JPS5993060A - シトシン類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シトジノ類の新規な製法に関するものである
。さらに詳しくはβ、β−ジアルコキジノ。

コピオニトリル類と尿素とを、第２級または第す級アル
コールのアルカリ金属アルコラ−１・の存在下で反応さ
せ、シトジノ類を製造する方法に関するものである。

シトジノ類は５例えば抗菌剤である５−フルオロシトシ
ンや急性白血病の治療薬であるシタラビンなどの医薬品
の合成原料として有用な化合物である。

従来、ントシンの製法としては、酵素中に含まれる核酸
を、加熱下で加水分解させる方法がよく知られている。

しかし、この方法では、加水分解時に核酸の分解生成物
であるントシンがさらに加水分解されてしまうため高収
率でシトシンを得ることができない。壕だ核酸の加水分
解時には、シト７ン以外のウラシル、チミンあるいはア
テニンなども多量副生ずるため、加水分解物中からシト
シンを分離・精製する操作か極めて繁雑でかつ面倒であ
る。

一方、ント／ンを化学的に合成する方法も種々β−アル
コキンアクリロニトリルと尿素とをナトリウムメチラー
トやナトリウムｎ−ブチラードの如き第１級アルコール
のアルカリ金属アルコラ−Ｉ・の存在下に反応させる方
法につき、開示がなされている。しかしこの方法は、シ
トシンの収率か高々４０係程度と低く、工業的に満足さ
れるものではない。

また、　　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８００．１９６５１５１
５（１９６５）には。

３、′！Ｉ−ジェトキシプロピオニトリルと尿素とを。

ナトリウムｎ−ブチラードの存在下で加熱還流させ・シ
トシンを６２チの収率で得たとの報告がなされている。

この様に従来提案されているシトシンの化学的合成法は
、いずれもその収率が極めて低いという欠点を有してい
る。

本発明者らは、この観点から、シトシン類を高収率で製
造することのできる化学的合成法を開発することを目的
とし、鋭意研究を行った。その結果、前記Ｊ、Ｃｂｅｍ
、ＳＯＣ！、１９６５１５１５（１９６５）に提案の方
法において、アルコラードとして第１級アルコールのア
ルカリ金属アルコラードに代えて。

第２級まだは第５級アルコールのアルカリ金属アルコラ
ードを用いた場合に、意外にも７トンノ類の収率が約２
倍またはそれ以上向上するという。

驚くべき事実を見い出し２本発明を完成１−／杜。

すなわち本発明は、β、β−ジアシアキシプロピオニト
リル類と尿素とを、第２級または第６級アルコールのア
ルカリ金属アルコラードの存在下で反応させることを特
徴とする。シトシン類の工業的に有利な製法を提供する
ものである。

本発明で用いられるβ、β−／アルコキシプロピオニト
リル類は２次の式により表わすことができる。

Ｒ’ＯＲ２ ＼　Ｉ ＨＣＨＣＮ ／ Ｒ’０ たたし式中Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル＋　
　、ｔｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｌ５Ｏ−ブチル。

５ｅｃ−ブチル、ｎ−アミルなどの炭素数１〜６を有す
るアルキル基を示し、これらのアルキル基はアルコキン
基、ハロゲン原子などで置換されていてもよい。１だ式
中Ｒ２は、水素原子、フェニル基。

−・ンジル基あるいは前記Ｒと同様炭素数１〜６を有す
るアルキル基を示し、フェニル基、ベンジル基およびア
ルキル基はアルコキシ基、ハロゲン原子などで置換され
ていてもよい。

これらβ、β−ジアシアキシプロピオニトリル類の反応
系における使用濃度は、かなり広範囲に変えることがで
きるが２反応が進むにつれ生成物が沈殿してくるので２
反応容器中からの反応生成物の取り出し易さ、あるいは
反応速度などを考慮して決めることが必要である。通常
２反応系におけるβ、β−ジアシアキシプロピオニトリ
ル類の濃度は、０．２〜３　ｍｏｌ／　ｌの範囲である
ことか好ましい。その濃度が３　ｍｏｂ／　ｔより高い
場合には１反応生成物の固化がひどくなシ反応が完結さ
れにくくなりさらに生成物の取シ出しも面倒になる。一
方、その濃度が０．２　ｍｏｔ／　ｌより低い場合には
。

