoegd werd. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd bij 0°C, waarna het uitgegoten werd op ijswater en vervolgens verder werd behandeld zoals aangegeven in voorbeeld I. Er werd 412,5 gram (91,4%) (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen. [<x]20d= +115,1° (C = 0,4 ; MeOH).

Voorbeeld IV

Voorbeeld III werd herhaald met dien verstande dat nu de ester werd opgelost in 3,75 liter N,N'-dimethyl-imidazolidinon, waarna het reactiemengsel gekoeld werd tot -5°C en vervolgens bij deze temperatuur geroerd werd. Er werd 378,8 gram (83,8%) (+)-(2s,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen.

[a]2°d= +114,1° (c = 0,4 ; MeOH).

Vergelijkend experiment

In een 5 liter vierhalskolf met een roerder en een thermometer werd onder stikstof-atmosfeer een oplossing van 500 gram (+)-(2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure methylester in 3,75 liter N,N-di-methylformamide gekoeld tot -5°C. Vervolgens werd aan deze oplossing 55 gram (80 gew.%) natriumhydride in paraffineolie toegevoegd, waarbij de temperatuur constant gehouden werd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur bij deze temperatuur geroerd. Daarna werd bij deze temperatuur nog eens 12,5 gram (80 gew.%) natriumhydride in paraffineolie aan het reactiemengsel toegevoegd om de reactie volledig te laten verlopen. Na nog 1 uur roeren werd het reactiemengsel uitgegoten op 5 liter ijswater. De ontstane suspensie werd 1 uur geroerd en vervolgens bij 0°C gefiltreerd. De verkregen vaste stof werd bij kamertemperatuur met water gewassen en gedroogd. Er werd 333,8 gram (73,9%) (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen.

[a]20D= +112,9° (c = 0,4 ; MeOH).

Voorbeeld V

In een 10 liter vierhalskolf met een roerder en een thermometer werd onder stikstof-atmosfeer een oplossing van 500 gram ( + )-(2S,3S)-2-hydroxy-3--(4-methoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure methylester in 3,75 liter N,N-di-methylformamide gekoeld tot -15°C. Vervolgens werd 788 ml van een 30% oplossing van natriummethoxide in methanol in 1 uur geleidelijk toegevoegd, waarbij de temperatuur op -15°C gehouden werd. Het reactiemengsel werd nog 1 uur geroerd bij deze temperatuur, waarna men de temperatuur in 1 uur liet oplopen tot 0°C. Vervolgens werden 162,5 gram natriumbicarbonaat en 287,5 gram dimethylaminoethylchloride-hydro-chloride toegevoegd. Het reactiemengsel werd opgewarmd tot 90°C, waarna het 1 uur bij deze temperatuur geroerd werd. Daarna werd onder verminderde druk 1,25 liter oplosmiddel verdampt. Vervolgens werden bij een temperatuur van 90°C 187,5 ml azijnzuuranhydride en 12,5 gram dimethylamino-pyridine toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur geroerd en daarna werd in een tijdsbestek van 2 uur nog eens 500 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. Vervolgens werd onder verminderde druk 2,5 liter oplosmiddel verdampt, waarna 3,75 liter tolueen en 3,75 liter water werden toegevoegd. De pH werd met natriumbicarbonaat op 6 gebracht en de waterlaag werd afgescheiden. De organische fase werd nog eens met 2,5 liter water gewassen. Vervolgens werd de organische fase gedroogd op MgS04· Daarna werd 3,75 liter isopropanol toegevoegd en HCl-gas ingeleid tot een pH-omslag. ue aldus verkregen suspensie werd gefiltreerd en gewassen met isopropanol. Er werd 425 gram (63%) (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen. Het smeltpunt was 210,2-211,7°C en [a]2°D= +116,0° (c = 1 ; H20).

Voorbeeld VI

Voorbeeld V werd herhaald tot en met de stap waarbij het reactiemengsel 1 uur bij 90°C werd geroerd. Daarna werd onder verminderde druk 3,7 liter oplosmiddel verdampt, waarna 2,5 liter tolueen en 2,5 liter water werden toegevoegd. De waterlaag werd afgescheiden en de organische laag werd opgewarmd tot refluxtemperatuur (110°C), waarbij het nog resterende water werd afgedestilleerd met behulp van een Dean-Stark opzet. Vervolgens werden 187,5 ml azijnzuur-anhydride en 3,75 gram dimethylaminopyridine toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur bij refluxtemperatuur geroerd en daarna gekoeld tot kamertemperatuur, waarna 2,5 liter iso-propanol toegevoegd werd. Vervolgens werd het reactiemengsel verder gekoeld tot -5°C en werd HCl-gas ingeleid tot een pH-omslag. De aldus verkregen suspensie werd gefiltreerd en gewassen met isopropanol. Er werd 425 gram (63%) (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen. Het smeltpunt was 207,0-210,7°C en [a]20D= +111,0° (c = 1 ; H20).

Uit de voorbeelden I-IV en het vergelijkend experiment blijkt duidelijk dat het cyclisatieproduct met een hoog rendement en met een hoge zuiverheid verkregen kan worden met gebruik van milde reagentia. Tevens blijkt uit de voorbeelden V en VI dat het cyclisatieproduct, indien gewenst, met een goed rendement en een goede zuiverheid zonder een tussentijdse winning van het reactieproduct gealkyleerd en geacyleerd kan worden.