反応速度が遅くなり反応完結に長時間を要すことになる
。

尿素は、β、β−ジアシアキンブロピオニトリル類１モ
ルに対して０．２〜５モル、好甘しくは１〜ろモル使用
することができる。

また、第２級または第６級アルコールのアルカリ金属ア
ルコラードは、炭素数３〜６を有する第２級または第６
級アルコールの水酸基の水素を。

ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属で
置換されたものである。その具体例としてｄ１９例えば
、ナトリウムインプロピラード・　ナトリウム５ｅｃ−
ブチラード、すｌ・リウムｔｅｒｔ−ブチラード、カリ
ウムイソプロピラード、カリウムｔｅｒｔ−ブチラード
、す）・リウム３ｅｃ−ペンチラード？　　リチウムイ
ソプロピラー１・、リチウムｔｅｒｔ〜フチラードなど
を挙げることができる。これらの７　ル’　７　１・’
ｔｉ　＋　　β、β−ジアシアキ／プロピオニ１−　Ｉ
Ｊル顛１モルに対して０．２〜５モル、好ましくは１〜
ろモル使用される。

本発明で使用されるアルコラードは１通常２第２級丑た
ｒＪ″ｉ第６級アルコールにアルカリ金属を溶解させる
か、あるいはこれらのアルコールにアルノ；す金属の水
酸化物を混合した後脱水することによって、容易に調製
することができる。

本発明の反応は、原料をよく溶がし反応を阻害、しない
溶媒中で行われる。その溶媒としては２例えばインプロ
ビルアルコール、　　５ｅｃ−ブチルアルコール、　　
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、　　５ｅｃ−ペンチルア
ルコール、　　ｔｅｒｔ−ペンチルアルコールなどの前
記アルコラードの調製に使用される第２級または第ろ級
アルコール、あるいはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドや
ジオキサンなどを例示することができ、これらは単独で
使用してもよく併用することもできる。溶媒として、前
記第２級またけ第ろ級アルコールを使用する場合には、
前記の方法で調製されたアルコラードを含む第２級才た
け第３級アルコール溶液から、アルコラードを単離する
ことなく、その溶液にβ、β−ジアシアキングロプロニ
トリル類と尿素とを添加して２反応を行うこともできる
。

反応は１通常、５０〜１２０°Ｃの温度て、０，５〜１
０時間行うことが望ましい。５０′Ｃ以下の温度でも反
応は進むが、その速度が極めて遅くなる。

また１２０°Ｃ以上の温度では、尿素の分解反応が惹起
するので、これ以上の温度で反応を行うことは好ましく
ない。

前記の反応によシ、シトシン類のアルカリ金属塩が生成
、沈殿する。該シトシン類のアルカリ金属塩は１例えば
濾過の如き単純な操作で取得した後、酸水溶液中に溶解
後、アンモニアで中和することにより１次の式で表わさ
れるシトシン類に変換することができる。

たたし式中Ｒ２は、前記β、β−ジアシアキシプロプロ
ニトリル類の一般式に２けるＲ２に対応する。

なお前記の酸水溶液としては、硫酸、塩酸、リン酸、ホ
ウ酸、硝酸、酢酸、ギ酸、ンユウ酸などの無機酸やカル
ボン酸などの水溶液を用いるととかてきる。寸だ前記中
和処理後、ノドシン類は沈殿として析出するため、７７
５過などの操作により容易に取得され２次いで必要に応
じて活性炭処理なとで精製することにより、高純度のシ
トシン類を得ることができる。

次に２本発明の実施例および比較例を挙げる。

なお各側におけるシトシン類の収率は、使用に供し＆β
、β−シアルコキシプロピオニトリル類基準である。

実施例１ 還流冷却器のついだナス型フラスコにあらかじめ脱水し
たイソプロピルアルコール５５ｒｎｅと金属ナトリウム
１．６８ｇを加え、金属ナトリウムを完全に反応させ、
ナトリウムイソプロピラードのイソプロピルアルコール
溶液を調製した。該イノプロピルアルコール溶液に、尿
素己、６７およびβ、β−ジメトキシプロピオニトリル
５．７５　ｇを加えて６時間加熱還流すると内容物はク
リーム色に固化した。次いで＋１０ｗｔ％硫酸水溶液１
１０〃ｌｅを加え、わずかに加温してクリーム色の固化
物（１）・シンのナトリウム塩）を溶解させ、水を加え
て２００ｍ１にメスアップした後、その溶液１　ｙｎｅ
をとり５０ｍ１にメスアップして液体クロマトグラフィ
ーによυ、定量分析した。その結果、シトシンか８４％
の収率で生成していた。

実施例２ イソプロピルアルコールに代えて）　　５ｅＣ−ブチル
アルコールを用い、実施例１と同様の操作によりナトリ
ウム５ｅｃ−ブチラードの５ｅｃ−ブチルアルコール溶
液を調製した。次いで該アルコール溶液を用いた他は、
実施例１と同様の操作で実験を行った。その結果、シト
シンの収率は７５％であった０ 比較例１ イソプロピルアルコールに代えて、ｎ−ブチルアルコー
ル４５ｍ／？を用い、実施例１と同様の操作によりナト
リウムｎ−ブチラードのｎ−ブチルアルコール溶液を調
製した。次いで該アルコール溶液を用いた他は、実施例
１と同様の操作で実験を行った結果、シトシンの収率は
４０係であった。