Claims

1. Werkwijze voor het bereiden van een 1,5-benzothiazepine-derivaat met de algemene formule (I) door cyclisatie van een ester van het overeenkomstige 2-hydroxy-3-(4-R2-fenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzuur met de algemene formule (II) in aanwezigheid van een base en in een aprotisch, polair oplosmiddel,

waarbij R^ een restgroep met 1-20 koolstofatomen en R2 een waterstofatoom, een hydroxygroep of een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, met het kenmerk dat een 2-hydroxy-3-(4-R2~fenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzure ester met de algemene formule (II) in aanwezigheid van een alkalimetaalalkanolaat als base gecycliseerd wordt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk dat een (2x,3Y)-2-hydroxy-3-(4-R2~fenyl)-3-(2-aminofenylthio)-propaanzure ester toegepast wordt, waarbij X en Y elk onafhankelijk de R- of S-configuratie voorstellen.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk dat als ester een (+)-(2S,3S)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure alkylester en meer in het bijzonder de methylester daarvan toegepast wordt.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk dat het alkalimetaalalkanolaat gekozen is uit de groep van alkalimetaalalkanolaten met 1-6 koolstofatomen.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk dat het alkalimetaalalkanolaat natriummethoxide of kaliumtertiairbutoxide is.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk dat het oplosmiddel Ν,Ν-diraethylformamide of Ν,Ν'-dimethylimidazolidinon is.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk dat de cyclisatie bij een temperatuur van -10°C tot +15°C uitgevoerd wordt.

8. Werkwijze voor het bereiden van een gealkyleerd 1.5- benzothiazepine-derivaat, met het kenmerk dat een 1.5- benzothiazepine-derivaat verkregen volgens een der conclusies 1-7 zonder tussentijdse winning en na toevoeging van een alkalimetaalbicarbonaat gealkyleerd wordt met behulp van een R^RgNiCI^^-halogenide, waarin n gelijk is aan 1, 2, 3 of 4, R4 en Rg elk onafhankelijk een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep met 1-10 koolstofatomen zijn.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk dat als alkalimetaalbicarbonaat natriumbicarbonaat, kaliumbi-carbonaat of een mengsel daarvan toegepast wordt.

10. Werkwijze volgens conclusie 8 of 9, met het kenmerk dat als halogenide dimethylaminoethylchloride of het HCl-zout daarvan toegepast wordt.

11. Werkwijze voor het bereiden van een geacyleerd 1.5- benzothiazepine-derivaat, met het kenmerk dat een 1.5- benzothiazepine-derivaat verkregen volgens een der conclusies 1-10 zonder tussentijdse winning met behulp van een geschikt acyleringsmiddel geacyleerd wordt.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk dat als acyleringsmiddel een zuurchloride met de algemene formule R^COCl of een zuuranhydride met de algemene formule (R^CO^O wordt toegepast, waarbij R^ een alkyl-, aryl-, alkaryl- of aralkylgroep met 1-10 koolstofatomen voorstelt.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk dat het zuuranhydride azijnzuuranhydride is.

14. Toepassing van een (2X/3Y)-l,5-benzothiazepine-derivaat verkregen volgens een der conclusies 1-14 in de bereiding van farmaceutica.

15. Toepassing van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy- 2.3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on verkregen volgens een der conclusies 1-7 in de bereiding van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(di-methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on.

16. Toepassing van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothia-zepin-4(5H)-on verkregen volgens een der conclusies 8-10 in de bereiding van (+)-(2S,3S)-2-(4-methoxyfenyl)-3-acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on.

17. (2X,3Y)-2-fenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothia-zepin-4(5H)-on, waarbij X en Y elk onafhankelijk de R-of S-configuratie voorstellen.

18. (2X,3Y)-2-fenyl-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]- 2.3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, waarbij X en Y elk onafhankelijk de R- of S-configuratie voorstellen.

19. (2X,3Y)-2-fenyl-3-acetyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]- 2.3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, waarbij X en Y elk onafhankelijk de R- of S-configuratie voorstellen.

20. Werkwijze voor de bereiding van 1,5-benzothiazepine-derivaten en de toepassing daarvan in farmaceutica zoals beschreven en toegelicht in de beschrijving en de voorbeelden. UITTREKSEL De uitvinding betreft een werkwijze voor het bereiden van een bij voorkeur stereoisomeer zuiver 1,5-benzothiazepine-derivaat met de algemene formule (I) door cyclisatie van een ester van het overeenkomstige 2-hydroxy-3-(4-R2~fenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzuur met de algemene formule (II) in aanwezigheid van een base en in een aprotisch, polair oplosmiddel/

waarin R^ een restgroep met 1-20 koolstofatomen en R2 een waterstofatoom/ een hydroxygroep of een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, waarbij een 2-hydroxy-3-(4-R2-fenyl)-3-(2-aminofenylthio)propaanzure ester met de algemene formule (II) in aanwezigheid van een alkalimetaal-alkanolaat als base gecycliseerd wordt. De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van gealkyleerde en/of geacyleerde 1/5-benzothiazepine-derivaten en op de nieuwe verbindingen (2X,3Y)-2-fenyl-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on/ (2X,3Y)-2-fenyl-3-hydroxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on/ en (2X,3Y)-2-fenyl-3-acetyloxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothi azepin-4(5H)-on, waarbij x en Y elk onafhankelijk de R- of S-configuratie voorstellen. Toepassing van 1,5-benzothiazepine-derivaten verkregen volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding in de bereiding van farmaceutica en in het bijzonder in de bereiding van diltiazem.