実施例す 実施例１と同様の操作で得たクリーム色の固化物を、１
７ｗｔ％硫酸水溶液６ＣＪｍｌに溶解させ２次いで＋２
８ｗｔ％アンモニア水溶液でｐＨ６，９に中和し、析出
したクリーム色の結晶をｒ集した。該クリーム色の結晶
を、活性炭０．５７と共に水１００ｍｅ中に入れ加熱溶
解し熱時濾過した後、Ｐ液を冷却し、析出した白色結晶
を戸集、乾燥した。かくして取得した白色結晶４．２７
１ｉ’を２丁Ｒおよび元素分析した結果、シトシンの１
水塩であることが確認された。

実施例４ 実施例１と同様にして調製したナトリウムイノプロピラ
ートのインプロビルアルコール溶液に。

尿素６．６０７とβ、β−ジメトキシーα−メチル−プ
ロピオニトリル６．４５　ｇを加えて７時間加熱還流し
た。次いでインプロビルアルコール全留去した後残留物
を水２０ｍ１に溶解させ濃塩酸でｐＨ７に中和した。生
成した沈殿をＰ集し、水洗した後さらに戸果し乾燥し、
クリーム色の結晶か０．８０７得られた。この結晶は工
Ｒ、ＮＭＲ，ＭＳスペクトルより５−メチル７トシンで
あることか確認された。

実施例５ インプロビルアルノール６ｍｇ＋金属ナトリウム０．２
６７より調製したアルコラード溶液に尿素０．６０　ｆ
とβ、β−ジメトキノーα−（３′、４′、５′−トリ
ットキシベンジル）−プロピオニトリル１．０７を加え
て７時間加熱還流した。次いでインプロピルアルコール
を留去した後残留物を水５ｒｒｔｌに溶解させ濃塩酸で
ｐＨ７に中和した。析出した結晶をＰ果し、水でくり返
し洗浄した後乾燥し、黄色がかった結晶０．７０ｆが得
られた。この結晶はＩＲ。

ＮｌφＲ，ＭＳスペクトルより５−（ろ、４．５−トリ
ットキノベンノル）シＩ−７ノであることが確認された
。

実施例６ ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液３５ｍｇに、カリウム
ｔｅｒｔ−ブチラード（市販品）　６．７２　ｙ、尿素
ろ、６９およびβ、β−ジｎ−ブトキシプロプロニトリ
ル９９５７を加えて、５時間加熱還流を行った。次いて
ｔｅｒｔ−ブチルアルコールを除去した後、固型物を実
施例１と同様の操作で処理した。

その結果、シト／ンの収率は７６ヂであった。

実施例７ β、β−ノｎ−ブトキシプロピオニトリル９．９５２に
代えて、β、β−ジメトキシプロピオニトリル５．７５
　ｆ／を用いた他は、実施例６と同様の操作で実験を行
った。その結果ノドシンの収率は８４係であった。

実施例８ ｓｅｃ−ブチルアルコール４０ｍｇに金属すトリウム１
．己８ｇを完全に溶解させた。得たナトリウム５ｅｃ−
ブチラードの５ｅｃ−ブチルアルコール溶液に、尿素ろ
、６０グおよびβ、β−ジメトキ７プロピオニトリル５
．７５７を加え、８０°Ｃて５時間加熱した他は実施例
６と同様の操作で実験を行った。

その結果シトシンの収率は６７％であった。

比較例２ １’ｌ　−ブチルアルコール４５ｍｅに、金属ナトｌ）
ラム１．３８　＠を完全に溶解した。得たすトリウムｎ
−ブチラードのｎ−ブチルアルコール溶液を用いた他は
、実施例４と同様の操作で実験を行った。

その結果、／ト／ンは全く得られなかった。

比較例ろ エチルアルコール４０ｍ１に金属ナトリウム１．３８７
を完全に溶解させた。得だす）　ＩＪウムエチラートの
エチルアルコール溶液を用いた他は、実施例８と同様の
操作で実験を行った。その結果、シトシンは全く得られ
なかった。

特許出願人　宇部興産株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. β、β−ジアシアキソプロピオニトリル類と尿素とを、
   第２級捷たは第ろ級アルコールのアルカリ金属アルコラ
   ードの存在下で反応させることを特徴とする。シトシン
   類の製法。